ЦРФ-ЦРФКСНУМКС рецепторски систем у централном и базолатералном језгру амигдале диференцијално посредује у прекомерној исхрани укусне хране (КСНУМКС)

. КСНУМКС Нов; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.

Објављено на мрежи КСНУМКС Јул КСНУМКС. Предприатие онлајн КСНУМКС Јун КСНУМКС. дои:  КСНУМКС / нпп.КСНУМКС

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

Апстрактан

Врло укусна храна и дијета су главни фактори који доприносе развоју компулзивне исхране код гојазности и поремећаја у исхрани. Претходно смо показали да интермитентни приступ укусној храни доводи до фактора-КСНУМКС који ослобађа кортикотропин (ЦРФ)1реверзибилна понашања рецептора антагониста, која укључују претјеран укусан унос хране, хипофагију регуларне хране и понашање слично анксиозности. Међутим, мождане области које посредују у овим ефектима су још увек непознате. Мужјаци Вистар пацова су или храњени непрекидно током КСНУМКС дана / недеље (Чау чау групи), или храњене храном повремено КСНУМКС дана / недеља, праћено сахарозом, укусном исхраном КСНУМКС дана / недеља (Цхов / Палатабле група). Пратећи хроничну алтернативу у исхрани, ефекти микрофузије ЦРФ1 антагонист рецептора РКСНУМКС (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС μг / страна) у централном нуклеусу амигдале (ЦеА), базолатералном језгру амигдале (БлА), или језгра лежишта стриа терминалис (БНСТ) процењени су на прекомерном уносу укусне исхране, хипофагије у храни и понашања сличног анксиозности. Поред тога, ЦРФ имунолошко бојење је процењивано у мозгу пацова који су били циклизовани у исхрани. Интра-ЦеА РКСНУМКС је блокирао и прекомерни укусан унос хране и анксиозно понашање Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на хипофагију цхов. Насупрот томе, интра-БлА РКСНУМКС је смањио хипофагију у храни Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на прекомерни унос хране или понашање слично анксиозности. Интра-БНСТ третман није имао ефекта. Третмани нису модификовали понашање Чау чау пацовима. Имунохистокемија је открила повећан број ЦРФ-позитивних ћелија у ЦеА - али не у БлА или БНСТ-у Цхов / Палатабле пацовима, током повлачења и поновног приступа укусној исхрани, у поређењу са контролама. Ови резултати пружају функционалне доказе да је ЦРФ-ЦРФ1 Рецепторски систем у ЦеА и БлА има различиту улогу у посредовању маладаптивног понашања које је резултат укусне бициклистичке прехране.

Кључне речи: фактор отпуштања кортикотропина, БНСТ, зависност, анксиозност, хипофагија, пацов

УВОД

Верује се да је храна врло укусна (нпр. Храна богата шећерима и / или мастима) главни фактори који доприносе појави компулзивног једења у одређеним облицима гојазности и поремећаја у исхрани (; ). Многе аналогије постоје између зависности од дрога и прекомерног уноса хране која је веома укусна, укључујући губитак контроле над дрогом / храном, немогућност да се прекине употреба / преједање упркос негативним последицама, узнемиреност и дисфорија када се покушава да се уздржи од дроге / хране (; ). Предложено је да ови уобичајени симптоми настану услед дисфункција можданих кругова, који се преклапају у зависности од дроге и компулзивном једењу.

Тип фактора за ослобађање кортикотропина КСНУМКС (ЦРФ1) антагонисти рецептора су предложени као нови терапеутски циљеви за поремећаје зависности због њихове способности да смање мотивационе ефекте повлачења (). ЦРФ је критични медијатор ендокриних, симпатичких и понашајних одговора на стрес (; ). ЦРФ у паравентрицуларном језгру хипоталамуса контролише одговор хипоталамуса - хипофизе - адреналне (ХПА) на стрес, док су бихејвиорални ефекти ЦРФ независни од ХПА и посредовани екстрахипоталамичним регионима мозга (). Екстрахипоталамски ЦРФ-ЦРФ1 Рецепторски систем се регрутује у зависности од свих познатих дрога злоупотребе кроз циклусе интоксикације / повлачења, а ова хиперактивација се сматра заједничким елементом, промовишући прекомерни унос лека путем негативно ојачаног механизма (тј. компулзивни унос лека који се производи уклањањем индуковано негативно емоционално стање; ; ; ).

Иако су сличности између дрога злоупотребе и хране широко проучаване с обзиром на њихова позитивна појачавајућа својства (тј. Прекомјерни унос хране произведен добивањем пријатног ефекта; ; ; ; ; ), хипотеза да прекомерни унос хране може настати као облик „само-лекова“ за ублажавање негативног емоционалног стања повезаног са повлачењем из изузетно укусне хране је релативно недовољно проучавана (; ; ).

Претходно смо показали да повлачење из хроничног, повременог приступа храни са високим укусом узрокује регрутовање екстрахипоталамичког ЦРФ система и појаву ЦРФ-а.1 рецептор-зависна маладаптивна понашања, која укључују прекомјерни унос хране по поновном приступу врло укусној исхрани, хипофагију иначе прихватљиве дијете за храну, и анксиозно понашање током апстиненције ().

Међутим, директни функционални докази о томе која област мозга је одговорна за ЦРФ1 адаптацијске зависности које зависе од рецептора и које изазива укусна бициклистичка прехрана. Ова студија, стога, има за циљ да утврди да ли је специфичан антагонизам ЦРФ-а1 рецептори унутар централног језгра амигдале (ЦеА), басолатерални нуклеус амигдале (БлА) или језгро лежишта стриа терминалис (БНСТ) је било у стању да блокира прекомерни унос веома укусне хране, хипофагија изазвана повлачењем чау и понашање слично анксиозности. Поред тога, ова студија је имала за циљ да утврди да ли је експресија ЦРФ-а у ЦеА, БлА и БНСТ повећана код пацова који су били подвргнути циклусу исхране у поређењу са контролама, користећи имунохистокемију. Иако смо раније показали да је повлачење из укусне хране повезано са повећаном експресијом ЦРФ у ЦеА, како су БлА и БНСТ погођени циклусом исхране тренутно непознати.

