БМИ модулира допаминске промене у зависности од калорија у глукозном уносу (КСНУМКС)

цитат: Ванг ГЈ, Томаси Д, Цонвит А, Логан Ј, Вонг ЦТ, ет ал. (КСНУМКС) БМИ модулира допаминске промјене зависне од калорија у Аццумбенсу из уноса глукозе. ПЛоС ОНЕ КСНУМКС (КСНУМКС): еКСНУМКС. дои: КСНУМКС / јоурнал.поне.КСНУМКС

Уредник: Сиднеи Артхур Симон, Медицински центар Универзитета Дуке, Сједињене Америчке Државе

Примљен: Април КСНУМКС, КСНУМКС; Прихваћено: Јун КСНУМКС, КСНУМКС; Публисхед: Јула КСНУМКС, КСНУМКС

Ово је чланак отвореног приступа, слободан од свих ауторских права, и може се слободно репродуковати, дистрибуирати, преносити, мијењати, надограђивати или на било који други начин користити за било коју законску сврху. Рад је доступан под Цреативе Цоммонс ЦЦКСНУМКС јавном домену.

Доступност података: Аутори потврђују да су сви подаци на којима се заснивају налази у потпуности доступни без ограничења. Сви подаци су у рукопису.

Финансирање: УС Департмент оф Енерги ОБЕР: ДЕ-АЦОКСНУМКС-КСНУМКСЦХКСНУМКС за инфраструктурну подршку Броокхавен Натионал Лаборатори и Роиалти фондова за ГЈВ. Национални институт за здравље: ЗКСНУМКСААКСНУМКС до НДВ, РКСНУМКСДККСНУМКС-КСНУМКС до АЦ, ККСНУМКСДАКСНУМКС до ЕС. Фондери нису имали никакву улогу у дизајну студија, прикупљању података и анализи, одлуци о објављивању или припреми рукописа.

Такмичарски интереси: Аутори су изјавили да не постоје конкурентни интереси.

увод

Мозак допамина (ДА) модулира понашање у исхрани кроз модулацију награђивања и мотивације [КСНУМКС]. Активација ДА у нуцлеус аццумбенс (НАц) се дешава са излагањем новој храни, али са поновљеним излагањем повећава се ДА уместо тога прелази на знакове који предвиђају награду за храну [КСНУМКС]. Мезолимбички ДА систем је критичан за појачавање укуса хране и повећања укусних намирница ДА у НАц [КСНУМКС]док ДА антагонисти ублажавају хедоничну вредност сахарозе [КСНУМКС]. ДА такође посредује у ефектима награђивања хране која се покреће енергетским садржајем [КСНУМКС]. Студије о глодавцима откриле су интрагастричну примену повећаног ДА глукозе у НАц [КСНУМКС]који је био ефекат који зависи од коришћења глукозе, пошто је примена антитромбозног аналога глукозе снизила ДА. Ово указује да ДА неурони реагују на енергетску вредност нутријената независно од укуса и имплицирају постингестиве факторе у повећању калоријских ДА у НАц. Штавише, у истраживањима код људи, неуроизазивање је показало да раствор сахарозе, али не и калорично слатко решење, активира средњи мозак, где се налазе неурони ДА [КСНУМКС]. ДА неурони се такође активирају визуелним, слушним и соматосензорним стимулусима који предвиђају награђивање хране [КСНУМКС]. Прекомерна потрошња хране може довести до гојазности, што пак доводи до метаболичких адаптација које даље продужују прекомерну потрошњу хране. Неке од ових неуро-адаптација се јављају у путевима ДА, што доказују клиничке и предклиничке студије које документују смањење ДА ДКСНУМКС рецептора у стриатуму са гојазношћу [КСНУМКС].

