Дефицити мезолимбичке неуротрансмисије допамина у прехрамбеној гојазности пацова (КСНУМКС)

Коментари: студија открива да преједање „хране из кафетерије“ до гојазности доводи до смањења нивоа допамина и пригушеног одговора допамина на нормалну храну пацова. Међутим, пацови су и даље имали одговор на храну из кафетерије. Једна од многих студија која показује промене у мозгу сличне онима зависницима од дроге. Прекомерна потрошња натприродних верзија природних награда може довести до зависности.

Неуросциенце. 2009. април 10;159(4):1193-9. дои: 10.1016/ј.неуросциенце.2009.02.007. Епуб 2009, 11. фебруар.

БМ Геигер,a М. Хабурчак,a НМ Авена,b,c МЦ Моиер,c БГ Хоебел,c ЕН Потхосa,*

Коначно уређена верзија овог чланка издавача доступна је на Неуронауке

Погледајте друге чланке у ПМЦ-у цитат објављеном чланку.

Иди на:

Апстрактан

Повећани калоријски унос код гојазности у исхрани могао би бити вођен централним механизмима који регулишу понашање у потрази за наградом. Мезолимбички допамински систем, а посебно нуцлеус аццумбенс, су у основи награде за храну и лекове. Истраживали смо да ли је гојазност пацова у исхрани повезана са променама у допаминергичкој неуротрансмисији у том региону. Спрагуе-Давлеи пацови су стављени на исхрану у стилу кафетерије да би изазвали гојазност или на лабораторијску исхрану да би се одржало нормално повећање телесне тежине. Екстрацелуларни нивои допамина су мерени помоћу ин виво микродијализа. Електрично изазвано ослобађање допамина је мерено ек виво у короналним резовима нуцлеус аццумбенс и дорзалног стриатума коришћењем амперометрије угљеничних влакана у реалном времену. Током 15 недеља, пацови храњени дијетом у кафетерији постали су гојазни (>20% повећање телесне тежине) и показали су ниже нивое екстрацелуларног аццумбенс допамина од пацова нормалне тежине (0.007±0.001 наспрам 0.023±0.002 пмол/узорку; P<0.05). Ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс гојазних пацова било је стимулисано изазовом исхране у кафетерији, али није реаговало на лабораторијски оброк. Администрација за d-амфетамин (1.5 мг/кг ип) је такође открио ослабљен одговор допамина код гојазних пацова. Експерименти мерења електрично изазваног допаминског сигнала ек виво у резовима нуцлеус аццумбенс показали су много слабији одговор код гојазних животиња (12 према 25 × 106 молекули допамина по стимулацији, P<0.05). Резултати показују да су дефицити мезолимбичке неуротрансмисије допамина повезани са гојазношћу у исхрани. Депресивно ослобађање допамина може довести до тога да гојазне животиње то надокнаде једући укусну „удобну“ храну, стимуланс који ослобађа допамин када лабораторијска храна није успела.

Кључне речи: нуцлеус аццумбенс, стриатум, храњење, телесна тежина, амфетамин, хиперфагија

Брзи пораст гојазности у исхрани у индустријализованим друштвима указује да могу бити одговорни нехомеостатски сигнални путеви који омогућавају хронични унос позитивне енергије. Кључно питање је зашто лабораторијске животиње и људи настављају да једу храну богату енергијом, укусну храну до те мере да постану гојазни. Из еволуционе перспективе, за очекивати је да је мозак развио систем да реагује на природне награде, као што је храна. Ови централни механизми су очувани међу врстама како би се осигурало преживљавање (Келлеи и Берридге, КСНУМКС) и могао би да ступи у интеракцију са или да модулира кола која регулишу телесну тежину. Стога, доступност укусне хране може довести до повећаног уноса калорија и повећања телесне тежине које механизми вођени хомеостазом, који потичу првенствено из хипоталамуса, можда неће превазићи. Ова могућност може објаснити, барем делимично, размере епидемије гојазности у исхрани.

Међу нервним системима истакнути су мезолимбички допамински путеви, где је познато да дејство допамина, посебно у терминалима нуцлеус аццумбенс, посредује у механизмима појачања. Активација овог система укључује повишење нивоа допамина и промене у промету допамина након природног понашања награђивања као што је храњење (Хернандез и Хоебел, КСНУМКС; Радхакисхун ет ал., КСНУМКС). Поред тога, познато је да се допамин у нуцлеус аццумбенс (и суседном дорзалном стриатуму) повећава са излагањем стимулансима повезаним са храном и моторичком активношћу која се односи на добијање хране (Могенсон и Ву, 1982; Брадберри и др., КСНУМКС; Саламоне ет ал., КСНУМКС). Стога је разумно очекивати да се гојазност у исхрани може повезати са способношћу мезолимбичког ослобађања допамина укусне високоенергетске хране.

