Дупла улога допамина у храни и тражењу лекова: парадокс награђивања (КСНУМКС)

. Ауторски рукопис; доступно у ПМЦ 2014 1. маја.

Објављено у коначном облику:

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

НИХМСИД: НИХМСКСНУМКС

Апстрактан

Питање да ли (или у ком степену) гојазност одражава зависност од високоенергетске хране често се сужава на питање да ли преједање овом храном изазива исте дугорочне неуроадаптације као што се идентификује са касним стадијумима зависности. Од једнаког или можда већег интереса је питање да ли заједнички мождани механизми посредују у стицању и развоју навика у исхрани и узимању дрога. Најранији докази о овом питању су укорењени у раним студијама награде за стимулацију мозга. Латерална електрична стимулација хипоталамуса може бити ојачавајућа у неким условима и може мотивисати храњење у другим. Парадоксално је да би стимулација истог региона мозга требало да буде и појачавајућа и да изазива нагон; зашто би животиња требало да ради да изазове стање налик нагону као што је глад? Ово је познато као „парадокс вожње и награде“. Увид у супстрате парадокса нагона и награде сугерише одговор на контроверзно питање да ли је допамински систем – систем „низводно“ од стимулисаних влакана латералног хипоталамуса – критички укључен у „жеље“ или „свиђање“ разних награда укључујући храну и лекове који изазивају зависност. То што је иста мождана кола укључена у мотивацију и појачање храном и дрогама које изазивају зависност проширује аргумент за заједнички механизам који лежи у основи компулзивног преједања и компулзивног узимања дрога.

Кључне речи: Јело, гојазност, тражење дроге, зависност, награда, парадокс

Последњих година, расправе о зависности имале су тенденцију да се фокусирају на њене терминалне стадијуме, када је поновљено излагање леку променило мозак на начине који могу да измере ћелијски биолози, електрофизиолози и неуроимагери. Ранијих година пажња је била на ефектима дрога које изазивају зависност; како су дроге које изазивају зависност отеле мождане механизме мотивације и награде? Питање да ли гојазност је резултат зависност од хране нас враћа на раније питање о томе који су мождани механизми одговорни за развој компулзивног тражења хране и лекова који изазивају зависност, а ово нас, заузврат, враћа на проблем рашчлањивања доприноса мотивацији у потрази за наградом. и појачање ().

У великој мери, докази који указују на заједничку основу за гојазност и зависност су докази који имплицирају допамин у мозгу у ефекте хране који стварају навике () и дрога које изазивају зависност (). Док се допамински систем активира храном () и већином дрога које изазивају зависност (), остаје дебата о томе да ли је улога допамина првенствено улога у појачавању ефеката хране и лекова или улога у мотивацији за њихово добијање (-); у колоквијалном смислу, да ли је допамин важнији за „свиђање“ награде или „жељу“ за наградом ()? Низ релевантних доказа који се последњих година нису широко разматрали су докази о феномену који се назива „парадокс вожње и награде“. Овде описујем парадокс и повезујем га са доказом да допамин има заједничке улоге у компулзивном тражењу хране и компулзивном тражењу дроге и са питањем која од улога – мотивација или појачање – зависи од допаминског система.

Бочна електрична стимулација хипоталамуса

Током 1950-их, неки су латерални хипоталамус означили као центар задовољства () и центар за глад од стране других (). Електрична стимулација овог региона била је корисна; у року од неколико минута, таква стимулација би могла да успостави компулзивно притискање полуге брзином која достиже неколико хиљада одговора на сат (). Искуство добијања такве стимулације такође је успоставило условљену мотивацију да се приђе полузи, а ова мотивација би могла бити довољна да се превазиђе болни удар (). Тако је ова стимулација служила као безусловно појачање, „утискивање“ у навике реаговања, као и асоцијације стимуланса које су успоставиле полугу одговора као условни подстицајни стимулус који је изазивао приступ и манипулацију. Из најранијих студија закључено је да се пацовима допада стимулација и да их је због тога да желе више (); студије стимулације код људских пацијената потврдиле су да је таква стимулација била пријатна ().

Стимулација овог региона би такође могла да мотивише понашање. Рани Хесов рад је открио да електрична стимулација мозга може изазвати компулзивно храњење, окарактерисано као „булимија“ (). Након открића награде за стимулацију мозга (), убрзо је откривено да стимулација у латералном хипоталамусу може изазвати такво храњење као и награду (). Заиста, стимулација на местима награђивања може изазвати низ типичних, биолошки примитивних понашања као што су једење, пиће, напад грабежљиваца и копулација (). На много начина, ефекти стимулације су слични ефектима стања природних нагона (), а познато је да се ефекти стимулације и недостатка хране сумирају (). Ово је, дакле, био парадокс вожње и награде (); зашто би пацов притиснуо полугу да изазове стање попут глади?

Пролазна влакна снопа медијалног предњег мозга

Историјски гледано, прво питање подстакнуто парадоксом награђивања и награде било је да ли су исти или различити латерални хипоталамични супстрати укључени у два ефекта стимулације. Ово није било лако искључити јер електрична стимулација активира различите системе неуротрансмитера прилично неселективно. Ефикасна зона стимулације је можда милиметар у пречнику (, ) и унутар ове зоне стимулација тежи да активира било која влакна која окружују врх електроде. Међутим, влакна различите величине и мијелинизације имају различите карактеристике ексцитабилности, а параметри стимулације коришћени за ова два понашања били су донекле различити (, ). Иако се првобитно сматрало да је лежиште бочног хипоталамуса примарни извор глади и награде, влакна пролаза имају много нижи праг активације од оних у ћелијским телима, а језгро лежаја латералног хипоталамуса прелази преко Систем од 50 влакана који се састоји од медијалног снопа предњег мозга (, ). Порекло, непосредна мета и неуротрансмитер директно активираног пута (или путева) за награду за стимулацију мозга и храњење изазвано стимулацијом остају неидентификовани, али су влакна пролаза јасно имплицирана и неколико њихових карактеристика је утврђено. Супстрати налик на погон и ефекти награђивања латералне стимулације хипоталамуса имају веома сличне карактеристике.

Прво, анатомско мапирање је открило да латерални хипоталамски супстрат за награду за стимулацију мозга и за исхрану изазвану стимулацијом има веома сличне медијално-латералне и дорзално-вентралне границе и да је хомоген унутар тих граница (, ). Штавише, док је само латерални хипоталамички део медијалног снопа предњег мозга првобитно идентификован са храњењем и наградом, стимулација каудалних пројекција снопа, у вентралном тегменталном подручју, такође може бити корисна (-) и подстаћи храњење (-). Унутар вентралног тегменталног подручја, границе ефективних места стимулације блиско се поклапају са границама допаминских ћелијских група које формирају мезокортиколимбички и нигростриатални допамински систем (). Стимулација стабљике малог мозга (још каудална грана медијалног снопа предњег мозга) такође може подржати и самостимулацију и храњење (, ). Дакле, ако одвојени супстрати посредују у ова два понашања, ти супстрати имају изузетно сличне анатомске путање и можда сличне подкомпоненте.

