Заједнички ћелијски и молекуларни механизми код гојазности и зависности од дрога (КСНУМКС)

Натуре Ревиевс Неуросциенце 12, 638-651 (Новембар КСНУМКС) | два: КСНУМКС / нрнКСНУМКС

Паул Ј. Кенни1  О аутору

Хедонистичка својства хране могу стимулисати храњење чак и када су испуњене енергетске потребе, што доприноси повећању тежине и гојазности. Слично томе, хедонистички ефекти дрога злостављања могу мотивирати њихово прекомјерно узимање, што доводи до зависности. Уобичајени супстрати у мозгу регулишу хедонистичка својства укусне хране и зависних дрога, а недавни извјештаји показују да прекомјерна конзумација хране или дрога изазива сличне неуроадаптивне реакције у круговима награђивања мозга. Овде разматрамо доказе који указују да гојазност и зависност од дроге могу да деле заједничке механизме на нивоу молекула, ћелија и система.

Једна од примарних функција мозга током периода негативне енергетске равнотеже је да се преференцијални резултати понашања припреме и конзумирају храну, чиме се надопуњују складишта енергије која су исцрпљена потрошњом калорија. Много је познато о хипоталамичким и стражњим круговима који контролишу енергетску хомеостазу и хормоналне регулаторе глади и ситости, као што су лептин, грелин (такође познат као хормон који регулише апетит) и инсулин, на овим колима (Сл. КСНУМКС). Поред ових хомеостатских енергетских система, системи награђивања такође имају кључну улогу у регулисању понашања у исхрани. Конкретно, системи награђивања мозга контролишу учење о хедонистичким својствима хране, преусмјеравање пажње и напора ка добивању награде за храну и регулирање потицајне вриједности хране или еколошких стимуланса који предвиђају доступност прехрамбених награда. Хормонални регулатори енергетске хомеостазе такође могу да делују на кола за награђивање мозга, а посебно на систем допаминског мезокакумана1повећати или смањити потицајну вриједност хране у зависности од енергетских потреба. Међутим, електрична или хемијска стимулација подручја мозга која регулишу награђивање хране може изазвати преједање попут преједања чак и код недавно храњених животиња код којих су примијењени сигнали хомеостатске ситости2, 3. Ово сугерише да је добијање угодних ефеката хране снажна мотивирајућа сила која може надјачати сигнале хомостатичне ситости, иу складу с тим, оброци који се састоје од укусне хране обично се конзумирају са већом учесталошћу и већом величином порција од оних који се састоје од мање укусне хране. храна4. Као један оброк повећане величине оброка може изазвати повећани унос хране током неколико дана5таква хедонична преједања ће вероватно допринети повећању тежине и развоју гојазности.

Слика КСНУМКС | Преглед хомеостатских кругова храњења.

Слика КСНУМКС: Преглед хомеостатских кругова храњења. Нажалост, нисмо у могућности да обезбедимо приступачан алтернативни текст за ово. Ако вам је потребна помоћ да бисте приступили овој слици, или да бисте добили текстуални опис, контактирајте нпг@натуре.цомa | Хормонални регулатори глади, ситости и адипозитета ослобађају се са периферије. То укључује лептин и друге адипокине, као и инфламаторне цитокине, из масног ткива. Инсулин и панкреасни полипептид (ПП) се луче из панкреаса. Надаље, грелин (познат и као хормон који регулише апетит), панкреасни пептид ИИ3-36 (ПИИ3-36), глукагон-сличан пептид КСНУМКС (ГЛПКСНУМКС, продукт цијепања глукагона) и холцистокинин (ЦЦК) се ослобађају из гастроинтестиналног тракта. Ови хормонски регулатори енергетске равнотеже дјелују на мождане и хипоталамичке локације мозга како би утицали на глад и ситост. b | Хормонски сигнали из унутрашњих органа који регулишу енергетску равнотежу и улаз вагалних нерва који се односе на дисторзију желуца након узимања оброка, мењају неуронску активност у нуцлеус трацтус солитариус (НТС). НТС преноси информације које се односе на енергетски биланс на хомеостатска круга храњења у хипоталамусу. c| У лучном језгру у медиобазалном хипоталамусу, такозвани неурони првог реда који садрже пептид (агРП) и неуропептид И (НПИ) који се односе на агоути, активирају се орексигенским сигналима и инхибирају такозване неуроне другог реда који изражавају меланокортин КСНУМКС рецептора (МЦКСНУМКСР), и то тонски инхибира понашање храњења. Насупрот томе, анорексигени сигнали активирају неуроне првог реда који садрже кокаин-и амфетамин-регулисани транскрипт (ЦАРТ) и проопиомеланокортин (ПОМЦ), који стимулише ослобађање α-меланоцит-стимулирајућег хормона (αМСХ), продукта цијепања ПОМЦ. Ово доводи до активације неурона МЦКСНУМКСР и инхибиције храњења.


Као што је уобичајено коло мозга регулише хедонистичка својства укусне хране и дрога злоупотребе, а како постоје упечатљиве феноменолошке сличности између преједања у гојазности и прекомерне употребе дрога у зависности, можда није изненађујуће да су ови поремећаји предложени да деле заједничке основне неуробиолошки механизми1. Ипак, важно је нагласити да постоји велика расправа о идеји да храна може да изазове зависност у истом смислу као и дрога6, 7. Овде пружамо преглед можданих система који обрађују информације које су повезане са хедонским својствима и подстицајном вредношћу укусне хране и расправљамо о томе како лекови који изазивају зависност могу да отеју те системе. Поред тога, истичемо уобичајене ћелијске и молекуларне механизме у овим склоповима који могу допринети и гојазности и зависности од дрога.

Системи мозга који кодирају укус хране

Генетски фактори играју велику улогу у регулисању угрожености од гојазности, а нивои адипозности су показали да су веома насљедна особина (Оквир КСНУМКС). У многим случајевима, гени који су повезани са прекомерном телесном тежином доприносе гојазности повећањем склоности укусној храни. Добро је познато да укусна храна која је богата мастима и рафинисаним шећером може изазвати хиперфагија. Укусна храна са високим садржајем масти промовише већу величину оброка, мање постпрандијалне ситости и већи унос калорија него исхрана са високим садржајем угљених хидрата, али мало масноћа8. Дакле, уочена укусност хране значајно доприноси прекомјерној потрошњи и повећању тежине. Сензорне карактеристике хране, посебно њен укус, мирис, текстура и изглед, имају кључну улогу у одређивању његове укусности. Сензорне информације које се добијају од ингестије укусне хране интегрисане су у примарне и секундарне густаторне кортиксе (Сл. КСНУМКС). Хемосензорни неурони у усној шупљини који су укључени у пројект детекције укуса у нуцлеус трацтус солитариус (НТС) у можданом деблу9. НТС, наизменично, пројектује густаторни таламус (вентропостеромедијални (ВПМ) нуклеус таламуса)10који инервише примарни густаторски кортекс (ПГЦ) у инсули и оперкулуму10. Као што име имплицира, ПГЦ се критички бави обрадом информација које се односе на укус хране и његову хедонистичку процјену11. Аферентс из ПГЦ пројекта до регије каудолатералног орбитофронталног кортекса (ОФЦ) назвали су секундарни густаторни кортекс (СГЦ). Поред укуса, и други модалитети сензорног уноса који се односе на укус хране (на пример, мирис, вид и текстура) такође се слажу на ПГЦ и СГЦ10. ПГЦ и СГЦ пројектују на стриатум, посебно на нуцлеус аццумбенс (НАц), чиме се модификује неуронска активност у вези са стриатохипоталамичким и стриатопалидним круговима.1. Ови кругови за стриатно храњење су под утицајем мезолимбичких и нигростриаталних допаминергичких улаза1. Добро је утврђено да стриатум регулише конзумацију и укусне хране и дрога1, 12. Како је детаљно описано у наставку, недавни докази указују на то да друге компоненте можданих кругова које су укључене у процесирање укуса хране - посебно НТС, инсула и ОФЦ - такође регулишу потрошњу дрога које изазива зависност.

Слика КСНУМКС | Неуроцирцуитри који контролише укусну храну и конзумирање лекова.

Слика КСНУМКС: Неуроциркуитрија која контролише укусну храну и конзумацију лекова. Нажалост, нисмо у могућности да обезбедимо приступачан алтернативни текст за ово. Ако вам је потребна помоћ за приступ овој слици, или да бисте добили текстуални опис, контактирајте нпг@натуре.цомУкусност хране је повезана са њеним додиром и температуром, а прерађује се углавном од стране механорецептора у усној шупљини који пројицирају на окусни таламус. Текстура такође доприноси укусу и може играти важну улогу у откривању садржаја масти у храни. Укус игра кључну улогу у укусу хране, са хеморецепторима који детектују укусе на језику који се шире у нуклеус трацтус солитариус (НТС). Мирис хране се обрађује кроз олфакторну сијалицу (ОБ) и пириформу кортекс. Појава укусне хране обрађује се кроз визуелне кортиксе (ВКСНУМКС, ВКСНУМКС и ВКСНУМКС), а затим кроз унутрашњи темпорални визуелни кортекс (ИТВц). Информације које се односе на укусност хране из ових различитих модалитета сензорног улаза конвергирају на амигдали, оточној кори и орбитофронталном кортексу (ОФЦ), а одатле у круговима храњења у стриатуму и латералном хипоталамусу (ЛХ). Сензорна својства дроге могу активирати исте мождане системе као укусну храну. Даље, лекови злостављања продиру у ЦНС и делују директно у овим системима мозга. Приказана су места деловања већине главних класа лекова који изазивају зависност на неуроцируиторију који контролише укус хране (приказано испрекиданим стрелицама). Поред тога, НТС има истакнуту улогу у регулисању награђивања опијатима и развоју зависности.


Нуцлеус трацтус солитариус у наградама за храну и лекове

Неурони који производе катехоламин неуротрансмитере су главна класа унутар НТС-а која је укључена у регулисање понашања храњења (Сл. КСНУМКС). НТС прима информације од хемосензорних неурона у усној шупљини који обрађују укус хране, а узлазне пројекције преносе ову информацију на таламичке локације мозга. Поред тога, НТС катехоламин неурони се активирају аферентима из гастроинтестиналног тракта који сигнализирају узимање оброка или дистанцу желуца, и циркулацијом сигнала засићености као што је колецистокинин (ЦЦК)13. НТС преноси ову висцералну информацију на хомеостатске центре за храњење у хипоталамусу. Интригантно, пацови или мишеви који су одржавани на исхрани са високим садржајем масти или мишеви који су генетски склони развоју гојазности показују смањену реакцију НТС неурона катехоламина на гутање липидаКСНУМКС, 15. Ово сугерише да хиперфагија која је повезана са конзумацијом укусне хране са високим садржајем масти може бити повезана са адаптивним одговорима у НТС, што доводи до смањене осетљивости на хормоне цријева који сигнализирају ситост.

Слика КСНУМКС | Нуклеус трацтус солитариус у конзумирању хране и лекова.

Слика КСНУМКС: Нуклеус трацтус солитариус у конзумирању хране и лекова. Нажалост, нисмо у могућности да обезбедимо приступачан алтернативни текст за ово. Ако вам је потребна помоћ да бисте приступили овој слици, или да бисте добили текстуални опис, контактирајте нпг@натуре.цомНуклеус трацтус солитариус (НТС) прима улазе из гастроинтестиналног тракта из вагалног нерва, а затим пројектује у средњи, таламички, хипоталамички, лимбички и кортикални регион мозга који су укључени у процесирање укуса хране, хедонистичких аспеката хране и дрога. и ефекте стреса на потрошњу хране и лекова. НТС изражава различите популације неурона који су укључени у регулисање уноса хране и лекова, укључујући катехоламинергичке неуроне који изражавају ензим тирозин хидроксилазу (ТХ).+оне који експримирају проопиомеланокортин (ПОМЦ) и оне који експримирају глукагон-сличан пептид КСНУМКС (ГЛПКСНУМКС, продукт цијепања глукагона). БНСТ, нуклеус постељице.


