Коментари: Пацови су преферирали интензивну слаткоћу и шећера и сахарина у односу на кокаин. Ова преференција се наставила чак и када је доза кокаина повећана, и када су пацови морали више да раде да би добили своју слатку награду. Закључак је да су пацови више волели природно појачало (шећер) него лек који изазива зависност. Интернет порнографија је суперстимулативна замена за природно појачање (прави секс), нешто као што је сахарин замена за шећер.
АПСТРАКТ
позадина
Рафинисани шећери (нпр. сахароза, фруктоза) су били одсутни у исхрани већине људи све до недавно у људској историји. Данашња прекомерна конзумација исхране богате шећерима заједно са другим факторима доприноси тренутној епидемији гојазности. Прекомерна конзумација хране или пића са високим садржајем шећера у почетку је мотивисана задовољством слатког укуса и често се пореди са зависношћу од дрога. Иако постоји много биолошких сличности између заслађене исхране и злоупотребе дрога, потенцијал зависности првих у односу на друге тренутно је непознат.
Методологија/Главни налази
Овде извештавамо да када је пацовима било дозвољено да међусобно-искључиво бирају између воде заслађене сахарином – интензивним заслађивачем без калорија – и интравенозног кокаина – веома заразне и штетне супстанце – велика већина животиња (94%) преферирала је слатки укус од сахарина. Преференција за сахарин се не може приписати његовој неприродној способности да изазове слаткоћу без калорија јер је иста преференција примећена и са сахарозом, природним шећером. Коначно, склоност ка сахарину није била премостива повећањем доза кокаина и примећена је упркос интоксикацији кокаином, сензибилизацији или ескалацији уноса – што је последње обележје зависности од дрога.
Закључци
Наши налази јасно показују да интензивна слаткоћа може надмашити награду од кокаина, чак и код особа које су сензибилизиране на дроге и зависне од дрога. Нагађамо да је потенцијал зависности интензивне слаткоће последица урођене преосетљивости на слатке укусе. Код већине сисара, укључујући пацове и људе, рецептори за слатко су еволуирали у срединама предака сиромашним шећерима и стога нису прилагођени високим концентрацијама слатких укуса. Наднормална стимулација ових рецептора дијетама богатим шећером, као што су оне које су сада широко доступне у модерним друштвима, генерисала би супранормални сигнал награде у мозгу, са потенцијалом да превазиђе механизме самоконтроле и на тај начин доведе до зависности.
Финансирање: Овај рад је подржан грантовима Университе Вицтор-Сегален Бордеаук 2, Француског истраживачког савета (ЦНРС), Цонсеил Регионал Акуитаине, Националне истраживачке агенције (АНР) и Фондације за медицинска истраживања (ФРМ).
Академски уредник: Бернхард Бауне, Универзитет Џејмс Кук, Аустралија
Цитирање: Леноир М, Серре Ф, Цантин Л, Ахмед СХ (2007) Интенсе Свеетнесс Сурпасс Цоцаине Ревард. ПЛОС ОНЕ 2(8): е698. дои:10.1371/јоурнал.поне.0000698
Перцепција слатког укуса је урођени капацитет који зависи од два рецептора подјединица спојених са Г-протеином, Т1Р2 и Т1Р3, који се налазе на језику [1], [2]. Стимулација ових рецептора исхраном богатом слатким укусима, као што су, на пример, пића заслађена шећером (безалкохолна пића, кола, воћни напици), ствара осећај који већина људи и других сисара, укључујући глодаре, сматра веома корисним [3 ]–[6]. Некада резервисана за малу елиту, потрошња високо заслађене исхране сада је веома распрострањена у развијеним земљама и ескалира на другим местима [7], [8]. Иако је тешко проценити, слатки осећаји изазвани шећером заслађеном храном и пићима вероватно су једно од најпревременијих, најчешћих и најинтензивнијих чулних задовољстава модерних људи [7], [9]. Међутим, тренутна потрага за слатким сензацијама далеко превазилази метаболичке потребе и сматра се да доприноси, заједно са неколико других фактора [10]–[13], покретању тренутне епидемије гојазности [7], [14].