МАТЕРИЈАЛИ И МЕТОДЕ

Теме

Мушки пацови Вистар (n= КСНУМКС, од којих КСНУМКС пацови за ЦеА експерименте, КСНУМКС пацови за БлА експерименте, КСНУМКС пацови за БНСТ експерименте, и КСНУМКС пацови за имунохистохемијски експеримент; Супплементари Табле КСНУМКС), вагање КСНУМКС – КСНУМКС г и КСНУМКС – КСНУМКС дана по доласку (Цхарлес Ривер, Вилмингтон, МА, УСА), били су појединачно смештени у пластичне кавезе (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) на КСНУМКС-х обрнутом светлу циклуса (светла се искључују у КСНУМКС сати), у АААЛАЦ одобреном влажењу (КСНУМКС%) и виваријуму са контролисаном температуром (КСНУМКС ° Ц). Пацови су имали по вољи приступ храни на бази кукуруза (Харлан Теклад ЛМ-КСНУМКС дијета КСНУМКС; КСНУМКС% кцал угљикохидрат, КСНУМКС% масти, КСНУМКС% протеина, енергија метаболизма КСНУМКС цал / КСНУМКС г; Харлан, Индианаполис, ИН, САД) и вода, осим ако није другачије одређено . Поступци коришћени у овој студији били су у складу са упутствима Националног института за здравље за негу и употребу лабораторијских животиња (НИХ број публикације КСНУМКС-КСНУМКС, ревидирани КСНУМКС) и принципима бриге о лабораторијским животињама, и одобрени од стране Бостон Университи Медицал Цампус Институтионал Одбор за негу и употребу животиња.

Лекови

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-дипропил-пиразоло [КСНУМКС-а] пиримидин-КСНУМКС-амин, НБИ КСНУМКС) је синтетисан као што је описано у ). РКСНУМКС је моћан, не-пептидни, високи афинитет ЦРФ1 антагонист рецептора (Ki= КСНУМКС – КСНУМКС нМ), што показује преко КСНУМКС-пута слабију активност на ЦРФ-у2 рецептор, ЦРФ-везујући протеин, или КСНУМКС други типови рецептора (). РКСНУМКС је растворен употребом смеше КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС сланог раствора: етанол: кремофор.

Бехавиорал Тестс

Ад либитум укусна дијета

Приступ ка по вољи укусна алтернатива исхрани је изведена као што је претходно описано (, , ; ). Укратко, након аклиматизације, пацови су подељени у две групе које су одговарале за унос хране, телесну тежину и ефикасност исхране претходних КСНУМКС – КСНУМКС дана. Затим је добијена једна група по вољи приступ цхов дијети (Цхов) за КСНУМКС дана у недељи (Чау чауконтролној групи ове студије) док је другој групи омогућен слободан приступ храни за КСНУМКС дана у недељи, а затим КСНУМКС дана од по вољи на веома укусну, високо сахарозну храну са укусом чоколаде (укусан; Цхов / Палатабле група). Сви тестови понашања изведени су на пацовима који су се прехранили најмање 7 недеља. Дијета „цхов“ била је горе описана чау од кукуруза из Харлана, док је укусна дијета била нутритивно комплетна, са високим садржајем сахарозе (50% кцал), са укусом чоколаде, дијета на бази АИН-76А која је упоредива са макронутријентима пропорције и густина енергије за цхов дијету (формула 5ТУЛ са укусом чоколаде: 66.7% кцал угљених хидрата, 12.7% масти, 20.6% протеина, енергија која се метаболизира 344 кцал / 100 г (Тест Диет, Рицхмонд, ИН, УСА) формулисана као прецизност од 45 мг пелети са храном ради повећања његове преференције). Ради краткоће, прва 5 дана (само чау) и последња 2 дана (чау или укусно према експерименталној групи) сваке недеље су у свим експериментима означени као C P фазе. Укусна дијета је обезбеђена у ГПФ20 'Ј-хранилицама (Анцаре, Беллморе, НИ, САД). Дијета никада није била истовремено доступна.

Експерименти са уносом хране

Пацовима је обезбеђено претходно извагано храњење у кућним кавезима у време почетка мрачног циклуса. Третмани су давани код пацова који су били подвргнути прехрани најмање КСНУМКС недеља након обнављања приступа укусној исхрани (C→P фазу), или у храну за храну (P→C фази). РКСНУМКС је микроинфузионисан билатерално унутар ЦеА, БлА или БНСТ (КСНУМКС, КСНУМКС, и КСНУМКС μг / страна, КСНУМКС μл / страна, КСНУМКС-мин пре третмана) коришћењем рандомизираног унутар латинског квадратног дизајна.

Тест светло-тамна кутија

Пацови су тестирани на КСНУМКС мин у светло-тамном правоугаоној кутији (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) у којој је аверсивни светлосни простор (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) био осветљен КСНУМКС лук светлошћу. Тамна страна (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) је имала непрозирни поклопац и КСНУМКС лук светлости. Два одељка су била повезана отвореним вратима, што је омогућило субјектима да се слободно крећу између њих. Тестирање је обављено после најмање КСНУМКС недеља измене дијете, КСНУМКС – КСНУМКС х након преласка са укусне исхране на дијету са храном (P→C фаза); ова временска тачка осигурава појаву анксиозног понашања изазваног повлачењем из укусне хране Цхов / Палатабле пацови (, ). Пацови су држани у тихом, тамном предсобљу најмање КСНУМКС х пре тестирања. Бијели шум је био присутан током навикавања и тестирања. На дан тестирања, пацови су микроинфузионисани билатерално са РКСНУМКС унутар ЦеА, БлА или БНСТ (КСНУМКС, КСНУМКС и КСНУМКС μг / страна, КСНУМКС μл / страна) КСНУМКС мин пре него што су постављени у тамни преградак окренут према вратима и понашање је видео снимљен за касније оцењивање. Третмани су давани коришћењем дизајна између субјеката. Време проведено у отвореном одјељку је мјерено као индекс понашања сличног анксиозности. Апарат је обрисан водом и осушен након сваког субјекта.

Интракранијалне операције, поступак микроинфузије и постављање каниле

Интракранијалне операције

Пацови су стереотаксијски имплантирани са билатералним интракранијалним канулама као што је претходно описано (; ; ). Укратко, каниле од нерђајућег челика (мерач 24, Пластицс Оне, Роаноке, ВА, САД) спуштене су двострано за 2.0 мм изнад ЦеА, БлА или БНСТ. Четири вијка златара од нерђајућег челика била су причвршћена за лобању пацова око каниле. Нанети су зубну ресторативну смолу (Хенри Сцхеин, Мелвилле, НИ, САД) и акрилни цемент, формирајући пиједестал који је чврсто учврстио канилу. Координате каниле из брегме коришћене за ЦеА биле су: АП +0.2, МЛ ± 4.2, ДВ −7 (од лобање) са шипком секутића постављеном 5.0 мм изнад интеракцијске линије, према атласу ). Координате каниле коришћене за БлА биле су: АП-КСНУМКС, МЛ ± КСНУМКС, ДВ-КСНУМКС (из лобање) са равном лобањом, према ). Координате каниле коришћене за БНСТ биле су: АП-КСНУМКС, МЛ ± КСНУМКС, ДВ-КСНУМКС (из лобање) са равним лобањом и нагибом КСНУМКС °. Длакав стајлет од нехрђајућег челика (Пластицс Оне) одржавао је проходност каниле. После операције, пацовима је дозвољен период опоравка од КСНУМКС дана, током којег су свакодневно третирани.

