Награда за храну, хиперфагија и гојазност (КСНУМКС)

Ханс-Рудолф Бертхоуд, Наталие Р. Ленард, и Андрев Ц. Схин

Имајући у виду проблем дебљине, све је веће уважавање израза као што су "моје очи веће од стомака", а недавне студије код глодара и људи указују на то да дисрегулисани путеви за награђивање мозга могу допринети не само зависности од дроге, већ и повећаном уносу укусну храну и на крају гојазност. Након описивања недавног напретка у откривању неуронских путева и механизама који наглашавају награђивање хране и приписивање стимулативне инсистенције интерним сигналима стања, анализирамо потенцијално кружни однос између укусног уноса хране, хиперфагије и гојазности. Да ли постоје раније постојеће индивидуалне разлике у функцијама награђивања у раној доби и да ли оне могу бити одговорне за развој гојазности касније у животу? Да ли поновљено излагање укусним намирницама покреће каскаду сензибилизације као у зависности од дроге и алкохола? Да ли се функције награђивања мењају секундарним ефектима стања гојазности, као што је појачано сигнализирање путем упалних, оксидативних и митохондријских стресних путева? Одговарање на ова питања значајно ће утицати на превенцију и лечење гојазности и њених пратећих болести као и поремећаја у исхрани и зависности од дроге и алкохола.

Много уживања у јелу.

Прехрана се обично доживљава као задовољство и награђивање, и спекулише се да је инхерентна угодност једења еволуирала да пружи неопходну мотивацију да се укључи у ово кључно понашање у неповољним и непријатељским окружењима (94). Дакле, храна је снажан природни појачивач који се надмеће са већином других понашања, посебно када је особа метаболички гладна. Ингестивно понашање није ограничено на чин једења, већ се састоји од припремних, конзуматорних и постконзуматорних фаза (15). Хедонистичка процена и процес награђивања се спроводе у свакој од ове три фазе ингестивног понашања и критички одређују њихов исход.

У припремној фази, пре него што се било који орални контакт направи са храном, очекивано награђивање игра кључну улогу. Ова фаза се може даље поделити на иницијацијску фазу (пребацивање пажње са другог понашања) на фазу набавке (планирање, храњење) и фазу апетита (гледање и мирисање хране). Фаза иницијације је кључни процес у којем се врши избор, селекција или одлука да се настави са одређеном циљаном активношћу, а не са другом. Процес доношења одлука који је одговоран за преусмјеравање пажње је централно у модерној области неуроекономије, а очекивање награђивања је можда главни фактор који одређује исход овог процеса. Истраживање сугерише да, да би се направио овај избор, мозак користи приказе очекивања очекивања и потребе за напором / ризиком из претходних искустава како би оптимизовао трошкове / корист (76, 111, 118, 139, 148). Дакле, одлука да се следи нови циљ у великој мери зависи од очекивања, али не и стварног трошења награде. Временски период између доношења одлуке и стварне могућности трошења награде је фаза набавке. Ова фаза је некада била прилично дуга код наших људских предака и код данашњих животиња које слободно живе, као што је, на пример, илустрована канадском планинском козом која се спуштала са виших узвишења у корито реке преко стотину миља како би задовољила свој апетит за сланом водом. Очекивање награде је главни покретач да се током овог путовања буде фокусиран. Током фазе апетита, непосредни сензорни атрибути циљног објекта као што су виђење, мирисање и коначно кушање првог залогаја хране почињу да пружају прве повратне информације о предвиђеној вредности награде и могу нагло појачати његову мотивациону моћ. Ово појачавање апетита огледа се у стварању одговора на цефаличну фазу, а Французи су га анегдотски познавали као л'аппетит виент ен мангеант (апетит расте с првим угризима). Први залогај је уједно и последња шанса за одбацивање хране ако не испуњава очекивања или је чак токсична.

Фаза конзумације (оброка) почиње када се, на основу првог угриза, почетно очекивање награђивања потврди или превазиђе. Током једења, непосредног, директног задовољства проистичу углавном од окусних и мирисних осећања, вожња потрошње током оброка док сигнали засићења не доминирају (166). Дужина фазе конзумације је веома варијабилна, јер је потребно само неколико минута да се прожме хамбургер, али може потрајати сатима да се ужива у оброку од пет јела. Током таквих дужих оброка, унета храна све чешће укључује посторалне процесе награђивања који делују са оралном наградом.