Поред таламичких и хипоталамичких центара за храњење, НТС катехоламинергични неурони - посебно они у АКСНУМКС региону НТС-а који производе норадреналин - такође густо пројектују лимбичке регионе мозга који су укључени у процесе стреса и награђивања, укључујући и регион НАц, централни регион нуклеус амигдале (ЦеА) и језгро лежишта стриа терминалис (БНСТ)16 (Сл. КСНУМКС). Ови исти региони мозга, колективно део веће сусједне групе функционално, структурно и хемијски повезаних можданих структура названих проширена амигдала, имају кључну улогу у регулисању акутних појачавајућих својстава дрога злоупотребе и развоју зависности од дроге током хроничне изложености лековима.17 (Види Оквир КСНУМКС за расправу о улози стреса код гојазности и зависности). Занимљиво, никотин који се примењује на језик пацова узбуђује неуротиде у НТС-у и истовремено смањује њихову реакцију на широк спектар укуса.18. Ово сугерише да дејства никотина и других дрога злостављања на периферне сензорне системе конвергирају у НТС неуронеКСНУМКС, 20или директне акције ових дрога унутар НТС-а, могу допринијети њиховом потенцијалу за злоупотребу. У складу са овом могућношћу, награђивана својства морфина су потпуно аблирана у допамин β-хидроксилазним (ДБХ) нокаутним мишевима, који не могу синтетизовати норадреналин21. Међутим, ре-експресија ДБХ-а посредована вирусом у НТС-у мишева са нокаутом поново је успоставила њихову осетљивост на морфијску награду21. Поред награде за дрогу, НТС такође игра важну улогу у развоју зависности од дрога и негативних посљедица повлачења дроге. НТС активност је повећана код пацова који су подвргнути повлачењу опијата, што је резултирало вишим нивоима преноса норадреналина у проширеној амигдали.22, што доприноси изражавању аверзивних аспеката повлачења22. Стална активација НТС-а током периода продужена апстиненција код зависних пацова такође повећава осетљивост на мотивационе особине зависних лекова и повећава осетљивост на стресом изазвано поновно успостављање понашања које тражи дроге (то јест, релапс)16. Повећана осетљивост на награду лека код пацова који пролазе кроз период дуготрајне апстиненције повезана је са смањеном осетљивошћу на награђивање хране23. Као такве, дугорочне промјене у функцији НТС-а могу допринијети повећаним мотивацијским својствима лијекова који изазивају овисност и смањеној вриједности хране и других природних својстава. подстицај који су очигледни у појединцима који су овисни о дрогама23.

Увиди се почињу појављивати у догађајима молекуларне сигнализације у НТС-у који доприносе гојазности и зависности од дроге. На пример, вагусни нерв преноси информацију која се односи на желудачну дистенцу на НТС24и активација вагалног нерва сузбија унос хране код пацова25 и људи26. Студије слике људског мозга су показале да имплантабилни уређај који активира експанзију желуца као одговор на стимулацију вагалног нерва повећава метаболизам у подручјима мозга који су укључени у награђивање и укус хране, укључујући ОФЦ, стриатум и хипокампус27. Интригантно, бариатрична операција код особа са прекомерном тежином може повећати употребу алкохола28. Ови налази подупиру идеју да НТС утиче на активност у круговима награђивања мозга и тиме регулише унос хране и лекова. Код пацова, поновна стимулација вагалног нерва повећава експресију транскрипционог фактора ΔФОСБ у НТС29. Слично томе, развој зависности од опијата код пацова је такође повезан са повећаном експресијом НТС ΔФОСБ30. ΔФОСБ је спојна варијанта ФОСБ генског производа пуне дужине31 Познато је да се акумулира у стриатуму и другим областима мозга повезаним са наградом код пацова и мишева током хроничног излагања различитим класама лекова који изазивају зависност, и траје дуго након престанка излагања леку. Штавише, ΔФОСБ повећава мотивационе особине лекова који изазивају зависност, вероватно тако што покрећу структуралне и функционалне промене у круговима награђивања које повећавају њихову реакцију на лекове и стимулансе повезане са лековима32. Дакле, могуће је да ΔФОСБ сигнализација у НТС може допринијети развоју гојазности. Поред тога, акумулација ΔФОСБ у НТС може објаснити истовремено повећање осетљивости на награду за лек и смањење осетљивости на награђивање хране, описано горе, код животиња које пролазе кроз дуготрајну апстиненцију од хроничне изложености леку.

Нуклеусни трактус солитариус неуропептиди у награди за лекове. Поред катехоламинергичких неурона у НТС, одвојене неуронске популације производе неуропептиде као што је проопиомеланокортин (ПОМЦ) или глукагон-сличан пептид КСНУМКС (ГЛПКСНУМКС, продукт одвајања глукагона). На сличан начин као и неурони који садрже норадреналин, НТС ПОМЦ неурони се активирају вагалним аферентима из гастроинтестиналног тракта и циркулишу сигнале засићености, и доприносе ограничавању уноса хране.33. Побољшање ПОМЦ трансмисије у НТС може изазвати губитак тежине и заштитити од гојазности изазване исхраном34. Интригантно, НТС инфузија опијата, за коју се зна да повећава унос хране, инхибира ПОМЦ неуроне33сугеришући да ове ћелије могу играти улогу у награди и зависности од опијата. ГЛПКСНУМКС се првенствено синтетизује интестиналним Л ћелијама и служи за снижавање нивоа глукозе у крви и стимулисање секреције инсулина.35. ГЛПКСНУМКС се такође производи малим бројем неурона у НТС који инхибирају унос хране36посебно у одговору на желучану дистенцију37, стрес и болест38. Поремећај производње ГЛПКСНУМКС у НТС или ГЛПКСНУМКС рецепторском сигналу у мозгу доводи до хиперфагије код пацова38, сугерирајући да преједање може изазвати дефиците у централном ГЛПКСНУМКС рецептору сигнала који доприносе гојазности. Активација ГЛПКСНУМКС рецептора у НТС-у вероватно смањује унос хране кроз механизам који укључује истовремену инхибицију протеинске киназе Ц (ПКЦ) АМП-активиране протеин киназе (АМПК) и стимулацију митоген-активираних протеинских киназа (МАПК) каскада39. До сада нису испитиване улоге ГЛПКСНУМКС рецептора у мозгу, и АМПК и МАПК у НТС-у, у регулацији награђивања и овисности о дрогама.

Инсуларни кортекс код гојазности и зависности од дроге

Инсула и оперцулум првенствено кодирају и чувају информације везане за валенцу (апетит или штетност) и величину хедонистичких својстава укусне хране.1, 10 (Сл. КСНУМКС). Поред улоге у памћењу укуса, инсула може регулисати и доживљај свјесних нагона и жудњи40. Људи или глодари који имају приступ укусној храни показују значајно смањење потрошње када се учини доступном мање укусну храну од очекиване, феномен назван негативним контрастомКСНУМКС, 42. Ова промена склоности ка већини доступних хедонских намирница и одбацивање мање укусних опција, могу играти кључну улогу у развоју гојазности доприносећи сталном прекомерном конзумирању укусне хране високе густине.КСНУМКС, 42. Важно је да лезије на инсули укину негативне ефекте контраста који су повезани са исхраном43. Слично томе, лезија густатори тхаламус-а, која је инервисана НТС-ом и која пројектује на инсулу, такође укида негативан контраст повезан са исхраном44. Гојазни људи показују смањену јачину функционалне повезаности у оточној кори у условима мировања45можда одражава смањену контролу над оточном активацијом. У складу са овом интерпретацијом, гојазни појединци показују појачану инсуларну активацију као одговор на укусну храну46. Штавише, млади одрасли код којих постоји ризик од развоја гојазности (оба родитеља су имала индекс телесне масе (БМИ) оцена ≥27) показали су појачану активацију острва и оперкулума као одговор на новчане или прехрамбене награде у поређењу са адолесцентима који имају мали ризик од развоја гојазност (оба родитеља са оценом индекса телесне масе <25)47. Ово указује на то да унутрашња повећана одзивност инсуле, која може да допринесе повећаној осетљивости на укус укусне хране и промена у исхрани, повећава осетљивост на гојазност1.

Поред улоге у памћењу укуса и преференци у исхрани, инсула такође игра кључну улогу у овисности о дрогама. Жудња за цигаретама изазваном апстиненцијом код пушача је у високој корелацији са активацијом инсуларне коре48. Посебно, оштећење инсуле код пушача повезано са можданим ударом може довести до поремећаја зависности од дувана, који се карактерише спонтаним престанком пушења и ниским поривом да се пуши након тога49. Код пацова, хемијска инактивација инсуле, или прекид хипокретинског рецептора типа КСНУМКС (такође познат као орексин рецептор типа КСНУМКС) сигнализира у овој структури, смањује интравенозно понашање само-администрације никотина.50 и понашање које тражи амфетамин51. Унутар инсуларних неурона, третман кокаином52 или изложеност еколошким знацима који предвиђају доступност укусне хране53 повећавају експресију непосредног раног гена и транскрипционог регулатора протеина раног одговора на раст КСНУМКС (такође познат као транскрипцијски фактор ЗИФКСНУМКС), који игра кључну улогу у пластичности неурона и формирању дугорочне меморије. Ово сугерише да укусна храна и лекови за злоупотребу могу изазвати сличне адаптивне одговоре у оточној кори. Мишеви којима је дозвољено да конзумирају врло укусну храну показују изражено повећање у МАПК сигнализацији у оточној кори54. Штавише, ово повећање инсуларне МАПК сигнализације, можда као последица активације НМДА и метаботропног глутаматног КСНУМКС рецептора55контролише индукцију дуготрајне меморије укуса56. Мало се зна о ефектима злоупотребе дрога на МАПК сигнализацију у инсули и његовом учешћу у понашању које тражи дрога.

Орбитофронтални кортекс код гојазности и зависности

За разлику од инсуле, која кодира информације везане за валенцу и величину хедонистичких својстава хране, ОФЦ изгледа да стално ажурира информације везане за релативну мотивациону вредност укусне хране, на основу информација из метаболичких или хедонских кола у мозгу57. Као такав, ОФЦ вероватно има кључну улогу у развоју сензорно специфичне ситости током оброка на основу смањене подстицајне вредности било које дате хране, независно од промена у перцепцији њене укусности57. У недавној студији, волонтери који су замољени да замисле да опетовано једу одређену врсту пожељне хране (чоколаде или сира) накнадно су конзумирали много мање те хране када је она била стварно доступна у поређењу са количинама које су поједени појединци замислили да једу мање хране они који су замислили да једу другу врсту укусне хране или оне који уопште нису узимали храну58. Смањена потрошња хране није била повезана са промјенама субјективне хедонистичке вриједности, учесници су је једноставно жељели мање (то јест, осјетили су сензорно специфичну ситост након замишљене потрошње).58. Ови налази показују како се спремна вредност хране може одвојити од њених апсолутних хедонистичких особина58, и они показују важност кортикалних центара мозга вишег реда који су укључени у менталне репрезентације у приписивању релативне мотивационе вредности било које дате хране. Узимајући у обзир кључну улогу ОФЦ-а у приписивању вриједности храни59, ови и сродни налази указују на то да би прекид функције ОФЦ могао довести до неодговарајућег приписивања потицајне вриједности храни, што резултира повећањем тежине60. У складу са овом могућношћу, гојазност код људи је повезана са израженим недостацима у ОФЦ метаболизму60. Штавише, фронтотемпорална деменција која доводи до атрофије ОФЦ-а и инсуле изазива појаву преједања као преједање укусне хране код људи61. Недавно је показано да активација му опиоидних рецептора у ОФЦ индукује хиперфагију код пацова62. Ово указује на то да је локална трансмисија опиоидних рецептора у ОФЦ62који могу утицати на активност низводних кругова за храњење у стриатуму (види доле), контролише понашање у исхрани.

ОФЦ такође може играти кључну улогу у приписивању вриједности мотивације кокаину и другим злоупотребама дрога. Хемијска инактивација штакора добијених од ОФЦ-а није била осетљива на промене у релативној појачавајућој вредности различитих јединичних доза кокаина које су биле доступне за интравенско само-давање63. Лезије ОФЦ-а такође блокирају способност околине које упарују лекове и које предвиђају доступност укусне хране или лекова да би се тражило понашањеКСНУМКС, 65можда нарушавањем приписивања истакнутости знаковима који су упарени са храном или дрогом66. Историја понашања интравенозног кокаинског само-администрирања код пацова, или понављана изложеност амфетамину, изазива структурне и функционалне промене у ОФЦ пацова које су повезане са дефицитима у ОФЦ-зависном когнитивном учинкуКСНУМКС, 68. На основу ових и сличних налаза, предложено је да ремоделовање ОФЦ-а изазвано дрогом може допринети преласку из контролисане у неконтролисану употребу дрога у зависности од зависности.КСНУМКС, 69. Почињу се појављивати основни молекуларни механизми који доприносе дисфункцији ОФЦ. Код пацова, вољна потрошња кокаина или алкохола повећава експресију транскрипционог фактора ΔФОСБ у ОФЦ70. Ово повећање експресије ΔФОСБ у ОФЦ погоршава повећање импулсивног понашања које се примећује током повлачења из хроничног кокаинског самоуправљања.71. Како се сматра да повећање импулсивног избора повећава осетљивост на зависност, пораст ΔФОСБ-а у ОФЦ-у може изазвати развој зависности. Стога ће бити важно утврдити да ли претјерано конзумирање укусне хране на сличан начин повећава експресију ΔФОСБ у ОФЦ, и да ли то утиче на рањивост на гојазност.