Иако не дозвољавају диференцијацију садржаја неуротрансмитера, психофизичке методе — процена ефеката понашања систематских варијација инпута стимулације — омогућавају значајан степен диференцијације између аксоналних карактеристика. Методе се не расправљају широко у литератури о зависности или храњењу.

Прво, стимулација са „упареним импулсом“ је коришћена за процену рефракторних периода и брзина проводљивости влакана „прве фазе“ (популације влакана релевантних за награду и храњење која се директно активирају примењеном струјом на врху електроде ). Метода за процену рефракторних периода — времена потребног да се неуронска мембрана поново напуни након деполаризације акционог потенцијала — заснива се на методи коју користе електрофизиолози који проучавају појединачне неуроне. Иако постоје неке суптилности које треба размотрити у пракси, метода је у принципу врло једноставна. Када се проучавају појединачни неурони, једноставно се стимулише неурон два пута, мењајући интервал између прве и друге стимулације како би се пронашао минимални интервал који и даље омогућава ћелији да одговори на другу стимулацију. Ако друга стимулација прати прву пребрзо, неурон се неће опоравити од ефеката прве на време да одговори на другу. Ако други импулс дође довољно касно, неурон ће се довољно опоравити од окидања изазваног првим импулсом да би се поново активирао као одговор на други. Минимални интервал између импулса за добијање одговора на оба импулса дефинише „рефракторни период“ стимулисаног аксона.

Да би се добили бихевиорални одговори на умерене нивое електричне стимулације, мора се стимулисати више од влакана и мора се дати више од једног импулса стимулације; дају се виши нивои стимулације да би се достигла многа влакна око електроде, а потребни су „возови“ поновљених импулса стимулације да би се они активирали неколико пута. У студијама самостимулације традиционално се дају стимулативни тренинзи од 0.5 секунди; у студијама храњења изазваног стимулацијом, дају се стимулације од 20 или 30 секунди. Сваки импулс у оквиру воза обично траје само 0.1 мс: довољно дуго да се једном активирају оближњи неурони, али не довољно дуго да се опораве и покрену други пут током истог пулса. Импулси се обично дају на фреквенцијама од 25–100 Хз, тако да чак и у низу стимулације од пола секунде има на десетине поновљених импулса. На дијаграму је приказан једноставан низ импулса стимулације Слика КСНУМКСА.

Сл. КСНУМКС 

Илустрација метода и података из експеримената рефракторног периода. A приказује размак импулса у стимулационом низу са једним импулсом са девет илустрованих импулса. Типичнији пример бихејвиорално ефективне стимулације укључивао би 25 импулса преко ...

Да би се одредили рефракторни периоди неурона првог стадијума, возови од упарен пулсеви (Слика КСНУМКСБ), а не низ појединачних импулса (Слика КСНУМКСА), су дате. Први импулс у сваком пару назива се "Ц" или "кондиционирајући" импулс; други импулс у сваком пару се назива "Т" или "тест" импулс (Слика КСНУМКСЦ). Ако су Ц-пулси сувише пажљиво праћени њиховим одговарајућим Т-пулсима, Т-пулси ће бити неефикасни и животиња ће реаговати као да је примила само Ц-пулсе. Ако се интервал између Ц- и Т-пулса довољно продужи, Т-пулс ће постати ефикасан и животиња ће, примајући већу награду, реаговати снажније. Пошто популација неурона прве фазе има низ рефракторних периода, одговори понашања на стимулацију почињу како ЦТ интервал достигне рефракторни период најбржих релевантних влакана, а побољшава се како се ЦТ интервали продужавају све док не пређу рефракторни период влакана. најспорија влакна (Слика КСНУМКСД). Дакле, метода нам даје карактеристике рефракторног периода популације или популација неурона прве фазе за дотично понашање.

Као што показују такве методе, апсолутни рефракторни периоди за влакна која посредују награду за латералну хипоталамусну стимулацију мозга крећу се од око 0.4 до око 1.2 мс (-). Апсолутни рефракторни периоди за храњење изазвано стимулацијом су такође у овом опсегу (, ). Не само да су распони рефракторног периода за две популације слични; две дистрибуције имају сличну аномалију: у сваком случају не показују побољшање понашања када се ЦТ интервали повећају између 0.6 и 0.7 мс (, ). Ово сугерише да постоје две подпопулације влакана које доприносе сваки понашање: мала подпопулација веома брзих влакана (рефракторни периоди у распону од 0.4 до 0.6 мс) и већа субпопулација споријих влакана (рефракторни периоди у распону од 0.7 до 1.2 мс или можда мало дужи). Тешко је замислити да различите популације посредују у ефектима стимулације награђивања и нагону када су профили рефракторног периода толико слични, сваки са дисконтинуитетом између 0.6 и 0.7 мс.

Додатни доказ за уобичајени супстрат за ефекте покретања и награђивања стимулације је да стимулација на местима на другим местима дуж медијалног снопа предњег мозга такође може да изазове и храњење (-, , ) и награда (, -). Дистрибуција рефракторног периода за награђивање и храњење изазвано стимулацијом је иста без обзира да ли су стимулативне електроде на вентралном тегменталном или бочном хипоталамичком нивоу медијалног снопа предњег мозга (). Ово снажно сугерише да су исте две подпопулације пролазних влакана одговорне за оба понашања.

Даље, када је путања влакана која посредују у ефекту стимулације делимично идентификована, брзине проводљивости влакана прве фазе за ова два понашања могу се одредити и упоредити (). Метода за процену брзина проводљивости је слична оној за процену рефракторних периода, али у овом случају Ц-импулси се испоручују на једном месту стимулације дуж путање влакана (нпр. латерални хипоталамус), а Т-пулси се испоручују на другом месту. (нпр. вентрална тегментална област). Ово захтева стимулативне електроде које су поређане да деполаризују исте аксоне у две тачке дуж њихове дужине (). Када се утврди да је пар електрода оптимално поређан дуж влакана за награду, испоставило се да су и оне оптимално поређане дуж влакана за храњење изазвано стимулацијом (). Овде, када се дају упарени импулси, мора се дозволити дужи интервал између Ц-импулса и Т-пулса пре него што Т-пулси буду ефикасни. То је зато што, поред времена за опоравак од рефракторности, мора се оставити време за провођење акционог потенцијала од једног врха електроде до другог (, ). Одузимањем рефракторног периода (одређеног стимулацијом са једном електродом) од критичног ЦТ интервала за импулсе дате на различитим електродама, можемо проценити опсег времена проводљивости и извести опсег брзина проводљивости за популацију влакана првог степена. Студије које користе ову методу су показале да влакна за награду изазвану стимулацијом имају исте или веома сличне брзине проводљивости као и влакна за храњење изазвано стимулацијом (). Дакле, парадокс нагона-награде није лако решити на основу граница, рефракторних периода, брзина проводљивости или путање проводљивости супстрата за ефекте латералне електричне стимулације хипоталамуса награђивања и изазивања нагона; пре, чини се да је механизам за погонске ефекте изазване стимулацијом медијалног снопа предњег мозга или исти или изузетно сличан механизму за појачавајуће ефекте стимулације.