Постконзуматорна фаза почиње од завршетка оброка и траје све до сљедећег гутања. Ова фаза је вероватно најсложенија и најмање разумљива фаза ингестивног понашања у смислу награђивања, иако су механизми засићења и ситости исцрпно проучени и идентификована је дуга листа фактора ситости. Као што је горе поменуто, сензори хранљивих материја у гастроинтестиналном тракту и другде у телу такође доприносе стварању награђивања хране за време и после оброка (153). Исти рецептори укуса који се налазе у усној шупљини су такође изражени у ћелијама епитела црева (144) иу хипоталамусу (131). Али чак и када се сви процеси укуса елиминишу генетском манипулацијом, мишеви још увек уче да преферирају шећер од воде, што сугерише стварање награђивања хране процесима искоришћавања глукозе (44). Умјесто акутног задовољства укусном храном у устима, постоји опћи осјећај задовољства који се задржава дуго након престанка, и највјеројатније доприноси јачању снаге оброка. Штавише, код људи, оброци су често уграђени у пријатне друштвене интеракције и пријатан амбијент. Коначно, знање да ће се поједине намирнице или смањити унос калорија исплатити тако што ће бити здравији и дуже живјети, може генерирати још један облик среће или награде.

Према томе, различити сензорни стимулуси и емоционална стања или осећања са знатно различитим временским профилима чине награђивано искуство једења, а основне неуронске функције тек почињу да се разумеју.

Неурални механизми функција награђивања хране: свиђање и недостатак.

Као што не постоји центар за глад, у мозгу нема центра за уживање. С обзиром на комплексно учешће задовољства и награђивања у ингестивним (и другим) мотивисаним понашањима као што је горе наведено, јасно је да су укључени вишеструки неуронски системи. Неурални системи који се активирају размишљањем о омиљеном јелу, уживању у слаткишима у устима или нагињању након ситног оброка, вероватно су веома различити, иако могу садржати заједничке елементе. Идентификација ових разлика и заједничких елемената је крајњи циљ истраживача у области ингестивног понашања.

Можда је најлакше приступачан процес акутно задовољство које производи слаткиш у устима. Чак иу воћној муви са својим примитивним нервним системом, стимулација густаторних неурона са активираним шећером, док је стимулација са горком супстанцом инхибирана, пар моторних неурона у субесофагеалном ганглиону, што доводи до снажног гутања или одбацивања (68), додајући све већем броју доказа да се укус развио као ожичени систем који је рекао животињи да прихвати или одбаци одређену храну. Код мишева са трансгенском експресијом рецептора за лиганд који је обично без укуса било у слатким или горким окусима рецептора, стимулација са лигандом је произвела или јаку привлачност или избегавање слатких раствора, респективно (197). Најзначајније, кинин, сродан горак лиганд, произвео је снажну привлачност код мишева са експресијом горког рецептора у ћелијама рецептора осјетљивих на слатко (114). Ови налази указују на то да је најпримитивнији облик симпатије и омаловажавања већ инхерентан компонентама периферних густаторних путева. Као што је показано код децеребралних пацова (70) и аненцефална беба (171), изражавање карактеристичног сретног лица приликом кушања слаткиша (11, 13) Чини се да је неуролошки организован унутар можданог стабла, што сугерише да предњи мозак није неопходан за изражавање овог најпримитивнијег облика језгре “укуса” (13). Код сисара, каудални мождани стуб је еквивалент субесопхагеал ганглион, гдје је директна сензорна повратна спрега од језика и цријева интегрирана у основне моторичке обрасце гутања (166, 179). Дакле, чини се да је ова основна мождана мрежа способна да препозна корисност и можда пријатност окусног стимуланса и да покрене одговарајуће реакције понашања.