У овој студији смо истражили да ли хронична изложеност (15 недеља) пацова високоенергетској, укусној исхрани у кафетерији изазива промене у нуцлеус аццумбенс допамину. Ова веома укусна дијета је успешна у изазивању гојазности у исхрани код пацова и најрелевантнија је за развој гојазности код људи (Склафани и Шпрингер, 1976). Штавише, исхрана у кафетерији нам је омогућила да направимо разлику између преференција са високим садржајем масти и угљених хидрата и да ли су такве склоности утицале на ослобађање мезолимбичког допамина. Открили смо да су Спрагуе-Давлеи пацови узимали већину свог дневног уноса калорија из извора са високим садржајем угљених хидрата и развили гојазност изазвану исхраном (ДИО). Штавише, они су показали смањено базално ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс и ослабљен одговор допамина на стандардни оброк или системску примену d-ампхетамине.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛНЕ ПРОЦЕДУРЕ

životinje

Женке албино Спрагуе-Давлеи пацова (Тацониц, Худсон, НИ, УСА) су упарене за телесну тежину од 300 г свака у доби од 3 месеца. Одабране су женке јер је, за разлику од мужјака пацова, телесна тежина женки храњених у лабораторији релативно стабилна током времена. Животиње су биле смештене појединачно у истој просторији под 12-сатним обрнутим циклусом светло/мрак (светла укључена: 6 часова, светла искључена: 6 часова ујутро). У овим условима нисмо приметили утицај фазе еструсног циклуса на мезолимбичко ослобађање допамина (Геигер ет ал., 2008). Све животиње су коришћене у складу са објављеним смерницама Националног института за здравље САД (НИХ) и Институционалног комитета за негу и употребу животиња (ИАЦУЦ) Универзитета Туфтс и Медицинског центра Тафтс. Уложени су сви напори да се ограничи број животиња које се користе како би се смањила употреба и патња животиња.

Састав исхране кафетерије

Животиње су подељене у групу ДИО у кафетерији (такође описану као група са гојазном храном у наставку) и групу која је храњена у лабораторији (група нормалне тежине). Све групе су биле храњене по вољи. Дијета у кафетерији је укључивала компоненте са високим садржајем масти као што су Црисцо (33% поврће за скраћивање, 67% пурина у праху), салама, цхеддар сир и путер од кикирикија; и компоненте са високим садржајем угљених хидрата као што су заслађено кондензовано млеко (бренд Магнолије помешан са водом, 1:1), чоколадни колачићи, млечна чоколада, банане, марсхмалловс и 32% раствор сахарозе. Показало се да је ова веома укусна дијета веома ефикасна у изазивању гојазности у исхрани код пацова и опонаша развој гојазности код људи (Склафани и Шпрингер, 1976). Свака од компоненти је била доступна у сваком тренутку и мењана четири пута недељно. Група кафетерија ДИО, поред укусне хране, добила је и групу по вољи приступ лабораторијској храни Пурина. Да би се идентификовале преференције у исхрани, мерен је унос сваке од компоненти исхране у кафетерији током два периода од 48 сати током једанаесте недеље дијете. Телесна тежина се бележи једном недељно.

Стереотаксична хирургија

Стереотаксична хирургија је изведена током 7. недеље студије (n=24 кафетерија ДИО пацова, n=32 лабораторијска пацова за јело). Животиње су анестезиране кетамином (60 мг/кг ип) и ксилазином (10 мг/кг ип) за имплантацију билатералних 10 мм, 21 калибра микродијализних канила за микродијализу усмерених на задњи део нуцлеус аццумбенс љуске. Стереотаксичне координате су биле 10 мм антериорно од интерауралне нуле, 1.2 мм латерално од средњег сагиталног синуса и 4 мм вентрално од површине лобање. Дијализно влакно сонде продужило је још 4 мм вентрално да би дошло до циљаног места (Пакинос и Ватсон, КСНУМКС). Након операције, све животиње су враћене у своје кавезе и настављене на режиму исхране.

Микродијализа и течна хроматографија високих перформанси са поступком електрохемијске детекције (ХПЛЦ-ЕЦ).