Поступак микроинфузије

Лек је микроинфузионисан у мозгу пацова као што је претходно описано (; ). За интракранијску микроинфузију, фиктивни стајлет је уклоњен из водеће каниле и замењен је ињектором од нерђајућег челика КСНУМКС-гауге који избацује КСНУМКС мм иза врха водеће каниле; Ињектор је био повезан преко ПЕ КСНУМКС цеви са Хамилтоновом микрозрези (Хамилтон, Рено, Невада) управљаном микроинфузионом пумпом са више шприца (КД Сциентифиц / Биологицал Инструментс, Холлистон, МА, УСА). Микроинфузије су изведене у КСНУМКС μл запремини испорученој током КСНУМКС мин; Ињектори су остали на месту за КСНУМКС додатни минут како би се смањио повратни ток.

Постављање каниле

Постављање каниле је верификовано на крају свих тестирања (види Слика КСНУМКС). Субјекти су анестезирани (изофлуран, КСНУМКС-КСНУМКС% у кисеонику) и транскардијално перфундирани са ледено хладним КСНУМКС% параформалдехидом (ПФА) у води (пХ КСНУМКС) и микроинфузионисани са Цресил виолет (КСНУМКС μл / страна). Мозгови су затим фиксирани преко ноћи у КСНУМКС% ПФА и уравнотежени у КСНУМКС% сахарози у ПФА. Короналне секције КСНУМКС μм су сакупљене коришћењем криостата (Тхермо Сциентифиц ХМ-КСНУМКС) и положаји су верификовани под микроскопом. Четрдесет субјеката (КСНУМКС за ЦеА, КСНУМКС за БлА и КСНУМКС за БНСТ) су искључени из анализе због неправилног постављања каниле. Подаци из нетачних пласмана анализирани су да би се помогло у тумачењу специфичности ефеката на локацији.

Слика КСНУМКС 

Цртање резова мозга короналних пацова. Тачке представљају места убризгавања у централно језгро амигдале (ЦеА) (а), базолатерално језгро амигдале (БлА) (б) и језгро лежишта стриа терминалис (БНСТ) (ц) обухваћено анализом података. ...

ЦРФ Иммунохистоцхемистри

Бихевиорални поступак, перфузије и имунохистокемија

Пацови (n= КСНУМКС) су биле исписане у циклусима КСНУМКС недеља, анестезиране и перфундиране КСНУМКС-КСНУМКС х након што су замењене или из укусне исхране у храну са храном (P→C фазу) или из исхране са храном на укусну исхрану (C→P фази). Пацови су анестезирани и затим транскардијално перфузовани са физиолошким раствором + КСНУМКС% (в / в) натријум нитритом (пХ = КСНУМКС) прво, и са следећим КСНУМКС% параформалдехидом пуферованим у Бораксу (пХ = КСНУМКС). Пацови су затим декапитирани и мозгови су одмах сакупљени, стављени у кНУМКС мл КСНУМКС% ПФА, и ускладиштени у КСНУМКС% сахарози у КСНУМКС% ПФА раствору на КСНУМКС ° Ц до засићења.

За ЦРФ визуелизацију, мозак је пресечен на 40 μм короналних делова помоћу криостата и потом ускладиштен у криопротектанту на -20 ° Ц. Сваки шести одсек (са размаком од 240 μм) целог ЦеА, БлА и БНСТ изабран је систематски насумично и обрађен за имуноцитохемију. Слободно плутајући делови су испрани физиолошким раствором калијум фосфатног пуфера (КПБС). После почетног прања, делови су примали инкубацију у 0.3% раствору водоник-пероксида КПБС током 30 минута да би блокирали ендогене пероксидазе. Затим су секције испране и стављене у раствор за блокирање (3% нормалног козјег серума, 0.25% Тритон Кс100 и 0.1% говеђег серумског албумина) током 2 сата. Секције су затим пренете у примарно антитело (разблажење 1: 100, анти-ЦРФ (сц-10718), Санта Цруз Биотецхнологи) у раствор за блокирање и инкубиране 72 сата на 4 ° Ц. После додатног прања, делови су инкубирани у секундарна антитела (разблажење 1: 1000, биотинилирани анти-зец (БА-1000) Вецтор Лабораториес, Бурлингаме, Калифорнија) у раствору за блокирање током 2 сата на собној температури. Делови су испрани, а затим инкубирани у раствору за блокирање авидин-биотина пероксидазе хрена АБЦ (Вецтор Лабораториес) у раствору за блокирање током 1 сата. Затим су секције инкубиране помоћу диаминобензидинског комплета за супстрат (Вецтор Лабораториес) у складу са упутствима произвођача и након завршетка реакције секције су испране у КПБС, постављене на клизаче и остављене да се осуше преко ноћи. Следећег дана, дијапозитиви су дехидрирани употребом степенованих концентрација алкохола и покривени поклопцем помоћу ДПКС монтирача (Елецтрон Мицросцопи Сциенцес, Хатфиелд, ПА, УСА).

Квантификација ЦРФ + ћелијских тела

Квантификација ЦРФ + ћелијских тела је изведена у складу са непристрасним стереолошким приступом. Серија секција је анализирана за сваку серију бојења. Секције су анализиране помоћу Олимпусовог (Центер Валлеи, ПА, УСА) микроскопа БКС-КСНУМКС опремљеног са Ротига КСНУМКСР живом видео камером (КИмагинг, Сурреи, БЦ, Канада), троосном моторизованом фазом МАЦКСНУМКС КСИЗ (Лудл Елецтроницс, Хавтхорне, НИ, УСА) и радну станицу за личне рачунаре. Сви број ћелија су направљени на кодираним слајдовима од стране истраживача који је слеп за услове лечења. Сваки регион је приказан практично на дигитализованој слици сваке насумично изабране секције коришћењем оптичког фракционационог модула рада софтвера Стерео Инвестигатор (МицроБригхтФиелд, Виллистон, ВТ, УСА). Све контуре су нацртане при малом увећању користећи Олимпус ПланАпо Н КСНУМКСКС објектив са нумеричким отвором КСНУМКС и броје се помоћу Олимпус УПланФЛ Н КСНУМКСКС објектива са нумеричким отвором КСНУМКС. Оквир мреже и оквир за бројање су подешени на КСНУМКС × КСНУМКС μм. Коришћена је заштитна зона КСНУМКС μм и висина дисектера КСНУМКС μм. Смрзнуте секције су првобитно исечене на номиналној дебљини КСНУМКС μм. Имунобојење и монтажа резултирају променом дебљине секције, која је мерена на сваком месту бројања. Просечна дебљина пресека је израчуната помоћу софтвера и коришћена за процену укупне запремине региона узорка и укупног броја ЦРФ + ћелија.