Међутим, чак и ако је неко од ових примитивних рефлексивних понашања вођених укусом организовано унутар можданог стабла, јасно је да склопови можданог стабла обично не делују изоловано, већ интимно комуницирају са предњим мозгом. Чак и у Дросопхила, ћелије рецептора специфичне за укус не директно синапсе на моторне неуроне одговорне за излаз из понашања вођеног укусом (68), остављајући обиље могућности за модулаторне утицаје из других области нервног система. Јасно, за потпуни сензорски утицај укусне хране и субјективни осећај задовољства код људи, укус је интегрисан са другим сензорним модалитетима као што су мирис и осећај у устима у предњим зонама укључујући амигдалу, као и примарни и виши сензорни кортик подручја, укључујући оточни и орбитофронтални кортекс, да би се формирале сензорске репрезентације одређене хране (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Тачни нервни путеви кроз које такво чулно опажање или представљање доводе до генерисања субјективног задовољства (Берридгеова „наклоност“, види Речник) нису јасни. Неуроимагинг студије код људи сугеришу да се задовољство, мерено субјективним оценама, израчунава у деловима орбитофронталног и можда инсуларног кортекса (13, 99).

Код животиња су експериментално доступне само подсвесне компоненте ужитка (Берридге-ова срж „наклоност“) и аверзије, а једна од ретких специфичних тест парадигми је мерење позитивних и негативних орофацијалних израза приликом кушања угодних (обично слатких) или аверзивних стимулуса (11). Користећи ову методу, Берридге и колеге (12, 122) показали су ужу тачку у ужим, ограниченим, μ-опиоидним рецепторима ("ликеинг") у нуцлеус аццумбенс схелл и вентрал паллидум. Недавно смо показали да ињекција нуклеуса акумбенса антагониста μ-опиоидног рецептора пролазно потискује позитивне хедонијске орофацијалне реакције изазване сахарозом (158). Налази указују на то да је ендогена μ-опиоидна сигнализација у нуцлеус аццумбенс (вентрал стриатум) критички укључена у изражавање "симпатије". Будући да је измјерени резултат понашања организиран унутар можданог стабла, врућа точка "трбушног стријатала" мора некако комуницирати са овим основним рефлексним колима, али путеви комуникације су нејасни.

Једно од кључних питања је како се мотивација за добијање награде претвара у акцију (113). У већини случајева, мотивација се остварује одласком на нешто што је генерисало задовољство у прошлости, или другим речима, желећи оно што се воли. Сигнализација допамина унутар мезолимбичког система за пројекцију допамина изгледа да је кључна компонента овог процеса. Фазна активност пројекција допаминских неурона из вентралног тегменталног подручја до нуцлеус аццумбенс у вентралном стриатуму посебно је укључена у процес доношења одлука у припремној (апетитивној) фази ингестивног понашања (26, 148). Поред тога, када се заиста конзумира укусна храна као што је сахароза, у нивоима и промету нуклеуса акумбенса долази до континуираног и слатко-зависног повећања.75, 80, 165). Изгледа да допаминска сигнализација у нуцлеус аццумбенс игра улогу иу припремној и конзуматорној фази ингестивног напада. Нуклеус аццумбенс љуска је тиме део неуралне петље укључујући латерални хипоталамус и вентралну тегменталну област, са неуронским орексинима који играју кључну улогу (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ова петља је вероватно важна за приписивање подстицајне истакнутости циљним објектима путем сигнала метаболичког стања доступног латералном хипоталамусу, као што је објашњено у наставку.

Укратко, иако је било недавних покушаја да се раздвоје његове компоненте, функционални концепт и неуронска кола у основи награђивања хране и даље су слабо дефинисани. Конкретно, није добро схваћено како се награђивање, генерисано током очекивања, конзумације и засићења, израчунава и интегрише. Будућа истраживања са модерним техникама неуро-снимања код људи и инвазивне неурохемијске анализе на животињама биће неопходна за потпуније разумевање. Можда је најважнији корак у превођењу таквих сензорних репрезентација у поступке приписивање онога што Берридге назива "подстицајна истакнутост". Овај механизам дозвољава гладној животињи да зна да јој требају калорије или организам осиромашен сољу да би знао да треба сол. Модулација хедонских процеса метаболичким стањем се разматра у наставку.

Модулација преко хипоталамуса.