Микродијализа је обављена током 14. недеље студије како би се омогућио адекватан опоравак од операције. За сваку сесију микродијализе животиње су стављене појединачно у кавезе за микродијализу, а сонде су постављене у каниле за микродијализу 12-15 х пре него што је сакупљен први узорак. Место имплантације (лево наспрам десно) је било противтежа. Сонде за микродијализу су биле концентричног типа, направљене локално и показале су 10% опоравак неурохемикалија у ин витро тестови као што је раније описано (Хернандез ет ал., КСНУМКС). Сонде су перфузиране са Рингеровим раствором (142 мМ НаЦл, 3.9 мМ КЦл, 1.2 мМ ЦаЦл2, 1.0 мМ МгЦл2, КСНУМКС мМ На2ХПО4, 0.3 мМ НаН2PO4) брзином од 1° µл/мин. Дијализат је сакупљен у бочице од 40 µл које садрже 5 µл конзерванса (0.1 М ХЦл и 100° µМ ЕДТА) да би се успорила оксидација моноамина. Сакупљање узорака је почело средином мрачног циклуса, а сва храна је уклоњена 3 х пре узорковања за све животиње. Узорци су сакупљени у интервалима од 30 минута током најмање 2 х од почетне вредности, након чега је следила системска ињекција d-амфетамин (1.5 мг/кг ип; Сигма, Ст. Лоуис, МО, САД). Из сваког узорка, 25 µл дијализата је убризгано у амперометријски Антец ХПЛЦ-ЕЦ систем (ГБЦ, Инц., Бостон, МА, САД) са 10 цм Раинин колоном и фосфатним пуфером мобилне фазе, који одваја и детектује допамин, и метаболити допамина дихидроксифенилсирћетну киселину (ДОПАЦ) и хомованиличну киселину (ХВА). Добијени пикови су затим измерени и забележени. Постављање сонде за микродијализу на циљно место верификовано је на крају експеримента хистолошким прегледом тракта сонде након фиксације мозга параформалдехидом.

За животиње које имају 30-минутну лабораторијску храну или изазов оброка у кафетерији уместо d-амфетамин, све групе су биле без хране 12 х пре експеримента микродијализе да би се обезбедила адекватна мотивација за јело.

Слице елецтропхисиологи

Мозак пацова је брзо стављен у ледено хладну оксигенисану вештачку цереброспиналну течност (аЦСФ) на Леица ВТ1000С вибратому (Леица Мицросистемс, Ветзлар, Немачка) и исечен на короналне резове од 300 µм. Купатило за кришке је садржало аЦСФ (124 мМ НаЦл, 2.0 мМ КЦл, 1.25 мМ КХ2PO4, КСНУМКС мМ МгСО4, 25 мМ НаХЦО3, 1.0 мМ ЦаЦл2, 11 мМ глукозе, пХ=7.3). После 1 х у аЦСФ резови су пребачени у комору за снимање са перфузијом оксигенованог аЦСФ подешеног на 1 мл / мин на 37 ° Ц. Електроде од угљеничних влакана, пречника 5 µм, са свеже исеченом површином, постављене су у љуску нуцлеус аццумбенс или дорзални стриатум ~50 µм у рез, са референтном електродом (Аг/АгЦл жица) уметнутом у аЦСФ купатило и подешеним напоном. до + 700 мВ (Акопатцх 200 Б, Акон Инструментс Инц., Унион Цити, Калифорнија, САД). Биполарна, уврнута жица, стимулациона електрода (пречник жице 0.005 ин: МС 303/3, Пластицс Оне, Инц., Роаноке, ВА, САД) постављена је унутар 100–200 µм од електроде од угљеничних влакана. Константни монофазни струјни стимулус од 2 мс на +500 µА испоручен је од Исофлек изолатора стимулуса (АМПИ, Инц., Јерусалим, Израел) покренутог стимулатором константне струје (Модел С88; Грасс Тецхнологиес, ​​Вест Варвицк, РИ, САД) . Реакција амперометријске електроде (промена основне линије) је праћена и квантификована помоћу софтвера Суперсцопе (ГВ Инструментс, Инц., Сомервилле, МА, САД). Електроде су калибрисане пре и после употребе помоћу волтамограма са одузетим позадином (примењено је пет таласа и усредњено, 300 В/с, -400 до +1000 мВ, у медијуму за снимање и медијуму са 10 µМ допамина). Амперометријски пикови су идентификовани као догађаји већи од 3.5×рмс шума основне линије. Ширина догађаја је била трајање између (а) пресека основне линије максималног нагиба од основне линије до прве тачке која је премашила граничну вредност и (б) прве тачке података која прати максималну амплитуду која је регистровала вредност од ≤0 пА. Максимална амплитуда (тјМак) догађаја је била највећа вредност у оквиру догађаја. Да би се одредио укупан број молекула (N) пуштен, одређен је укупан набој догађаја између пресека основне линије, а број молекула процењен релацијом N=К/nФ, где је К наелектрисање, n број дарованих електрона по молекулу, а Ф је Фарадејева константа (96,485 Ц по еквиваленту). Процене су засноване на претпоставци да су два електрона донирана по оксидованом молекулу допамина (Циолковски и др., 1994).

Микропунцхес ткива

Цафетериа ДИО или лабораторијски пацови храњени храном (n=11/група) су еутаназирани као у претходном експерименту, а ударци дорзалног стриатума и нуцлеус аццумбенс пречника 1 мм су узети из резова мозга од 300 µм. Ударци су затим изложени 40 мМ раствору КЦл током 3 мин да би се стимулисало ослобађање допамина. Екстрацелуларни нивои допамина су затим мерени коришћењем ХПЛЦ методе описане горе.

