Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС Сеп КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.
Објављено на мрежи КСНУМКС Сеп КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС
ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС
Неуронауке
Апстрактан
Ефекти адреналних кортикостероида на каснију секрецију адренокортикотропина су комплексни. Акутно (за неколико сати), глукокортикоиди (ГЦ) директно инхибирају даљу активност у оси хипоталамо-хипофиза-надбубрежна жлезда, али хроничне активности (преко дана) ових стероида на мозгу су директно узбудљиве. Хронично високе концентрације ГЦ-а дјелују на три начина који су функционално подударни. (iГЦ повећавају експресију мРНК кортикотропин-ослобађајућег фактора (ЦРФ) у централном језгру амигдале, критичном чвору у емоционалном мозгу. ЦРФ омогућава регрутовање хроничне мреже одговора на стрес. (ii) ГЦ повећавају истакнутост угодних или компулзивних активности (конзумирање сахарозе, масти и лијекова или покретање котача). Ово мотивише ингестију “хране за комфор”.ИИИ) ГЦс системски дјелују како би повећали абдоминалне масти. Ово омогућава повећани сигнал абдоминалних залиха енергије да инхибира катехоламине у можданом деблу и ЦРФ експресију у хипоталамичким неуронима који регулишу адренокортикотропин. Хронични стрес, заједно са високим концентрацијама ГЦ, обично смањује повећање телесне тежине код пацова; насупрот томе, код људи под стресом или депресијом, хронични стрес изазива или повећани унос хране за удобност и повећање телесне тежине или смањење уноса и губитка телесне тежине. Удисање хране која изазива абдоминалну гојазност смањује мРНК ЦРФ у хипоталамусу пацова. Депресивни људи који се преједају имају смањене цереброспиналне ЦРФ, концентрације катехоламина и хипоталамо-хипофизно-адреналне активности. Предлажемо да људи једу комфорну храну у покушају да смање активност у хроничној мрежи одговора на стрес са пратећом анксиозношћу. Ови механизми, утврђени код пацова, могу објаснити неке од епидемија гојазности које се јављају у нашем друштву.
Наше разумевање регулације функције у хипоталамо-хипофизно-адреналној (ХПА) оси дубоко се променило у последњим деценијама. Откриће функција дистрибуираних ћелијских група неурона кортикотропин-ослобађајућег фактора (ЦРФ), моторних неурона за активацију хипофизе и адреналне жлезде, као и уске повезаности између калорија, телесне тежине, енергетских залиха и ХПА оси поводом ревизија у нашем размишљању. Резултат је нови радни модел, чији се излаз може модификовати манипулацијом уноса калорија (Сл. КСНУМКС). Дугорочне последице такве модификације излаза код хронично стресних појединаца могу укључивати штетно повећање тежине, абдоминалну гојазност, дијабетес типа ИИ, повећани кардиоваскуларни морбидитет и смртност. Ми смо дошли до овог модела кроз интерпретацију резултата студија о манипулацији енергетском билансу, централном ЦРФ-у и ефектима акутног и хроничног стреса и третмана глукокортикоидима (ГЦ) код интактних и адреналектомираних пацова.
ГЦ ефекти на функцију ХПА: акутна и хронична
Канонична ГЦ-повратна инхибиција секреције адренокортикотропина (АЦТХ) се лако демонстрира акутно, у току првог КСНУМКС х након стреса. До инхибиције акутне повратне спреге долази у мозгу и хипофизи (Сл. КСНУМКС лево), вероватно кроз ненхемске механизме (1). Међутим, под сталним стресором, или дуго након примене једног стресора високог интензитета (2), изражено је смањење ефикасности глукортикоидне повратне инхибиције стимулисане, али не базалне АЦТХ секреције (Сл. КСНУМКС и рефс. 3 4). Након првог периода КСНУМКС-х почетка хроничног стресора, директни дугорочни ефекти ГЦ-а на мозак су да омогуће "мрежу хроничног стреса-одговора" и на тај начин модификују различите механизме повезане са суочавањем, укључујући побољшање стимуланса. истакнутост и пратеће присиле. То су индиректни ефекти хронично повишених ГЦ (који делују кроз сигнале складиштења абдоминалних калорија) који инхибирају експресију хроничне мреже одговора на стрес (Сл. КСНУМКС У праву). Дакле, постоје три начина дјеловања ГЦ који су важни за вријеме стреса: канонска, кронична директна и кронична индиректна. Сматрамо да овај нови модел рада објашњава резултате код људи који су хронично под стресом, депресивни, овисници о дрогама или имају поремећаје у исхрани.