Овде смо поставили хипотезу да би у гојазности одговор на потрошњу калорија био умањен, као што је показано за зависност од дроге [КСНУМКС]-[КСНУМКС]. У ту сврху користили смо позитронску емисијску томографију (ПЕТ) и¹¹Ц] рацлоприд (радиоактивни сензор ДКСНУМКС / ДКСНУМКС рецептора осетљив на конкуренцију са ендогеним ДА) [КСНУМКС] да процени да ли калоријски индуковано повећање ДА у вентралном стриатуму (где се налази НАц) зависи од индекса телесне масе (БМИ). То је могуће зато што [¹¹Ц] везивање раклоприда за Д2 / Д3 рецепторе је осетљиво на концентрацију ендогеног ДА; тако да када нивои ДА повећају специфично везивање¹¹Ц] рацлоприд се смањује и када се ниво ДА смањује [¹¹Повећава се специфично везивање за Ц] раклоприд [КСНУМКС], [КСНУМКС]. Да бисмо контролисали ефекте укусности глукозе (слаткоће), упоредили смо ефекте сукралозе (вештачког заслађивача без калорија) са ефектима глукозе. Тако нам је контраст између два слатка раствора (једног са калоријама и једног без калорија) омогућио да измеримо промене ДА које се приписују калоријама независно од укуса хране.

Методе

Ова студија спроведена је у Националној лабораторији Броокхавен (БНЛ), а Комитет Универзитета Стони Броок за истраживање који укључује људске субјекте одобрио је протокол. Писмени информисани пристанак добијен је од учесника пре започињања студије. Деветнаест испитаника било је укључено у студију ако су били дешњаци, стари од 40 до 60 година, здрави и имали су 21≤ БМИ ≤35 кг / м². Критеријуми искључивања укључују историју или присуство било ког медицинског стања које може да утиче на церебралну функцију; шећерна болест; садашњу или претходну историју дијагнозе Акис И (укључујући депресију или анксиозни поремећај) према ДСМ ИВ; поремећаји у исхрани; злоупотреба алкохола или дроге или зависност (укључујући никотин). Од субјеката је тражено да свој последњи оброк заврше до КСНУМКС ПМ-а увече пре дана посете снимцима и скениране су између КСНУМКС и КСНУМКС сати након последњег оброка. Субјекти су обавештени да ће ниво шећера у крви бити провераван током студије како би се осигурало да се суздрже од једења.

studija Дизајн

Субјекти су имали два снимања: на један дан испитивања (дан А) субјект је узимао КСНУМКС грам орално пиће глукозе (Трутола, ВВР, ПА); другог дана (дан Б) субјект је узимао орални плацебо напитак (сукралоза, КСНУМКС мг / мл [ЈК Сукралоза Инц., Њ] који је једнак запремине и слаткоће у односу на раствор глукозе). ПЕТ је почео у КСНУМКС минута након завршетка пића глукозе / плацеба. ПЕТ скенови су покренути на Сиеменс ЕЦАТ ХР + и [¹¹Ц] рацлоприд је припремљен према методама које су претходно објављене [КСНУМКС]. Скенирање је започето одмах након убризгавања трагача КСНУМКС мЦи или мање од [¹¹Ц] раклоприда и спроводи се укупно 60 минута. Узорци крви за ниво глукозе узимани су пре пића, одмах по завршетку пијења глукозе / плацеба, затим на сваких 5 минута током 30 минута, на 60, 90 и 120 минута. ПЕТ је извршен у приближно исто доба дана за све субјекте. Од испитаника је затражено да пости и остану хидрирани преко ноћи (најмање 12 сати) пре почетка било каквих студијских поступака сваког дана снимања. Дани А и Б су рандомизирани међу испитаницима. Ова два дана скенирања раздвојена су између 2–42 дана са просеком од 16 ± 10 дана.