Месостриатални систем код гојазности и зависности

Информације које се односе на сензорна својства укусне хране, која се обрађује у ОФЦ-у и другим кортикалним структурама, преносе се у кругове повезане са храњењем у стриатуму, посебно на такозване „хедонске жаришта“ у подручју љуске НАц. Хедонска жаришта у акумбенима пројектују и контролишу активност бочних места хипоталамуса и палидалног мозга. Ови стриатохипоталамични и стриатопалидални системи, који се локално регулишу опиоидним и ендоканабиноидним сигнализирањем, а такође и преносом допамина који настаје из мезоакумбула и нигростријаталног уноса, контролишу реакцију на подстицаје из околине који предвиђају доступност и укусност хране, понашају се у приступу и приписују подстицајну вредност укусној храни1.

Поред сензорних својстава укусне хране, стриатум такође игра важну улогу у реаговању на пост-ингестивне ефекте метаболизма хране.72. Конкретно, ослобађање макронутриената из хране високе густине енергије може активирати метаболичке сигналне путеве у унутрашњим органима и тиме стимулисати улазе допамина у круговима хране у стриатуму, независно од сензорских својстава хране.КСНУМКС, 74. Функционални прелазни рецепторски потенцијал потфамилије М члан КСНУМКС (ТРПМКСНУМКС) је неопходан за детекцију слатких, горких и амино киселинских (умами) укуса75. Тасте-блинд ТрпмКСНУМКС нокаутни мишеви не показују склоност према сахарози у односу на воду када су укратко представљени са избором између оба рјешењаКСНУМКС, 74, потврђујући њихову неспособност да открију решења са слатким окусом. Међутим, када ТрпмКСНУМКС нокаутирани мишеви су више пута дозвољени дуљи приступ води или сахарозним разблажењима на дискретним локацијама у окружењу за тестирање, и стога су у стању да повежу пост-ингестивни ефекат воде или сахарозе са њиховим конзумационим понашањем, они су показали јасну склоност према сахарозним растворима. Важно је ТрпмКСНУМКС нокаутни мишеви нису развили склоност према некалоричном заслађивачу сукралози под истим условима тестирања, показујући да пост-ингестивни калорични ефекти сахарозе су одговорни за повећану склоност према сахарози у нокаутним мишевимаКСНУМКС, 74. Сукроза је повећала ниво допамина у НАц и дорзалном стриатуму ТрпмКСНУМКС мишевиКСНУМКС, 74, сугерирајући да су не-густаторни метаболички сигнали у нокаутним мишевима били довољни да стимулишу неуроне допамина на средњем мозгу који покрећу склоност ка калорично густим растворима. Интригантно, ТрпмКСНУМКС канали на језику такође регулишу укусну реакцију на никотин и алкохол, и доприносе њиховој волонтерској потрошњиКСНУМКС, 77. Ово сугерише да, поред њихових директних акција у мозгу, сензорне информације које се односе на инхалиране или орално конзумиране дроге злоупотребе доприносе њиховом уносу.

Сигнални догађаји низводно од допаминских рецептора. Укусна храна или лекови за злоупотребу и околински знаци који предвиђају њихову испоруку, повећавају пренос допамина у стриатуму, утичући тиме на стриатопипаламичне и стриатопалидне кругове који контролишу хедонистичке и подстицајне особине хране и злоупотребљених дрога1. Улоге стриатне допаминске трансмисије у гојазности, укључујући доприносе конститутивних и дијетама изазваних промена у функцији допаминског рецептора, детаљно су размотрене на другом месту.1, КСНУМКС, 78. Овде ће се фокусирати на нове доказе који указују на то да се лекови злоупотребе и укусне хране слажу на заједничким интрацелуларним сигналним каскадама у стриатуму и у неуронима допамина на средњем мозгу који пројицирају на стриатум, што доприноси зависности од дроге и гојазности (Сл. КСНУМКС). Кокаин и други лекови за злоупотребу повећавају експресију ΔФОСБ кроз стриатум, нарочито у ДКСНУМКС допаминском рецептору и динорпхин-експресујућем медију спини неурона \ т директни пут79. Штавише, постепена акумулација ΔФОСБ у стриатуму као одговор на конзумирање дроге повећава њихове мотивационе особине, за које се сматра да доприносе развоју овисности о дрогама.80. Интересантно је да су мишеви који су били изложени исхрани високим садржајем масти током раног постнаталног развоја (постнатални дани КСНУМКС-КСНУМКС) за КСНУМКС недељу повећали склоност уносу масти у одраслој доби81, а то повећање преференције за калоријски густу храну било је повезано са променама у интрацелуларним молекуларним трансдукторима сигнализације допаминског рецептора81. Конкретно, нивои ΔФОСБ су повећани у НАц ових мишева81. Слично томе, повећана експресија ΔФОСБ у стриатуму откривена је код одраслих мишева којима је дозвољено да једу укусне дијете са високим удјелом масти или сахарозе.КСНУМКС, КСНУМКС, 84, а овај ефекат је био повезан са појачаном мотивацијом за конзумирањем укусних дијета. Штавише, мишеви са ограниченим приступом храни, који су због тога били гладни и високо мотивисани да конзумирају храну, такође су показали повећану стриатну ΔФОСБ експресију.85.

Слика КСНУМКС | Интрацелуларне сигналне каскаде у стриатум и месоаццумбенс допаминском путу које регулишу унос хране и употребу дрога.

Слика КСНУМКС: Интрацелуларне сигналне каскаде у стриатум и месоаццумбенс допаминском путу које регулишу унос хране и употребу дрога. Нажалост, нисмо у могућности да обезбедимо приступачан алтернативни текст за ово. Ако вам је потребна помоћ да бисте приступили овој слици, или да бисте добили текстуални опис, контактирајте нпг@натуре.цомРецептори за лептин, инсулин и неуротрофни фактор из мозга (ТРКБ) су експримирани на вентралним тегменталним подручјима (ВТА) допаминским неуронима, где регулишу фосфинозитидну КСНУМКС-киназу (ПИКСНУМКСК) - серин / треонин киназу АКТ - сисарску мету рапамицина ( мТОР) сигнална каскада. Лептин такође може да регулише сигнални пут ЈАК-СТАТ (Јанус киназа-сигнал и активатор транскрипције). Лептин, инсулин и БДНФ сигнализација су неопходни за одржавање допаминске хомеостазе, вероватно кроз акције које укључују ПИКСНУМКСК сигнализациону каскаду. Дроге злоупотребе као што је кокаин такође могу појачати ПИКСНУМКСК – АКТ – мТОР сигнализацију у неуронима допамина на средњем мозгу. Инзулински рецептори су такође вероватно изражени пресинаптички на допаминским терминалима у нуцлеус аццумбенс, и постсинаптички на средњим спини неуронима, који изражавају или допамин ДКСНУМКС или ДКСНУМКС рецепторе, такозване директне и индиректне путеве неурона, респективно. Инзулински рецептори у акумбенсима подстичу ослобађање допамина и појачавају активност допаминског транспортера (ДАТ), и тако играју важну улогу у акумулалној допаминској хомеостази. Ова активност вероватно доприноси активностима инсулина повезаних са засићеношћу и његовом способношћу да смањи унос хране. Насупрот томе, сви главни лекови злоупотребе стимулишу ослобађање допамина у акумбенс, што се сматра критичним за њихове мотивационе особине. Допаминска сигнализација у акумбенсима модулира активност ΔФОСБ, цикличног АМП-одговрајућег везујућег протеина за елемент (ЦРЕБ), протеинску фосфатазу КСНУМКС регулаторну подјединицу КСНУМКСБ (ДАРППКСНУМКС) и циклин-зависну киназу КСНУМКС (ЦДККСНУМКС) сигналне путеве у средњим неуронима, и тиме утиче мотивационе особине хране и дрога које изазивају овисност. Неуропептиди који се производе у латералном хипоталамусу (ЛХ) могу такође модулирати активност ВТА допамина и стриаталних неурона. ЛХ неурони који производе хипокретин (такође познат као орексин), пројицирају на ВТА и регулишу ВТА допаминске неуроне и њихову реакцију на укусну храну и лекове који изазивају зависност. ЛХ неурони који производе меланин-концентрирајуће хормоне (МЦХ) пројектују на акумбенс и контролишу мотивациона својства хране и зависних лекова, као и реакцију средњих кичмих неурона, преко МЦХ рецептора изражених у овом подручју. Наводе се главна места деловања већине главних врста лекова који изазивају овисност (приказано црвеним оквирима). ИРС, супстрат рецептора инсулина; ХЦРТРКСНУМКС, рецептор за хипокретин типа КСНУМКС; СКСНУМКСК, рибосомски протеин СКСНУМКС киназа βКСНУМКС.


Трансгена прекомерна експресија ΔФОСБ у стриатуму, посебно у неуронима директног пута, резултирала је већим одговорима за награђивање хране под распоред фиксних и прогресивних односа ојачавања, што сугерише да ΔФОСБ повећава мотивациона својства хране86. Ови налази су упадљиво слични појачаним одговорима на кокаин под фиксним и прогресивним распоредом појачања који су индуковани стриктном прекомерном експресијом ΔФОСБ87. Потрошња укусне прехране са високим удјелом масти може нормализирати многе недостатке у сигналним каскадама повезаним са допаминским рецептором у стриатуму мишева ΔФОСБ-оверекспримирајућих мишева88. Ови дефицити обухватају смањење у транскрипционом фактору цикличног АМП-одговорајућег везујућег протеина (ЦРЕБ), протеин фосфатазе КСНУМКС регулаторне подјединице КСНУМКСБ (ДАРППКСНУМКС) и неуротрофног фактора (БДНФ) изведеног из мозга88. Поред тога, маркери производње и ослобађања допамина, посебно тирозин хидроксилаза, ензим који ограничава брзину у производњи допамина, и протеин транспортера допамина (ДАТ) су смањени у вентралној тегменталној области (ВТА) -стриатум оси ΔФОСБ- мишева са прекомерном експресијом88, сугерирајући да ΔФОСБ-претерано експримирајући мишеви имају смањену производњу допамина у системима средњег мозга и смањено ослобађање допамина у стриатум. Докази о поремећеном преносу допамина у стриатама код мишева ΔФОСБ-а који су прекомјерно експресионисани били су ублажени због приступа дијети са високим садржајем масти за КСНУМКС седмице88. Ово сугерише да укусна храна може имати повећану мотивациону вредност код ових мишева јер може нормализовати дефиците у допаминској сигнализацији. Узети заједно, ови подаци снажно сугеришу да стриатна ΔФОСБ сигнализација контролише мотивациона својства хране и дрога. Важно је, међутим, напоменути да је повећање тежине слично код дивљих и ΔФОСБ-претерано експримирајућих мишева са приступом стандардној храни или исхрани са високим садржајем масти.88. Стога је интригантна могућност да се калоријска употреба или други аспекти метаболизма могу повећати код ΔФОСБ-претерано експримирајућих мишева како би се надокнадила њихова повећана мотивација да траже храну, могућност која још није тестирана.

Друге компоненте сигнализације допаминских рецептора у стриатуму такође регулишу мотивационе особине и лекова злоупотребе и хране. На пример, експресија циклин-зависне киназе КСНУМКС (ЦДККСНУМКС) у стриатуму регулисана је ΔФОСБ и кокаиномКСНУМКС, 90. Фармаколошки или генетски поремећај ЦДККСНУМКС сигнализације у стриатуму повећава награду за кокаин код мишеваКСНУМКС, 92. Ово сугерише да повећање индуковане експресије ЦДККСНУМКС у стриатуму може бити адаптивни одговор у круговима награђивања мозга како би се супротставили ефектима кокаина и тиме заштитили од зависности.93. Поремећај сигнализације ЦДККСНУМКС у мозгу такође повећава мотивационе мотивационе особине хране92, поново сугеришући да заједнички биохемијски механизми у стриатуму регулишу мотивационе особине лекова и хране зависности. На крају, познато је да активација сигнализације ДКСНУМКС допаминског рецептора у стриатуму изазива дефосфорилацију ДАРППКСНУМКС на серинском остатку КСНУМКС. Замена серина КСНУМКС аланином, што спречава фосфорилацију посредовану регулацију ДАРППКСНУМКС кроз ово место, доводи до дубоког смањења осетљивости на мотивациона својства кокаина и награде за храну.94. Узета заједно, ова запажања пружају увјерљиве доказе да сличне каскаде сигнализације допамин-активиране у стриатуму контролирају мотивацијска својства дрога злоупотребе и хране и да поремећај ових каскада може допринијети развоју гојазности или овисности.