Унутар хипоталамуса, аркуатно језгро са својим неуропептидом И и проопиомеланокортин неуронима првобитно се сматрало да игра ексклузивну улогу у интегрисању метаболичких сигнала. Али јасно је да се рецептори за лептин налазе у другим хипоталамичким областима као што су вентромедијална, дорсомедијална и премамиларна језгра, као и бочна и перифорнична подручја у којима вероватно доприносе ефектима лептина на унос хране и потрошњу енергије (101, 102). Одавно је познато да електрична стимулација латералног хипоталамуса изазива унос хране и да пацови брзо уче да би сами примењивали електричну стимулацију (83, 183). Метаболички сигнали модулирају праг стимулације за латералну хипоталаму изазвану само-стимулацију и храњење (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Недавна истраживања показују да латерални хипоталамички неурони који експримирају орексин (77, 199) и других предајника као што је неуротенсин (101, 107) обезбедити модулаторни инпут за неуроне допамина средњег мозга који су познати као кључни играчи у превођењу мотивације у акцију (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Неурони Орексина могу да интегришу различите сигнале стања метаболизма као што су лептин, инсулин и глукоза (2, 25, 51, 107, 160). Поред неурона допамина на средњем мозгу, неурони орексина шире се и унутар предњег и задњег мозга. Конкретно, хипоталамичко-тхаламиц-стриатална петља која укључује пројекције орексина на паравентрицуларно језгро таламуса и холинергичких стријалних интернеурона (93и пројекције орексина на оромоторне и аутономне моторне области у каудалном мозгу (6). Све ове стратешке пројекције постављају латералне хипоталамичне неуроне орексина у идеалну позицију за повезивање унутрашњих потреба са еколошким могућностима како би се направили оптимални адаптивни избори.

Модулација „жеље“ кроз мезолимбички систем допамина.

Недавно су акумулирани значајни докази за директну модулацију неурона допамина средњега мозга путем сигнала метаболичког стања. Након иницијалне демонстрације да лептин и инзулинске ињекције директно у ову област мозга потисну експресију преференције у храни која је условљена храном (61), друге студије су показале да су такве ињекције лептина смањиле активност допаминских неурона и акутно сузбијени унос хране, док је аденовирусно снижавање лептинских рецептора специфично у вентралном тегменталном подручју (ВТА) резултирало повећањем склоности сахарозе и одрживим уносом хране (84). Насупрот томе, дејство грелина директно унутар ВТА изгледа да активира допаминске неуроне, повећава промет акумулације допамина и повећава унос хране (1, 88, 116). Заједно, ови налази указују на то да се део орексигенског погона грелина и анорексигеног погона лептина постиже директном модулацијом функција тражења награђивања посредованих неуронским допаминским неуронима. Међутим, ова модулација може бити сложенија, јер лептин-дефицијентни мишеви (одсуство сигнализације лептин-рецептора) показују потиснуту, а не повећану активност допаминске неуроне [као што се очекује од вирусних нокаутних експеримената код пацова (84)], а лептин-заменска терапија вратила нормалну активност неурона допамина као и амфетамин-индуковану локомоторну сензибилизацију (63). Такође, код нормалних пацова, лептин промовише активност тирозин хидроксилазе и амфетамин посредован допамински ефлукс у нуцлеус аццумбенс (119, 124). Ово отвара занимљиву могућност да је потиснути мезолимбички систем допаминског сигнала (радије него преактиван) повезан са развојем компензаторне хиперфагије и гојазности, као што је предложено хипотезом о недостатку награда о којој се расправља у следећем главном делу. Према овом сценарију, очекује се да ће лептин повећати ефикасност допамин-сигнализације, уместо да га сузбије.

Модулација „симпатија“ кроз сензорну обраду, кортикалну репрезентацију и когнитивне контроле.

Као што је горе објашњено, визуелне, олфакторне, укусне и друге информације повезане са храном се конвергирају у полимодалној асоцијацији и сродним областима као што су орбитофронтални кортекс, инсула и амигдала, где се сматра да формира репрезентације искуства са храном за вођење садашњих и будућих понашања. Недавне студије указују да је осетљивост ових сензорних канала и активности унутар орбитофронталног кортекса, амигдале и инсуле модулирана путем сигнала метаболичког стања.