Хронични стрес регрутује активност у Мрежи одговора на хронични стрес
Минимална (нпр. Види реф. 5) компоненте мреже хроничног одговора на стрес (Сл. КСНУМКС) заснивају се на поређењу броја бројева ц-Фос имунореактивних ћелија у наивних или хронично под стресом који су изложени новом стресору који је показан у Сл. КСНУМКС. Модел се такође састоји од меморијске функције која се налази у или мора проћи кроз паравентрикуларна језгра (ПВН) таламуса (6-9), јер лезије или манипулација овом структуром утичу на АЦТХ одговоре само код хронично под стресом пацова. Регрутовање мреже могло би се извршити деловањем неурона у глутамату који лучи паравентрикуларни таламус, за који се зна да јача синаптичке везе (10, 11). Басомедијална, базолатерална и централна језгра амигдале такође имају повећан број ц-Фос ћелија у акутно ограниченим пацовима са хроничном позадином хладног стреса, у поређењу са акутно ограниченим наивним пацовима. Чини се да је амигдала веома важна компонента мреже хроничног одговора на стрес, како због далекосежне инервације кортикалних, субкортикалних и можданих структура, тако и због њене важне улоге у консолидацији меморије (12).
Од стресор-активираних амигдаларних неурона, могуће је разрадити бихевиоралне, аутономне и неуроендокрине моторичке резултате карактеристичне за хронични стрес администрирањем ЦРФ-а (13-15). Штавише, имплантати кортикостерона (Б) преко централних језгра амигдале повећавају експресију ЦРФ мРНА и понашање слично анксиозности (16) и увећавају ЦРФ мРНА у хипоталамичком ПВН, олакшавајући АЦТХ и Б одговоре на акутни стресор (17). Без тоничког повећања у циркулацији Б, ХПА компонента мреже хроничног одговора на стрес није ангажована (Сл. КСНУМКС; и реф. 18). Повећање амигдаларног ЦРФ-а изазвано кортикостероидима је од суштинског значаја за функцију мреже. Део пораста медијалног парвицелуларног ПВН (мпПВН) ЦРФ-а вероватно укључује инхибиторне улазе (ГАБА / ЦРФ) у језгре лежишта стриа терминалис (19) који изгледа да инхибирају активност ЦРФ у језгру слоја стриа терминалис (20). Активација двоструког инхибиторног улаза у ЦРФ неуроне у мпПВН може активирати (дисинхибирати) бихевиоралне, аутономне и неуроендокрине неуроне. Број ц-Фос ћелија повећан је у ПВН код хронично подстакнутих пацова изложених новом стресу, у поређењу са наивним контролама (6). Други лимбички путеви до мпПВН такође могу повећати излучивање ЦРФ код пацова изложених хроничном стресору (21).
ЦРФ ћелије у амигдали такође инервишу моноаминергичне неуроне у можданом деблу. У локусу цоерулеус (ЛЦ), ЦРФ повећава базалне брзине печења ЛЦ неурона и секрецију норепинефрина у предњем мозгу (22), вероватно повећање узбуђења и пажње. Штавише, електрични одговор ЛЦ на хипотензију захтева унос амигдаларног ЦРФ, а хронично под стресом пацови имају повећан ЦРФ тон у ЛЦ (23, 24). Активност серотонинергичких неурона у дорзалном рафу подједнако је погођена ЦРФ-ом и стресом (25-27). И ЛЦ и дорзални рапхе имали су веће ц-Фос одговоре у хронично стресних пацова него у наивим пацовима са новим стресом акутног ограничења (6). Иако системски ГЦ инхибирају активацију ЛЦ у адреналектомизованим пацовима, то може бити због њихових периферних корективних акција, а не било каквих директних ефеката на ЛЦ неуроне.