Неуропептидна и хормонска сигнализација

Поред низводних сигналних догађаја који су повезани са активацијом допаминских рецептора, укусна храна и лекови злоупотребе могу да покрену неуропластичност у круговима стриаталне хране кроз хормоналне и неуропептидне регулаторе енергетске равнотеже. Два главна неуропептида која се производе у латералном хипоталамусу и за које је познато да модулирају кругове стриаталне хране и улаз допамина у ове путеве, су хормон који концентрише меланин (МЦХ) и хипокретин (такође познат као орексин). МЦХ и хипокретин се производе у латералном хипоталамусу95 - регион мозга који је укључен у регулисање и хранидбеног понашања и обраде награђивања - и повећање МЦХ или хипокретинске сигнализације стимулише понашање у исхраниКСНУМКС, 97. Занимљиво је да генетска аблација хипокретинских неурона у латералном хипоталамусу доводи до преједања, повећања тежине и гојазности код мишева.98, сугерирајући да трансмисија хипокретина игра сложену улогу у регулисању уноса хране и повећању тежине. МЦХ рецептори се експримирају у НАц, са активацијом ових рецептора који стимулишу храњење99 и инхибирање НАц неуронског печења100. Ови ефекти ће вероватно укључивати смањење активности аденилил циклазе и последично смањење активности ЦРЕБ, као и смањену површинску експресију подјединице АМПА глутаматног рецептора КСНУМКС (ГлуРКСНУМКС).100. Поремећај сигнализације МЦХ рецептора у НАц блокира стимулативне и условне ефекте награђивања кокаина код мишева101. Поред тога, аблација сигнализације МЦХ рецептора у НАц такође смањује интравенску самоконтролу кокаина и блокира понашање слично рецидиву.101. Неурони који садрже хипокретин пројицирају се из латералног хипоталамуса у ВТА, где тип рецептора хипокретина типа КСНУМКС (ХЦРТРКСНУМКС; такође познат као орексин рецептор типа КСНУМКС) игра кључну улогу у регулисању мезолимбичког допаминског преноса и награђивању својстава различитих дрога злоупотребе и хране, вероватно кроз регулацију ПКЦ-зависних сигналних каскадаКСНУМКС, КСНУМКС, 104. Укратко, неуропептиди повезани са исхраном, као што је МЦХ и хипокретин, имају кључну улогу у контроли уноса хране и употреби дроге кроз модификацију активности система награђивања, и вероватно доприносе развоју гојазности и зависности.

Сигнализација лептина у вентралном тегменталном подручју. Поред хипоталамичких неуропептида, хормонални регулатори апетита који се производе у унутрашњим органима могу модулирати функцију награђивања мозга. На примјер, грелин, који се производи у желуцу и панкреасу, може повећати апетит и унос хране. Грејлин дјелује дјеломично стимулирајући пријенос допамина на средњи мозак и тиме повећавајући мотивацију за храном или дрогом105. Још један велики хормонски регулатор енергетске равнотеже који модулира активност награђивања мозга је лептин. Конгенитални недостатак лептина доводи до повећане стриатне активације као одговор на слике хране106и терапија замене лептина умањује стриаталну активацију самопроцене воље хране у овим појединцима106. Лептин може модулирати стриаталне одговоре на храну контролисањем мезолимбичких путева допамина. Лептински рецептори се експримирају на неуронима допамина на средњем мозгуКСНУМКС, КСНУМКС, 109и инфузија лептина у ВТА инхибира активност допаминских неурона109, смањује унос хранеКСНУМКС, КСНУМКС, 111 и индукује генерализовано смањење осетљивости на награду код пацова111. Насупрот томе, обарање лептинских рецептора у ВТА код пацова повећава склоност за укусну храну109 и побољшава мотивациона својства хране112. У хипоталамичким круговима, ЈАК-СТАТ (Јанус киназа-сигнал трансдуктор и активатор транскрипције) каскада је главни пут кроз који лептин сигнализира анорекигениц ефекти113. Инфузија лептина у ВТА, у дозама које смањују хранидбено понашање, активира ЈАК-СТАТ каскадуКСНУМКС, 110, и инхибиција ЈАК-СТАТ сигнализације у ВТА ублажава анорексигене ефекте лептина110. Третман хроничним кокаином показао је потенцијални ЈАК-СТАТ сигнализацију у ВТА114. Стога је предложено да појачавање ЈАК-СТАТ сигнализације изазвано кокаином у ВТА може допринијети дуготрајним адаптацијама у круговима награђивања мозга који су у основи овисности о кокаину. Поред тога, делујући на начин сличан лептину, могуће је да кокаином изазвано повећање ЈАК-СТАТ сигнализације у ВТА може допринети анорексигеним својствима лека.

Сигнализација инсулина у вентралној тегменталној области. Инсулин је још један хормонални регулатор енергетске равнотеже који може утицати на унос хране модулирањем кругова стриаталног храњења и улазом допамина на средњи мозак у ове коло. Инсулин активира инсулински рецептор и сигналну каскаду која укључује активацију фосфоинозитид КСНУМКС-киназе (ПИКСНУМКСК) посредством рецептора за инсулин рецептор (ИРС). ПИКСНУМКСК затим активира тирозин-протеин киназу БТК (такође познату као АТК), која затим активира циљну групу сисара рапамицина (мТОР) и његовог низводног ефектор рибосомалног протеина СКСНУМКС киназе βКСНУМКС (СКСНУМКСККСНУМКС). Инсулински рецептори се експримирају у стриатуму115 и на неуронима допамина на средњем мозгу107. Инфузија инсулина у ВТА смањује унос хране код пацоваКСНУМКС, 116и обрнуто, селективно брисање рецептора инсулина у неуронима допамина на средњем мозгу код мишева доводи до хиперфагије и повећаног повећања тежине у поређењу са контролним мишевима117. Ови ефекти су повезани са губитком инсулин-стимулисане ПИКСНУМКСК сигнализације у допаминским неуронима117. Дијабетички пацови су у великој мери смањили ниво допамина у средњим и стријалним можданим местима и мање су осетљиви на корисна својства метамфетамина него контролни пацови са физиолошким нивоима инсулина.КСНУМКС, 119, показујући да је сигнализација инсулина неопходна за одржавање преноса допамина. Ови подаци указују на то да акутна активација инсулинских рецептора у ВТА може смањити активност неурона који садрже допамин у овом мозгу. Међутим, чини се да инсулин делује неуротрофно у ВТА, јер поремећај сигнализације инсулина доводи до дефицита у преносу допамина.

Поремећај експресије БДНФ у предњем мозгу, или посебно у ВТА, доводи до хиперфагије и повећања тежине код мишева, посебно када је дозвољен приступ укусној исхрани са високим садржајем масти.120, слично ефектима избацивања инсулинских рецептора у ВТА. Штавише, централно исцрпљивање БДНФ-а повезано је са дубоким дефицитом допаминског сигнализирања у НАц, што сугерише да је, као и инсулин, БДНФ неопходан за одржавање одговарајућих нивоа мезолимбичке допаминске сигнализације120. Интригантно, уз акутне инхибиторне ефекте лептина на ВТА допамин-садржавајуће неуроне и хранидбено понашање које је описано гореКСНУМКС, 121, хиперпхагиц об / об мишеви, у којима је прекинута сигнализација лептина, имају ниже нивое тирозин хидроксилазе у неуронима допамина на средњем мозгу, кључни ензим у биосинтези допамина108. об / об мишеви такође имају смањено ослобађање допамина у НАц108 и смањена соматодендритична везикуларна складишта допамина у ВТА122. Ови недостаци у допаминској сигнализацији се нормализују третманом егзогеним лептином108. Заједно, ови налази сугеришу да су инсулин, БДНФ и лептин, који сви могу сигнализирати кроз каскаду ПИ3К-серин / треонин-киназа АКТ-мТОР, неопходни за одговарајућу производњу допамина и пренос сигнала. Дефицити у њиховом деловању ремете систем допамина мезоакуменса и повећавају склоност животиње да прекомерно конзумира укусну храну са високим уделом масти и развија гојазност. За разлику од мотивацијских својстава укусне хране и дебљања код мишева са поремећеним сигнализирањем инсулина, БДНФ или лептина у ВТА, ови мишеви показују смањену осетљивост на мотивационе и психомоторно стимулишуће ефекте кокаина и амфетаминаКСНУМКС, 117. Штавише, прекид ПИКСНУМКСК-АКТ – мТОР сигналне каскаде у ВТА, постигнут кроз вирусно посредовану експресију протеина доминантног негативног супстрата рецептора инсулина КСНУМКС (ИРСКСНУМКС), умањује награђивана својства кокаина и морфина код мишева.КСНУМКС, 124. Према томе, могуће је да поремећај сигнала инсулина, БДНФ и лептина у ВТА не само да повећава склоност ка гојазности, што може одражавати хедонистичко преједање да би се превазишло негативно афективно стање повезано са поремећеним сигнализирањем допамина1али такође смањује осетљивост на награђивање својстава зависних дрога као што су кокаин или морфијум.

Сигнализација инсулина у стриатуму. Инсулин повећава ДАТ експресију и функцију у стриатуму кроз канонску путању ИРС-ПИКСНУМКСК125. Штавише, инсулин појачава инхибиторне ефекте кокаина на ослобађање допамина из стриатних резова, ефекат који је блокиран инхибицијом ПИКСНУМКСК.125. Интригантно, директна инфузија инсулина у НАц погоршава појаву импулсивног понашања код пацова који се третирају кокаином125, као што је измјерено у петогодишњем задатку за вријеме реакције. Познато је да високи нивои импулзивности у овом задатку предвиђају рањивост у развоју компулзивног понашања у потрази за кокаином код пацова.126и људи са константно високим нивоом импулзивности имају повећан ризик од развоја зависности од дроге или гојазности127. Дакле, сигнализирање инсулина локално у стриатуму може утицати на рањивост на овисност кроз ИРС-ПИКСНУМКСК-АКТ – мТОР каскаду. Идеја да ПИКСНУМКСК-АКТ-мТОР каскада има улогу у зависности је такође подржана налазом да фармаколошка инхибиција мТОР сигнализације помоћу рапамицина, посебно у НАц, смањује мотивациона својства кокаина код пацова и мишева.128. На крају, познато је да ПИКСНУМКСК – АКТ – мТОР пут игра важну улогу у дугорочној депресији (ЛТД)129процес којим се трајно смањује синаптичка снага између неурона. Стриатал ЛТД такође зависи од сигнализације ендоканабиноидних и метаботропних рецептора глутамата и канала за транснационални потенцијални катионски канал субфамилије В члана КСНУМКС (ТРПВКСНУМКС), за које је познато да регулишу награђиване особине зависних лекова и мотивацију да конзумирају укусну храну. Интригантно, повлачење из кокаинске самоуправе може изазвати дефиците у индукцији ЛТД у стриатуму130 и пратећа смањења стриаталне експресије кључних компоненти сигналне каскаде ПИКСНУМКСК – АКТ – мТОР131. Овај дефицит у ЛТД постепено се опоравља током продужених периода апстиненције од понашања кокаинске самоуправе код пацова130. Међутим, неуспех да се обнови стриатални ЛТД након периода проширеног приступа кокаину повезан је са појавом понашања сличног овисности.130. Коначно, такозване западне дијете, које су богате рафинираним шећерима и масноћама, мањкају омега КСНУМКС масних киселина, и као резултат тога, гојазни појединци су веома често дефицитарни у овом есенцијалном хранљивом састојку.132. Недостатак Омега КСНУМКС код мишева изазива уочљив дефицит у ЛТД у стриатуму132, сугерирајући да стријални дефицити који су посљедица недостатка хране могу допринијети развоју овисности и гојазности.

Упала у гојазности и зависности од дроге

Нови докази указују на то да је индукција зависног ЛТД ПИКСНУМКСК-АКТ-мТОР у мозгу критично зависна од каспазе КСНУМКС, сигналне молекуле која је укључена у инфламацију и апоптозу. Специфично, активација НМДА рецептора као одговор на синаптичку активност повећава нивое интрацелуларног калцијума, што активира калцинеурин зависну од калцијума.133. Ово опет повећава ослобађање цитокрома c из митохондрија кроз механизам који зависи од про-апоптотичких фактора БЦЛ-КСЛ (БЦЛКСНУМКС антагонист смрти ћелија), КСИАП (протеин КСНУМКС са бакуловиралном ИАП понављањем) и регулатор апоптозе БАКСКСНУМКС, 134. Цитоцхроме c заузврат активира каспазу КСНУМКС, која затим регулише површинску експресију подјединица АМПА рецептора и индукује ЛТД кроз АКТ путањуКСНУМКС, 134. Важно је да каспаза КСНУМКС игра кључну улогу у инфламаторној сигнализацији у мозгу, укључујући стратална и мидбраин допаминска места.КСНУМКС, 136сугерише да инфламаторни путеви у мозгу такође могу да допринесу зависности од дроге и гојазности.