Анализа података

Двосмерна АНОВА (група × време) са поновљеним мерама и Фисхер пост хоц анализом, према потреби, коришћена је за анализу података микродијализе. Једносмерна АНОВА је коришћена за све остале тестове. За експерименте са резовима, резултати пет различитих стимулација на истом пресеку су усредњени по резу пре него што је АНОВА спроведена. Резултати су изражени као средња вредност±стандардна грешка средње вредности (СЕМ).

РЕЗУЛТАТИ

Дијететски гојазни пацови имају снажну склоност према високо укусној храни

Пацови Цафетериа ДИО су показали снажну преференцију за слатко млеко (74.4±6.4 г; 241±21 кцал) и 32% раствор сахарозе (31.4±4.1 г; 40±5 кцал) (Слика 1А, Б, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01). Поред тога, ове животиње су јеле значајно мање хране Пурина (5.66±1.02 г) у поређењу са животињама које су храњене лабораторијском храном (54.7 ±2.3 г; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01). После 14 недеља на исхрани у кафетерији, пацови су добили 53.7% своје почетне телесне тежине до коначне тежине од 444.9±19.0 г. Након истог периода, пацови на лабораторијској храни достигли су коначну тежину од 344.0±10.8 (Слика КСНУМКСА).

Сл. КСНУМКС 

Преференце компоненти кафетерије код гојазних пацова. Просечна потрошња компоненти исхране за кафетерију у грамима (А) и кцал (Б) током два периода од 48 сати током 11. недеље режима исхране показује преференцију за слатко млеко и раствор сахарозе (средња вредност±СЕМ; ...
Сл. КСНУМКС 

Нивои допамина у базалном, амфетаминском и лабораторијском оброку изазваном нуцлеус аццумбенсом су смањени код гојазних пацова у исхрани. (А) Телесна тежина ДИО пацова у кафетерији током периода од 14 недеља била је значајно већа од лабораторијске хране ...

Дијететски гојазни пацови имају низак базални допамин и смањено ослобађање допамина стимулисано амфетамином

У 14. недељи студије, пацови из кафетерије ДИО су показали ниже нивое екстрацелуларног допамина у нуцлеус аццумбенс, у поређењу са лабораторијским пацовима храњеним храном (0.007±0.001 пмол/25 µЛ узорка наспрам 0.023±0.002 пмолс, респективно; Слика КСНУМКСБ, F(КСНУМКС) = КСНУМКС; P<0.01), мерено помоћу ин виво микродијализа. Такође је утврђено да су основни нивои метаболита допамина, ДОПАЦ и ХВА, значајно нижи код пацова ДИО у кафетерији. Ниво ДОПАЦ-а код ДИО пацова у кафетерији био је 3.13±0.42 наспрам 8.53±0.56 пмол код лабораторијских пацова храњених храном (F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01). ХВА нивои су били 1.0±0.28 наспрам 4.28±0.33 пмол респективно (F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.05). Након успостављања стабилне основне вредности допамина, пацовима је дато 1.5 мг/кг ип ињекције амфетамина. Укупно ослобађање стимулисаног нивоа допамина било је мање код пацова ДИО у кафетерији у поређењу са животињама које су храњене у лабораторији (Слика КСНУМКСБ, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P

Гојазни пацови испуштају допамин у нуцлеус аццумбенс када једу веома укусну храну, а не обичну лабораторијску храну

Слика КСНУМКСД показује да се нивои екстрацелуларног допамина у пацовима ДИО у кафетерији нису детектовано повећали као одговор на оброк лабораторијске хране. Животиње су јеле у просеку 1.3±0.4 г хране током 30 минута. Међутим, када подскуп ових животиња (n=8) је затим храњен исхраном у кафетерији током 30 минута, допамин се повећао за 19.3% са 0.027±0.003 на 0.033±0.004 пмол/25 µЛ узорка (F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.05). Ниво ДОПАЦ-а је такође повећан за 17.13%±6.14%. Насупрот томе, нивои допамина у лабораторијским животињама храњеним храном порастао је за 51.10%±17.31% (F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.05) 1 х након оброка (животиње су јеле у просеку 5.7±0.8 г, значајно више од ДИО животиња; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01). Међутим, не очекујемо да је мањи унос хране од стране ДИО животиња директан узрок недостатка ослобађања допамина код ових животиња, јер је пријављено да унос хране од само 0.6 г стимулише ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс пацова (Мартел и Фантино, 1996). Штавише, друге студије су показале да разлике у количини ослобођеног допамина нису нужно у директној корелацији са количином присутне хране, али такође могу бити под утицајем других стимуланса као што су ниво ситости животиње, укус и ефекти новости представљене хране. (Хоебел ет ал., КСНУМКС). Дијета у кафетерији није била изазов лабораторијским животињама које су храњене храном јер се очекивало да ће изазвати нове ефекте који би збунили било каква поређења са животињама из кафетерије ДИО.