Фармаколошки докази даље сугеришу уобичајени супстрат за награду за стимулацију мозга и храњење изазвано стимулацијом; ови докази сугеришу уобичајену укљученост допаминских неурона, неурона који немају рефракторни период и карактеристике брзине проводљивости влакана прве фазе медијалног снопа предњег мозга, али су вероватно влакна другог или трећег стадијума низводно од директно активираних влакана. Прво, храњење изазвано стимулацијом и награда за стимулацију мозга хипоталамуса су сваки ослабљени антагонистима допамина (-). Поред тога, свако је олакшано вентралним тегменталним ињекцијама морфијума (, ) и му и делта опиоидни агонисти (, ) који активирају допамински систем (). Слично, оба су олакшана делта-9 тетрахидроканабинолом (-). Иако је амфетамин анорексигени лек, чак и појачава аспекте храњења изазваног стимулацијом () као и награда за стимулацију мозга (), посебно када се микроубризгава у нуцлеус аццумбенс (, ).

Интеракције са допаминским системом

Како влакна прве фазе награде за стимулацију мозга реагују са допаминским системом? Друга студија стимулације са две електроде сугерише да се влакна у првој фази каудално пројектују од негде рострално до бочног хипоталамуса, према или кроз вентралну тегменталну област одакле потиче допамински систем. Стимулација се поново примењује помоћу две електроде поравнате да утичу на иста влакна у различитим тачкама дуж њихове дужине, али у овом случају једна од електрода се користи као катода (убризгавање позитивних катјона) за локалну деполаризацију аксона на врху електроде, а друга је користи се као анода (сакупља катјоне) за хиперполаризацију истих аксона у различитој тачки дуж њихове дужине. Пошто нервни импулс укључује кретање низ аксон зоне фазне деполаризације, импулс не успе ако уђе у зону хиперполаризације. Када анодна стимулација блокира бихејвиоралне ефекте катодне стимулације то значи да је анода између катоде и нервног терминала. Пребацивањем катодне стимулације и анодне блокаде између две електроде и одређивањем која је конфигурација ефикасна у понашању, можемо одредити правац проводљивости влакана првог степена. Овај тест показује да већина стимулисаних влакана преноси поруке о награди у рострално-каудалном правцу, према вентралном тегменталном подручју (). Док порекло или порекло система остаје да се утврди, једна хипотеза је да се силазна влакна првог степена завршавају у вентралном тегменталном подручју, синапсујући тамо допаминергичке ћелије (); друга хипотеза је да влакна прве фазе пролазе кроз вентралну тегменталну област и завршавају се у педункулопонтинском тегменталном језгру, које се враћа назад до допаминских ћелија (). У сваком случају, добар део доказа сугерише да исте или веома сличне субпопулације снопова медијалног предњег мозга () носе и ефекте награђивања и ефекте који изазивају погон латералне стимулације хипоталамуса каудално према вентралном тегменталном подручју, и да су допамински неурони вентралне тегменталне области критична карика у коначном заједничком путу за оба стимулациона ефекта.

Храњење и награда изазвана лековима

Парадокс вожње и награде није јединствен за студије понашања изазваног електричном стимулацијом; други пример укључује понашање изазвано микроињекцијама лекова. На пример, пацови ће притиснути полугом или гурнути нос да дају микроињекције морфијума (, ), или ендогени му опиоидни ендоморфин () у вентралну тегменталну област; они такође уче да сами дају селективне му и делта опиоиде ДАМГО и ДПДПЕ у овај регион мозга (). Му и делта опиоиди се награђују пропорционално њиховим способностима да активирају допамински систем; му опиоиди су преко 100 пута ефикаснији од делта опиоида у активирању допаминског система () и, сходно томе, су преко 100 пута ефикасније као награде (). Према томе, му и делта опиоиди имају награђујуће акције које се приписују активацији (или, што је вероватније, дезинхибицији []) порекла мезокортиколимбичког допаминског система. Директне ињекције опиоида у вентралну тегменталну област такође стимулишу храњење код ситих пацова и побољшавају га код гладних. Храњење се индукује вентралним тегменталним ињекцијама било ког морфијума (-) или му или делта опиоиди (, ). Као што је случај са њиховим корисним ефектима, му опиоид ДАМГО је 100 или више пута ефикаснији од делта опиоид ДПДПД у стимулисању храњења (). Тако се још једном, награда и храњење могу стимулисати манипулацијом заједничким можданим местом, користећи, у овом случају, лекове који су много селективнији од електричне стимулације за активирање специфичних неуронских елемената.

Други пример укључује агонисте за неуротрансмитер ГАБА. Микроињекције ГАБА или ГАБАA агонист мусцимол у каудални, али не и рострални део вентралне тегменталне области индукује храњење засићених животиња (). Слично, ињекције мусцимола у каудалну, али не и ростралну вентралну тегменталну област су корисне (). ГАБАA антагонисти такође награђују (), и изазивају повишење допамина нуцлеус аццумбенс (); у овом случају ефективно место ињекције је рострал а не цаудал вентрална тегментална област, што указује на супротстављене ростралне и каудалне ГАБАергичне системе. Храњење још није испитано са ГАБА-А антагонистима у овим регионима.

Коначно системски канабиноиди () и канабиноида микроубризганим у вентралну тегменталну област () сами по себи појачавају, а системски канабиноиди такође потенцирају храњење изазвано латералном електричном стимулацијом хипоталамуса (). Опет, налазимо ињекције које су истовремено награђујуће и мотивирајуће за храњење. Опет, мезокортиколимбички допамински систем је умешан; у овом случају канабиноиди су ефикасни (бар као награда) у вентралном тегменталном подручју, где ступају у интеракцију са улазима у систем допамина и резултирају његовом активацијом (, ).

Студије које су горе прегледане имплицирају силазни систем у снопу медијалног предњег мозга у јин и јангу мотивације: мотивацију за акцију обећањем награде пре него што је заслужено и јачање недавних одговора и стимулативних асоцијација благовременим примањем награда, једном добијена. Овај систем се каудално пројектује од латералног хипоталамуса према допаминском систему — вероватно синапсујући или на њему или на улазима у њега — што игра значајну улогу (мада можда није неопходно (, )), улогу у изражавању и ове мотивације () и ово појачање ().

Хипотеза

Како би допамински систем, систем који је умешан и у последице које стварају навику конзумирања дрога које изазивају зависност од хране, могао да буде укључен иу претходну мотивацију за добијање ових награда? Најочигледнија могућност је да различити допамински подсистеми могу обављати ове различите функције. Да подсистеми могу обављати различите функције сугерише, прво, номинална диференцијација нигростриаталних, мезолимбичких и мезокортикалних система и подсистема унутар њих. Нигростриатални систем је традиционално повезан са иницијацијом покрета, док је мезолимбички систем традиционално повезан са наградом (, ) и мотивациони () функција (али види []). Мезокортикални систем је такође укључен у функцију награђивања (-). Вентромедијални (љуска), вентролатерални (језгро) и дорзални стриатум - главна терминална поља допамина - различито реагују на различите врсте награда и предиктора награда (-). Да би различити подсистеми могли да служе различитим функцијама даље сугерише чињеница да постоје две опште класе допаминских рецептора (Д1 и Д2) и два излазна пута стријаталног система (директни и индиректни) који их селективно изражавају. Још једна занимљива могућност је, међутим, да исти допамински неурони могу служити различитим стањима користећи различите обрасце неуронске сигнализације. Можда је најинтересантнија разлика од интереса разлика између два стања активности допаминских неурона: стања тоничног пејсмејкера ​​и стања фазног пуцања ().