Нуклеарни фактор-κБ сигнализација у гојазности и зависности. Иницирање инфламаторних сигналних каскада активира активацију нуклеарног фактора-κБ (НФ-κБ), фактора транскрипције који повећава транскрипцију проинфламаторних цитокина и других гена који су укључени у ћелијске реакције на оштећење, инфекцију и стрес (Сл. КСНУМКС). Адипоцити производе домаћин упалних цитокина, а гојазност се генерално повезује са хроничним стањем упале у периферним ткивима137. Упала у локацијама мозга који су укључени у регулисање уноса хране може играти кључну улогу у развоју гојазности. Код мишева којима је дозвољено да конзумирају дијету са високим удјелом масти и прекомјерном тежином об / об мишева, инхибитор НФ-кБ киназе субунит-β (ИККБ) -НФ-κБ сигнализације је абнормално повишен у неуронима медиобазалног хипоталамуса (МБХ)138. Штавише, генетски поремећај ИККБ-НФ-κБ сигнализације у МБХ, а посебно у агоути-сродним пептидним (АгРП) неуронима на овом месту (Сл. КСНУМКС), штити мишеве од гојазности када им је дозвољено да једу исхрану богату мастима138, док ектопична активација ИККБ-НФ-κБ сигнализације у МБХ изазива централну инсулинску и лептинску резистенцију (кључне физиолошке карактеристике гојазности)138. Брисање МИДКСНУМКС-а специфично за мозак, преко којег рецептори налик на наплату (кључне компоненте урођеног имуног система) активирају НФ-κБ сигнализацију, такође штити мишеве од повећања телесне тежине и развоја отпорности на лептин када се конзумира исхрана богатом мастима139, даље подржавајући улогу инфламаторне сигнализације у мозгу код гојазности. Поред преједања, појачано НФ-κБ сигнализирање у хипоталамусу, посебно у ПОМЦ неуронима у МБХ, може изазвати друге поремећаје повезане са гојазношћу као што је хипертензија140. Гојазност је такође била повезана са запаљењем у екстрахипоталамичним местима мозга који су укључени у хедонистичке аспекте понашања у исхрани. Користећи МРИ, показало се да гојазни људи имају хроничну упалу ОФЦ-а, важно место мозга које је укључено у приписивање подстицајне вредности укусној храни (види горе)141. На основу овог налаза, предложено је да упала у кортикалним можданим локацијама, а можда и у лимбичким, стриаталним и средњим мозговима који су укључени у регулацију конзумирања укусне хране, може допринети развоју гојазности.

Слика КСНУМКС | Нуклеарни фактор-κБ сигнализација и његова регулација помоћу СИРТКСНУМКС-а.

Слика КСНУМКС: Нуклеарни фактор-κБ сигнализација и његова регулација помоћу СИРТКСНУМКС. Нажалост, нисмо у могућности да обезбедимо приступачан алтернативни текст за ово. Ако вам је потребна помоћ да бисте приступили овој слици, или да бисте добили текстуални опис, контактирајте нпг@натуре.цомИмунолошки, инфламаторни и стресни сигнали у стриатуму конвергирају на инхибитор нуклеарне фактор-κБ (НФ-κБ) подјединице-β (ИККБ). Активност неурона која се активира као одговор на кокаин, неуротрофине или трансмисију глутамата такође активира ИККБ. ИККБ затим фосфорилише ИкБ. ИкБ је главни инхибиторни фактор који задржава НФ-κБ (обично димерни комплекс који садржи подјединице пКСНУМКС и пКСНУМКС) у цитоплазми и спречава његову активацију и транслокацију у нуклеус. Фосфорилација ИкБ помоћу ИККБ доводи до ИкБ убикуитилатион и протеолизе, чиме се НФ-κБ слободно транслоцира у нуклеус. ИкБ се такође може фосфорилисати другим киназама које су укључене у синаптичку пластичност, зависност од дроге и понашање храњења, укључујући РАФ прото-онкоген серин / треонин протеин киназу (РАФКСНУМКС), протеин киназу А (ПКА), казеин киназу КСНУМКС (ЦККСНУМКС), протеин киназе Ц (ПКЦ) и протеин киназе зависне од калциј / калмодулин типа ИИ (ЦаМКИИ). У нуклеусу, активирани НФ-κБ се веже за елементе одговора у промоторима НФ-κБ-гена који реагују на одговор, као што су хистон деацетилазе (ХДАЦс), ЦРЕБ-везујући протеин (ЦБП) и пКСНУМКС. Рецептор-γ (ППАРи) који је активиран пролифератором пероксисома има анти-инфламаторни ефекат преко инхибиторног дејства на активност НФ-кБ, вероватно секвестрирањем кључних транскрипционих ко-активатора као што су пКСНУМКС и ЦБП. Слично томе, НАД-зависна деацетилаза сиртуин КСНУМКС (СИРТКСНУМКС) има анти-инфламаторно дејство кроз његову способност да деацетилује пКСНУМКС подјединицу НФ-кБ и инхибира њену активност. Ац, ацетил; НЕМО, НФ-κБ есенцијални модулатор; Уб, убиквитин.


Кокаин и други лекови злоупотребе такође могу да изазову инфламаторне одговоре у мозгу. Код мишева, кокаин активира НФ-κБ сигнализацију у НАцКСНУМКС, 143, што доводи до повећања нивоа БДНФ и повећане осетљивости на награду за кокаин142. НФ-κБ сигнализација изазвана кокаином изазвала је и структурално ремоделирање у НАц, што је резултирало повећаним бројем дендритичних спина на НАц неуронима142што може бити адаптивни одговор који повећава рањивост на овисност142. Поред кокаина, конзумација алкохола такође активира НФ-κБ сигнализацију у мозгу, и сугерисано је да то доприноси развоју алкохолизма.144.

СИРТКСНУМКС у гојазности и зависности. Имајући у виду значај НФ-κБ сигнализације у повећању тежине и награди за лек, можда није изненађујуће да протеини који регулишу НФ-κБ сигнализацију - као што је НАД-зависна деацетилаза сиртуин КСНУМКС (СИРТКСНУМКС) - такође су укључени у гојазност и зависност од дроге . СИРТКСНУМКС има антиинфламаторна дејства, првенствено деацетилацијом и инхибицијом пКСНУМКС НФ-κБ подјединице145. Генетске варијације у СИРТКСНУМКС ген је повезан са нижим БМИ резултатима код људи145, а генетичка аблација СИРТКСНУМКС-а у хипоталамичким ПОМЦ неуронима повећава рањивост мишева на гојазност изазвану исхраном смањењем потрошње енергије146. Кокаин повећава експресију СИРТКСНУМКС у стриатуму147 и ресвератрол-индукована активација СИРТКСНУМКС активности повећава мотивациона својства кокаина147. Ови налази указују да СИРТКСНУМКС у хипоталамусу и стриатуму регулише унос хране и лекова. Биће занимљиво одредити да ли су ове активности повезане са НФ-κБ сигнализацијом и да ли активност СИРТКСНУМКС-а у стриатуму регулише и хедонистичка својства укусне хране.

Нове видике у истраживању гојазности и зависности

Нова запажања откривају нове системе и биолошке процесе који могу бити укључени у гојазност и зависност. На пример, циркадијански ритмови могу утицати на осетљивост кругова награђивања мозга и на тај начин регулисати понашање у исхрани и употребу дроге. Фактори транскрипције ЦЛОЦК и БМАЛКСНУМКС су језгрене компоненте циркадијанског главног сата, који се налази у супрацхиазматском језгру (СЦН) хипоталамуса. ЦЛОЦК мутант мишеви су гојазни148, су осетљивије на награду за кокаин него мишеви дивљег типа и показују повећану ексцитабилност неурона допамина средњег мозга149. Стога ће бити интересантно одредити како ЦЛОЦК-БМАЛ-регулисани гени утичу на унос хране и дроге.

Уређивање РНК је пост-транскрипцијски процес којим се аденозински остаци уређују у иносин у секвенци зрелих транскрипата мРНК, што може довести до измена у амино киселинском коду преведеног протеина150. Уређивање РНК катализирано је дволанчаним РНА-специфичним аденозин деаминазама (АДАР), а можда најпознатији транскрипт мРНК који је подвргнут уређивању РНК у мозгу је КСНУМКСЦ серотонина (КСНУМКС-ХТ).2C) рецептор151. Поремећај активности АДАРКСНУМКС-а код мишева (познато је да АДАРКСНУМКС уређује АМПА и каинатне подјединице рецептора глутамата) доводи до хиперфагије и гојазности код мишева. Поред тога, мала нуклеоларна РНА ХБИИ КСНУМКС контролише уређивање КСНУМКСХТ2C Рецептори152, и хромозомске микроделеције ХБИИ КСНУМКС доприносе карактеристикама неуроразвојног поремећаја Прадер-Вилли синдром153један од главних симптома је гојазност. МицроРНА су такође укључене у пост-транскрипцијску регулацију експресије гена и појављује се кључна улога за микроРНК у регулисању мотивационих својстава кокаина код пацова и мишева.154. Они су такође били јако укључени у адипогенезу, метаболизам глукозе и сигнализацију инсулина. Међутим, веома се мало зна о улози у хранидбеном понашању.

Агонисти пероксисом пролифератор-активираног рецептора-и (ППАРи), као што је росиглитазон (Авандиа; ГлакоСмитхКлине плц), се користе као агенси за сензибилизацију инсулина за лечење дијабетеса типа КСНУМКС. ППАРи такође регулише адипогенезу и један од главних споредних ефеката ППАРγ агониста је повећање телесне тежине, посебно циљањем ППАРγ који је изражен у мозгуКСНУМКС, 156. ППАРγ интерагује са познатим регулаторима уноса лека, укључујући НФ-κБ (Сл. КСНУМКС), СИРТКСНУМКС и ЦДККСНУМКС, и ППАРγ агонисти смањују конзумацију алкохола и смањују понашање слично рецидиву157. Стога ће бити важно разумети прецизне механизме кроз које ППАРи и други рецептори нуклеарних хормона регулишу потрошњу хране и лекова и одредити да ли они делују на истим сигналним путевима.

На крају, лекови злоупотребе смањују неурогенезу, процес којим се нови неурони рађају и сазревају, у мозгу одраслих глодара158. Слично томе, апоптоза новорођених неурона у мирисној сијалици, процес који може регулисати меморију повезану са мирисом, повећава се код мишева током периода после прандија159. Ово сугерише да неурогенеза у мирисној сијалици и можда другим регионима мозга може допринети аспектима понашања у исхрани и употреби дроге. Стога ће бити важно истражити доприносе нових механизама неуропластичности и регулације гена у мозгу хедонистичким аспектима хранидбеног понашања и награђивања својстава зависних дрога.

резиме

Као што је размотрено у овом прегледу, многи од истих можданих система регулишу унос хране и употребу дрога, а слични адаптивни одговори могу се покренути у системима награђивања мозга помоћу дрога злоупотребе и укусне хране. Као резултат тога, гојазност се сада често концептуализује као облик компулзивног конзумацијског понашања сличног овисности о дрогама. Стога, наше разумијевање неуробиолошких механизама овисности о дрогама може пружити хеуристички оквир за дешифрирање мотивацијских покретача претилости. На крају, сада се ставља велики нагласак на дефинисање ефеката укусне хране на круговима награђивања мозга који су укључени у овисност о дрогама. Међутим, такође је вредно размотрити обрнути однос који постоји између кругова хомеостатског храњења у хипоталамусу и можданог стабла у регулисању конзумације дрога које изазива зависност. Никотин и други лекови за злоупотребу могу стимулисати кола за храњење хипоталамуса и тиме утицати на повећање телесне тежине160. Интригантна је могућност да ови кругови за храњење хипоталамуса могу да регулишу награду за лекове и да допринесу губитку контроле над употребом дрога која карактерише зависност.

топ

Признања

Аутор је подржан грантовима америчког Националног института за злоупотребу дрога (НИДА). Ово је број рукописа КСНУМКС из Института Сцриппс Ресеарцх.

Изјава о конкурентним интересима

Аутор не наводи никакве конкурентне финансијске интересе.

топ

Референце

  1. Кенни, ПЈ Механизми награђивања код гојазности: нови увиди и будући правци. Неурон 69, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  2. Вирвицка, В., Добрзецка, Ц. и Тарнецки, Р. О инструментално условљеној реакцији изазваној електричном стимулацијом хипоталамуса. Наука 130, КСНУМКС – КСНУМКС (1959).