Пасивна прекомерна конзумација дијета заслађених шећером често се пореди са зависношћу од дрога, иако је ова паралела донедавно била заснована више на анегдотским доказима него на чврстим научним основама. У скорије време, све већи докази из експерименталних истраживања на животињама, посебно на пацовима, открили су дубоке сличности између прекомерне конзумације шећера и зависности од дрога [15]–[17]. Прво, и слатки укуси [18], [19] и лекови за злоупотребу [20], [21] стимулишу допаминску сигнализацију у вентралном стријатуму, сигналном путу мозга који је критично укључен у обраду награђивања и учење [22], [23]. Друго, уочена је и унакрсна толеранција [24], [25] и унакрсна зависност [26]–[28] између шећера и дрога. На пример, животиње са дугом историјом конзумирања сахарозе постају толерантне на аналгетичке ефекте морфијума [25]. Поред тога, налоксон – антагонист опијата – таложи код пацова са прекомерном потрошњом шећера неке од бихејвиоралних и неурохемијских знакова одвикавања од опијата [28]. Ово последње запажање је важно јер показује да прекомерна конзумација напитака заслађених шећером може изазвати стање налик зависности. Коначно, недавна неуроимагинг [29], [30].
Све у свему, постоји много бихејвиоралних и биолошких сличности између напитака заслађених шећером и дрога. Међутим, потенцијал зависности првог у односу на други је много мање јасан. Претходна истраживања су показала да истовремени приступ високо заслађеној води (сахарин плус глукоза) може смањити самопримену ниских доза кокаина код независних пацова [31], [32], што сугерише да заслађена вода може надмашити награду за кокаин – један од најзависнија и штетна супстанца тренутно позната [33]. Међутим, још увек није утврђено да ли је овај ефекат резултат истинске преференције за интензивну слаткоћу или других фактора (нпр. употреба субоптималне дозе кокаина и/или недостатак зависности од кокаина). Садашња серија експеримената је дизајнирана да директно одговори на ово питање. Развили смо процедуру избора дискретних испитивања за мерење вредности награде интензивног слатког укуса у односу на интравенски кокаин. Ова процедура је прво тестирана на неограниченим, наивним пацовима како би се утврдило како, без претходног искуства са кокаином или интензивне слаткоће, животиње науче да различито вреднују обе врсте награде. Затим је иста процедура примењена на пацове након продуженог приступа самопримену кокаина. Претходна истраживања су показала да са продуженим приступом кокаину, већина пацова развија главне знаке зависности, укључујући ескалацију уноса дроге [34], компромитовану обраду награђивања мозга [35] и потешкоће да се заустави тражење дроге упркос негативним последицама [36].
Резултати
Пацовима који се нису дрогирали без претходног искуства са рафинисаним шећером или вештачким заслађивачима било је дозвољено да бирају 8 пута дневно између две полуге које се међусобно искључују (слика 1а): одговор на једну полугу (полуга Ц) био је награђен дозом кокаина која је ефективна у понашању. (0.25 мг, ив) док је реаговао на другу полугу (полуга С) био је награђен 20-с приступом води заслађеној сахарином (0.2%) (видети Материјали и методе). Важно је да сваког дана пре него што донесу избор, пацовима је било дозвољено да наизмјенично узму узорак сваке полуге 2 пута како би сазнали своју одговарајућу вредност награде (Слика 1а). Различите групе животиња су тестиране под 3 услова награђивања. Под условом С-/Ц+ (Н = 30), само реаговање на полугу Ц је награђено (+) испоруком кокаина; одговарање на полугу С није награђено (-). Под условом С+/Ц- (Н = 9), само реаговање на полугу С је награђено приступом сахарину; одговарање на полугу Ц није награђено. Коначно, под условом С+/Ц+ (Н = 43), обе полуге су награђене својим одговарајућим наградама. Било је више пацова у стању С-/Ц+ или С+/Ц+ него у стању С+/Ц- јер је више експеримената спроведено у овим претходним условима да би се процениле детерминанте избора између сахарина и кокаина (доза, кашњење, напор, преокрет , унос калорија, жеђ).