То је фазно распрскавање неурона допамина који има временску верност да сигнализира долазак награда или предиктора награде (). Допамински неурони пуцају са кратком латенцијом када се открију награде или предиктори награде. Пошто допамински неурони сами реагују на награде само када су неочекиване, померајући свој одговор на предикторе како се предвиђање успоставља, постало је често видети да се награда и предвиђање награде третирају као независни догађаји (). Алтернативно гледиште је да предиктор награде, кроз Павловљево условљавање, постаје условљено појачање и условљена компонента нето догађаја награђивања (): заиста, да постаје предња ивица награде (, ). Ефекат награда који ствара навику – било да су то безусловне или условљене награде (предиктори награда) – захтева кратку латентност, фазну испоруку условљену одговором. Награде које се испоручују одмах након одговора су много ефикасније од награда које се испоручују чак и секунду касније; утицај награде опада хиперболично као функција кашњења након одговора који га зарађује (). Познато је да фазну активацију допаминског система покрећу два ексцитаторна улаза: глутамат () и ацетилхолин (). Сваки од њих учествује у ефектима награђивања зарађеног кокаина: глутаматергични и холинергички унос у допамински систем се покреће очекивањем награде за кокаин, а сваки од ових уноса доприноси нето ефектима награђивања самог кокаина (, ).

С друге стране, споре промене у покретању тоничног пејсмејкера ​​допаминских неурона и промене у екстрацелуларној концентрацији допамина које их прате су вероватније повезане са променама мотивационог стања које прате жудњу за храном или лековима. За разлику од поткрепљења, мотивациона стања не зависе од кратког кашњења и времена условљеног одговором. Мотивациона стања се могу постепено развијати и могу се одржати током дугог периода, а ове временске карактеристике ће највероватније одражавати споре промене у брзини покретања пејсмејкера ​​допаминских неурона и споре промене у екстрацелуларним нивоима допамина. Мотивациони ефекти подизања нивоа допамина () су можда најбоље илустроване у парадигми враћања одговора на само-администрирање хране и лекова (), при чему животиње које су прошле обуку о изумирању могу бити изазване благим стресом од шока, припремањем хране или лекова, или сензорним сигналима везаним за храну или лекове за обнављање тражења хране или лекова. Свака од ових провокација-стрес од шока (), храна () или дрога () прајминг и храна- () или дрога- (, , ) повезани знакови—подиже нивое екстрацелуларног допамина на неколико минута или десетина минута. Стога су промене у активирању пејсмејкера ​​допаминергичких неурона вероватни корелација мотивације да се иницирају научени одговори на храну или лекове који изазивају зависност.

Док објашњења парадокса нагна-награда остају непотврђена, горе прегледане студије снажно сугеришу да су функције нагона и награђивања посредоване заједничким системом силазних медијалних влакана предњег мозга који, директно или индиректно, активирају допаминске системе средњег мозга. Најједноставнија хипотеза је да допамин служи општој функцији узбуђења која је неопходна и за нагон и за појачање. Ово је у складу са чињеницом да је екстрацелуларни допамин неопходан за свако понашање, што потврђује акинезија животиња са скоро потпуним осиромашењем допамина (). Повећање тоника у екстрацелуларном допамину независно од одговора (повезано са појачаним тоничним активирањем допаминског система) узрокује повећање опште локомоторне активности, можда једноставно повећањем значаја нових и условљених стимулуса који изазивају Павловљеве истраживачке и научене инструменталне одговоре (-). Са овог становишта, повећање тоничног нивоа допамина изазвано стимулусима који предвиђају храну или лекове је честа корелација субјективних жудњи или „жеља“. Контигентно повећање тренутног нивоа допамина повезано са фазним активирањем печата допаминског система у асоцијацијама стимулуса и одговора, вероватно повећањем консолидације још увек активног трага који посредује у краткорочном памћењу ових асоцијација (, ). Док ово гледиште држи да екстрацелуларне флуктуације допамина посредују и у ефектима покрета и појачања, оно сматра да су ефекти појачања примарни; тек након што се поглед на храну или полуга одговора повеже са појачавајућим ефектима те хране или лека који изазива зависност, храна или полуга постају подстицајни мотивациони стимуланс који може сам да стимулише жудњу и изазове приступ. Аргумент је да је јучерашњи појачавајући ефекат одређене хране или лека оно што успоставља данашњу жудњу за том храном или леком.

Закључни коментари

Није само то што преједање високоенергетском храном постаје компулзивно и одржава се пред негативним последицама што сугерише да преједање поприма својства зависности. Тешко је замислити како би природна селекција резултирала посебним механизмом за зависност када су обогаћени извори дрога и способност да се пуше или убризгавају у високој концентрацији релативно нови догађаји у нашој еволуционој историји. Тражење дроге и исхрана захтевају исте координисане покрете и стога њихови механизми деле коначни заједнички пут. Сваки од њих је повезан са субјективним жудњама и сваки је подложан тренутној ситости. Свака укључује кола предњег мозга која значајно доприносе и мотивацији и појачању, кола која су снажно умешана у успостављање компулзивних инструменталних навика (, -). Иако постоји велики интерес за оно што можемо научити о гојазности из студија зависности (), такође ће бити занимљиво видети шта можемо научити о зависности из студија гојазности и уноса хране. На пример, неурони хипоталамуса орексин/хипокретин сугеришу улогу у храњењу () и награда () и познато је да награда за стимулацију мозга (), као награда за храну () може бити модулисан периферним хормоном ситости лептином. Нове оптогенетичке методе () омогућавају много селективнију активацију мотивационих кола него што то чини електрична стимулација, и надамо се да ове методе могу унапредити наше разумевање компулзивног узимања дрога и компулзивног преједања и разрешити парадокс награђивања и награде.

priznanja

Припрема овог рукописа подржана је у виду плате од стране Интрамуралног истраживачког програма, Националног института за злоупотребу дрога, Националног института за здравље.

Фусноте

 

Финанциал Дисцлосурес

Аутор не наводи никакве биомедицинске финансијске интересе или потенцијалне сукобе интереса.

 

 

Изјава издавача: Ово је ПДФ фајл нерегистрованог рукописа који је прихваћен за објављивање. Као услугу нашим клијентима пружамо ову рану верзију рукописа. Рукопис ће бити подвргнут копирању, слагању и прегледу резултирајућег доказа прије него што буде објављен у коначном облику. Имајте на уму да се током производног процеса могу открити грешке које би могле утицати на садржај, а све правне изјаве које се односе на часопис припадају.