Код глодара се показало да одсуство лептина расте, а додавање лептина смањује периферни укус и олфакторну осетљивост (66, 90, 157). Лептин такође може модулирати сензорну обраду на вишим густаторним и олфакторним корацима прераде, као што показује присуство лептинских рецептора и лептин-индуковане Фос експресије у језгру солитарног тракта, парабрахијалне језгре, олфакторне луковице и инсуларних и пириформних кортекса глодара (53, 74, 86, 112, 159).

У орбитофронталном кортексу и амигдали мајмуна, појединачни неурони који реагују на укус специфичних хранљивих материја, као што су глукоза, аминокиселине и масноћа, модулирани су глади на сензорски специфичан начин (137, 138, 140, 141). Слично томе, субјективна пријатност код људи је кодирана неуронском активношћу у медијалном орбитофронталном кортексу, мерено функционалном МРИ (фМРИ) и била је подложна сензорно специфичној ситости, облику појачавања девалвације (45, 100, 117, 135).

Такође, мерењем фМРИ-а, показано је да су промене у неуронској активацији изазване окусом настале у неколико подручја људског инсуларног и орбитофронталног кортекса и преференцијално у десној хемисфери (164). Поређењем стања без хране, ускраћивања хране повећана је активација визуелних (оцципитотемпорал кортекса) и густаторних (инсуларних кортекса) сензорних подручја обраде видом и укусом хране (181). У другој студији, слике хране које су изазвале снажну активацију визуелног и премоторног кортекса, хипокампуса и хипоталамуса под еукалоричним условима, изазвале су много слабију активацију након КСНУМКС дана оверфеединга (30). У недавној студији која је истраживала функционалне неуролошке последице дијете код гојазних људи, откривено је да се после губитка телесне тежине изазваног дијетом КСНУМКС% неуралне промене индуковане визуелним индикацијама хране значајно побољшају у неколико подручја мозга које се баве сензорним функцијама вишег реда. перцепција и обрада радне меморије, укључујући и подручје у средњем темпоралном гирусу укљученом у визуелну обраду вишег реда (142). Обје ове разлике узроковане губитком тежине су се промијениле након третмана лептином, што указује на то да низак лептин сензибилизира подручја мозга који реагирају на сигнале хране. Неурална активација нуклеуса акумбенса изазвана визуелним подражајима хране је веома висока код адолесцената са недостатком генетског лептина и брзо се враћа на нормалне нивое након примене лептина (57). У лептин-дефицијентном стању, нуцлеус аццумбенс активација је позитивно корелирана са оцјенама наклоности према храни приказаној на сликама у стању гладовања и храњења. Чак и намирнице које се сматрају нормалним у нормалним условима (са лептином у засићеном стању) веома су се допале у одсуству лептинске сигнализације. Након лептинског третмана код ових лептин-дефицијентних пацијената, и код нормалних субјеката, нуцлеус аццумбенс активација је само корелирала са оцјенама наклоности у стању гладовања (57).

Осим тога, неуронска активност у подручјима мозга за које се сматра да је укључена у когнитивну обраду репрезентација хране као што је амигдала и комплекс хипокампа модулирана је лептином (78, 79, 105) и гхрелин (27, 50, 92, 109, 147, 189). Дакле, сасвим је јасно да су процеси подсвесне хедонистичке процене и субјективног искуства пријатности у животињама и људима модулирани унутрашњим стањем.

Укратко, метаболичко стање сигнализира утјецај на готово сваки неурални процес укључен у набавку, конзумирање и учење о храни. Стога је мало вероватно да механизми који приписују подстицајну истакнутост апетитивним подражајима потичу искључиво из подручја осјетљивих на нутријенте у медиобазалном хипоталамусу. Напротив, овај процес одржавања живота организован је на сувишан и дистрибуиран начин.

Да ли генетске и друге постојеће разлике у функцијама награђивања узрокују гојазност?

Једна од темељних претпоставки је да неограничени приступ укусној храни доводи до хедонистичког преједања и на крају до гојазности, названог хипотеза прождрљивости ради једноставности. Ова хипотеза је подржана бројним студијама на животињама које показују повећан унос укусне хране и развој гојазности, тзв.143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Такође постоје бројне људске студије које показују акутне ефекте манипулације палатабилности, варијабилности и доступности хране (191, 192), иако мало контролисаних студија показује дугорочне ефекте на енергетски биланс (120, 134).