Првог дана и без обзира на услове награђивања, пацови су били равнодушни према обе полуге, показујући да у нашем окружењу није било пристрасности или преференција. Међутим, као што се очекивало, са поновљеним тестирањем, услови награђивања су значајно утицали на еволуцију избора полуге [Стање×Дан: Ф(1) = 28,1106, П<8.71] (Слика 0.01б). Под С-/Ц+ условом, пацови нису показивали склоност све до 1. дана, када су се померили према полузи Ц. Ова преференција је постала статистички поуздана 9. дана. Слично, под С+/Ц- условом, пацови су брзо стекли склоност према полузи С који је постао статистички поуздан 11. дана. Још изненађујуће, под условима С+/Ц+, пацови су одмах развили снажну и стабилну преференцију за полугу С која је постала статистички значајна 7. дана. Ова склоност се није разликовала од оне коју су показали пацови у С+ /Ц- услов [Ф(2) = 14,700, НС] (слика 0.41б). Поред тога, након стабилизације понашања, латенција за избор полуге С у С+/Ц+ стању (1±14.5 с, средња вредност±СЕМ за последња 5.0 стабилна дана) била је слична оној у С+/Ц- стању (3±6.5 с, средња вредност±СЕМ за последња 2.4 стабилна дана). 50 с) [т(1)<XNUMX], показујући да су пацови без оклевања изабрали сахарин уместо кокаина, као да полуга Ц није награђена кокаином.
Снажна преференција за сахарин под условом С+/Ц+ није била последица неуспеха да се научи вредност полуге Ц. Заиста, од 7. дана надаље, пацови су узорковали полугу Ц скоро максимално, иако нешто мање од полуге С, пре него што им је дозвољено да праве своје изборе (слика 1ц). Дакле, упркос скоро максималном узорковању кокаина, пацови под условима С+/Ц+ стекли су преференцију за полугу С једнако брзо као и пацови под условима С+/Ц-. Овај налаз такође показује да кокаин није имао позитиван или негативан утицај на прихватање и/или преференцију сахарина у садашњем окружењу избора. Коначно, након стабилизације понашања, латенција до узорковања полуге Ц (48.5±10.2 с, средња вредност ±СЕМ за последња 3 стабилна дана) била је значајно већа од латенције до узорковања полуге С (5.6±1.7 с) [Ф(1,42, 17.44) = 0.01, П<XNUMX]. Ова разлика показује да су животиње ефективно научиле да је свака полуга повезана са другачијим исходом.
Важно је напоменути да се преференција за сахарин није могла приписати жеђи или понашању да пије пер се, јер су пацови преферирали кокаин него обичну воду (слика 2). Коначно, преференција за сахарин није била последица његове неприродне способности да изазове слаткоћу без калорија јер је иста преференција примећена и са еквипотентном концентрацијом сахарозе (4%) (слика 2).
Да бисмо директно проценили ефикасност понашања кокаина у процедури избора дискретних испитивања, измерили смо способност прве самоубризгавања кокаина у дану да изазове локомоцију на дан 1, 5 и 15. Као што се очекивало, код пацова који су стекли предност за полугу Ц под условима С-/Ц+, кокаин је изазвао брзо повећање локомоције које је достигло врхунац 1 мин након ињекције, а затим се постепено враћало на почетну линију унутар 10-минутног интервала између покушаја (слика 3а). Овај психомоторни ефекат се још више повећао након поновљене изложености кокаину [Дан×Интервали: Ф(40,1160) = 5.06, П<0.01], добро утврђен феномен, који се зове бихејвиорална сензибилизација.
Сензибилизација на кокаин је била максимална већ 5. дана и остала је стабилна до краја експеримента, упркос додатном излагању кокаину (слика 3а). Важно је да је сензибилизација у понашању сличне величине примећена и код пацова који су добили јаку преференцију за полугу С под условима С+/Ц+ [Дан×Интервали: Ф(40,1680) = 6.57, П<0.01] (Слика 3б ). Да би се тестирао специфични допринос потрошње сахарина индукцији сензибилизације у стању С+/Ц+, пацови који су првобитно тестирани под С+/Ц- условом тестирани су под условима С+/Ц+ 16. дана. Ови пацови су били много мање осетљиви на кокаин него пацови иницијално обучени под условима С+/Ц+ [Група × Интервали: Ф (20, 1000) = 1.66, П<0.05] (Слика 3ц). Ово запажање јасно показује да конзумација сахарина сама по себи има мали утицај на сензибилизацију под условима С+/Ц+ и да је врло мало доза кокаина конзумираних у стању С+/Ц+ (углавном током узорковања) било довољно да изазове сензибилизовани одговор. Дакле, пацови су преферирали сахарин у односу на кокаин упркос томе што су у потпуности реаговали и били осетљиви на (и преко) кокаин.