  3. Вилл, МЈ, Пратт, ВЕ и Келлеи, АЕ Фармаколошка карактеризација хранидбе са високим садржајем масти изазвана стимулацијом опиоида трбушног стриатума. Пхисиол. Бехав. 89, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  4. МцЦрори, МА, Суен, ВМ & Робертс, СБ Биобехавиорални утицаји на унос енергије и повећање телесне тежине код одраслих. Ј. Нутр. 132, КСНУМКСС – КСНУМКСС (2002).

  5. Келли, МТ сар. Повећана величина порција доводи до континуираног повећања уноса енергије преко КСНУМКС д код мушкараца и жена са нормалном тежином и прекомерном тежином. Бр. Ј. Нутр. 102, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  6. Бентон, Д. Веродостојност зависности од шећера и његова улога у гојазности и поремећајима у исхрани. Цлин. Нутр. 29, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  7. Корзика, ЈА и Пелцхат, МЛ Зависност од хране: истинита или лажна? Цурр. Опин. Гастроентерол. 26, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  8. Варвицк, ЗС Испитивање узрока хиперфагије у исхрани са високим садржајем масти: механичка и бихевиорална дисекција. Неуросци. Биобехав. Рев. 20, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  9. Сцхвартз, ГЈ Улога гастроинтестиналних вагалних аферента у контроли уноса хране: тренутни изгледи. Исхрана 16, КСНУМКС – КСНУМКС (2000).

  10. Роллс, ЕТ Механизми мозга који су основа укуса и апетита. Пхил. Транс. Р Соц. Лонд. Сериес Б 361, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).
    Одличан преглед неурокируршких објеката који регулишу перцепцију укуса хране.

  11. Смалл, ДМ, Заторре, РЈ, Дагхер, А., Еванс, АЦ & Јонес-Готман, М. Промене у активностима мозга које се односе на конзумирање чоколаде: од задовољства до аверзије. Мозак 124, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).
    Важан документ који идентификује мождане системе који су укључени у развој ситости и места која се регрутују да би ограничила даљу потрошњу.

  12. Волков, НД, Ванг, ГЈ и Балер, РД Награда, допамин и контрола уноса хране: импликације за гојазност. Трендс Цогн. Сци. 15, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  13. Апплеиард, СМ сар. Висцерални аференти директно активирају катехоламин неуроне у језгру солитарног тракта. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  14. Цоваса, М. и Риттер, РЦ Смањена осетљивост на ефекат засићења цревног олеата код пацова прилагођених исхрани са високим садржајем масти. Сам. Ј. Пхисиол. 277, РКСНУМКС – РКСНУМКС (1999).

  15. Донован, МЈ, Паулино, Г. и Раибоулд, ХЕ Активација неурона задњег мозга у одговору на гастроинтестинални липид је ослабљена високом масноћом, високом енергетском исхраном код мишева склоних гојазности изазваној дијетом. Браин Рес. 1248, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  16. Смитх, РЈ и Астон-Јонес, Г. Норадренергичка трансмисија у проширеној амигдали: улога у повећаном тражењу лека и релапсу током продужене апстиненције \ т. Браин Струцт. Фунцт. 213, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  17. Кооб, Г. и Креек, МЈ Стрес, дисрегулација путева награђивања дроге и прелазак на овисност о дрогама. Сам. Ј. Псицхиатри 164, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  18. Симонс, ЦТ, Боуцхер, И., Царстенс, МИ & Царстенс, Е. Сузбијање никотинских реакција неурона у језгру солитарног тракта. Ј. Неуропхисиол. 96, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  19. Висе, РА и Кииаткин, ЕА Диференцирање брзих акција кокаина. Природа Рев. Неуросци. 12, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  20. Леноир, М. и Кииаткин, ЕА Критична улога периферних активности интравенског никотина у посредовању њених централних ефеката. Неуропсицхопхармацологи 36, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Важан рад који показује да не-мождане активности никотина могу допринети његовим појачавајућим особинама. То сугерише да лекови који изазивају овисност могу дјеловати кроз периферне механизме да би изазвали овисност.

  21. Олсон, ВГ сар. Улога норадренергичке сигнализације од стране нуцлеус трацтус солитариус у посредовању опијатне награде. Наука 311, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  22. Делфс, ЈМ, Зху, И., Друхан, ЈП & Астон-Јонес, Г. Норадреналин у вентралном предњем мозгу је критичан за аверзију изазвану повлачењем опијата. Природа 403, КСНУМКС – КСНУМКС (2000).

  23. Харрис, ГЦ и Астон-Јонес, Г. Активација у продуженој амигдали одговара измењеној хедонијској обради током дуготрајног повлачења морфија. Бехав. Браин Рес. 176, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  24. Гарциа-Диаз, ДЕ, Јименез-Монтуфар, ЛЛ, Гуевара-Агуилар, Р., Ваинер, МЈ & Армстронг, ДЛ Олфакторне и висцералне пројекције у језгру солитарног тракта. Пхисиол. Бехав. 44, КСНУМКС – КСНУМКС (1988).

  25. Зиомбер, А. сар. Магнетно индукована стимулација вагусног нерва и понашање храњења код пацова. Ј. Пхисиол. Пхармацол. 60, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  26. Бурнео, ЈГ, Фаугхт, Е., Кновлтон, Р., Мораветз, Р. и Кузниецки, Р. Губитак тежине повезан са стимулацијом вагуса. Неурологија 59, КСНУМКС – КСНУМКС (2002).

  27. Ванг, ГЈ сар. Желучана стимулација код гојазних субјеката активира хипокампус и друге регионе који су укључени у систем за награђивање мозга. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 103, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  28. Ертелт, ТВ сар. Злоупотреба алкохола и зависност пре и после бариатричке хирургије: преглед литературе и извештај новог скупа података. Сург. Обес. Релат. Дис. 4, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  29. Цуннингхам, ЈТ, Миффлин, СВ, Гоулд, ГГ & Фразер, А. Индукција цФос и ΔФосБ имунореактивности у мозгу пацова стимулацијом Вагалног нерва. Неуропсицхопхармацологи 33, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  30. Нунез, Ц. сар. Индукција ФосБ / ΔФосБ у структурама повезаних са стресом мозга током морфијске зависности и повлачења. Ј. Неуроцхем. 114, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  31. Мумберг, Д., Луцибелло, ФЦ, Сцхуерманн, М. и Муллер, Р. Алтернативно спајање фосБ транскрипта доводи до диференцијално експримираних мРНА које кодирају функционално антагонистичке протеине. Генес Дев. 5, КСНУМКС – КСНУМКС (1991).

  32. МцЦлунг, ЦА и Нестлер, ЕЈ Регулација експресије гена и награде кокаина од стране ЦРЕБ и ΔФосБ. Натуре Неуросци. 6, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  33. Апплеиард, СМ сар. Проопиомеланокортински неурони у нуцлеус трацтус солитариус се активирају висцералним аферентима: регулација колецистокинином и опиоидима. Ј. Неуросци. 25, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  34. Зханг, И. сар. Пренос гена за опиомеланокортин у нуклеус усамљеног колосека, али не и лучног језгра, побољшава хроничну гојазност изазвану исхраном. Неуронауке 169, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  35. Холст, ЈЈ Физиологија глукагоном сличног пептида КСНУМКС. Пхисиол. Рев. 87, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  36. Туртон, МД сар. Улога глукагона као пептидаКСНУМКС у централној регулацији исхране. Природа 379, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).
    Важан документ који показује да ГЛПКСНУМКС који се производи у НТС-у може контролисати унос хране. Даља истраживања ће бити неопходна да би се утврдило да ли ГЛПКСНУМКС такође регулише унос лека.

  37. Хаиес, МР, Брадлеи, Л. и Грилл, ХЈ Активација рецептора глукагона сличног ендогеном бочном мозгу доприноси контроли уноса хране посредством сигнализације желучаног засићења. ендокринологија 150, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  38. Баррера, ЈГ сар. Хиперфагија и повећана акумулација масти у два модела хроничног губитка функције глукагона пептида КСНУМКС \ т. Ј. Неуросци. 31, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  39. Хаиес, МР сар. Интрацелуларни сигнали који посредују у супресивном утицају хранљивог пептида КСНУМКС рецептора на пептид КСНУМКС рецептора. Целл Метаб. 13, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  40. Паулус, МП Неурална основа награђивања и жудње - хомеостатско гледиште. Диалогуес Цлин. Неуросци. 9, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  41. Јохнсон, ПМ и Кенни, ПЈ Допамин ДКСНУМКС рецептори у зависности од поремећаја награђивања и компулзивног једења код гојазних пацова. Натуре Неуросци. 13, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).
    Овај рад показује да конзумирање укусне хране може постати компулзивно на исти начин на који конзумирање зависних дрога може бити компулзивно. Подржава хипотезу да гојазност и овисност дијеле заједничке темељне механизме.

  42. Цоттоне, П., Сабино, В., Стеардо, Л. и Зоррилла, ЕП Негативни контраст зависни од опиоида и конзумирање код пацова са ограниченим приступом храни која је веома пожељна. Неуропсицхопхармацологи 33, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).
    Овај рад показује да ће пацови пребацити своју конзуматорску склоност на најпожељнију доступну ставку и одбацити мање прихватљиву алтернативу, чак и ону коју су претходно спремно конзумирали, након периода изложености укуснијој ставци. Аутори показују да овај такозвани ефекат негативног контраста регулишу опиоидни рецептори.

  43. Лин, ЈИ, Роман, Ц. и Реилли, С. Инсуларни кортекс и конзумацијски узастопни негативни контраст код пацова. Бехав. Неуросци. 123, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  44. Реилли, С., Борновалова, М. и Трифуновиц, Р. Екситотоксичне лезије густатори тхаламуса резервишу истовремене контрастне ефекте, али уклањају негативни контраст: доказе против дефицита памћења. Бехав. Неуросци. 118, КСНУМКС – КСНУМКС (2004).

  45. Куллманн, С. сар. Дебели мозак: повезаност индекса телесне масе и осетљивости на инсулин са функционалном повезаношћу мреже у стању мировања. Зујати. Браин Мапп. КСНУМКС КСНУМКС Јан (дои: КСНУМКС / хбм.КСНУМКС).

  46. Стице, Е., Споор, С., Бохон, Ц., Велдхуизен, МГ & Смалл, ДМ Однос награда од уноса хране и очекивани унос хране до гојазности: функционална студија магнетне резонанције. Ј. Абнорм. Псицхол. 117, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  47. Стице, Е., Иокум, С., Бургер, КС, Епстеин, ЛХ & Смалл, ДМ Млади у ризику од гојазности показују већу активацију стриаталних и соматосензорних региона на храну. Ј. Неуросци. 31, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Кључни документ који показује да унутрашње разлике у сигнализацији мозга могу предиспонирати људе за гојазност.

  48. Ванг, З. сар. Неурални супстрати апстиненцијске индукције жудње за цигаретама код хроничних пушача. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  49. Накви, НХ, Рудрауф, Д., Дамасио, Х. и Бецхара, А. Оштећење инсуле нарушава зависност од пушења цигарета. Наука 315, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).
    Важан документ који сугерише да инсула може бити укључен у овисност о дрогама.

  50. Холландер, ЈА, Лу, К., Цамерон, МД, Каменецка, ТМ & Кенни, ПЈ Инсуларна хипокретинска трансмисија регулише никотинску награду. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 105, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  51. Цонтрерас, М., Церић, Ф. и Торреалба, Ф. Инактивација интероцептивне инсуле нарушава жудњу за лијековима и слабост изазвану литијем. Наука 318, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  52. Унал, ЦТ, Беверлеи, ЈА, Виллухн, И. и Стеинер, Х. Дуготрајна дисрегулација експресије гена у кортикостриатним круговима након поновљеног третмана кокаина код одраслих пацова: ефекти на зиф КСНУМКС и хомер КСНУМКСа. ЕУР. Ј. Неуросци. 29, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  53. Сцхилтз, ЦА, Бремер, КЗ, Ландри, ЦФ & Келлеи, АЕ Помоћу хране повезане с храном мијења се функционална повезаност предњег мозга, што се процјењује са непосредном раном експресијом гена и проенкефалина. БМЦ Биол. 5, КСНУМКС (2007).

  54. Сванк, МВ и Свеатт, ЈД Повећана активност хистон ацетилтрансферазе и лизин ацетилтрансферазе и двофазна активација ЕРК / РСК каскаде у инсуларном кортексу током учења новог укуса. Ј. Неуросци. 21, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  55. Симонии, А., Серфозо, П., Паркер, КЕ, Рамсеи, АК & Сцхацхтман, ТР Метаботропни глутаматни рецептор КСНУМКС у условљеној аверзији укуса. Неуробиол. Леарн. Мем. 92, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  56. Берман, ДЕ, Хазви, С., Росенблум, К., Сегер, Р. и Дудаи, И. Специфична и диференцијална активација каскада протеинске киназе активиране митогеном непознатим укусом у оточном кортексу штакора који се понаша. Ј. Неуросци. 18, КСНУМКС – КСНУМКС (1998).