 

Референце

1. Берридге КЦ, Робинсон ТЕ. Награда за рашчлањивање. Трендс Неуросци. 2003;26:507–513. [ЦроссРеф]
2. Висе РА, Спиндлер Ј, деВит Х, Гербер ГЈ. Неуролептицима изазвана „анхедонија“ код пацова: пимозид блокира квалитет хране. Наука. 1978;201:262–264. [ЦроссРеф]
3. Иокел РА, Висе РА. Повећано притискање полуге за амфетамин након пимозида код пацова: импликације за допаминску теорију награде. Наука. 1975;187:547–549. [ЦроссРеф]
4. Хернандез Л, Хоебел БГ. Награда за храну и кокаин повећавају екстрацелуларни допамин у нуцлеус аццумбенс мерено микродијализом. Лифе Сци. 1988;42:1705–1712. [ЦроссРеф]
5. Ди Цхиара Г, Императо А. Лекови које људи злоупотребљавају првенствено повећавају концентрацију синаптичког допамина у мезолимбичком систему пацова који се слободно крећу. Проц Натл Ацад Сци. 1988;85:5274–5278. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
6. Мудри РА. Неуробиологија жудње: импликације за разумевање и лечење зависности. Ј Абнорм Псицхол. 1988;97:118–132. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Саламоне ЈД, Цорреа М. Мотивациони погледи на појачање: импликације за разумевање бихејвиоралних функција нуцлеус аццумбенс допамина. Бехав Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
8. Мудри РА. Погон, подстицај и поткрепљење: претходници и последице мотивације. Небр Симп Мотив. 2004;50:159–195. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Берридге КЦ. Расправа о улози допамина у награди: случај мотивације. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
10. Олдс Ј. Центри задовољства у мозгу. Сци Амер. 1956;195:105–116.
11. Ананд БК, Бробецк ЈР. Локализација "центра за храњење" у хипоталамусу пацова. Проц Соц Екп Биол Мед. 1951;77:323–324. [ЦроссРеф]
12. Олдс Ј. Самостимулација мозга. Наука. 1958;127:315–324. [ЦроссРеф]
13. Хит РГ. Задовољство и мождана активност код човека. Ј Нерв Мент Дис. 1972;154:3–18. [ЦроссРеф]
14. Хесс ВР. Функционална организација диенцефалона. Њујорк: Грун & Стратон; 1957. године.
15. Олдс Ј, Милнер ПМ. Позитивно појачање произведено електричном стимулацијом септалне области и других региона мозга пацова. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1954;47:419–427. [ЦроссРеф]
16. Маргулес ДЛ, Олдс Ј. Идентични системи „храњења” и „награђивања” у латералном хипоталамусу пацова. Наука. 1962;135:374–375. [ЦроссРеф]
17. Глицкман СЕ, Сцхифф ББ. Биолошка теорија појачања. Псицхол Рев. 1967; 74:81–109. [ЦроссРеф]
18. Висе РА. Бочна електрична стимулација хипоталамуса: да ли то чини животиње 'гладним'? Браин Рес. 1974;67:187–209. [ЦроссРеф]
19. Тенен СС, Миллер НЕ. Снага електричне стимулације латералног хипоталамуса, недостатак хране и толеранција на кинин у храни. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1964;58:55–62. [ЦроссРеф]
20. Висе РА. Психомоторна стимулативна својства лекова зависности. Анн НИ Ацад Сци. 1988;537:228–234. [ЦроссРеф]
21. Висе РА. Ширење струје од монополарне стимулације бочног хипоталамуса. Амер Ј Пхисиол. 1972;223:545–548. [ЦроссРеф]
22. Фоуриезос Г, Висе РА. Однос струје и удаљености за награђивање мождане стимулације. Бехав Браин Рес. 1984;14:85–89. [ЦроссРеф]
23. Хустон ЈП. Однос између мотивирајуће и награђивања стимулације латералног хипоталамуса. Пхисиол Бехав. 1971;6:711–716. [ЦроссРеф]
24. Лопта ГГ. Самостимулација хипоталамуса и храњење: различите временске функције. Пхисиол Бехав. 1970;5:1343–1346. [ЦроссРеф]
25. Ниеувенхуис Р, Геераедтс МГ, Веенинг ЈГ. Медијални сноп предњег мозга пацова. И. Општи увод. Ј Цомп Неурол. 1982;206:49–81. [ЦроссРеф]
26. Веенинг ЈГ, Свансон ЛВ, Цован ВМ, Ниеувенхуис Р, Геераедтс ЛМГ. Медијални сноп предњег мозга пацова. ИИ. Ауториографска студија топографије главних силазне и узлазне компоненте. Ј Цомп Неурол. 1982;206:82–108. [ЦроссРеф]
27. Висе РА. Индивидуалне разлике у ефектима стимулације хипоталамуса: улога локуса стимулације. Пхисиол Бехав. 1971;6:569–572. [ЦроссРеф]
28. Граттон А, Висе РА. Награда за стимулацију мозга у снопу латералног хипоталамуса медијалног предњег мозга: мапирање граница и хомогеност. Браин Рес. 1983;274:25–30. [ЦроссРеф]
29. Роуттенберг А, Малсбури Ц. Путеви награђивања можданог стабла. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1969;68:22–30. [ЦроссРеф]
30. Цорбетт Д, Висе РА. Интракранијална самостимулација у односу на узлазне допаминергичке системе средњег мозга: студија мапирања покретних електрода. Браин Рес. 1980;185:1–15. [ЦроссРеф]
31. Ромпре ПП, Милиарессис Е. Понтине анд месенцепхалиц субстратес оф селф-стимулатион. Браин Рес. 1985;359:246–259. [ЦроссРеф]
32. Валдбиллиг РЈ. Напад, јело, пиће и гризење изазвано електричном стимулацијом мезенцефалона и моста пацова. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1975;89:200–212. [ЦроссРеф]
33. Граттон А, Висе РА. Поређења конекције и брзина проводљивости за медијална влакна снопа предњег мозга која служе храњењу изазваном стимулацијом и наградом за стимулацију мозга. Браин Рес. 1988;438:264–270. [ЦроссРеф]
34. Тројниар В, Стасзевско М. Билатералне лезије педункулопонтинског тегменталног језгра утичу на храњење електричном стимулацијом вентралне тегменталне области. Ацта Неуробиол Екп. 1995;55:201–206. [ЦроссРеф]
35. Цорбетт Д, Фок Е, Милнер ПМ. Путеви влакана повезани са самостимулацијом малог мозга код пацова: ретроградна и антероградна студија праћења. Бехав Браин Рес. 1982;6:167–184. [ЦроссРеф]
36. Балл ГГ, Миццо ДЈ, Бернтсон ГГ. Церебеларна стимулација код пацова: сложена орална понашања везана за стимулацију и самостимулација. Пхисиол Бехав. 1974;13:123–127. [ЦроссРеф]
37. Иеоманс ЈС. Апсолутни рефракторни периоди неурона самостимулације. Пхисиол Бехав. 1979;22:911–919. [ЦроссРеф]
38. Хавкинс РД, Ролл ПЛ, Пуерто А, Иеоманс ЈС. Рефракторни периоди неурона који посредују у исхрани изазваној стимулацијом и награда за стимулацију мозга: Мерење на скали интервала и тестови модела неуралне интеграције. Бехав Неуросци. 1983;97:416–432. [ЦроссРеф]