Системски ефекти ГЦ
Како се кортикостероиди повећавају, постоје јаке инверзне везе између стационарних концентрација и телесне тежине и калоријске ефикасности (Сл. КСНУМКС топ). Као што је добро познато из студије пацијената са Цусхинговим синдромом, концентрације ГЦ у опсегу стреса мобилишу периферне аминокиселине из мишића и масних киселина и глицерол из периферних залиха масти како би обезбедиле гориво за синтезу глукозе у јетри28). Код пацова висок ниво ГЦ инхибира секрецију хормона раста, смањује линеарни раст и симпатичан неуронски одлив, смањујући неке врсте мобилизације масноћа (29-31). Сл. КСНУМКС показује резултате адреналектомизованих пацова замењених са стегнутим концентрацијама Б током КСНУМКС дана и дозвољено да пију сахарозу ад либитум (32). Постоји значајна позитивна веза између гутања Б и сахарозе и Б и мезентеричне масти (Сл. КСНУМКС Лефт Миддле Лефт Боттом). Насупрот томе, Б ни не утиче ни на унос хране ни на масу белог мастиСл. КСНУМКС Ригхт Миддле Ригхт Боттом). Према томе, пасивно повећање концентрација Б у распону стреса код пацова редистрибуира ускладиштену енергију према интраабдоминалној дистрибуцији (33). Инзулинска резистенција која се јавља код високог Б је вероватно последица јетрених, а не периферних, одговора ткива на ГЦ. Међутим, стимулација секреције инсулина од стране Б је неопходна за прерасподелу залиха енергије. У одсуству инсулина, не долази до редистрибуције (30). Хронични стрес обично смањује унос хлеба код мужјака пацова, а без контролисаних парова, тешко је показати централну гојазност (34). Када се користе контроле са паровима, стресни пацови са високим ендогеним ГЦ имају веће мезентеричне депое масти (35). Према томе, у одсуству истовременог стресора, ГЦ производе централну гојазност са неким периферним губитком. Истовремено, концентрације плазма Б КСНУМКС-КСНУМКС μг / дл индукују ЦРФ мРНА у амигдали и инхибирају га у мпПВН (36, 37). Занимљиво је да пацови са овим концентрацијама Б не реагују на стресоре, осим ако су претходно били наглашени, што се може односити на меморијалне функције паравентрицуларних језгара таламуса (Сл. КСНУМКС и реф. 3). Слично томе, пацијенти са Цусхинговим синдромом који не пријављују осећај стреса такође показују смањену реакцију на стрес.
Гутање сахарозе и централни Б у адреналектомизованих пацова
Након адреналектомије и уклањања ГЦ-а, унос хране се смањује, као и стопа пораста телесне тежине (нпр. Сл. КСНУМКС; рефс. 31 38). Међутим, када се адреналектомизованим пацовима дода концентрована сахароза (раствор КСНУМКС%) да се попије поред физиолошког раствора, животиње пију ≈КСНУМКС% толико сахарозе као схам-адреналектомизоване контроле (32), вероватно као резултат смањеног подстицаја. Изненађујуће, адреналектомизовани пацови који су пили сахарозу вратили су добитак на тежину, унос хране, депое масти и тежине депоа смеђег масног ткива у нормалу. Концентрације протеина без везивања у смеђем адипозном ткиву, као мера симпатичког одлива, такође су редуковане до нормале, у поређењу са псећом водом псеудонаднектомизованих пацова32). Анализе ХПА релевантних кругова ових пацова показале су да је пиће сахарозе преокренуло депресију садржаја ЦРФ мРНК у амигдали и инхибирало ЦРФ мРНА у мпПВН. У ствари, постојала је снажна инверзна веза између количине сахарозе конзумиране последњег дана експеримента КСНУМКС-дана и ЦРФ мРНА у мпПВН (39). Осим тога, конзумирање сахарозе је такође инхибирало повишење мРНА допамин-β-хидроксилазе у катехоламинергичким неуронима АКСНУМКС / ЦКСНУМКС у језгру трацтус солитариус иу ЛЦ (39). Ови резултати наглашавају да је енергетска равнотежа коригована добровољним уносом угодних калорија, али су нестали метаболички и неуроендокрини поремећаји који су резултат одсуства Б. Ова интерпретација је ојачана чињеницом да су адреналектомизовани пацови пили врло мало једнако пријатно сахарин и показали су смањење амигдаларног ЦРФ-а и повишење у хипоталамичком ЦРФ-у који се примећују након адреналектомије (32, 39).