Могуће је да је, иако ефикасна у изазивању кретања и сензибилизације, доза кокаина ипак била прениска да би надмашила ефекте сахарина. Да би се одговорило на ово питање, подгрупа пацова (Н = 11) обучаваних под условима С+/Ц+ тестирана је са повећањем ив доза кокаина (0.25-1.5 мг). Највиша доза је била близу, али нижа од конвулзивне дозе (тј. 3 мг) у нашим условима. Као што се очекивало, повећање дозе кокаина изазвало је дозно-зависно повећање кретања, мерено током 10 минута након прве самоињекције кокаина првог дана сваке замене дозе [Ф(2,20) = 18.77, П<0.01 ] (слика 4а). Међутим, без обзира на расположиву дозу, пацови су наставили да преферирају полугу С у односу на полугу Ц [Ф(2,20) = 0.07, НС] (слика 4б). Дакле, пацови су преферирали сахарин упркос скоро максималном нивоу стимулације кокаином. Иако интравенски пут давања омогућава брзе и интензивне ефекте дроге – што објашњава зашто овај пут често бирају корисници тешких дрога – још увек постоји кратко, неспремно одлагање између притиска на полугу и почетка дејства кокаина. Ово кашњење деловања је процењено на 6.2±0.2 с у овој студији (видети Материјали и методе). Слично томе, неурохемијски ефекти кокаина достижу врхунац између 4 и 20 с након почетка интравенске ињекције [37]. Насупрот томе, кашњење између одговора и почетка пијења сахарина било је мање од 2 с. Ова разлика у кашњењу, иако мала, ипак би могла објаснити преференцију за сахарин чији су ефекти награђивања непосреднији од оних код кокаина. Да би се тестирао допринос овог фактора, испорука сахарина је систематски одлагана након одабира полуге С (0–18 с) у подгрупи пацова (Н = 11), док је кашњење испоруке кокаина остало константно. Повећање кашњења испоруке сахарина изазвало је благи пад избора полуге С [Ф(3,30) = 6.58, П<0.01] (слика 4ц). Међутим, ово повећање није било довољно да преокрене преференцију за полугу С у корист полуге Ц. Дакле, пацови су преферирали сахарин чак и када је његово кашњење било једнако или изнад кашњења ефеката кокаина. Коначно, проценили смо у другој подгрупи пацова (Н = 10) ефекте цене награде (тј. број притисака полуге потребних за добијање награде) на избор. У неким случајевима, повећање цене награде може да изазове промену преференција [38]. Међутим, повећање цене награде са 2 на 8 одговора/награда није преокренуло, већ је повећало преференцију за полугу С [Ф(2,18) = 8.04, П<0.01] (слика 4д). Дакле, без обзира на цену, пацови су преферирали сахарин него кокаин.