39. Граттон А, Висе РА. Механизам награђивања хипоталамуса: две популације влакана прве фазе са холинергичком компонентом. Наука. 1985;227:545–548. [ЦроссРеф]
40. Граттон А, Висе РА. Поређења рефракторних периода за медијална влакна снопа предњег мозга која служе храњењу изазваном стимулацијом и награда за стимулацију мозга: психофизичка студија. Браин Рес. 1988;438:256–263. [ЦроссРеф]
41. Бернтсон ГГ, Хугхес ХЦ. Медуларни механизми за понашање у исхрани и неговању код мачака. Екп Неурол. 1974;44:255–265. [ЦроссРеф]
42. Биелајев Ц, ЛаПоинте М, Кисс И, Схизгал П. Апсолутни и релативни рефракторни периоди супстрата за самостимулацију латералног хипоталамуса и вентралног средњег мозга. Пхисиол Бехав. 1982;28:125–132. [ЦроссРеф]
43. Биелајев Ц, Схизгал П. Бихевиорално изведене мере брзине проводљивости у супстрату за награђивање медијалне стимулације снопа предњег мозга. Браин Рес. 1982;237:107–119. [ЦроссРеф]
44. Биелајев Ц, Конкле АТ, Фоуриезос Г, Боуцхер-Тхрасхер А, Сцхиндлер Д. Супстрат за награду за стимулацију мозга у латералној преоптичкој области: ИИИ. Везе са бочним хипоталамским подручјем. Бехав Неуросци. 2001;115:900–909. [ЦроссРеф]
45. Схизгал П, Биелајев Ц, Цорбетт Д, Скелтон Р, Иеоманс Ј. Бихевиоралне методе за закључивање анатомске везе између места за стимулацију мозга. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1980;94:227–237. [ЦроссРеф]
46. ​​Пхиллипс АГ, Никаидо Р. Поремећај храњења изазваног можданом стимулацијом блокадом допаминског рецептора. Природа. 1975;258:750–751. [ЦроссРеф]
47. Јенцк Ф, Граттон А, Висе РА. Ефекти пимозида и налоксона на латенцију хипоталамички изазване исхране. Браин Рес. 1986;375:329–337. [ЦроссРеф]
48. Франклин КБЈ, МцЦои СН. Изумирање изазвано пимозидом код пацова: Контрола стимулуса реаговања искључује моторички дефицит. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1979;11:71–75. [ЦроссРеф]
49. Фоуриезос Г, Ханссон П, Висе РА. Неуролептички индуковано слабљење награде за стимулацију мозга код пацова. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1978;92:661–671. [ЦроссРеф]
50. Фоуриезос Г, Висе РА. Нестанак интракранијалне самостимулације изазван пимозидом: обрасци одговора искључују моторичке или перформансе дефицита. Браин Рес. 1976;103:377–380. [ЦроссРеф]
51. Галлистел ЦР, Боитим М, Гомита И, Клебанофф Л. Да ли пимозид блокира појачавајући ефекат мождане стимулације? Пхармацол Биоцхем Бехав. 1982;17:769–781. [ЦроссРеф]
52. Броеккамп ЦЛЕ, Ван ден Богаард ЈХ, Хеијнен ХЈ, Ропс РХ, Цоолс АР, Ван Россум ЈМ. Раздвајање инхибиционих и стимулативних ефеката морфијума на самостимулативно понашање интрацеребралним микроињекцијама. Еур Ј Пхармацол. 1976;36:443–446. [ЦроссРеф]
53. Јенцк Ф, Граттон А, Висе РА. Супротни ефекти вентралних тегменталних и периакведукталних ињекција сивог морфијума на храњење изазвано латералном стимулацијом хипоталамуса. Браин Рес. 1986;399:24–32. [ЦроссРеф]
54. Јенцк Ф, Граттон А, Висе РА. Подтипови опиоидних рецептора повезани са вентралним тегменталним олакшавањем награде за латералну стимулацију мозга хипоталамуса. Браин Рес. 1987;423:34–38. [ЦроссРеф]
55. Јенцк Ф, Куирион Р, Висе РА. Подтипови опиоидних рецептора повезани са вентралном тегменталном фацилитацијом и периакведукталном сивом инхибицијом храњења. Браин Рес. 1987;423:39–44. [ЦроссРеф]
56. Девине ДП, Леоне П, Поцоцк Д, Висе РА. Диференцијално учешће вентралних тегменталних му, делта и капа опиоидних рецептора у модулацији ослобађања базалног мезолимбичког допамина: студије микродијализе ин виво. Ј Пхармацол Екп Тхер. 1993;266:1236–1246. [ЦроссРеф]
57. Гарднер ЕЛ, Паредес В, Смитх Д, Доннер А, Миллинг Ц, Цохен Д, ет ал. Олакшавање награде за стимулацију мозга од стране Д9-тетрахидроканабинол. Психофармакологија (Берл) 1988;96:142–144. [ЦроссРеф]
58. Тројниар В, Висе РА. Повољно дејство делта 9-тетрахидроканабинола на хипоталамички индуковано храњење. Психофармакологија (Берл) 1991;103:172–176. [ЦроссРеф]
59. Висе РА, Бауцо П, Царлезон ВА, Јр, Тројниар В. Самостимулација и механизми награђивања дрогом. Анн НИ Ацад Сци. 1992;654:192–198. [ЦроссРеф]
60. Цолле ЛМ, Висе РА. Истовремени олакшавајући и инхибиторни ефекти амфетамина на исхрану изазвану стимулацијом. Браин Рес. 1988;459:356–360. [ЦроссРеф]
61. Галлистел ЦР, Каррас Д. Пимозид и амфетамин имају супротне ефекте на функцију сумирања награда. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1984;20:73–77. [ЦроссРеф]
62. Цолле ЛМ, Висе РА. Ефекти амфетамина нуцлеус аццумбенс на награду за бочну стимулацију мозга хипоталамуса. Браин Ресеарцх. 1988;459:361–368. [ЦроссРеф]
63. Висе РА, Фотухи М, Цолле ЛМ. Олакшавање храњења ињекцијама амфетамина нуцлеус аццумбенс: мере латенције и брзине. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1989;32:769–772. [ЦроссРеф]
64. Биелајев Ц, Схизгал П. Докази који имплицирају силазна влакна у самостимулацији снопа медијалног предњег мозга. Ј Неуросци. 1986;6:919–929. [ЦроссРеф]
65. Висе РА. Да, али!…одговор Арбутхнотту. Трендс Неуросци. 1980;3:200.
66. Иеоманс ЈС. Ћелије и аксони који посредују медијални сноп предњег мозга награда. У: Хоебел БГ, Новин Д, уредници. Неурална основа храњења и награђивања. Брунсвик, МЕ: Институт Хаер; 1982. стр. 405–417.
67. Галлистел ЦР, Схизгал П, Иеоманс Ј. Портрет супстрата за самостимулацију. Псицхол Рев. 1981;88:228–273. [ЦроссРеф]
68. Бозартх МА, Висе РА. Интракранијална самопримена морфијума у ​​вентралну тегменталну област код пацова. Лифе Сци. 1981;28:551–555. [ЦроссРеф]
69. Велзл Х, Кухн Г, Хустон ЈП. Самопримена малих количина морфијума кроз стаклене микропипете у вентралну тегменталну област пацова. Неуропхармацологи. 1989;28:1017–1023. [ЦроссРеф]
70. Занген А, Икемо С, Задина ЈЕ, Висе РА. Награђујући и психомоторни стимулативни ефекти ендоморфина-1: Предње-постериорне разлике унутар вентралне тегменталне области и недостатак ефекта у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. 2002;22:7225–7233. [ЦроссРеф]