  57. Роллс, ЕТ Функционална неуроизазивање укуса уами: шта чини уми пријатним? Сам. Ј. Цлин. Нутр. 90, КСНУМКСС – КСНУМКСС (2009).

  58. Мореведге, ЦК, Хух, ИЕ & Восгерау, Ј. Мисао за храну: замишљена потрошња смањује стварну потрошњу. Наука 330, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).
    Интригантан налаз који сугерише да менталне репрезентације конзумирања одређених намирница могу бити довољне да изазову ситост у одсуству стварне исхране. У раду се наглашава важност кортикалних можданих локација вишег реда у регулисању релативне потицајне вриједности појединих прехрамбених артикала.

  59. Салзман, ЦД и Фуси, С. Емоција, когниција и представљање менталног стања у амигдали и префронталном кортексу. Анну. Рев. Неуросци. 33, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  60. Волков, НД сар. Рецептори ниског допамин стрикалног ДКСНУМКС-а повезани су са префронталним метаболизмом код гојазних субјеката: могућих фактора који доприносе. Неуроимаге 42, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).
    Важан документ који показује да је промењена густина ДКСНУМКС рецептора у стриатуму повезана са промењеном кортикалном активношћу код гојазних појединаца, што може утицати на њихову способност да контролишу унос хране.

  61. Вооллеи, ЈД сар. Преједање је повезано са правом орбитофронталинсуларном стријалном атрофијом у фронтотемпоралној деменцији. Неурологија 69, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  62. Мена, ЈД, Садегхиан, К. и Балдо, БА Индукција хиперфагије и уноса угљених хидрата стимулацијом му-опиоидним рецепторима у ограниченим подручјима фронталног кортекса. Ј. Неуросци. 31, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  63. Кантак, КМ, Масххоон, И., Силверман, ДН, Јанес, АЦ & Гоодрицх, ЦМ Улога орбитофронталног кортекса и дорзалног стриатума у ​​регулисању ефеката зависних од дозе самокопираног кокаина. Бехав. Браин Рес. 201, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  64. Бурке, КА, Франз, ТМ, Миллер, ДН и Сцхоенбаум, Г. Улога орбитофронталног кортекса у потрази за срећом и специфичнијим наградама. Природа 454, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  65. Пеарс, А., Паркинсон, ЈА, Хопевелл, Л., Еверитт, БЈ & Робертс, АЦ Лезије орбитофронталног, али не медијалног префронталног кортекса поремете условљено појачање код примата. Ј. Неуросци. 23, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  66. Хутцхесон, ДМ и Еверитт, БЈ Ефекти селективних лезија орбитофронталног кортекса на аквизицију и перформансе кокаина који се контролише на штакорима код пацова. Анн. НИ Ацад. Сци. 1003, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  67. Георге, О., Мандиам, ЦД, Вее, С. и Кооб, ГФ Проширени приступ кокаинској самоуправи производи дуготрајна оштећења радне меморије зависна од префронталног кортекса. Неуропсицхопхармацологи 33, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  68. Хомаиоун, Х. и Могхаддам, Б. Прогресија станичних адаптација у медијалном префронталном и орбитофронталном кортексу као одговор на поновљени амфетамин. Ј. Неуросци. 26, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  69. Сцхоенбаум, Г. и Схахам, И. Улога орбитофронталног кортекса у зависности од дроге: преглед предклиничких студија. Биол. Псицхиатри 63, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  70. Винстанлеи, ЦА сар. ΔФосБ индукција у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији когнитивне дисфункције изазване кокаином. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  71. Винстанлеи, ЦА сар. Повећана импулзивност током повлачења из кокаинске самоуправе: улога ΔФосБ у орбитофронталном кортексу. Цереб. Цортек 19, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).
    Елегантна демонстрација да адаптивни одговори у ОФЦ-у као одговор на дроге могу утицати на сложена понашања, што може утицати на рањивост у развоју компулзивног понашања у потрази за дрогом.

  72. Сцлафани, А. Пост-ингестивне позитивне контроле ингестивног понашања. апетит 36, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  73. Рен, Кс. сар. Избор хране у одсуству сигнализације рецептора за окус. Ј. Неуросци. 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  74. де Араујо, ИЕ сар. Награда за храну у одсуству сигнализације рецептора за окус. Неурон 57, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).
    Главни документ који показује да пост-ингестивни ефекти укусне хране, независно од њиховог укуса, могу да подрже награђивање хране и да дају предност храни која је богата макронутријентима попут масти и шећера.

  75. Перез, ЦА сар. Пролазни канал потенцијала рецептора изражен у ћелијама рецептора укуса. Натуре Неуросци. 5, КСНУМКС – КСНУМКС (2002).

  76. Оливеира-Маиа, АЈ сар. Никотин активира ТРПМКСНУМКС-зависне и независне путеве укуса. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 106, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  77. Бледнов, ИА сар. Перцепција слатког укуса је важна за добровољну конзумацију алкохола код мишева. Генес Браин Бехав. 7, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  78. Вучетић, З. и Реиес, ТМ Централна допаминергичка кола која контролишу унос хране и награду: импликације за регулацију гојазности. Вилеи Интердисцип. Рев. Сист. Биол. Мед. 2, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  79. Муллер, ДЛ и Унтервалд, ЕМ ДКСНУМКС рецептори допамина модулирају ΔФосБ индукцију у стриатуму штакора након интермитентног давања морфина. Ј. Пхармацол. Екп. Тхер. 314, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  80. Нестлер, ЕЈ Ревиев. Транскрипцијски механизми зависности: улога ΔФосБ. Пхил. Транс. Р Соц. Лонд. Б 363, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  81. Теегарден, СЛ, Сцотт, АН и Бале, ТЛ Изложеност раном животу на исхрани са високим удјелом масти промовира дугорочне промјене у прехрамбеним преференцијама и сигнализирању централне награде. Неуронауке 162, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  82. Цхристиансен, АМ, Деклоет, АД, Улрицх-Лаи, ИМ и Херман, ЈП “Снацкинг” узрокује дуготрајно слабљење одговора на стрес ХПА оси и повећање експресије ФосБ / ΔФосБ у мозгу код пацова.. Пхисиол. Бехав. 103, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  83. Валлаце, ДЛ сар. Утицај ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс на понашање везано за природно награђивање. Ј. Неуросци. 28, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).
    Овај рад показује да фактор транскрипције који је укључен у зависност такође може утицати на потрошњу природних награда као што је храна.

  84. Теегарден, СЛ & Бале, ТЛ Смањење прехрамбених преференција доводи до повећане емоционалности и ризика за повратак хране. Биол. Псицхиатри 61, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  85. Стамп, ЈА, Масхоодх, Р., ван Кампен, ЈМ & Робертсон, ХА Ограничење хране повећава нивое кортикостерона, кокаином индуковану локомоторну активност и експресију ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс пацова. Браин Рес. 1204, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  86. Олауссон, П. сар. ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс регулише инструментално понашање и мотивацију ојачану храном. Ј. Неуросци. 26, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  87. Цолби, ЦР, Вхислер, К., Стеффен, Ц., Нестлер, ЕЈ & Селф, ДВ Стриатална ћелија специфична за прекомерну експресију ΔФосБ појачава стимулацију за кокаин. Ј. Неуросци. 23, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  88. Теегарден, СЛ, Нестлер, ЕЈ & Бале, ТЛ Промене у допаминској сигнализацији посредоване Делта ФосБ-ом нормализују се укусном дијетом са високим удјелом масти. Биол. Псицхиатри 64, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  89. Бибб, ЈА сар. Ефекти хроничне изложености кокаину регулишу неуронски протеини ЦдкКСНУМКС. Природа 410, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  90. Кумар, А. сар. Ремоделирање хроматина је кључни механизам који подупире пластичност кокаина у стриатуму. Неурон 48, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  91. Таилор, ЈР сар. Инхибиција ЦдкКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс побољшава локомоторно активирајуће и стимулативне-мотивационе ефекте кокаина. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 104, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  92. Бенавидес, ДР сар. ЦдкКСНУМКС модулира кокаинску награду, мотивацију и стриатну нервну ексцитабилност. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  93. Гупта, А. и Тсаи, ЛХ Неуросциенце. Киназа која ублажава ефекте кокаина? Наука 292, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  94. Стипановицх, А. сар. Каскада фосфатазе којом се награђује стимуланс контролише нуклеосомални одговор. Природа 453, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  95. Скофитсцх, Г., Јацобовитз, ДМ и Замир, Н. Имунохистокемијска локализација меланин концентрованог хормонског пептида у мозгу пацова. Браин Рес. Бик. 15, КСНУМКС – КСНУМКС (1985).

  96. де Лецеа, Л. сар. Хипокретини: пептиди специфични за хипоталамус са неуроекзитаторном активношћу. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 95, КСНУМКС – КСНУМКС (1998).

  97. Ку, Д. сар. Улога хормона који концентрише меланин у централној регулацији понашања у исхрани. Природа 380, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  98. Хара, Ј. сар. Генетска аблација неурона орексина код мишева резултира нарколепсијом, хипофагијом и гојазношћу. Неурон 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).
    Важан документ који показује да хипокретинска трансмисија контролише унос хране.

  99. Георгесцу, Д. сар. Хормон хипоталамичког неуропептида који концентрише меланин делује у нуцлеус аццумбенс ради модулирања понашања храњења и перформанси присилног пливања.. Ј. Неуросци. 25, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  100. Сеарс, РМ сар. Регулација активности нуцлеус аццумбенс од стране хипоталамичког неуропептида хормона концентрације меланина. Ј. Неуросци. 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  101. Цхунг, С. сар. Систем хормона који концентрише меланин модулира награду за кокаин. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 106, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  102. Зхенг, Х., Паттерсон, ЛМ и Бертхоуд, ХР Сигнализација орексина у вентралном тегменталном подручју је потребна за апетит са високим садржајем масти индукован стимулацијом опиоида нуклеуса акумбенса. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  103. Урамура, К. сар. Орексина активира фосфолипазу Ц и протеин киназу посредовану Ца2+ сигнализирање у допаминским неуронима вентралног тегменталног подручја. Неурорепорт 12, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  104. Цасон, АМ сар. Улога орексина / хипокретина у тражењу награде и зависности: импликације за гојазност. Пхисиол. Бехав. 100, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  105. Скибицка, КП, Ханссон, Ц., Алварез-Цреспо, М., Фриберг, ПА & Дицксон, СЛ Грејлин директно циља на вентралну тегменталну област како би повећао мотивацију хране. Неуронауке 180, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  106. Фарооки, ИС сар. Лептин регулише стриаталне регије и људско понашање. Наука 317, КСНУМКС (2007).
    Елегантна демонстрација да лептин може да утиче на активност у системима награђивања мозга и тиме може контролисати унос хране.

  107. Фиглевицз, ДП, Еванс, СБ, Мурпхи, Ј., Хоен, М. и Баскин, ДГ Експресија рецептора за инсулин и лептин у вентралној тегменталној области / супстанце нигри (ВТА / СН) пацова. Браин Рес. 964, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  108. Фултон, С. сар. Лептинска регулација путева допаминског мезокакумбенса. Неурон 51, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  109. Хоммел, ЈД сар. Сигнализација рецептора за лептин у неуронима допамина средњег мозга регулише храњење. Неурон 51, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  110. Мортон, ГЈ, Блевинс, ЈЕ, Ким, Ф., Матсен, М. и Фиглевицз, ДП Деловање лептина у вентралном тегменталном подручју за смањење уноса хране зависи од ЈакКСНУМКС сигнализације. Сам. Ј. Пхисиол. Ендоцринол. Метаб. 297, еКСНУМКС – еКСНУМКС (2009).

  111. Бруијнзеел, АВ, Цоррие, ЛВ, Рогерс, ЈА & Иамада, Х. Ефекти инсулина и лептина у вентралном тегменталном подручју и аркуатном језгру хипоталамуса на унос хране и функцију награђивања мозга код женки пацова. Бехав. Браин Рес. 219, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  112. Давис, ЈФ сар. Лептин регулише енергетски баланс и мотивацију кроз деловање на различитим нервним колима. Биол. Псицхиатри 69, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  113. Ваиссе, Ц. сар. Лептинска активација СтатКСНУМКС-а у хипоталамусу дивљег типа и об / об мишева, али не и дб / дб мишева. Натуре Генет. 14, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  114. Берхов, МТ, Хирои, Н., Кобиерски, ЛА, Химан, СЕ & Нестлер, ЕЈ Утицај кокаина на пут ЈАК-СТАТ у мезолимбичком допаминском систему. Ј. Неуросци. 16, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  115. Захнисер, НР, Гоенс, МБ, Ханаваи, ПЈ и Виницх, ЈВ Карактеризација и регулација рецептора инсулина у мозгу пацова. Ј. Неуроцхем. 42, КСНУМКС – КСНУМКС (1984).