Електрично стимулисано ослобађање допамина је ослабљено у акутним короналним резовима мозга код гојазних пацова у исхрани

Слика КСНУМКСА приказује репрезентативне амперометријске трагове из нуцлеус аццумбенс кришке љуске нормалних наспрам дијететских гојазних пацова (n=30 стимулација у седам резова наспрам 24 стимулације у пет резова респективно). Кафетерија ДИО пацови су имали ниже електрично изазвано ослобађање допамина од лабораторијских пацова храњених храном (12×106± КСНУМКС × КСНУМКС6 у односу на 25×106± КСНУМКС × КСНУМКС6 молекули; Слика КСНУМКСБ, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.05). Ова разлика у изазваном ослобађању допамина одражава и смањење амплитуде догађаја (5.16±1.10 пА код ДИО пацова у кафетерији наспрам 7.06±0.80 пА код лабораторијских пацова храњених храном; Слика КСНУМКСЦ, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.05) и ширина (2.45±0.73 с код ДИО пацова у кафетерији наспрам 4.43±0.70 с код лабораторијских пацова храњених храном, Слика КСНУМКСД, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P

Сл. КСНУМКС 

Изазвано ослобађање допамина из нуцлеус аццумбенс у можданим кришкама (А) Репрезентативни трагови из акутног короналног нуцлеус аццумбенс кришки животиња које су храњене храном (горе; n=30 стимулација у седам резова) и ДИО животиње из кафетерије (доле; n=24 стимулације ...

Сл. КСНУМКС показује да су исти трендови били присутни у дорзалним стријаталним резовима гојазних пацова у исхрани. Репрезентативни трагови из лабораторије храњени храном (n=31 стимулација у седам резова) и кафетерија ДИО (n=15 стимулација у четири пресека) групе су приказане у Слика КСНУМКСА. Електрично изазвано ослобађање допамина из стриатума било је 0.8 × 106± КСНУМКС × КСНУМКС6 у кафетерији ДИО пацови наспрам 44×106± КСНУМКС × КСНУМКС6 молекули (Слика КСНУМКСБ, F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01) у лабораторијским животињама храњеним храном. Ово поново одражава смањење амплитуде оба догађаја (2.77±0.42 вс. 9.20±1.88 пА; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01) и ширина (0.22±0.03 вс. 5.90±0.98 с; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<=0.01) у групи ДИО кафетерије (Слика 4Ц, 4Д).

Сл. КСНУМКС 

Изазвано ослобађање допамина из дорзалног стриатума у ​​резовима мозга. (А) Репрезентативни трагови акутних короналних дорзалних стриаталних кришки животиња које су храњене храном (горе; n=31 стимулација у седам резова) и ДИО животиње из кафетерије (доле; n=15 стимулација ин ...

Ослобађање допамина стимулисано калијумом у микропунцима ткива је смањено у нуцлеус аццумбенс и стриатуму дијететских гојазних пацова

Екстрацелуларни нивои допамина након стимулације КЦл мерени су помоћу ХПЛЦ-ЕЦ и приказани су у Сл. КСНУМКС. Екстрацелуларни нивои допамина били су 0.16±0.08 пмол/узорку у аццумбенс мицропунцхес гојазних животиња (n=10 микропунцхес) у поређењу са 0.65±0.23 пмол/узорку у микропунцхес од контролних животиња (n=11 микропунцхес; Слика КСНУМКСА; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P<0.01). Екстрацелуларни нивои допамина били су 5.9 ± 1.7 пмол/узорку у стријаталним микроударцима од гојазних (n=8 микропунцхес) пацова и 11.3±1.9 пмол/узорку на истом месту из контроле (n=11 микроудараца) пацови (Слика КСНУМКСБ; F(КСНУМКС) = КСНУМКС, P

Сл. КСНУМКС 

Екстрацелуларни нивои допамина из микропробијања ткива стимулисаног калијумом. Количина допамина ослобођена из (А) нуцлеус аццумбенс (n=11 микроудараца из сваке групе) и (Б) дорзални стријатум (n=8 микроудараца од гојазних и n=11 микроудараца из контрола) ...

ДИСКУСИЈА

У овој студији, пацови су постали гојазни након што су јели исхрану у кафетерији са склоношћу према храни са високим садржајем угљених хидрата. У стању прекомерне тежине, имали су нижи базални екстрацелуларни допамин, као и допамин стимулисан храном или амфетамином у нуцлеус аццумбенс. У студијама које користе дроге за злоупотребу, животиње ће радити на одржавању нивоа допамина у нуцлеус аццумбенс изнад одређеног нивоа (Висе ет ал., 1995а,b; Раналди ет ал., КСНУМКС). У овој студији, злоупотребљена „супстанца“ је укусна храна, тако да низак екстрацелуларни допамин у акумбенсима доводи до повећане потрошње укусне хране.