Претходна серија експеримената укључивала је иницијално наивне појединце без претходне историје само-давања кокаина. Да би се утврдило да ли историја лека утиче на избор између сахарина и кокаина, подгрупа пацова (Н = 24) која је стекла стабилну преференцију за полугу Ц под С-/Ц+ условом је накнадно тестирана под С+/Ц+ током 10 дана. Упркос почетној, стабилној преференцији за полугу Ц, пацови су брзо преокренули своју преференцију у корист полуге С када су обе полуге биле награђене (слика 5а). Проценат пацова који су преферирали полугу Ц (тј. средња селекција полуге Ц у последња 3 дана>60%) након промене преференције није се значајно разликовала од оног забележеног код пацова који нису раније узимали лек (8.3 према 2.3%, з<1.96 ). Поред тога, склоност ка сахарину се развила чак и код пацова (Н = 11) са дугом историјом самопримања кокаина (6 х дневно, током 3 недеље). У овој студији, упркос 3 недеље продуженог приступа само-примењу кокаина и великој ескалацији конзумације кокаина [са 7.34±2.50 на 26.04±1.21 мг/дан; Ф(16,160) = 15.98, П<0.01], пацови су брзо стекли снажну и стабилну преференцију за полугу С у односу на полугу Ц (слика 5б). Проценат пацова са продуженим приступом кокаину који су преферирали полугу Ц након 10 дана избора није се разликовао од оног забележеног код пацова који нису раније узимали лек (0.0 према 2.3%, з<1.96). Упркос малом смањењу у селекцији полуге С при највишој дози, преференција полуге С код пацова који су претходно били изложени продуженој самопримењивању кокаина није била савладана повећањем дозе кокаина (слика 5б, уметак). Коначно, преференција полуге С била је толико јака да се појавила и код пацова под утицајем кокаина током избора (Н = 10). У овом експерименту, пацови су имали континуирани приступ самој полузи Ц током 3 х дневно. Након стицања притиска на полугу (>20 одговора/сесија), они су тестирани на модификованој процедури дискретног избора која се састојала од континуираног приступа самој полузи Ц током 1 сата, након чега је уследило 8 покушаја дискретног избора под условом С+/Ц+. Иако су пацови сваки дан реаговали на полугу Ц да сами дају кокаин током сата који је претходио избору (слика 5ц), они су ипак брзо стекли снажну преференцију за полугу С (слика 5д). Као што је приказано код 3 репрезентативне особе, дошло је до наглог, у току сесије промене понашања са полуге Ц на полугу С током избора (слика 5е).
Дискусија
Практично сви пацови преферирали су сахарин у односу на интравенски кокаин, лек који изазива велику зависност. Преференција за сахарин се не може приписати његовој неприродној способности да изазове слаткоћу без накнадног уноса калорија, јер је иста преференција примећена и са еквипотентном концентрацијом сахарозе, природног шећера. Важно је да се преференција слатког укуса сахарина није могла премостити повећањем доза кокаина и примећена је упркос интоксикацији кокаином, сензибилизацији или ескалацији уноса – што је последње обележје зависности од дрога [22], [34].
Поред тога, у неколико случајева, склоност ка сахарину појавила се код пацова који су првобитно развили снажну склоност према полузи која је награђена кокаином.
Овакви преокрети преференција јасно показују да у нашем окружењу животиње нису заглављене са својим почетним преференцијама и могу да их мењају у складу са новим непредвиђеним околностима. Коначно, преференција за сахарин је задржана у суочењу са повећањем цене или трошкова награде, што сугерише да пацови не само да су више волели сахарин него кокаин („свиђање“), већ су били и спремнији да раде за њега него за кокаин („жеље“). ). У целини, ови налази проширују претходна истраживања [31], [32] показујући да интензиван осећај слаткоће превазилази максималну стимулацију кокаином, чак и код корисника осетљивих на дроге и зависних корисника. Апсолутна преференција слатког укуса може довести до преуређења у хијерархији потенцијално зависних стимуланса, при чему заслађене дијете (тј. које садрже природне шећере или вештачке заслађиваче) имају предност над кокаином и евентуално другим дрогама које изазивају злоупотребу.
Иако веома изражена, преференција за сахарин у стању С+/Ц+ није била искључива. У просеку, пацови су бирали полугу Ц у око 15.6% случајева (распон између експеримената: 7 до 23%) што, заједно са дозама узорковања, представља укупно 3 интравенске дозе кокаина дневно. Ова дневна самопримена кокаина је веома ниска у поређењу са оним што ће пацови спонтано сами давати током истог временског периода (тј. око 30 доза). Занимљиво је да је ова веома мала количина кокаина била довољна сама по себи да изазове брзу и снажну сензибилизацију на дроге (види доле). У ствари, чак иу стању С+/Ц-, пацови су повремено реаговали на полугу Ц (8.3% времена) која није била награђена кокаином у овом стању. Овај преостали ниво реаговања на полугу Ц није изненађујући и предвиђа се законом подударања који се односи на добро документовану тенденцију животиња или људи да своје понашање расподељују сразмерно вредности награде доступних опција [39]. Ово тумачење сугерише да чак иу стању С+/Ц-, реаговање на полугу Ц има неку, иако релативно слабу, вредност награде. У овој студији, вредност награђивања полуге Ц у стању С+/Ц- вероватно је резултат неке делимичне генерализације стимулуса између полуге С и полуге Ц, док, у стању С+/Ц+, вероватно је у великој мери резултат самог кокаина. Без обзира на ову преосталу тенденцију да се изабере полуга Ц, ова студија ипак јасно показује да пацови углавном преферирају полугу С када је награђена слаткоћом укуса.