Цлиницал Сцалес

Упитници о понашању у вези са исхраном су добијени током посете уз помоћ три фактора који су користили Упитник за јело (ТФЕК-ЕИ) како би се процениле следеће три димензије понашања у исхрани: когнитивни процеси; адаптација понашања; и контрола и скала поремећаја исхране Гормалли Бинге Еатинг (ГБЕДС) да би се сагледало понашање преједања и повезана психопатологија [КСНУМКС]. Да би се проценила укусност пића глукозе и сукралозе, испитаници су замољени да процијене квалитет слаткоће, слаткоће и сличности слаткоће користећи самопроцјене [оцијењене од КСНУМКС (мање) до КСНУМКС (већина)] одмах након што су конзумирале пића. Анализа линеарне регресије је коришћена за анализу повезаности између ових само-извештаја и БМИ. Парни т-тестови су коришћени за поређење разлика у овим само-извештајима између пића глукозе и сукралозе.

Мерење концентрације глукозе у крви

Узорци плазме су анализирани на концентрацију глукозе коришћењем Бецкман Глуцосе Анализер-а КСНУМКС (Бреа, Калифорнија), који одређује глукозу помоћу методе кисеоника коришћењем Бецкман кисеоничне електроде. Измерена запремина узорка се пипетира у ензимски реагенс у чаши која садржи електроду која реагује на концентрацију кисеоника у мг глукозе / КСНУМКС мЛ и извештава о концентрацији кисеоника. Упарени т-тестови су коришћени за анализу разлика у нивоу глукозе у крви, независно за сваку временску тачку. Линеарна регресијска анализа је коришћена за процену повезаности између нивоа глукозе у крви и БМИ.

Анализа података

Кривуље временске активности за концентрацију ткива у стриатуму и церебелуму заједно са кривуљама временске активности за [¹¹Ц] раклоприд је коришћен за израчунавање запремине расподеле (ДВ) у пикселима за целу слику. Конкретно, за сваки воксел смо проценили ДВ, што одговара равнотежном мерењу односа концентрације ткива радио-следбеника у односу на концентрацију у плазми користећи технику графичке анализе за реверзибилне системе [КСНУМКС]. Прилагођени шаблон неуролошког института у Монтреалу, који смо претходно развили користећи слике волумена дистрибуције из КСНУМКС здравих субјеката које смо стекли¹¹Ц] рацлоприд и иста секвенца скенирања, коришћена је за просторну нормализацију ДВ слика. За потенцијал везивања (БП_ND) слике које смо нормализовале ДВ у сваком вокселу на онај у малом мозгу (леви и десни регион интереса), који одговарају доступности допаминских (ДА) ДКСНУМКС / ДКСНУМКС рецептора [КСНУМКС]. БП_ND слике су затим просторно изглађене коришћењем КСНУМКС-мм Гауссове језгре како би се смањила варијабилност анатомије мозга у субјектима. Разлике у БП_ND између глукозе и сукралозе су коришћени за процену промена у ДА изазваних калоријама.

Статистичке анализе

Мултилинеарна регресиона анализа је коришћена за анализу повезаности између БП_ND разлике између глукозе и сукралозе (ΔBP_ND), који одражавају промене у ДА секундарним у односу на калоријски садржај глукозе. За ову сврху коришћено је статистичко мапирање параметара (СПМКСНУМКС; Веллцоме Труст Центер за Неуроимагинг, Лондон, УК). Статистичка значајност је постављена као П_ФВЕ <0.05, кориговано за вишеструка поређења на нивоу воксела са породичном грешком и малим корекцијама запремине унутар сферичног подручја интереса (РОИ) у радијусу од 10 мм. Проведене су накнадне анализе просечних РОИ мера које су издвојене помоћу координата добијених од СПМ за процену ефекта бихевиоралних мера (које укључују оцене когнитивног ограничења једења, дезинхибиције и глади користећи ТФЕК-ЕИ и скор преједања користећи ГБЕДС) ниво глукозе у крви, старост и пол. Конкретно, ове променљиве су у корелацији са просеком ΔBP_ND сигнали у РОИ након контроле помоћу БМИ. Статистички значај за ове корелационе анализе постављен је као П <0.05, неисправљено.