Гојазни пацови су такође показали ослабљене нивое електрично стимулисаног допамина у деловима мозга и калијумом стимулисаног допамина у микропундовима ткива из нуцлеус аццумбенс и дорзалног стриатума. Централни пресинаптички дефицит у егзоцитози допамина је, дакле, евидентан код гојазности у исхрани пошто је присутна депресија изазваног ослобађања допамина ин виво, у акутним стријаталним и акумбалним резовима мозга и у микропунцима ткива од гојазних животиња у исхрани. Видели смо сличан ефекат у генетском моделу предиспозиције за гојазност. У овом моделу, мРНА и експресија протеина регулатора синтезе допамина и егзоцитозе укључујући тирозин хидроксилазу и неуронски везикуларни моноамински транспортер (ВМАТ2) су смањени у неуронима вентралног тегменталног подручја (ВТА) допаминских неурона животиња склоних гојазности (Геигер ет ал., 2008). Друго потенцијално место пресинаптичке промене је транспортер поновног преузимања допамина на плазма мембрани, ДАТ. Електрофизиолошке студије у резовима омогућавају нам да разликујемо разлике у ослобађању допамина у односу на кинетику поновног узимања. Разлика у ширини шиљака у принципу сугерише да животиње са исхраном гојазних животиња могу имати не само мање изазвано ослобађање, већ и промене у поновном преузимању због разлика у активним ДАТ транспортерским местима на плазма мембрани. У Зуцкер масном (фа/фа) пацова, повећани нивои мРНА ДАТ транспортера су пријављени у ВТА (Фиглевицз ет ал., КСНУМКС). Могућност повећања клиренса допамина је компатибилна са смањеним изазваним допаминским сигналом код ДИО пацова у овој студији.

Треба напоменути да способност ослобађања допамина амфетамина није ослабљена код гојазних животиња (у смислу процентуалне промене у односу на почетну линију) и то може „заверити“ заједно са нижим апсолутним нивоима допамина да подстакне мотивацију гојазних животиња да добију стимулансе за ослобађање допамина. Амфетамин је слаба база која истискује допамин из везикула у цитосол и доводи до повећања екстрацелуларног допамина путем обрнутог транспорта (Сулзер и Рејпорт, 1990). У случајевима озбиљног дефицита у везикуларном базену допамина, као на пример у случају мишева са недостатком везикуларног транспортера ВМАТ2, ињекција амфетамина пролазно стимулише нову синтезу допамина у цитосолу (Фон ет ал., 1997). Амфетамином индуковано пролазно повећање цитосолног допамина може објаснити привремено повећање процента промене аццумбенс допамина код гојазних животиња у односу на оно уочено код животиња нормалне тежине и може допринети осетљивости гојазних животиња на стимулансе који ослобађају допамин заједно са нижим апсолутним екстрацелуларним нивои допамина у акумбенсима.

Који би механизми вероватно посредовали у пресинаптичком дефициту допамина код гојазних животиња и подстицали њихове преференције у исхрани? Веза између преференције хране и нуцлеус аццумбенс допамина јасно је приказана у пригушеном одговору гојазних животиња у исхрани да једу, али не и на укусну исхрану. Наши налази допуњују недавни рад који показује да агонист рецептора допаминског Д1 типа (Д1) рецептора појачава преференцију пацова за веома укусну храну (Цоопер и Ал-Насер, КСНУМКС). Поред тога, нуцлеус аццумбенс допамин се активира код пацова обучених да пију сахарозу (Авена ет ал., КСНУМКС), даље подржавајући учешће централног допамина у преференцији укусне хране богате угљеним хидратима. Показали смо централни дефицит допамина пријављен у овој студији у додатним моделима гојазности, укључујући об / об миш са недостатком лептина и инбред пацов склон гојазности (Фултон ет ал., КСНУМКС; Геигер ет ал., 2008). Дакле, један од могућих сигнала који повезује конзумацију укусне хране и ослобађање допамина аццумбенс може бити лептин. Код људи са урођеним недостатком лептина, замена лептина смањује њихову хиперфагију и мења активацију њиховог вентралног стриатума у ​​односу на визуелизацију укусне хране (Фарооки ет ал., КСНУМКС). Код пацова је такође показано да лептин смањује самопримену сахарозе (Фиглевицз ет ал., КСНУМКС, 2007). Показало се да су и други орексигени улази као што су грелин и орексин укључени у активацију допаминског система средњег мозга (Рада ет ал., КСНУМКС; Хелм ет ал., КСНУМКС; Абизаид ет ал., КСНУМКС; Нарита и др., 2006). Било би интересантно даље испитати да ли би прелазак гојазних животиња у исхрану на нормалну лабораторијску храну на хроничној основи задржао њихову преференцију за укусну храну и повезану реакцију аццумбенс допамина на њу независно од очекиваних промена лептина, грелина или орексина и других сигнала. везано за регулацију апетита.