Статистичка анализа

Студенти t- тестови су коришћени за анализу фактора са два нивоа. АНОВА-и су рађени за анализу фактора са више од два нивоа. Након значајног омнибус ефекта АНОВА-е (p<0.05), Фисхеров ЛСД пост хоц коришћени су упоредни тестови. Дуннеттов тест је коришћен да би се утврдило да ли је Р121919 нормализовао унос Цхов / Палатабле пацовима који су третирани носачем Чау чау-фед нивои. Коришћени софтверски / графички пакети били су Систат КСНУМКС, СигмаПлот КСНУМКС (Систат Софтваре, Чикаго, ИЛ, САД), ИнСтат КСНУМКС (ГрапхПад, Сан Диего, ЦА, УСА), Статистица КСНУМКС (Статсофт, Тулса, ОК, САД) и ПАСВ Статистика КСНУМКС (СПСС, Чикаго, ИЛ, САД).

РЕЗУЛТАТИ

Ефекти микроинфузије РКСНУМКС-а у ЦеА

Претеран унос укусне хране

Да одредимо да ли је ЦРФ1 рецептори у ЦеА посредују у прекомерном уносу укусне хране у пацовима који су били подвргнути циклусу исхране, ми смо микроинфузионисали место посебно селективни ЦРФ1 антагонист рецептора РКСНУМКС у ово подручје мозга и мјерен унос хране на почетку P фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСа, унос укусне хране која је третирана са носачем Цхов / Палатабле пацови су били двоструко виши од оних који су контролисани храном Чау чау пацовима. Антагонизам ЦеА ЦРФ1 рецептори потпуно блокирају ово прекомерно једење укусне хране Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на унос хране код контролних пацова (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС; Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p Пост хоц поређење је показало да је највећа доза РКСНУМКС-а (КСНУМКС μг / страна) значајно смањила унос хране у односу на носач у Цхов / Палатабле пацовима. Интаке оф Цхов / Палатабле пацови после микрофузије КСНУМКС μг / бочне дозе нису се значајно разликовали од уноса третираног носачем Чау чау пацовима. Потврђивање специфичности ефеката за ЦРФ1 рецептора у ЦеА, није примећен ефекат у узимању хране код особа са погрешно постављеним канулама (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Слика КСНУМКС 

Ефекти микроинфузије селективног фактора-КСНУМКС-а који ослобађа кортикотропин (ЦРФ1) антагонист рецептора РКСНУМКС (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС μг / страна) у централном језгру амигдале (ЦеА) на прекомерно једење укусне хране, хипофагија ...

Хипофагија регуларне исхране са храном

Да одредимо да ли је ЦРФ1 рецептори у ЦеА посредују у хипофагији исхране са храном у пацовима који су пролазили кроз циклусе, ми смо микроинфузионисали РКСНУМКС у ову област мозга и мерили унос хране на почетку C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСб, уношење третираног возила Цхов / Палатабле пацовима је био <КСНУМКС / КСНУМКС уноса третираног носача Чау чау пацови (хипофагија). РКСНУМКС третман није утицао на хипофагију регуларног цхов-а Цхов / Палатабле пацови (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС). Потврђивање резултата добијених у P фаза, микроинфузија РКСНУМКС-а у ЦеА не утиче на унос хране у контроли Чау чау пацови (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Акутно анксиозно понашање изазвано повлачењем

Да бисте утврдили да ли је ЦеА ЦРФ1 рецептори посредују у негативном емоционалном стању изазваном повлачењем укусне хране у цикличним пацовима, ми смо микроинфузионисали место специфично РКСНУМКС у ово подручје мозга и мерили понашање слично анксиозности користећи тест светло-тамно поље КСНУМКС х у C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСцпацови који су акутно повучени из хроничног, повременог приступа исхрани са високим укусом, показали су значајно смањење времена проведеног у светлосном одјељку кутије свјетло-тамно. Микроинфузија КСНУМКС μг / страна РКСНУМКС-а у ЦеА, доза која ефективно смањује прекомерно једење укусне хране, потпуно блокира понашање слично анксиозности повећањем времена проведеног у светлој области кутије у Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на понашање у Чау чау пацови (ДОСЕ: Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05). Потврђивање специфичности ефеката за ЦРФ1 рецептори у ЦеА, није примећен ефекат у узимању хране код субјеката са погрешно постављеним канулама (доза: Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Ефекти микроинфузије РКСНУМКС у БлА

Претеран унос укусне хране

Да одредимо да ли је БлА ЦРФ1 рецептори посредују у прекомерној исхрани укусних намирница у пацовима који су кружили у исхрани, ми смо микроинфузионисали место специфично за РКСНУМКС у ову област мозга и мерили унос хране на почетку P фаза. За разлику од онога што је уочено након примене РКСНУМКС-а у ЦеА, као што је приказано у Фигуре КСНУМКСа билатерална микроинфузија селективног ЦРФ-а1 антагонист рецептора у БлА није значајно утицао на укусан унос хране Цхов / Палатабле пацови (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС). Слично томе, редовна потрошња чорбе у Чау чау штакори нису били под утицајем микроинфузије РКСНУМКС (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Слика КСНУМКС 

Ефекти микроинфузије селективног фактора-КСНУМКС-а који ослобађа кортикотропин (ЦРФ1) антагонист рецептора РКСНУМКС (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС μг / страна) у базолатералном језгру амигдале (БлА) на прекомерно једење укусне хране, хипофагије ...

Хипофагија регуларне исхране са храном

Да одредимо да ли је ЦРФ1 рецептори у БлА посредују у хипофагији цхов-а у цикличким пацовима, ми смо микроинфузионисали РКСНУМКС у ову област мозга и мерили унос хране на почетку C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСб, након микроинфузије ЦРФ-а уочен је значајан пораст у редовном узимању хране1 антагониста рецептора у БлА од Цхов / Палатабле пацови (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05). Заиста, највећа доза (1.5 μг) Р121919 микроинфундирана је у БлА током C фаза значајно је повећала потрошњу регуларне исхране храном помоћу КСНУМКС ± КСНУМКС (М ± СЕМ) процената у поређењу са третираним носачем Чау чау пацовима. РКСНУМКС је пригушио, али није потпуно блокирао хипофагију изазвану повлачењем у највећој ињектираној дози. Потврђивање података добијених у P фаза, микроинфузија РКСНУМКС-а није утицала на редовни унос хране Чау чау пацови (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС). Потврђивање специфичности ефеката за ЦРФ1 рецептора у БлА, није примећен ефекат у узимању хране код особа са погрешно постављеним канулама (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Акутно анксиозно понашање изазвано повлачењем

Да одредимо да ли је БлА ЦРФ1 рецептори посредују негативно емоционално стање изазвано акутним повлачењем укусне хране у цикличним пацовима, ми смо микроинфузионисали место специфично РКСНУМКС у ову област мозга и мерили понашање слично анксиозности КСНУМКС х у C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСц, укусна храна - повучена Цхов / Палатабле пацови су у односу на Чау чау пацови (ДИЕТ: Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001). Р121919, микроинфузија у БлА, није значајно утицала на време проведено у светлосном подручју (ДОЗА: Ф (1, 39) = 0.01, НС).