Б може деловати слично сахарози у укрштању или паралелном кругу у мозгу. Да бисмо то тестирали, унели смо Б у мозак (КСНУМКС нг / дан током КСНУМКС дана) у адреналектомизованим пацовима којима је дозвољено да пију сахарозу и / или физиолошки раствор (40). У базалним условима, централна стероидна инфузија стимулисала је ЦРФ пептид у ПВН и секрецију АЦТХ, превазилазећи инхибиторне ефекте сахарозе (40). Штавише, када су адреналектомизовани пацови који пију сахарозу интрацеребровентрикуларно инфузионисани са Б и више пута суздржани, олакшани АЦТХ одговори су се десили трећег дана ограничења у поређењу са пацовима инфузионим интрацеребровентрикуларним физиолошким раствором (40). Јасно је да се инфузија Б директно у мозак не инхибира већ узбуђује и базални и стресорски изазван АЦТХ секрецију. Ови налази подупиру интерпретацију да ГЦ обезбеђују хроничну инхибиторну повратну спрегу са периферије, док су они хронично ексцитаторни у мозгу.
Докази за периферне енергетске повратне информације посредоване од Б су нас навели да истражимо његове потенцијалне изворе. Поновно испитивање података из наших претходно пријављених или необјављених студија поново је показало веома јаку негативну везу између количине конзумиране сахарозе и мРНА ЦРФ у ПВН (Сл. КСНУМКС лево). Подаци такође показују значајну, конзистентну негативну корелацију између мезентеричне масне масе и ЦРФ мРНК у ПВН (Сл. КСНУМКС У праву). Све тачке приказане у Сл. КСНУМКС су из адреналектомизованих пацова без Б замене, пију или сахарозу или сахарин поред сланог раствора или само физиолошки раствор. Међутим, у свакој студији у којој имамо мерење тежине мезентеријске масти заједно са хипоталамичном ЦРФ мРНК, било из адреналектомизираних или од интактних пацова, постоји конзистентна, значајна негативна корелација између тежине мезентеричне масти и ЦРФ експресије у ПВН. Насупрот томе, не постоји веза између тежине СЦ маса и садржаја ЦРФ мРНА у ПВН у било ком експерименту (подаци нису приказани). Ови резултати снажно указују на то да мезентеричне (али не сц) масне наслаге служе као сигнал складишта енергије која се враћа да инхибира активност ЦРФ-а у ХПА оси.
У својој укупности, ове студије су предложиле нови модел хроничних кортикостероидних ефеката приказаних у Сл. КСНУМКС У праву. У мозгу, хронични ГЦ-ови се хране унапред да би стимулисали ХПА осу. На периферији, ГЦ стимулишу акрецију мезентеричних енергената. Централне енергетске залихе (на пример мезентерична ВАТ маса) дају до данас неидентификован повратни сигнал мозгу да би смањио активност у ХПА оси. Сл. КСНУМКС приказује наш радни модел метаболичке повратне спреге на мозгу. Како се енергија генерисана абдоминалним сигналом повећава, негативни инпут за АКСНУМКС / ЦКСНУМКС катехоламинергичне ћелије у језгру трацтус солитариус смањује синтезу ензима потребних за синтезу катехоламина; овај резултат се такође јавља у АКСНУМКС (ЛЦ). Смањени норадренергички сигнал у мпПВН (41) смањује синтезу и секрецију ЦРФ-а. Дакле, постоји снажна метаболичка повратна контрола ЦРФ-а у ПВН-у. Чини се да инхибиторни метаболички сигнал високих абдоминалних енергија не утиче на ЦРФ мРНА у амигдали.
ГЦс Закон о мозгу да повећа истакнутост стимулуса
Други кључни ефекат ГЦ-а на централни нервни систем чини се да повећава принудну природу неких активности. Јасно је да то важи за понашање које узима дроге (42, 43), али исто тако изгледа и за друге истакнуте активности. Нормални, нетакнути пацови добровољно користе покретне котаче стално и трчат ће миља сваке ноћи, док адреналектомизовани пацови не користе покретне котаче, осим ако су замењени дексаметазоном (44). Трчање је поново успостављено у адреналектомизованим пацовима пропорционално са дозом Б третмана, а високе концентрације стероида које би могле да заузму ГЦ рецепторе у мозгу су биле потребне за трчање да би се постигли нивои запажени код интактних пацова (45). Слично томе, интактни пацови пију доста сахарина, док адреналектомизовани пацови пију веома мало. Оба су конзистентна у уносу (Сл. КСНУМКС и реф. 38). Опет, са повећањем Б замене адреналектомираних пацова, унос сахарина се повећава на строго дозиран начин, и захтева високе концентрације стероида да се врати пиће у адреналектомизованим пацовима до оних који су примећени код интактних пацова (38). Недавно смо пронашли сличан ефекат који је повезан са дозом Б код адреналектомизованих пацова добровољно ингестију масти; Високе концентрације стероида су потребне да би се повратила конзумација масти на нивоима који су забележени код интактних пацова (СЕлФ и МФД, необјављени подаци). Дакле, као ефекат Б на пијење сахарозе, али не и на јело од чорбе (Сл. КСНУМКС), нивои стреса Б специфично повећавају потрошњу онога што се може назвати “удобна храна”, тј. укусна храна, чије сензорске особине указују на калорије.