ЗАКЉУЧАК

Закључно, налази у овој студији показују да мезолимбички допамински систем игра кључну улогу у преферирању високоенергетских дијета, хиперфагије и резултирајуће гојазности у исхрани. Допаминергичка неуротрансмисија нуцлеус аццумбенс и дорзалног стриатума су депресивни код гојазних пацова у исхрани. Животиње могу привремено да поврате ниво допамина једући веома укусну, високоенергетску храну. Ови резултати сугеришу да селективно циљање пресинаптичких регулатора мезолимбичког допаминског система представља обећавајући приступ у лечењу гојазности у исхрани.

priznanja

Овај рад су подржали ДК065872 (ЕНП), Ф31 ДА023760 (БМГ, ЕНП), награда Смитх Фамили Фоундатион за изврсност у биомедицинским истраживањима (ЕНП) и П30 НС047243 (Туфтс центар за истраживање неуронаука).

Скраћенице

  • аЦСФ
  • вештачка цереброспинална течност
  • ДАТ
  • транспортер плазма мембране допамина
  • ДИО
  • гојазност изазвана исхраном
  • ДОПАЦ
  • дихидроксифенилсирћетна киселина
  • ХПЛЦ-ЕЦ
  • течна хроматографија високих перформанси са електрохемијском детекцијом
  • ХВА
  • хомованилиц ацид
  • ВМАТКСНУМКС
  • неуронски везикуларни моноамински транспортер
  • ВТА
  • вентрална тегментална област