Ефекти микроинфузије РКСНУМКС-а у БНСТ

Претеран унос укусне хране

Да утврдимо да ли је БНСТ ЦРФ1 рецептори посредују у прекомерној исхрани укусне хране у пацовима који су били подвргнути циклусу исхране, РКСНУМКС је био место специфично микроинфузионисано у ову област мозга и унос хране је мерен на почетку P фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСб, билатерална микроинфузија селективног ЦРФ-а1 антагонисти рецептора у БНСТ нису значајно утицали на укусан унос хране Цхов / Палатабле пацови (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС). Слично томе, редовна потрошња чорбе у Чау чау штакори нису били под утицајем микроинфузије РКСНУМКС (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Слика КСНУМКС 

Ефекти микроинфузије селективног фактора-КСНУМКС-а који ослобађа кортикотропин (ЦРФ1антагонист рецептора РКСНУМКС (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС μг / страна) у језгру слоја стриа терминалис (БНСТ) на прекомерно једење укусне хране, хипофагије ...

Хипофагија регуларне исхране са храном

Да утврдимо да ли је БНСТ ЦРФ1 рецептори посредују у хипофагији исхране са храном у цикличним пацовима, ми смо микроинфузионисали РКСНУМКС у ову област мозга и мерили унос хране на почетку C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСа, РКСНУМКС микроинфузија није утицала на редовни унос хране у Чау чау пацови (Чау чау, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС). Слично томе, третман са РКСНУМКС-ом није утицао на хипофагију регуларне хране Цхов / Палатабле пацови (Цхов / Палатабле, Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, НС).

Акутно анксиозно понашање изазвано повлачењем

Да утврдимо да ли је БНСТ ЦРФ1 рецептори посредују негативно емоционално стање изазвано акутним повлачењем укусне хране у цикличним пацовима, ми смо микроинфузионисали место специфично РКСНУМКС у ово подручје мозга и мерили понашање слично анксиозности КСНУМКС х после преласка са P→C фаза. Као што је приказано у Фигуре КСНУМКСц, укусна храна - повучена Цхов / Палатабле пацови су мање времена провели у одељку светлости у поређењу са контролом Чау чау пацови (ДИЕТ: Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01). Р121919, обострано микроинфузија у дози од 1.5 μг / бочно у БНСТ, није значајно утицала на време проведено у светлосном подручју (ДОЗА: Ф (1, 33) = 0.47, НС).

ЦРФ Иммунохистоцхемистри

Слика КСНУМКС илустрира репрезентативне микрографије ЦРФ + ћелија у ЦеА, БлА и БНСТ у Чау чау Цхов / Палатабле пацовима, пратећи по вољи укусна дијета алтернативна процедура. Анализа ЦРФ имунореактивности ЦеА открила је да постоји значајна разлика између Цхов / Палатабле Чау чау пацовима током оба C и P фаза (Ф (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05). Нису примећене статистички значајне разлике међу групама ни у БлА (Ф (2, 17) = 1.13, НС) ни у БНСТ (Ф (2, 19) = 1.16, НС).

Слика КСНУМКС 

Репрезентативне микрографије имунореактивности фактора кортикотропин-ослобађајућег фактора (ЦРФ) у централном језгру амигдале (ЦеА) (а – д), базолатералног језгра амигдале (БлА) (е – х), и нуклеуса лежишта стриа терминалис (БНСТ) ) (И л) ...

ДИСКУСИЈА

Ова студија је дизајнирана да функционално идентификује место на мозгу одговорно за ЦРФ-посредовано прекомерно узимање веома укусне хране код пацова под режимом алтернативне дијете. Наши налази доказују велику улогу ЦеА у посредовању у прекомерној исхрани веома укусне хране. Поред тога, демонстрирамо да ЦРФ систем у БлА, различито од ЦеА, има улогу у процесу девалвације који се дешава када се пребацује у величину награђивања хране.

Претходно смо показали да поновљени циклуси приступања и акутног повлачења из слатке, врло укусне исхране доводе до прекомерне исхране укусне хране, као и до акутне хипофагије која се односи на редовну храну и понашање слично анксиозности (; , ). Претпостављено је да је прекомерно храњење посматрано овде потакнуто негативним емоционалним стањем изазваним поновљеним епизодама акутног повлачења из високо укусних намирница преко екстрахипоталамичке ЦРФ-ЦРФ1 механизам посредован рецепторским системом, који подсећа на процес сличан „потпаљивању“ у основи поремећаја зависности (; ; ; ).

Резултати ове студије показују да је ЦРФ1 рецептори ЦеА и БлА диференцијално посредују у адаптацији храњења и понашању сличном анксиозности хроничних пацова који су кружили у храни. Примена селективног ЦРФ-а1 антагонисти рецептора унутар ЦеА блокирали су и прекомјерно једење и анксиозно понашање Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на хипофагију недовољно прихваћене, правилне исхране. Занимљиво је да је примена РКСНУМКС-а у БлА, ублажила хипофагију мање хранидбе са храном (тј. Повећан редовни унос хране) у Цхов / Палатабле пацовима, без утицаја на прекомерно једење или анксиозно понашање. Када је микроинфузија у БНСТ-у, РКСНУМКС није утицао ни на једну од варијабли измјерених у Цхов / Палатабле пацовима (прекомерно једење веома укусне исхране, унос регуларне исхране са храном и акутно понашање изазвано анксиозношћу). Уочени фармаколошки ефекти су били селективни Цхов / Палатабле пацова због РКСНУМКС, микроинфузије унутар ЦеА, БлА или БНСТ од Чау чау контролним пацовима, нису имали ефекта. Стога, ЦРФ-ЦРФ1 Чини се да рецепторски систем ЦеА и БлА диференцијално посредује у исходима понашања који су резултат храњења са хроничном храном. С друге стране, ЦРФ-ЦРФ1 Чини се да рецепторски систем БНСТ-а није укључен у адаптације понашања изазване укусном алтернативом у исхрани.