На први поглед, откриће да интензивна слаткоћа превазилази интравенски кокаин тешко је помирити са претходним емпиријским и теоријским истраживањима зависности од кокаина. Прво, чини се да су наши налази у супротности са основним истраживањима на мајмунима која показују да велика већина појединаца преферира високе дозе интравенозног кокаина у односу на суву храну, без обзира на количину доступне хране [40], [41] па чак и упркос озбиљном губитку тежине [42]. Међутим, у већини претходних студија, осим једне [43], опција исхране није садржала или је садржала само скромне концентрације слатких укуса, што вероватно објашњава зашто је занемарена у корист високих доза кокаина. Поред тога, у оним студијама које су користиле благо заслађене пелете хране [41], количина напора потребна за добијање опције за исхрану била је десет пута већа него за добијање кокаина, чиме се фаворизује избор лекова. Међутим, у једној студији избора, сви мајмуни су јасно дали предност, цетерис парибус, највећу дозу кокаина у односу на куглицу сахарозе од 1 г [43]. Неслагање између ове последње студије и ове студије може сугерисати или да су заслађена пића кориснија од заслађене суве хране (која може изазвати жеђ поред награде) и/или да једна пелета од 1 г сахарозе није довољна за превазилажење награђујуће ефекте највећих доза кокаина. Коначно, не може се искључити могућност да би ово неслагање могло да одражава и међуспецифични јаз између глодара и примата, при чему су други хипотетички подложнији награди кокаином од првих. Потребна су будућа истраживања да би се ове различите хипотезе раздвојиле. Ипак, ова студија јасно показује код пацова – животињске врсте које лако сами дају кокаин и које развијају већину знакова зависности након продуженог приступа дрогама [34]–[36] – да је вредност награде за кокаин ограничена и не не надмашује сласт укуса – награда вођена чулима.
Наше налазе је такође тешко предвидети из тренутних теоретисања о неуробиологији зависности од кокаина. Упркос значајним разликама, најутицајније теорије зависности од кокаина (укључујући скорашње неурокомпутационе моделе [44], [45]) постулирају да кокаин иницијално изазива зависност кроз директну и супранормалну стимулацију допаминске сигнализације у вентралном стријатуму [15], [22], [46]–[49]. Понављање ове супранормалне активације са поновљеном употребом кокаина додатно би повећало вредност кокаина изнад вредности других награда, без обзира на њихову почетну вредност, чиме би доношење одлука довело до претераног избора кокаина. Ово предвиђање је очигледно у супротности са овом студијом. Мета-анализа литературе (видети Материјал и методе) показала је да је интравенска самопримена кокаина била много снажнија од потрошње сахарозе или сахарина у индуковању нивоа допамина у вентралном стријатуму код пацова (слика 6). Међутим, упркос његовој много већој неурохемијској снази, открили смо да је награда кокаином бледа у поређењу са слатком наградом. Поред тога, преференција за сахарин се развила упркос брзој и снажној сензибилизацији на стимулативне ефекте кокаина – добро документованог феномена понашања који је повезан са дуготрајним променама у стријаталној сигнализацији допамина [46], [47]. Дакле, способност кокаина да директно појача допаминске неуроне средњег мозга и да их трајно сензибилизира није довољна да кокаин учини неодољивим. Овај закључак може на неки начин довести до ревизије неких од основних претпоставки које су у основи тренутних неуробиолошких модела зависности од кокаина.