Резултати

Разлика у концентрацији глукозе у крви није варирала у функцији БМИ након изазивања сукралозе и глукозе (р <0.18, Р²<0.03). Није било разлика између пића са глукозом и сукралозом у самопријављивањима квалитета слаткоће (глукоза: 5.4 ± 2.6. Сукралоза: 5.4 ± 2.6); ниво слаткоће (глукоза: 6.8 ± 2.5. сукралоза: 6.2 ± 2.5) и сличност слаткоћи (глукоза: 4.7 ± 2.8. сукралоза: 4.8 ± 3.0), а БМИ испитаника није утицао на ове самопријаве. Супротно томе, приметили смо значајну корелацију између промена ДА изазваних калоријама према процени ΔBP_ND (глукоза - сукралоза) у вентралном стриатуму (р = 0.68; П_ФВЕ <0.004, П_ФДР <0.05, воксели = 131, Сл. КСНУМКСа) и БМИ, тако да што је нижи БМИ већи ДА се повећава и што је већи БМИ већи ДА се смањује у вентралном стриатуму. Корелација је остала значајна након узимања разлике у концентрацији глукозе у крви (глукоза - сукралоза) (Фиг.КСНУМКСб).

Довнлоад:  

• ППТ

  ПоверПоинт слиде

• ПНГ

  већа слика (КСНУМКСКБ)

• ТИФФ

  оригинална слика (КСНУМКСКБ)

Фигуре КСНУМКС. а: СПМ слике промена допамина у мозгу.

Значајни активирани кластери показују промене допамина (ДА) у језгру акумбуна за унос контрастне глукозе> сукралозе (ΔBP_ND). Приметите да се повећава БП_ND одражава смањење ДА (мање конкуренције од ДА за¹¹Ц] рацлоприд да би се везао за ДКСНУМКС / ДКСНУМКС рецепторе) док је смањење БП_ND рефлексија ДА се повећава са глукозом (у поређењу са сукралозом) СПМ слике су суперпониране на ТКСНУМКС пондерисане МР слике у сагиталном (левом горњем), короналном (десном горњем) и попречном (доњем) приказу. Трака са бојама означава t-сцоре валуес. б: Корелација између БМИ и промена ДА мозга. Разлике између доступности ДРДКСНУМКС након уноса глукозе и сукралозе (ΔBP_ND) су упоређени са БМИ (кг / м²). Мање субјекти су показали да се највећи ДРДКСНУМКС смањује са глукозом у нуцлеус аццумбенс (у складу са повећањем ДА), док су тежи субјекти показали да се ДРДКСНУМКС повећава (у складу са смањењем ДА). ΔБП *: коригован за промене у нивоу глукозе у крви (глукоза - сукралоза) у оквиру набавке ПЕТ-а (КСНУМКС – КСНУМКСмин).

дои: КСНУМКС / јоурнал.поне.КСНУМКС.гКСНУМКС

Промене ДА у одговору на унос калорија (ΔBP_ND) су такође значајно корелирали са резултатима о мерама понашања у исхрани. Конкретно, делта БП_ND у вентралном стриатуму је значајно корелиран са мерама понашања у исхрани, ТЕФК-ЕИ резултати дезинхибиције (р = 0.52, п <0.02) и глади (р = 0.6, п <0.006) и ГБЕС резултати преједања (р = 0.61 , п <0.006), тако да су испитаници са већим резултатима на дезинхибицији, перцепцији глади и преједању показали смањење ДА са уносом калорија. Међутим, ове корелације нису биле значајне након коварања БМИ и пола.