Наша бихевиорална и фармаколошка открића била су подржана запажањем да је ЦРФ имунореактивност унутар ЦеА Цхов / Палатабле штакори су значајно повећани у поређењу са Чау чау контролним пацовима, током повлачења и након поновног приступа исхрани са високим укусом (). Занимљиво, није запажена значајна разлика у ЦРФ имунореактивности између група унутар БлА или БНСТ. Повећана ЦРФ имунореактивност уочена у ЦеА Цхов / Палатабле пацовима је у складу са нашим претходним налазом да је акутно повлачење из укусне исхране повезано са повећаним ослобађањем ЦРФ у ЦеА (). Међутим, супротно ономе што је раније показано, обнављање приступа укусној исхрани није изазвало повратак ЦРФ експресије у ЦеА на контролне нивое. Разлика између резултата добијених овде и претходног посматрања може се односити на различиту временску тачку сакупљања мозга и различиту анатомску резолуцију техника усвојених за мерење ЦРФ експресије. Ипак, опажено повећање изражавања ЦРФ у ЦеА током повлачења и након поновног приступа у укусну исхрану у складу је са селективним ефектима блокаде понашања сличног анксиозности (током повлачења) и прекомерног једења (обновљени приступ) у Цхов / Палатабле пацовима. Очигледна неконзистентност између ове две студије се, дакле, може колективно тумачити на следећи начин: током акутног повлачења укусне хране, ЦРФ експресија се повећава у ЦеА у хранидбеним пацовима у поређењу са контролом и одговорна је за настанак негативног ефекта. Израз ЦЕА ЦРФ остаје промењен до првих сати изузетно укусног приступа, изазивајући прекомерно једење. Међутим, након прекомерне конзумације хране, ЦРФ се враћа на контролне нивое ().

Приказани бихевиорални, фармаколошки и молекуларни резултати потврђују хипотезу да је ЦРФ-ЦРФ1 Рецепторски систем у ЦеА има важну улогу у посредовању негативног афективног стања и прекомерног уноса укусне хране у пацовима подвргнутих циклусу исхране, слично ономе што је детаљно приказано за зависност од алкохола и дроге (). Штавише, пацови који су зависни од етанола показују повећано екстрацелуларно ослобађање ЦРФ-а у ЦеА током повлачења и примена антагониста ЦРФ рецептора у ЦеА је у стању да блокира ескалацију само-администрације етанола током повлачења (; ). Аналогно, животиње зависне од опијата показују повећану експресију ЦРФ у ЦеА током повлачења () и блокада ЦРФ рецептора у ЦеА, али не и БНСТ, смањује бихевиоралне знакове повлачења (; ). Кључна улога за ЦРФ-ЦРФ1 систем у ЦеА је такође показан у зависности од никотина. Доиста, повлачење никотина са преципитацијом мекамиламина повезано је са хиперактивацијом ЦРФ-ЦРФ1 рецепторски систем у ЦеА (и интра-ЦеА, али не и интра-БлА, микроинфузија ЦРФ-а1 антагониста рецептора смањује повишење никотина који зависи од повишења прага за награђивање мозга (). Код пацова зависних од канабиноида, преципитирано повлачење је повезано са значајним порастом концентрације ванћелијског ЦРФ у ЦеА (). Све у свему, ови докази снажно подржавају хипотезу да је ЦРФ-ЦРФ1 Систем рецептора у ЦеА је кључни посредник акутног негативног ефекта изазваног апстиненцијом, заједно са прекомерним уносом лека и алкохола током зависности. Наши резултати проширују ово знање на прекомерно једење хране врло укусне, што сугерише да се јављају аналогне неуроадаптације.

Резултати ове студије показују да је укусна хипофагија зависна од повлачења хране мање хранидбе са храном прилагођена микроинфузији унутар БлА селективног ЦРФ-а.1 антагониста рецептора, док прекомерно конзумирање и понашање слично анксиозности није било захваћено интра-БлА третманом леком. Различита укљученост БлА ЦРФ-ЦРФ1 Рецепторски систем у исходу циклуса прехране сугерира да хипофагија цхов-а може представљати процес понашања независан од понашања сличног анксиозности. Напротив, ови налази су у складу са хипотезом да БлА посредује сензорне и подстицајне аспекте мотивационо важних догађаја. Заиста, постоје значајни докази да је БлА критично важна у посредовању процеса девалвације и одбијања одговора на смањење награде (тј. Ефекат Цреспи, узастопни негативни контраст, девалвација награде, и тако даље; ; ; ), и, према томе, хипофагија настала преласком са веома укусне исхране на мање храњиву храну може представљати хедонистички процес девалвације, уместо механизма зависног од енергетске хомеостазе (тј. независан од претходног уноса енергије или повећања телесне тежине). ; , ). Блокада ЦРФ-а1 Због тога се претпоставља да рецептори унутар БлА смањују хипофагију цхов (тј. да повећавају унос чауа) тако што ће ублажити процес девалвације који настаје преласком са хране која је веома укусна на мање храну. Релевантно за овај контекст је и очигледна неконзистентност између молекуларних и бихевиоралних / фармаколошких резултата добијених у БлА. Иако је ЦРФ1 антагонист рецептора је био у стању да смањи величину хипофагије у храни када се ињектира унутар БлА, при чему нису примећене значајне разлике у ЦРФ имунореактивности у овој области када се пореде контролне и исхране циклизиране пацове. Ова очигледна неусаглашеност може се објаснити узимајући у обзир да се БлА-овисни процеси девалвације алтернативних награда појављују физиолошки и имају значајан еволутивни значај у избору намирница које дају највећу награду / енергетску вриједност (). Као такво, може се тврдити да посредовање ових процеса у БлА не захтева неуроадаптације у ЦРФ систему (слично онима које су примећене у ЦеА). У прилог овој хипотези, док прекомерно једење захтева развој хроничне прехране, хипофагија мање пожељне алтернативне хране се јавља након првог пребацивања са веома укусне исхране на регуларну храну (). Поред тога, важно је нагласити да, на основу резултата добијених убризгавањем антагониста ЦРФКСНУМКС рецептора у БлА и ЦеА, ЦРФ1 хипофагија зависна од рецептора која се овде посматра изгледа да је другачији процес понашања од анхедоније која се види у повлачењу лека. Ипак, показало се да акутно повлачење из интермитентног приступа укусној храни индукује друге хипоедоничне реакције као што је повећана непокретност у тесту принудног пливања и смањено реаговање у прогресивном распореду односа појачања (; ).