Када се испитује Б-повезан одговор на сахарин код АДКС пацова, и сц и мезентеричне масне масе се повећавају, иако унос хране није. Насупрот томе, када је храна за храну хранљива (сахароза и маст), месентерична, али не и сц масна депонија повећава тежину са повећањем концентрација Б (Сл. КСНУМКС). Ова конзумација хране се одвија на рачун уношења хране у адреналектомизоване пацове инфундиране са Б директно у мождану комору (40). Слични ефекти се јављају код интактних пацова који су изложени хроничном стресу хладноће: више се сахарозе уноси у хладно, али мање се храни, под условом да су концентрације Б у распону стреса који заузимају ГЦ рецепторе у мозгу (46).
Експерименти других такође имплицирају да је централна ЦРФ експресија након стреса смањена обезбеђивањем жељене хране. Изложени променљивој парадигми стреса са високо-енергетским (високо сахароза и маст) дијетама за КСНУМКС дана, пацови отпорни на гојазност узроковану дијетом имали су повишену ЦРФ мРНК у ПВН, док пацови осјетљиви на гојазност узроковану дијетом нису показали повећани ЦРФ (47). Штавише, пацови који су били изложени неизбежном ударном шоку КСНУМКС х пре теста за избегавање шатла, били су лошији од контрола. Међутим, ако су пили концентроване растворе декстрозе током ноћи након неизбежног шока и задржали калоријски унос и телесну тежину, они су се понашали као контролни пацови који су били ограничени (48). Овај ефекат имунизације није примећен ако је допуштено непрекидно пиће сахарина (49, 50).
Узете заједно, ове студије снажно указују да нивои стреса ГЦ-а делују у мозгу како би се повећала истакнутост (51) активности које се односе на тражење (нпр. вожња котача), организовање одбрамбених одговора и модификовање аспеката конзумације нутријента (сахароза и маст). Штавише, они показују да високе концентрације Б изазивају ингестију хранљиве хране када се штакори истовремено истичу. Према томе, три важна хронична својства ГЦ-а су повећање активности ЦРФ-а у централном језгру амигдале, повећање осетљивости стимулуса и повећање абдоминалне гојазности, која затим повећава метаболички инхибиторни сигнал повратне спреге на ЦРФ мРНА у мпПВН и смањује активност ХПА. Еволуцијски, главни кругови мозга су посвећени да остану живи и да нађу храну и другове. Стално високе концентрације ГЦ-а дјелују на три начина који су функционално у складу с два од ових циљева. Они постижу континуирану реакцију у бихевиоралним, аутономним и неуроендокриним резултатима хроничне мреже одговора на стрес, истовремено стимулишући мотивацију да пронађу излаз из проблема и смањењем даље активности у ХПА оси повећањем складишта енергије у абдомену.
Да ли се ефекти хроничног стреса и ГЦ у пацова примјењују на људе?
Сматрамо да је одговор на ово питање гласан “да!” Поремећени синдроми исхране [булимија и синдром ноћног једења (52)] састоје се од преједања калорија на бингеинг начин. Они који имају поремећену исхрану, било да се ради о преједању или узимању већине дневних калорија током ноћи, генерално се описују као хронично наглашени (52, 53) и гојазни су. Намирнице које су претјерано угрожене обично имају висок садржај масти и угљикохидрата и могу се окарактеризирати као храна за удобност. Концентрације ГЦ код ових пацијената су благо, али не и изразито повишене (54, 55). Насупрот томе, пацијенти са анорексијом имају веома високе концентрације кортизола и веома ниске концентрације инсулина, али и даље имају смањен однос СЦ према абдоминалним мастима као што показује компјутерска томографија (56, 57). Високе стопе депресије налазе се у обе групе. Чини се могућим да је главна разлика између поремећених синдрома исхране и анорексије је да људи са првим покушавају да се осјећају боље тако што смањују активност хипоталамичког ЦРФ-а повећавајући њихов метаболички негативни повратни сигнал. Међутим, анорексици могу бити закључани у тражењу или избегавању модалитета фенотипа који је повезан са изгладњивањем. Биће интересантно одредити у којој мери нижи ГЦ у онима са поремећеном исхраном наспрам анорексије одражавају потискивање индуковане храњењем оси ХПА. На основу нашег модела, очекивало се да ће храна за комфорну исхрану смањити активност на ХПА оси.