У својој најчистијој форми, хипотеза прождрљивости не захтева да функције награђивања буду абнормалне; то само захтева да услови животне средине буду абнормални (повећан приступ укусној храни и излагање знаковима). Иако притисак на животну средину несумњиво гура општу популацију у виши унос хране и телесну тежину, ово једноставно објашњење не објашњава чињеницу да нису сви субјекти изложени истој токсичној средини повећали тежину. Ово сугерише да постојеће разлике чине неке појединце рањивијима на повећану доступност укусних намирница и намирница, а кључно питање је шта би ове разлике могле бити. Овде тврдимо да су разлике у функцијама награђивања одговорне, али је исто тако могуће да су разлике у начину на који хомеостатски систем управља хедонистичким преједањем важне. Према овом сценарију, појединац би показао све знакове акутне хедонијске преједања, али би хомеостатски регулатор (или други механизми који узрокују негативан енергетски биланс) могли дугорочно да се супротставе овом ефекту.

Постојеће разлике могу се одредити генетичким и епигенетским променама, а раним животним искуством кроз развојно програмирање. Међу КСНУМКС или већим генима (јасни докази из најмање две независне студије) везани за развој гојазности (129), ниједна није директно укључена у познате механизме функција награђивања. Међутим, пошто комбиновани ефекат ових гена чини мање од ∼КСНУМКС% људске гојазности, врло је вероватно да још увек нису откривени многи важни гени, од којих неки могу да функционишу у систему награђивања.

Постоји значајна литература која показује разлике у функцијама награђивања између витких и гојазних животиња и људи (40, 162, 173, 174). Такве разлике могу постојати пре развоја гојазности или могу бити секундарне у односу на гојазну државу, али неколико студија је покушало да раздвоји ова два механизма. Такође је важно напоменути да претходно постојеће разлике у функцијама награђивања не доводе аутоматски до гојазности касније у животу.

Упоређивањем мршавих и гојазних субјеката који носе различите алеле или од допамин ДКСНУМКС-рецептора или г-опиоидних рецептора, откривају се разлике у понашању и неуронским одговорима на укусну храну (39, 40, 60, 172). Код селективно узгајаних линија пацова отпорних на гојазност и гојазности, забележено је неколико разлика у мезолимбичкој допаминској сигнализацији (41, 65), али већина ових студија користи одрасле, већ гојазне животиње. У само једној прелиминарној студији дошло је до разлике у раној доби (65), тако да није јасно да ли су разлике у функцијама награђивања већ постојеће и генетски детерминисане или стечене излагањем укусним подражајима хране и / или секундарним у односу на стање гојазности. Пошто пацови подложни гојазности развијају одређени степен гојазности чак и на редовној исхрани са храном, такође није јасно у којој мери генетска разлика зависи од доступности укусне исхране насупрот хлеба, да буде фенотипски изражена (гени осетљивости). Мезолимбичка допаминска сигнализација је такође јако потиснута у лептин-дефицијентном об / об мишева и спашена системском заменом лептина (63). Међутим, код људи са недостатком генетског лептина, неуронска активност у нуцлеус аццумбенс изазваним прегледом слика укусних намирница претјерана је у одсуству лептина и укинута након примене лептина (57). Штавише, ПЕТ неуроимагинг је показао смањену доступност допамин ДКСНУМКС-рецептора углавном у дорзалном и латералном, али не и вентралном, стриатуму (187). На основу ове последње опсервације, скована је хипотеза о недостатку награде, што сугерише да је повећани унос хране покушај да се добије више награде у компензацији смањене мезолимбичке допаминске сигнализације (19, 128, 187). Очигледно је да су докази који се не разликују у разликама у субјектима и методологији потребни за јасноћу у разумијевању како је мезолимбичка сигнализација допамина укључена у хиперфагију укусне хране и развој гојазности.

Поред класичних генетских, епигенетских и ненгенетских механизама (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) такође могу бити потенцијално одговорни за разлике у неуралном награђивању и понашању награђивања у младој доби, што предиспонира хиперфагију и гојазност касније у животу. Такви ефекти су најбоље демонстрирани у генетски идентичним инбредним мишевима ЦКСНУМКС / БЛКСНУМКСЈ или идентичним близанцима. У једној таквој студији, само око пола мушких ЦКСНУМКС / БЛКСНУМКСЈ мишева је постало гојазно на укусној исхрани са високим садржајем масти (55), али функције награђивања нису процијењене.