71. Девине ДП, Висе РА. Самопримена морфијума, ДАМГО и ДПДПЕ у вентрално тегментално подручје пацова. Ј Неуросци. 1994;14:1978–1984. [ЦроссРеф]
72. Јохнсон СВ, Нортх РА. Опиоиди побуђују допаминске неуроне хиперполаризацијом локалних интернеурона. Ј Неуросци. 1992;12:483–488. [ЦроссРеф]
73. Муцха РФ, Иверсен СД. Повећан унос хране након микроињекција опиоида у нуцлеус аццумбенс и вентралну тегменталну област пацова. Браин Рес. 1986;397:214–224. [ЦроссРеф]
74. Ненцини П, Стеварт Ј. Хронична системска примена амфетамина повећава унос хране до морфијума, али не и до У50-488Х, микроињектираног у вентралну тегменталну област код пацова. Браин Рес. 1990;527:254–258. [ЦроссРеф]
75. Ноел МБ, Висе РА. Вентралне тегменталне ињекције морфијума, али не и У-50,488Х, побољшавају храњење пацова без хране. Браин Рес. 1993;632:68–73. [ЦроссРеф]
76. Цадор М, Келлеи АЕ, Ле Моал М, Стинус Л. Инфузија супстанце П, неуротензина и енкефалина у вентралну тегменталну област: диференцијални ефекти на понашање при храњењу. Неуросциенце. 1986;18:659–669. [ЦроссРеф]
77. Ноел МБ, Висе РА. Вентралне тегменталне ињекције селективног μ или • опиоида побољшавају исхрану пацова без хране. Браин Рес. 1995;673:304–312. [ЦроссРеф]
78. Арнт Ј, Сцхеел-Кругер Ј. ГАБА у вентралном тегменталном подручју: диференцијални регионални ефекти на локомоцију, агресију и унос хране након микроињекције ГАБА агониста и антагониста. Лифе Сци. 1979;25:1351–1360. [ЦроссРеф]
79. Икемото С, Мурпхи ЈМ, МцБриде ВЈ. Регионалне разлике унутар вентралне тегменталне области пацова за самоинфузију мусцимола. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1998;61:87–92. [ЦроссРеф]
80. Икемото С, Мурпхи ЈМ, МцБриде ВЈ. Само-инфузија ГАБАA антагонисти директно у вентралну тегменталну област и суседне регионе. Бехав Неуросци. 1997;111:369–380. [ЦроссРеф]
81. Икемото С, Кохл РР, МцБриде ВЈ. Блокада ГАБА(А) рецептора у предњој вентралној тегменталној области повећава екстрацелуларне нивое допамина у нуцлеус аццумбенс пацова. Ј Неуроцхем. 1997;69:137–143. [ЦроссРеф]
82. Танда Г, Мунзар П, Голдберг СР. Само-администрирање одржава психоактивни састојак марихуане код веверичних мајмуна. Нат Неуросци. 2000;3:1073–1074. [ЦроссРеф]
83. Занген А, Икемо С, Задина ЈЕ, Висе РА. Награђујући и психомоторни стимулативни ефекти ендоморфина-1: Предње-постериорне разлике унутар вентралне тегменталне области и недостатак ефекта у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. 2002;22:7225–7233. [ЦроссРеф]
84. Тројниар В, Висе РА. Повољно дејство Д9-тетрахидроканабинол на хипоталамички индукованом храњењу. Психофармакологија (Берл) 1991;103:172–176. [ЦроссРеф]
85. Лупица ЦР, Риегел АЦ, Хоффман АФ. Регулација марихуане и канабиноида у круговима награђивања мозга. Брит Ј Пхармацол. 2004;143:227–234. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
86. Риегел АЦ, Лупица ЦР. Независни пресинаптички и постсинаптички механизми регулишу ендоканабиноидну сигнализацију у више синапси у вентралној тегменталној области. Ј Неуросци. 2004;24:11070–11078. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
87. Цаннон ЦМ, Палмитер РД. Награда без допамина. Ј Неуросци. 2003;23:10827–10831. [ЦроссРеф]
88. Робинсон С, Сандстром СМ, Дененберг ВХ, Палмитер РД. Разликовање да ли допамин регулише допадање, жељу и/или учење о наградама. Бехав Неуросци. 2005;119:5–15. [ЦроссРеф]
89. Герман ДЦ, Бовден ДМ. Катехоламински системи као нервни супстрат за интракранијалну самостимулацију: хипотеза. Браин Рес. 1974;73:381–419. [ЦроссРеф]
90. Висе РА. Катехоламинске теорије награде: критички осврт. Браин Рес. 1978;152:215–247. [ЦроссРеф]
91. Могенсон ГЈ, Јонес ДЛ, Иим ЦИ. Од мотивације до акције: Функционални интерфејс између лимбичког система и моторног система. Прог Неуробиол. 1980;14:69–97. [ЦроссРеф]
92. Висе РА. Улоге нигростриаталног – не само мезокортиколимбичког – допамина у награди и зависности. Трендс Неуросци. 2009;32:517–524. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
93. Роутенберг А, Слоан М. Самостимулација у фронталном кортексу Раттус норвегицус. Бехав Биол. 1972;7:567–572. [ЦроссРеф]
94. Гоедерс НЕ, Смитх ЈЕ. Кортикална допаминергична укљученост у појачање кокаином. Наука. 1983;221:773–775. [ЦроссРеф]
95. Иоу ЗБ, Тзсцхентке ТМ, Бродин Е, Висе РА. Електрична стимулација префронталног кортекса повећава ослобађање холецистокинина, глутамата и допамина у нуцлеус аццумбенс: ин виво студија микродијализе на слободно покретним пацовима. Ј Неуросци. 1998;18:6492–6500. [ЦроссРеф]
96. Царлезон ВА, Јр, Девине ДП, Висе РА. Деловање номифензина на формирање навика у нуцлеус аццумбенс. Психофармакологија (Берл) 1995;122:194–197. [ЦроссРеф]
97. Бассарео В, Ди Цхиара Г. Диференцијална реакција преноса допамина на стимулусе хране у нуцлеус аццумбенс љусци/језгру. Неуросциенце. 1999;89:637–641. [ЦроссРеф]
98. Ито Р, Даллеи ЈВ, Ховес СР, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Дисоцијација у условљеном ослобађању допамина у језгру и љусци нуцлеус аццумбенс као одговор на сигнале кокаина и током понашања у потрази за кокаином код пацова. Ј Неуросци. 2000;20:7489–7495. [ЦроссРеф]
99. Ито Р, Даллеи ЈВ, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Ослобађање допамина у дорзалном стриатуму током понашања у потрази за кокаином под контролом сигнала повезаног са дрогом. Ј Неуросци. 2002;22:6247–6253. [ЦроссРеф]
100. Икемото С. Укључивање олфакторног туберкула у награду кокаином: студије интракранијалне само-администрације. Ј Неуросци. 2003;23:9305–9511. [ЦроссРеф]
101. Арагона БЈ, Цлеавеланд НА, Стубер ГД, Даи ЈЈ, Царелли РМ, Вигхтман РМ. Преференцијално побољшање трансмисије допамина унутар нуцлеус аццумбенс љуске кокаином може се приписати директном повећању догађаја фазног ослобађања допамина. Ј Неуросци. 2008;28:8821–8831. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