  116. Фиглевицз, ДП, Беннетт, ЈЛ, Алиакбари, С., Завосх, А. и Сиполс, АЈ Инсулин делује на различитим местима ЦНС-а да би смањио акутни унос сахарозе и самоуправе са сахарозом код пацова. Сам. Ј. Пхисиол. Регул. Интегр. Цомп. Пхисиол. 295, РКСНУМКС – РКСНУМКС (2008).

  117. Коннер, АЦ сар. Улога за сигнализацију инсулина у катехоламинергичким неуронима у контроли хомеостазе енергије. Целл Метаб. 13, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  118. Камеи, Ј. и Охсава, М. Ефекти дијабетеса на метамфетамин-индуковану преференцију места код мишева. ЕУР. Ј. Пхармацол. 318, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  119. Мурзи, Е. сар. Дијабетес смањује лимбички изванстанични допамин код пацова. Неуросци. Летт. 202, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  120. Цордеира, ЈВ, Франк, Л., Сена-Естевес, М., Потхос, ЕН & Риос, М. Неуротрофни фактор из мозга регулише хедонску исхрану делујући на мезолимбички систем допамина. Ј. Неуросци. 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  121. Кругел, У., Сцхрафт, Т., Киттнер, Х., Киесс, В. и Иллес, П. Базална допаминска ослобађање допамина у хранидбеном нуклеусу аццумбенс је депресирано лептином. ЕУР. Ј. Пхармацол. 482, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  122. Росеберри, АГ, Паинтер, Т., Марк, ГП & Виллиамс, ЈТ Смањен везикуларни соматодендритички допамин у мишевима са недостатком лептина. Ј. Неуросци. 27, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  123. Инигуез, СД сар. Супстрат рецептора инсулинаКСНУМКС у вентралном тегменталном подручју регулише реакције понашања на кокаин. Бехав. Неуросци. 122, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  124. Руссо, СЈ сар. Пут ИРСКСНУМКС-Акт у неуронима допамина на средњем мозгу регулише бихевиоралне и ћелијске одговоре на опијате. Натуре Неуросци. 10, КСНУМКС – КСНУМКС (2007).

  125. Сцхоффелмеер, АН сар. Инсулин модулира функцију кокаин-осетљивог моноаминског транспортера и импулзивно понашање. Ј. Неуросци. 31, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  126. Белин, Д., март., АЦ, Даллеи, ЈВ, Роббинс, ТВ & Еверитт, БЈ Висока импулсивност предвиђа прелазак на компулзивно узимање кокаина. Наука 320, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  127. Бревер, ЈА и Потенза, МН Неуробиологија и генетика поремећаја контроле импулса: однос према зависности од дрога. Биоцхем. Пхармацол. 75, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  128. Ванг, Кс. сар. Нуцлеус аццумбенс језгра сисарских мета рапамицинског сигнализационог пута је критична за повратно изазвану реконструкцију кокаина који се тражи код пацова. Ј. Неуросци. 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  129. Хоу, Л. и Кланн, Е. Потребна је активација фосфоинозитидног КСНУМКСкинасеАкт-сисарског циља сигналног пута рапамицина за дуготрајну депресију зависну од метаботропног глутаматног рецептора. Ј. Неуросци. 24, КСНУМКС – КСНУМКС (2004).

  130. Касанетз, Ф. сар. Прелазак на зависност је повезан са трајним оштећењем синаптичке пластичности. Наука 328, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  131. Бровн, АЛ, Флинн, ЈР, Смитх, ДВ и Даиас, ЦВ Експресија стриатних гена за синаптичке протеине повезане са пластичношћу у овисности и повраћању угрожених животиња. Инт. Ј. Неуропсицхопхармацол. 14, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  132. Лафоурцаде, М. сар. Нутритивни недостатак омегаКСНУМКС-а укида неуронске функције посредоване ендоканабиноидима. Натуре Неуросци. 14, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Овај рад показује да масна киселина која се обично налази у уљастој риби може утицати на ендоканабиноидну сигнализацију - важну компоненту система награђивања мозга.

  133. Јиао, С. и Ли, З. Неапоптотска функција БАД и БАКС у дугорочној депресији синаптичке трансмисије. Неурон 70, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  134. Ли, З. сар. Активација ЦаспасеКСНУМКС-а преко митохондрија је потребна за дугорочну депресију и интернализацију АМПА рецептора. Ћелија 141, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  135. Бургуиллос, МА сар. Сигнализација каспазе контролише активацију микроглије и неуротоксичност. Природа 472, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  136. Бисхнои, М., Цхопра, К. & Кулкарни, СК Активација стриаталних медијатора упале и цаспасеКСНУМКС је централна за халоперидол-индуковану орофацијалну дискинезију. ЕУР. Ј. Пхармацол. 590, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  137. Хотамислигил, ГС Упала и поремећаји метаболизма. Природа 444, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  138. Зханг, Кс. сар. Хипоталамички ИККβ / НФ-κБ и ЕР стрес повезују пренатрпаност са енергетском дебалансом и гојазношћу. Ћелија 135, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).
    Документ који показује да циркулишући упални цитокини могу да утичу на функцију хипоталамуса и тиме утичу на унос хране.

  139. Клеинриддерс, А. сар. Сигнализација МиДКСНУМКС у ЦНС-у је неопходна за развој резистентности лептина изазване масном киселином и гојазности изазване исхраном. Целл Метаб. 10, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  140. Пуркаиастха, С., Зханг, Г. и Цаи, Д. Одвајање механизама гојазности и хипертензије циљањем на хипоталамус ИКК-β и НФκБ. Природна медицина 17, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  141. Цазеттес, Ф., Цохен, ЈИ, Иау, ПЛ, Талбот, Х. & Цонвит, А. Упала изазвана гојазношћу може оштетити мождани круг који регулише унос хране. Браин Рес. 1373, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  142. Руссо, СЈ сар. Сигнал нуклеарног фактора κ Б регулише морфологију неурона и награду за кокаин. Ј. Неуросци. 29, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).
    Важан документ који показује да упала у системима награђивања мозга може допринијети овисности о дрогама.

  143. Анг, Е. сар. Индукција нуклеарног фактора-κБ у нуцлеус аццумбенс од стране хроничне администрације кокаина. Ј. Неуроцхем. 79, КСНУМКС – КСНУМКС (2001).

  144. Цревс, ФТ, Зоу, Ј. и Кин, Л. Индукција урођених имуних гена у мозгу ствара неуробиологију зависности. Браин Бехав. Иммун. 25, СКСНУМКС – СКСНУМКС (2011).

  145. Иеунг, Ф. сар. Модулација НФкБ зависне транскрипције и преживљавање ћелија помоћу СИРТКСНУМКС деацетилазе. ЕМБО Ј. 23, КСНУМКС – КСНУМКС (2004).

  146. Рамадори, Г. сар. СИРТКСНУМКС деацетилаза у ПОМЦ неуронима је неопходна за хомеостатску одбрану од гојазности изазване исхраном. Целл Метаб. 12, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  147. Рентхал, В. сар. Геномска анализа регулације кроматина кокаином открива улогу сиртуина. Неурон 62, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  148. Турек, ФВ сар. Гојазност и метаболички синдром код циркадијанских мишева мутаната са сатом. Наука 308, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  149. МцЦлунг, ЦА сар. Регулација допаминергичке трансмисије и награде за кокаин од Цлоцк гена. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 102, КСНУМКС – КСНУМКС (2005).

  150. Маас, С. Регулација гена кроз уређивање РНК. Дисцов. Мед. 10, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  151. Бурнс, ЦМ сар. Регулација спајања серотонин-КСНУМКСЦ рецептора Гпротеин помоћу РНК монтаже. Природа 387, КСНУМКС – КСНУМКС (1997).

  152. Кисхоре, С. и Стамм, С. СноРНА ХБИИКСНУМКС регулише алтернативно спајање серотонинског рецептора КСНУМКСЦ. Наука 311, КСНУМКС – КСНУМКС (2006).

  153. Сахоо, Т. сар. Прадер-Вилли фенотип узрокован очинским недостатком за ХБИИКСНУМКС Ц / Д \ т. Натуре Генет. 40, КСНУМКС – КСНУМКС (2008).

  154. Холландер, ЈА сар. Стриатал мицроРНА контролише унос кокаина преко ЦРЕБ сигнализације. Природа 466, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  155. Риан, КК сар. Улога ППАР-γ централног нервног система у регулацији енергетског биланса. Натуре Мед. 17, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  156. Лу, М. сар. Мозак ППАР-γ промовише гојазност и потребан је за инсулин-сензитизирајуће дејство тиазолидиндиона. Натуре Мед. 17, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Овај рад и референца КСНУМКС показују да ППАРγ у мозгу може контролисати унос хране.

  157. Стоппони, С. сар. Активација нуклеарних ППАРγ рецептора антидијабетичким средством пиоглитазон сузбија алкохолно пиће и повраћање у потрази за алкохолом. Биол. Псицхиатри 69, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  158. Ноонан, МА, Булин, СЕ, Фуллер, ДЦ & Еисцх, АЈ Смањење одрасле хипокампалне неурогенезе доводи до рањивости у животињском моделу овисности о кокаину. Ј. Неуросци. 30, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  159. Иокоиама, ТК, Моцхимару, Д., Мурата, К., Манабе, Х., Кобаиакава, К., Кобаиакава, Р., Сакано, Х., Мори, К., Иамагуцхи, М. Елиминација неурона одраслих рођених у мирисној сијалици се промовише током постпрандијалног периода. Неурон 71, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  160. Минеур, ИС сар. Никотин смањује унос хране активацијом ПОМЦ неурона. Наука 332, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).

  161. Цхурцх, Ц. сар. Прекомерна експресија Фто доводи до повећаног уноса хране и доводи до гојазности. Натуре Генет. 42, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  162. Вучетић, З., Киммел, Ј., Тотоки, К., Холленбецк, Е. & Реиес, ТМ Храна са високим садржајем масти у мајци мења метилацију и експресију гена допамина и опиоидних гена. ендокринологија 151, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  163. Вучетић, З., Киммел, Ј. и Реиес, ТМ Хронична дијета са високим удјелом масти потиче постнаталну епигенетску регулацију му-опиоидног рецептора у мозгу. Неуропсицхопхармацологи 36, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Веома важан налаз који сугерише да промене у метилацији ДНК могу утицати на рањивост на зависност.

  164. Дунн, ГА и Бале, ТЛ Мајчинска исхрана са високом масноћом утиче на величину женског тела треће генерације преко родитељске линије. ендокринологија 152, КСНУМКС – КСНУМКС (2011).
    Овај важан рад сугерише да дијета може изазвати епигенетске промјене које могу утјецати на прехрамбене преференције и преносити се кроз генерације.

  165. Даллман, МФ сар. Хронични стрес и гојазност: нови поглед на “удобну храну”. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 100, КСНУМКС – КСНУМКС (2003).

  166. Цоттоне, П. сар. Запошљавање ЦРФ система посредује тамну страну компулзивног једења. Проц. Натл Ацад. Сци. сад 106, КСНУМКС – КСНУМКС (2009).

  167. Кооб, ГФ Улога пептида везаних за ЦРФ и ЦРФ у тамној страни зависности. Браин Рес. 1314, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  168. Мацхт, М. Учинци оброка високе и ниске енергије на глад, физиолошке процесе и реакције на емоционални стрес. апетит 26, КСНУМКС – КСНУМКС (1996).

  169. Освалд, КД, Мурдаугх, ДЛ, Кинг, ВЛ и Боггиано, ММ Мотивација за укусну храну упркос последицама у животињском моделу преједања. Инт. Ј. Еат Дисорд. 44, КСНУМКС – КСНУМКС (2010).

  170. Хаган, ММ сар. Нови животињски модел преједања: кључна синергистичка улога ограничавања и стреса у прошлости. Пхисиол. Бехав. 77, КСНУМКС – КСНУМКС (2002).

топ

Ауторске припадности

  1. Лабораторија за бихевиоралну и молекуларну неурознаност, Одељење за молекуларну терапеутику и Одељење за неуронауку, Сцриппс Ресеарцх Институте Флорида, КСНУМКС Сцриппс Ваи, Јупитер, Флорида КСНУМКС, САД.
    Е-маил: [емаил заштићен]

Објављено на мрежи КСНУМКС Оцтобер КСНУМКС