Укратко, разлике у мезолимбичкој допаминској сигнализацији су најјаче укључене у промијењено прехрамбено и конзумирајуће понашање и претилост. Међутим, још увијек није јасно у којој мјери постојеће разлике и / или секундарни ефекти одређују ове промјене у понашању и узрокују гојазност. Само лонгитудиналне студије генетски дефинисаних популација ће дати више коначних одговора.

Да ли поновљена изложеност храни која изазива зависност мења механизме награђивања и доводи до убрзаног развоја гојазности?

Постоји жестока расправа о сличностима између хране и зависности од дрога (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Иако област наркоманије има дугу традицију (нпр. Реф. 96, 132), концепт овисности о храни још увијек није опћенито прихваћен, а његови бихевиорални и неуролошки механизми остају нејасни. Добро је познато да понављано излагање дрогама узрокује неуроадаптивне промјене које доводе до повишења прагова награђивања (смањена награда) које покрећу убрзани унос дроге (4, 87, 96, 97, 110, 145). Питање је да ли понављано излагање укусној храни може довести до сличних неуроадаптивних промена у систему награђивања хране и зависности од понашања (жудња за укусном храном и симптомима повлачења) и да ли је то независно од гојазности која се обично јавља након дужег излагања укусним намирницама . Ограничене доступне информације сугеришу да поновљени приступ сахарози може повећати ослобађање допамина (5) и транспортер допамина (9), и променити доступност Д2НУМКС и ДКСНУМКС рецептора допамина (5, 8) у нуцлеус аццумбенс. Ове промене могу бити одговорне за опажену ескалацију бингеинга сахарозе, унакрсну сензибилизацију за амфетамин-индуковану локомоторну активност, симптоме повлачења, као што су повећана анксиозност и депресија (5), као и смањена ефикасност нормалне хране33). За ненаситну укусну храну (обично храну са високим садржајем масти), постоје мање убедљиви докази за развој зависности (21, 31), иако повремени приступ кукурузном уљу може стимулисати ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс (106).

Код Вистар пацова изложеност укусној исхрани кафетерија довела је до сталне хиперфагије током КСНУМКС дана, а паралелни праг хипоталамичке електричне стимулације повећан је паралелно са повећањем телесне тежине (89). Слична неосетљивост система награђивања претходно је виђена код зависних пацова, самопримењујући интравенски кокаин или хероин (4, 110). Осим тога, експресија рецептора допамина ДКСНУМКС у дорзалном стриатуму значајно је смањена паралелно са погоршањем прага за награђивање (89), до нивоа нађених код пацова зависних од кокаина (35). Занимљиво, након КСНУМКС дана апстиненције од укусне исхране, праг награђивања се није нормализовао иако су пацови били хипофагни и изгубили су УМКСНУМКС% телесне тежине (89). Ово је у супротности са релативно брзом (УМКСНУМКС х) нормализацијом прагова награђивања код пацова који се суздржавају од само-администрације кокаина (110) и могу указати на постојање неповратних промена узрокованих високим садржајем масти у исхрани (види следећи одељак). Имајући у виду запажање да овисници о кокаину и гојазни људи показују ниску доступност ДКСНУМКСР у леђном стриатуму (190), ови налази указују на то да је допаминска пластичност због поновљене конзумације укусне хране донекле слична оној услед поновљене конзумације дрога.

Као и са дрогом (71, 96, 156) и алкохол (18, 185) зависност, апстиненција од сахарозе може изазвати симптоме жудње и повлачења5), на крају доводи до понављања понашања (72, 73). Сматра се да апстиненција инкубира даље неуралне и молекуларне промене (28, 185), олакшавајући повратно дохваћање аутоматизованих програма понашања. Због тога је понашање у релапсу дошло под интензивну истрагу јер је кључно за прекид циклуса овисности и превенцију даље спиралне зависности (156). Мало је познато како ова инкубација утиче на "укус" и "жељу" за укусном храном и како она реагује са гојазношћу, и шематски дијаграм у Сл. КСНУМКС је покушај да се опишу главни путеви и процеси.