Дискусија

У овој студији, контрастна глукоза са сукралозом нам је омогућила да проценимо ефекте потрошње калорија у стриатном ДА сигнализирању након контролисања одговора на награђивање који су повезани са укусом. ТПромене ДА у вентралном стриатуму из овог контраста одражавају одговоре на енергетски садржај потрошње глукозе. Супротни обрасци ДА одговора у вентралном стриатуму код мршавих појединаца који су показали повећање ДА у поређењу са смањењем ДА, опажени су код гојазних субјеката, можда одражава разлике између очекиваног и стварног одговора на унос калорија, јер су одговори ДА одговорни дистрибуцијом вероватноће награђивања [КСНУМКС]. Конкретно, награда која је боља од предвиђене изазива активацију ДА неурона и награда која је гора од предвиђене индуцира инхибицију [КСНУМКС]. Иако су концентрације глукозе у крви биле сличне између мршавих и гојазних субјеката, одговор на садржај калорија у гојазних субјеката би резултирао мањим од предвиђеног одговора што је резултирало инхибицијом ДА неурона и смањеним ослобађањем ДА после пића глукозе. Међутим, пошто нисмо добили мере расположивости ДКСНУМКС / ДКСНУМКС рецептора без примене заслађеног раствора (основна мера), не можемо искључити могућност да је абнормални одговор код гојазних субјеката такође вођен абнормалним одговором на слаткоћу и не само ненормалан одговор на калорије.

Код мишева којима недостају функционални рецептори слатког укуса сахароза, али не и вештачки заслађивач повећава ДА у НАц [КСНУМКС], што је у складу са нашим налазима који показују повећање ДА у вентралном стриатуму изазваном уносом калорија у мршавим појединцима. Међутим, такав одговор није примећен код гојазних појединаца који указују на поремећај у одговорима ДА мозга на садржај калорија.

Већи резултати на дисфункцији ТЕФК повезани су са смањеном контролом уноса хране [КСНУМКС] и повезани су са лошијом фронталном извршном функцијом [КСНУМКС], [КСНУМКС]. Они су такође у складу са нашим претходним налазима који показују значајну корелацију између резултата везаних за рестрикцију хране и повећања стриаталне ДА изазване изложеношћу индикаторима хране [КСНУМКС]на тај начин подржава повезаност између смањене сигнализације стриатне ДА и ослабљене самоконтроле [КСНУМКС]. Корелација глади на ТФЕК са променом ДА у НАц са калоријом пружа додатне доказе о улози ДА у перцепцији глади код људи [КСНУМКС]. Коначно, повезаност између смањења ДА након што резултати глукозе и већих бингеа подсећају на смањење стимуланса ДА изазвано повећањем у особа које злоупотребљавају кокаин чије понашање се одликује компулзивним уносом кокаина [КСНУМКС], [КСНУМКС], [КСНУМКС]. Иако је примамљиво позивати се на хипо-одзивност круга ДА награда у гојазним субјектима, ово је неадекватан дескриптор; јер смо специфично приметили хипо-одзивност на потрошњу калорија, али је вероватно да би они могли да имају хипер-одзивност на излагање индикаторима хране. Стога је вјероватније да неслагање између појачаног очекивања и смањеног одговора на калорије које се троше код гојазне особе може покренути погон да се настави јести како би се надокнадио тај дефицит.

priznanja

ПЕТ студија је спроведена у Националној лабораторији Броокхавен. Захваљујемо се Ј. Ротросену са Универзитета у Њујорку за предметно упућивање; Д. Сцхлиер и М. Сцхуеллер за циклотронске операције; Д. Варнер, Д. Алекофф и П. Васка за ПЕТ операције; Ц. Схеа, И. Ксу, Л. Муенцх и П. Кинг за припрему и анализу радиотражера, К. Торрес за припрему студијског протокола, и Б. Хуббард М. Јаине и П. Цартер за бригу о пацијентима.

Аутор прилога

Конципиран и дизајниран експерименти: ГЈВ НДВ. Изведени експерименти: ГЈВ АЦ ЦТВ ЈСФ. Анализирани податоци: ГЈВ ДТ ЈЛ ЕС. Допринос писању рукописа: ГЈВ НДВ.