Дијагностички и статистички приручник ИВ Америчког психијатријског удружења наводи девет критеријума, од којих пет мора бити испуњено, за дијагнозу депресије. Од њих су три скупа супротни парови: дебљање / губитак килограма, хиперфагија / хипофагија и хиперсомноленција / несаница. Генерално, први од сваког пара прати дијагнозу „атипичне депресије“, док други прати дијагнозу „меланхолична депресија“ (58, 59). Код младих жена, обе групе имају само незнатно повишене концентрације циркадијског АЦТХ и кортизола (60). Међутим, код старије мушке депресивне популације и код старијих мушкараца и женки, оса ХПА је поремећена, посебно код оних са меланколичном депресијом (61-63). Штавише, узорци цереброспиналне течности пацијената са атипичном и меланхоличном депресијом указују да атипичне депресије имају нормалне концентрације ЦРФ-а и катехоламина, док меланхоличне депресије имају абнормалне повишице у обе (58, 64, 65). Опет, може бити да они који добијају на тежини, преједају и спавају више када су депресивни [или анксиозни (59)] покушавају да се осећају боље кроз храну за комфор. Провокативно је да је нежељена нуспојава антидепресивних лекова гојазност (66).
Иако горе наведени примери указују на то да неки људи са психијатријским дијагнозама преједају када су под стресом, није неопходно имати отворене психијатријске проблеме да би користили удобну храну за утеху када се осећате лоше. У високо развијеним земљама, ово је добро позната и општа појава, са посљедичном епидемијом гојазности (67). Нема сумње да конзумирање хране са високим удјелом масти и угљикохидрата развесељује људе и може их учинити да се боље осјећају и функционирају (68). Код људи, осјећај боље може резултирати, као код штакора, смањењем централног ЦРФ изражавања и резултирајућих дисфорија. Међутим, уобичајена употреба ових намирница, можда стимулисана абнормално повишеним концентрацијама кортизола као последицом стресора, доводи до абдоминалне гојазности. Нажалост, овај одређени тип гојазности је снажно повезан са дијабетесом типа ИИ, кардиоваскуларним болестима и можданим ударом. Краткорочно, или у друштвима у којима нема непосредног и сталног приступа удобној храни, повремено олакшање анксиозности са слатком или масном храном је вероватно корисно. Уобичајено настојање да се смањи дисфорични ефекат стресом изазваног централног хроничног стресног одзива ЦРФ-а може довести до тога да се особа боље осјећа, али је вјероватно да ће то бити лоше за дугорочно здравље.
priznanja
Захваљујемо Дрс. Ким П. Норман и Ларри Тецотт (Одсјек за психијатрију, Калифорнијски универзитет, Сан Франциско) за свој допринос. Овај рад је делимично подржан од стране Националног института за здравство Грант ДККСНУМКС и грант за истраживање и додељивање истраживања (РЕАЦ) на Универзитету Калифорнија у Сан Франциску. НП је подржан од стране Националног института за здравство Грант ФКСНУМКС-ДАКСНУМКС, СЕлФ је подржан од стране Фелловсхип из Холандске фондације за истраживање дијабетеса, а ХХ је подржан од стране Националног института за здравство Грант ФКСНУМКС-ДАКСНУМКС.
белешке
Скраћенице: АЦТХ, адренокортикотропин; Б, кортикостерон; ЦРФ, фактор отпуштања кортикотропина; ГЦ, глукокортикоид; ХПА, хипоталамус-хипофиза-надбубрежна жлијезда; ЛЦ, лоцус цоерулеус; ПВН, паравентрицуларна језгра; мпПВН, медијални парвицелуларни ПВН; ВАТ, бело масно ткиво.
Референце
;