Важно је споменути то, иако Цхов / Палатабле пацови су били хронично исхрањени храном, приказане бихевиоралне и неурохемијске промене се дешавају током акутног, а не хроничног, повлачења из укусне исхране. Наглашавање овог аспекта је посебно релевантно јер у истраживању зависности дубоке разлике у бихевиоралним, фармаколошким и неурохемијским последицама акутног vs уочена је дуготрајна апстиненција (; ). Будуће студије ће бити корисне да би се утврдило како дуготрајно повлачење може утицати на исходе бициклирања.

Релевантна тачка расправе је да ли се прекомерно укусно понашање уноса хране које уочавамо у контексту овог животињског модела може сматрати „компулзивним“. У претклиничким истраживањима зависности, термин „компулзиван“ се опсежно користи за описивање прекомерног уноса дроге током повлачења, који је вођен негативним афективним стањем и олакшава се поновним приступом леку (; ). Ово прихватање појма „компулзивно“ заснива се на концептуалном оквиру да компулзивне поремећаје карактеришу анксиозност и стрес пре него што почине компулзивно понашање, и ослобађање од стреса извођењем компулзивног понашања (; ). У контексту овде коришћеног животињског модела, прекомерно понашање у исхрани могло би се протумачити као облик „компулзивног“ понашања с обзиром на претходно објављене доказе да пацови са испрекиданим приступом укусној исхрани показују негативно емоционално стање током повлачења укусне хране, окарактерисано анксиозним и депресивним понашањима, која се олакшавају поновним приступом (, ; ).

Укратко, резултати ове студије пружају критичне функционалне доказе да је ЦРФ-ЦРФ1 Систем рецептора ЦеА и БлА има различиту улогу у посредовању маладаптивног понашања које је резултат интермитентног приступа укусној храни. У ЦеА, ЦРФ-ЦРФ1 систем рецептора је кључни посредник прекомерног једења укусне хране и негативног афекта зависног од повлачења, док у БлА посредује у аверзивним одговорима испитаника изазваним смањењем награде.

ФИНАНСИРАЊЕ И РАЗМАТРАЊЕ

Аутори не објављују сукоб интереса.

priznanja

Захваљујемо се Дунцану Моманеиу, Адити Р Нараиан, Јини Квак на техничкој помоћи и Тамари Зерић на техничкој и уредничкој помоћи. Такође се захваљујемо Елена Ф Цравфорд на корисним сугестијама везаним за ЦРФ имунохистохемију. Ову публикацију омогућили су бројеви грантова ДА023680, ДА030425, МХ091945, МХ093650 и АА016731, Националног института за злоупотребу дрога (НИДА), Националног института за ментално здравље (НИМХ) и Националног института за злоупотребу алкохола и алкохолизма ( НИААА), професора за развој каријере Петер Паул-а (ПЦ) и програма додипломских истраживачких могућности Универзитета Бостон (УРОП). Ово истраживање подржали су и Интрамурални програми истраживања НИХ Националног института за злоупотребу дрога и Национални институт за злоупотребу алкохола и алкохолизма, НИХ, ДХХС. За његов садржај одговорни су искључиво аутори и не представља нужно званичне ставове Националног института за здравље.

Фусноте

 

Додатне информације прати рад на веб страници Неуропсицхопхармацологи (хттп://ввв.натуре.цом/нпп)

 

 