102. Граце АА. Фазичко против тоничног ослобађања допамина и модулација одговора допаминског система: хипотеза за етиологију шизофреније. Неуросциенце. 1991;41:1–24. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Сцхултз В. Предиктивни сигнал награђивања неурона допамина. Ј Неуропхисиол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
104. Висе РА. Коло за награђивање мозга: Увиди из неосетљивих подстицаја. Неурон. 2002;36:229–240. [ЦроссРеф]
105. Стубер ГД, Вигхтман РМ, Царелли РМ. Престанак само-примјене кокаина открива функционално и временски различите допаминергичке сигнале у нуцлеус аццумбенс. Неурон. 2005;46:661–669. [ЦроссРеф]
106. Висе РА, Кииаткин ЕА. Разликовање брзих акција кокаина. Нат Рев Неуросци. 2011;12:479–484. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
107. Волфе ЈБ. Ефекат одложене награде на учење код белог пацова. Ј Цомп Псицхол. 1934;17:1–21.
108. Граце АА, Буннеи БС. Контрола обрасца окидања у нигралним допаминским неуронима: рафално окидање. Ј Неуросци. 1984;4:2877–2890. [ЦроссРеф]
109. Мамели-Енгвалл М, Еврард А, Понс С, Маскос У, Свенссон ТХ, Цхангеук ЈП, ет ал. Хијерархијска контрола допаминских неурона који активирају никотинске рецепторе. Неурон. 2006;50:911–921. [ЦроссРеф]
110. Иоу ЗБ, Ванг Б, Зитзман Д, Азари С, Висе РА. Улога условљеног вентралног тегменталног ослобађања глутамата у тражењу кокаина. Ј Неуросци. 2007;27:10546–10555. [ЦроссРеф]
111. Иоу ЗБ, Ванг Б, Зитзман Д, Висе РА. Ослобађање ацетилхолина у мезокортиколимбичком допаминском систему током тражења кокаина: условљени и безусловни доприноси награди и мотивацији. Ј Неуросци. 2008;28:9021–9029. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
112. Вивелл ЦЛ, Берридге КЦ. Интра-аццумбенс амфетамин повећава условљени подстицај награде сахарозом: повећање „жеље“ за наградом без појачаног „допадања“ или појачања одговора. Ј Неуросци. 2000;20:8122–8130. [ЦроссРеф]
113. Наир СГ, Адамс-Деутсцх Т, Епстеин ДХ, Схахам И. Неурофармакологија релапса тражења хране: методологија, главни налази и поређење са релапсом тражења дроге. Прог Неуробиол. 2009;89:18–45. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
114. Ванг Б, Схахам И, Зитзман Д, Азари С, Висе РА, Иоу ЗБ. Искуство са кокаином успоставља контролу глутамата у средњем мозгу и допамина помоћу фактора ослобађања кортикотропина: улога у поновном тражењу дроге изазваном стресом. Ј Неуросци. 2005;25:5389–5396. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Хајнал А, Смит ГП, Норгрен Р. Орална стимулација сахарозе повећава акумулацију допамина код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интеграл Цомп. КСНУМКС; КСНУМКС: РКСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
116. Висе РА, Ванг Б, Иоу ЗБ. Кокаин служи као периферни интероцептивни условљени стимуланс за централно ослобађање глутамата и допамина. ПЛоС Оне. 2008;3:е2846. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
117. Стрицкер ЕМ, Зигмонд МЈ. Опоравак функције након оштећења централних неурона који садрже катехоламин: Неурохемијски модел за латерални хипоталамички синдром. У: Спрагуе ЈМ, Епстеин АН, уредници. Напредак у психобиологији и физиолошкој психологији. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс; 1976. стр. 121–188.
118. Пиерце РЦ, Цравфорд ЦА, Ноннеман АЈ, Маттингли БА, Бардо МТ. Ефекат исцрпљивања допамина у предњем мозгу на понашање индуковано новим местом код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1990;36:321–325. [ЦроссРеф]
119. Ребец ГВ, Цхристенсен ЈР, Гуерра Ц, Бардо МТ. Регионалне и временске разлике у ефлуксу допамина у реалном времену у нуцлеус аццумбенс током новости слободног избора. Браин Рес. 1997;776:61–67. [ЦроссРеф]
120. Легаулт М, Висе РА. Новонастале елевације нуцлеус аццумбенс допамина: зависност од протока импулса из вентралног субикулума и глутаматергичне неуротрансмисије у вентралном тегменталном подручју. Еур Ј Неуросци. 2001;13:819–828. [ЦроссРеф]
121. Вхите НМ, Виауд М. Локализована интракаудатна активација допаминског Д2 рецептора током периода после тренинга побољшава памћење за визуелне или олфакторно условљене емоционалне одговоре код пацова. Бехав Неурал Биол. 1991;55:255–269. [ЦроссРеф]
122. Висе РА. Допамин, учење и мотивација. Нат Рев Неуросци. 2004;5:483–494. [ЦроссРеф]
123. Роуттенберг А, Линди Ј. Ефекти доступности награђивања септалне и хипоталамске стимулације на притискање шипке за храну у условима депривације. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. 1965;60:158–161. [ЦроссРеф]
124. Јохансон ЦЕ, Балстер РЛ, Бонесе К. Само-примена психомоторних стимулативних лекова: ефекти неограниченог приступа. Пхармацол Биоцхем Бехав. 1976;4:45–51. [ЦроссРеф]
125. Бозартх МА, Висе РА. Токсичност повезана са дуготрајним интравенским давањем хероина и кокаина код пацова. Ј Амер Мед Ассн. 1985;254:81–83. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Волков НД, Висе РА. Како нас наркоманија може помоћи да схватимо гојазност? Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
127. Сакураи Т, Амемииа А, Исхии М, Матсузаки И, Цхемелли РМ, Танака Х, ет ал. Орексини и рецептори за орексин: породица неуропептида хипоталамуса и рецептора везаних за Г протеин који регулишу понашање при храњењу. Ћелија. 1998;92:573–585. [ЦроссРеф]
128. Харрис ГЦ, Виммер М, Астон-Јонес Г. Улога неурона латералног хипоталамуса орексина у тражењу награде. Природа. 2005;437:556–559. [ЦроссРеф]
129. Фултон С, Воодсиде Б, Схизгал П. Модулација кола награђивања мозга лептином. Наука. 2000;287:125–128. [ЦроссРеф]
130. Фиглевицз ДП, МацДоналд Налеид А, Сиполс АЈ. Модулација награде за храну сигналима адипозности. Пхисиол Бехав. 2007;91:473–478. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
131. Деиссеротх К. Оптогенетика и психијатрија: примене, изазови и могућности. Биол Псицхиатри. 2012;71:1030–1032. [ЦроссРеф]