 

Сл. КСНУМКС.

Концептуални приказ механизама у укусној хиперфагији изазваној храном. Окружење обиљежја погодује уобичајеном уносу укусних намирница које могу убрзати до стања сличне овисности када је нормална обрада награђивања покварена хиперактивношћу ...

Укратко, рана запажања код глодара указују на то да неке укусне намирнице, као што је сахароза, имају зависност у одређеним експерименталним животињским моделима, јер рекапитулирају барем неке кључне критеријуме утврђене за лијекове и алкохол. Међутим, потребно је много даље истраживање како би се добила јаснија слика о потенцијалу злоупотребе одређених намирница и укључених неуралних путева.

Да ли гојазна држава мења механизме награђивања и убрзава процес?

Гојазност је повезана са дисрегулисаним системима сигнализације, као што су лептин и инсулинска резистенција, као и повећана сигнализација кроз проинфламаторне цитокине и путеве активиране оксидативним и ендоплазматским стресом ретикулума (3). Постаје јасно да токсична унутрашња средина изазвана гојазношћу не штеди мозак (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Верује се да резистенција на мозак индукована гојазношћу има директан ефекат на развој Алцхајмерове болести која се сада назива и дијабетесом типа 3 (46, 47) као и друге неуродегенеративне болести (161).

Велики број скорашњих студија усмерио је пажњу на хипоталамус, где исхрана са високим садржајем масти омета деликатну везу између глијалних ћелија и неурона кроз повећани ендоплазматски ретикулум и оксидативни стрес, што доводи до стрес-одговор путева са генерално цитотоксичним ефектима (48, 121, 177, 198). Крајњи ефекти ових промена су резистенција централног инсулина и лептина и поремећена регулација енергетског баланса хипоталамуса, што даље фаворизује развој гојазности и заузврат, неуродегенерацију. Међутим, ови токсични ефекти се не заустављају на нивоу хипоталамуса, али могу да утичу на области мозга које су укључене у процес награђивања. Гојазни, лептински дефицијентни миш је много осетљивији на хемијски индуковану неуродегенерацију као што је дегенерација допаминског нерва индукованог метамфетамином као што је показано смањеним стриатним нивоима допамина (170). Гојазност и хипертриглицеридемија изазивају когнитивно оштећење код мишева, укључујући редуковану полугу за награђивање хране (59), а епидемиолошке студије показују повезаност индекса телесне масе и ризика од Паркинсонове болести и когнитивног опадања (85). Штакорима склоним гојазности дозвољено је да постану гојазни на редовној храни, или храњеним количинама исхране високе масноће како не би добили додатну телесну тежину, показали су значајно редуковани оперантски одговор (прогресивни однос преломне тачке) за сахарозу, условљену амбијенталну преференцију, и промет допамина у нуцлеус аццумбенс (41). Ови резултати указују на то да и гојазност пер се и исхрана са високим садржајем масти може изазвати промене у мезолимбичком допаминском сигнализирању и награђивању. Приказани су могући путеви и механизми помоћу којих се манипулације исхраном и гојазност могу одразити на неуронску струју Сл. КСНУМКС.

 

Сл. КСНУМКС.

Секундарни ефекти гојазности на системе награђивања и регулацију енергетског баланса хипоталамуса. Укусна исхрана са високим садржајем масти може довести до гојазности са или без хиперфагије. Повећана инфламаторна, митохондријска и оксидациона сигнализација унутар. \ Т ...

Укратко, чини се јасним да унутрашња токсична средина изазвана гојазношћу не престаје на нивоу мозга, а унутар мозга се не зауставља на кругу награђивања. Баш као што су подручја мозга укључена у регулацију хомеостатске енергетске равнотеже, као што је хипоталамус, иу когнитивној контроли, као што су хипокампус и неокортекс, наградна струја у кортиколимбици и другим подручјима је под утицајем промена периферних сигнала изазваних гојазношћу мождане и локалне мождане сигнализације путем упалних, оксидативних и митохондријских стресних путева.

Захваљујемо се Лаурел Паттерсон и Катие Баилеи за помоћ при уређивању и Цхристопхер Моррисон и Хеике Муензберг за многе расправе.