Додатни материјал

Додатне информације

Референце

  • Ахмед СХ, Кооб ГФ. Прелазак на овисност о дрогама: модел негативног ојачања заснован на алостатичком смањењу функције награђивања. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Авена НМ, Боцарсли МЕ, Хоебел БГ. Животињски модели преједања шећера и масти: однос према зависности од хране и повећана телесна тежина. Метходс Мол Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Баксхи ВП, Калин НХ. Кортикотропин-ослобађајући хормон и животињски модели анксиозности: интеракције ген-околина. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Бале ТЛ. Осетљивост на стрес: дисрегулација ЦРФ путева и развој болести. Хорм Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Бласио А, Иемоло А, Сабино В, Петросино С, Стеардо Л, Рице КЦ. КСНУМКСаРимонабант преципитира анксиозност код пацова повучених из укусне хране: улога централне амигдале Неуропсицхопхармацологидои: КСНУМКС / нпп.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  • Бласио А, Стеардо Л, Сабино В, Цоттоне П. КСНУМКСбПиоидни систем у медијалном префронталном кортексу посредује у преједању као Аддицт Биолдои: КСНУМКС / адб.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  • Бреесе ГР, Оверстреет ДХ, ДЈ Кнапп. Концептуални оквир за етиологију алкохолизма: хипотеза „потпаљивања“ / стреса. Психопармакологија (Берл) 2005; 178: 367–380. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Бруијнзеел АВ, Форд Ј, Рогерс ЈА, ​​Сцхеицк С, Ји И, Бисхнои М, ет ал. Блокада ЦРФКСНУМКС рецептора у централном језгру амигдале слаби дисфорију повезану са повлачењем никотина код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цхен Ц, Вилцокен КМ, Хуанг ЦК, Ксие ИФ, МцЦартхи ЈР, Вебб ТР, ет ал. Дизајн КСНУМКС-диметил-КСНУМКС- (КСНУМКС-диметил-КСНУМКС-метилпиридин-КСНУМКС-ил) -КСНУМКС-дипропиламинопиразоло [КСНУМКС-а] пим римидина (НБИ КСНУМКС / РКСНУМКС) и структурно-активни односи серије моћних и оралних активни антагонисти рецептора фактора који ослобађају кортикотропин. Ј Мед Цхем. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цорвин РЛ. Бингеинг пацови: модел испрекиданог претераног понашања. Апетит. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цорвин РЛ, Григсон ПС. Преглед симпозијума - овисност о храни: чињеница или фикција. Ј Нутр. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоттоне П, Сабино В, Наги ТР, Цосцина ДВ, Зоррилла ЕП. Микроструктура хранидбе у осетљивој на исхрану изазвану гојазношћу у односу на резистентне пацове: централни ефекти урокортина КСНУМКС. Ј Пхисиол. КСНУМКС; КСНУМКС (Пт КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС.ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоттоне П, Сабино В, Роберто М, Бајо М, Поцкрос Л, Фрихауф ЈБ, ет ал. Запошљавање ЦРФ система посредује тамну страну компулзивног једења. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКСа: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоттоне П, Сабино В, Стеардо Л, Зоррилла ЕП. Повремени приступ пожељној храни смањује појачавајућу ефикасност хлеба код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интеграл Цомп. КСНУМКС: КСНУМКС: РКСНУМКС – РКСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоттоне П, Сабино В, Стеардо Л, Зоррилла ЕП. Конзуматорне, анксиозне и метаболичке адаптације код женки пацова са наизменичним приступом преферираној храни. Псицхонеуроендоцринологи. КСНУМКСб: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоттоне П, Ванг Кс, Парк ЈВ, Валенза М, Бласио А, Квак Ј, ет ал. Антагонизам сигма-КСНУМКС рецептора блокира компулзивну исхрану. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Доре Р, Иемоло А, Смитх КЛ, Ванг Кс, Цоттоне П, Сабино В. КСНУМКСЦРФ посредује анксиогене и анти-ревардинг, али не и аноректичне ефекте ПАЦАП Неуропсицхопхармацологидои: КСНУМКС / нпп.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  • Функ ЦК, О'Делл ЛЕ, Цравфорд ЕФ, Кооб ГФ. Фактор који ослобађа кортикотропин у централном језгру амигдале посредује појачану само-примену етанола у повученим штакорима зависним од етанола. Ј Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Георге О, Гхозланд С, Азар МР, Цоттоне П, Зоррилла ЕП, Парсонс ЛХ, ет ал. Активација ЦРФ-ЦРФКСНУМКС система посредује повлачење никотинске само-примене код пацова зависних од никотина. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Григориадис ДЕ, Цхен Ц, Вилцокен К, Цхен Т, Лоранг МТ, Бозигион Х, ет ал. Ин витро карактеризација РКСНУМКС-а: нови антагонист рецептора фактора КСНУМКС (ЦРФКСНУМКС) који ослобађају пептидни кортикотропин за потенцијално лечење депресије и поремећаја повезаних са анксиозношћу. Друштво за неуронауку. КСНУМКС: Сажетак КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС.
  • Хаган ММ, Цхандлер ПЦ, Вауфорд ПК, Рибак РЈ, Освалд КД. Улога укусне хране и глади као покретачких фактора у животињском моделу преједања изазваног стресом. Инт Ј Еат Дисорд. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хатфиелд Т, Хан ЈС, Цонлеи М, Галлагхер М, Холланд П. Неуротоксичне лезије базолатералне, али не и централне амигдале ометају ефекте девалвације павловског другог реда. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хеилиг М, Егли М, Цраббе ЈЦ, Бецкер ХЦ. Акутно повлачење, дуготрајна апстиненција и негативни ефекти у алкохолизму: да ли су повезани. Аддицт Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Хеилиг М, Кооб ГФ. Кључна улога фактора за ослобађање кортикотропина у зависности од алкохола. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Хеинрицхс СЦ, Мензагхи Ф, Сцхултеис Г, Кооб ГФ, Стинус Л. Сузбијање фактора ослобађања кортикотропина у амигдали слаби аверзивне посљедице повлачења морфија. Бехав Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Иемоло А, Валенза М, Тозиер Л, Кнапп ЦМ, Корнетски Ц, Стеардо Л, ет ал. Повлачење из хроничног, повременог приступа врло укусној храни изазива депресивно понашање у компулзивним једу штакора. Бехав Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ. Улога можданих стресних система у зависности. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ. Неуробиолошки супстрати за тамну страну компулзивности у зависности. Неуропхармацологи. КСНУМКС (КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС.ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ. Улога ЦРФ и ЦРФ-повезаних пептида у тамној страни зависности. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ, Хеинрицхс СЦ. Улога фактора за ослобађање кортикотропина и урокортина у реакцијама понашања на стресоре. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ, Ле Моал М. Пластичност наградне неуроциркуитрије и 'тамна страна' зависности од дроге. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ, Ле Моал М. Неуробиолошки механизми за мотивационе процесе противника у зависности. Пхилос Транс Р Соц Лонд Б Биол Сци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ, Волков НД. Неуроцирцуитри оф аддицтион. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Логрип МЛ, Кооб ГФ, Зоррилла ЕП. Улога фактора ослобађања кортикотропина у овисности о дрогама: потенцијал за фармаколошку интервенцију. ЦНС Другс. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Мај М, Турцхан Ј, Смиаловска М, Прзевлоцка Б. Утицај морфина и кокаина на биосинтезу ЦРФ у централном језгру амигдале пацова. Неуропептидес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • МцНалли ГП, Акил Х. Улога хормона за ослобађање кортикотропина у амигдали и нуклеусу лежишта стриа терминалис у бихевиоралним, модулаторним и ендокриним последицама повлачења опијата. Неуросциенце. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Мерло Пицх Е, Лоранг М, Иеганех М, Родригуез де Фонсеца Ф, Рабер Ј, Кооб ГФ, ет ал. Повећање нивоа екстрацелуларног фактора сличног имунореактивности који ослобађа кортикотропин у амигдали штакора који се јављају током стресног притиска и повлачења етанола мерено микродијализом. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Мурраи Е, Висе С, Рходес С. КСНУМКСШта могу различити мозгови учинити са наградом In Готтфриед ЈА (едс). Неуробиологија сензације и награде, Поглавље КСНУМКС ЦРЦ Пресс: Боца Ратон, ФЛ, САДЦроссРеф]
  • Парилак СЛ, Кооб ГФ, Зоррилла ЕП. Тамна страна зависности од хране. Пхисиол Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Пакинос Г, Ватсон Ц. КСНУМКСТхе мозак пацова у стереотаксичним координатамаКСНУМКСтх едн.Ацадемиц Пресс
  • Пеллегрино А. Стереотаксични атлас мозга пацова. Пленум: Нев Иорк; КСНУМКС.
  • Родригуез де Фонсеца Ф, Царрера МР, Наварро М, Кооб ГФ, Веисс Ф. Активација фактора за ослобађање кортикотропина у лимбичком систему током повлачења канабиноида. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сабино В, Цоттоне П, Стеардо Л, Сцхмидхаммер Х, Зоррилла ЕП. КСНУМКС-Метхокиметопон, високо потентан му опиоидни агонист, бифазично утиче на унос етанола у пацове који преферирају алкохол. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Салинас ЈА, ​​Родитељ МБ, МцГаугх ЈЛ. Иботенске киселинске лезије амигдалног базолатералног комплекса или централног језгра различито утичу на одговор на редукцију награде. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Схалев У, Ерб С, Схахам И. Улога ЦРФ-а и других неуропептида у поновном успостављању тражења дрога изазваног стресом. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Вале В, Спиесс Ј, Ривиер Ц, Ривиер Ј. Карактеризација хипоталамичног пептида КСНУМКС-остатак оваца који стимулише секрецију кортикотропина и бета-ендорфина. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Волков НД, О'Бриен ЦП. Питања за ДСМ-В: треба ли гојазност укључити у поремећај мозга. Ам Ј Психијатрија. 2007; 164: 708–710. [ЦроссРеф]
  • Веллман ЛЛ, Гале К, Малкова Л. ГАБА-посредована инхибиција базолатералне амигдале блокира девалвацију награђивања код макака. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Иацх Д, Стуцклер Д, Бровнелл КД. Епидемиолошке и економске последице глобалне епидемије гојазности и дијабетеса. Нат Мед. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]