РЕФЕРЕНЦЕ

  1. Абизаид А, Лиу ЗВ, Андревс ЗБ, Сханаброугх М, Борок Е, Елсвортх ЈД, Ротх РХ, Слееман МВ, Пицциотто МР, Тсцхоп МХ, Гао КСБ, Хорватх ТЛ. Грелин модулира активност и синаптичку улазну организацију допаминских неурона средњег мозга док подстиче апетит. Ј Цлин Инвест. 2006;116:3229–3239. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  2. Авена НМ, Рада П, Хоебел БГ. Докази за зависност од шећера: бихевиорални и неурохемијски ефекти повременог уноса шећера. Неуросци Биобехав Рев. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  3. Брадберри ЦВ, Груен РЈ, Берридге ЦВ, Ротх РХ. Индивидуалне разлике у мерама понашања: корелације са нуцлеус аццумбенс допамином мерене микродијализом. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1991;39:877–882. [ЦроссРеф]
  4. Циолковски ЕЛ, Манесс КМ, Цахилл ПС, Вигхтман РМ, Еванс ДХ, Фоссет Б, Аматоре Ц. Диспропорционалност током електрооксидације катехоламина на микроелектродама од угљеничних влакана. Анал Цхем. 1994;66:3611–3617.
  5. Цоопер СЈ, Ал-Насер ХА. Допаминергичка контрола избора хране: контрастни ефекти СКФ 38,393 и квинпирола на преференцију хране високог укуса код пацова. Неуропхармацологи. 2006;50:953–963. [ЦроссРеф]
  6. Фарооки ИС, Буллморе Е, Кеогх Ј, Гиллард Ј, О'Рахилли С, Флетцхер ПЦ. Лептин регулише стриаталне регионе и понашање људи у исхрани. Наука. 2007;317:1355. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  7. Фиглевицз ДП, Беннетт ЈЛ, Налеид АМ, Давис Ц, Гримм ЈВ. Интравентрикуларни инсулин и лептин смањују самопримену сахарозе код пацова. Пхисиол Бехав. 2006;89:611–616. [ЦроссРеф]
  8. Фиглевицз ДП, МацДоналд Налеид А, Сиполс АЈ. Модулација награде за храну сигналима адипозности. Пхисиол Бехав. 2007;91:473–478. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  9. Фиглевицз ДП, Паттерсон ТА, Јохнсон ЛБ, Завосх А, Исраел ПА, Сзот П. мРНА транспортера допамина је повећана у ЦНС-у Зуцкер масних (фа/фа) пацова. Браин Рес Булл. 1998;46:199–202. [ЦроссРеф]
  10. Фон ЕА, Потхос ЕН, Сун БЦ, Киллеен Н, Сулзер Д, Едвардс РХ. Везикуларни транспорт регулише складиштење и ослобађање моноамина, али није неопходан за деловање амфетамина. Неурон. 1997;19:1271–1283. [ЦроссРеф]
  11. Фултон С, Писсиос П, Манцхон РП, Стилес Л, Франк Л, Потхос ЕН, Маратос-Флиер Е, Флиер ЈС. Регулација лептина допаминског пута месоаццумбенс. Неурон. 2006;51:811–822. [ЦроссРеф]
  12. Геигер БМ, Бехр ГГ, Франк ЛЕ, Цалдера-Сиу АД, Беинфелд МЦ, Коккотоу ЕГ, Потхос ЕН. Докази за дефектну мезолимбичку допаминску егзоцитозу код пацова склоних гојазности. ФАСЕБ Ј. 2008;22:2740–2746. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  13. Хелм КА, Рада П, Хоебел БГ. Холецистокинин у комбинацији са серотонином у хипоталамусу ограничава ослобађање допамина док повећава ацетилхолин: могући механизам засићења. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  14. Хернандез Л, Хоебел БГ. Храњење и стимулација хипоталамуса повећавају промет допамина у акумбенсима. Пхисиол Бехав. 1988;44:599–606. [ЦроссРеф]
  15. Хернандез Л, Станлеи БГ, Хоебел БГ. Мала сонда за микродијализу која се може уклонити. Лифе Сци. 1986;39:2629–2637. [ЦроссРеф]
  16. Хоебел БГ, Авена НМ, Рада П. Аццумбенс допамин-ацетилхолин баланс у приступу и избегавању. Цурр Опин Пхармацол. 2007;7:617–627. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  17. Келлеи АЕ, Берридге КЦ. Неурологија природних награда: релевантност за зависне дроге. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  18. Мартел П, Фантино М. Утицај количине унесене хране на активност мезолимбичког допаминергичког система: студија микродијализе. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1996;55:297–302. [ЦроссРеф]
  19. Могенсон ГЈ, Ву М. Неурофармаколошки и електрофизиолошки докази који имплицирају мезолимбички допамински систем у одговорима храњења изазваним електричном стимулацијом снопа медијалног предњег мозга. Браин Рес. 1982;253:243–251. [ЦроссРеф]
  20. Нарита М, Нагумо И, Хасхимото С, Нарита М, Кхотиб Ј, Мииатаке М, Сакураи Т, Ианагисава М, Накамацхи Т, Схиода С, Сузуки Т. Директно учешће орексинергичких система у активацији мезолимбичког допаминског пута и повезаног понашања изазваног морфијумом. Ј Неуросци. 2006;26:398–405. [ЦроссРеф]
  21. Пакинос Г, Ватсон Ц. Мозак пацова у стереотаксичким координатама. Амстердам: Ацадемиц Пресс; 2007.
  22. Рада П, Марк ГП, Хоебел БГ. Галанин у хипоталамусу подиже допамин и смањује ослобађање ацетилхолина у нуцлеус аццумбенс: могући механизам за хипоталамичку иницијацију исхране. Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  23. Радхакисхун ФС, ван-Рее ЈМ, Вестеринк БХ. Планирана исхрана повећава ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс пацова без хране, што је процењено он-лине дијализом мозга. Неуросци Летт. 1988;85:351–356. [ЦроссРеф]
  24. Раналди Р, Поцоцк Д, Зереик Р, Висе РА. Флуктуације допамина у нуклеусу акумбенса током одржавања, изумирања и поновног успостављања интравенске Д-амфетаминске самоуправе. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  25. Саламоне ЈД, Стеинпреис РЕ, МцЦуллоугх ЛД, Смитх П, Гребел Д, Махан К. Халоперидол и смањење допамина нуцлеус аццумбенс потискују притискање полуге за храну, али повећавају бесплатну потрошњу хране у новој процедури избора хране. Псицхопхармацологи. 1991;104:515–521. [ЦроссРеф]
  26. Сцлафани А, Спрингер Д. Дијетална гојазност код одраслих пацова: сличности са синдромима хипоталамуса и хумане гојазности. Пхисиол Бехав. 1976;17:461–471. [ЦроссРеф]
  27. Сулзер Д, Раипорт С. Амфетамин и други психостимуланси смањују пХ градијенте у допаминергичким неуронима средњег мозга и хромафинским гранулама: механизам деловања. Неурон. 1990;5:797–808. [ЦроссРеф]
  28. Висе РА, Леоне П, Ривест Р, Лееб К. Повишени нивои допамина и ДОПАЦ у језгру нуцлеус аццумбенс током интравенске само-администрације хероина. Синапсе. 1995а;21:140–148. [ЦроссРеф]
  29. Висе РА, Невтон П, Лееб К, Бурнетте Б, Поцоцк Д, Јустице ЈБ., Јр Флуктуације у концентрацији допамина у нуцлеус аццумбенс током интравенозног давања кокаина код пацова. Психофармакологија (Берл) 1995б; 120:10–20. [ЦроссРеф]