Прво, наша студија може сугерисати да, иако је много мање ефикасна у индуковању пресинаптичког нивоа допамина у вентралном стриатуму, конзумација слатког може ипак створити укупан постсинаптички допамински сигнал интензивнији од кокаина. Постсинаптички ефекти супранормалних нивоа допамина изазваних кокаином су заиста вероватно ограничени краткорочном десензибилизацијом рецептора и/или интер- или интрацелуларним процесима противника [15], [22]. Дакле, апсолутни нивои стријаталног допамина као одговор на различите врсте награда можда неће тачно предвидети њихов потенцијал зависности. У будућности ће бити потребне директније мере постсинаптичке сигнализације допамина да би се тестирала ова хипотеза. Алтернативно, апсолутна преференција за интензивну слаткоћу такође може указивати на постојање сигналних путева мозга који су моћнији од мезостриаталног допаминског пута у контроли понашања оријентисаног на награду и да би се слаткоћа укуса активирала снажније од кокаина. Стријални опиоидни пептиди су тренутно најбољи кандидати за обављање ове функције. Експресија стријаталних гена опиоидних пептида је модулисана прекомерном потрошњом заслађене воде [50], [51] и фармаколошком активацијом вентралних стријаталних опиоидних рецептора, посебно му рецептора, повећава унос и укус заслађене воде [52], [53]. Оно што је тренутно мање јасно, међутим, јесте да ли активација стријаталне опиоидне сигнализације може надјачати допаминску сигнализацију у контроли понашања. Један од начина да се реши ово питање био би да се пацовима омогући да бирају између кокаина и манипулације дрогом која селективно појачава стријаталну опиоидну сигнализацију. Општији приступ би био да се користе технологије снимања мозга за тражење региона или мрежа које више реагују на слатки укус него на интравенски кокаин. Коначно, такође је могуће да слаткоћа укуса надмашује кокаин једноставно зато што овај други има више негативних нуспојава и стога је конфликтнији или амбивалентнији од првог [54]. Заиста, поред активирања стријаталне сигнализације допамина, кокаин такође активира путеве стреса у мозгу, као што су путеви фактора који ослобађају кортикотропин екстра хипоталамуса који играју кључну улогу у страху и анксиозности [55]. Истовремена активација путева стреса у мозгу кокаином могла би објаснити зашто су пацови у почетку били неодлучни у узорковању полуге која је награђена кокаином него полуге која је награђена сахарином у овој студији. Поред тога, амбивалентни ефекти кокаина такође могу допринети објашњењу зашто су пацови у стању С+/Ц+ развили поуздану преференцију за полугу С брже од пацова у стању С+/Ц- (дан 2 у односу на дан 7).
Какви год да су механизми укључени, откриће да интензивна слаткоћа има предност над кокаином, једном од тренутно најзависнијих и штетних супстанци [33], сугерише да високо заслађена пића, попут оних која су широко доступна у модерним људским друштвима, могу функционисати као натприродни стимуланси. [56]. По дефиницији, натприродни стимулус је ефикаснији од стимулуса који се јавља у природи у контроли понашања и стога може да надјача нормално понашање (нпр. родитељи птице домаћини подлегну натприродном мољачком позиву незаситне кукавице која се гнезди на штету сопственог потомства [57] ). Перцепција слатког укуса зависи од два рецептора подјединица везаних за Г-протеин, Т1Р2 и Т1Р3 [1], [2]. Код већине сисара, укључујући глодаре и примате, ови рецептори су еволуирали у срединама предака сиромашним шећерима и стога нису прилагођени високим концентрацијама слатких укуса [1], [2]. Ми спекулишемо да супранормална стимулација ових рецептора високо заслађеном исхраном генерише супранормалну награду, са потенцијалом да превазиђе и хомеостатске и механизме самоконтроле и на тај начин доведе до зависности [58]. Коначно, ова студија такође може сугерисати да тренутна, широко распрострањена доступност исхране богате шећером у савременим људским друштвима може пружити несумњив, иако веома скуп, штит од даљег ширења зависности од дрога. Будућа истраживања на животињама које се узгајају у окружењима обогаћеним шећером, како би се боље приближила модерном људском стању, могу пружити важне назнаке за решавање овог важног питања.
Материјал и метод
Теме
У овој студији коришћени су наивни млади одрасли (221–276 г), мужјаци пацова Вистар (Н = 132) (Цхарлес Ривер, Француска). Пацови су смештени у групе од по два или три и одржавани су у светлом (12-часовни реверзни циклус светлост-тамак) и виваријуму са контролисаном температуром (22°Ц). Сва тестирања понашања су се десила током мрачне фазе циклуса светло-мрак. Храна и вода били су слободно доступни у кућним кавезима. Храна се састојала од стандардне хране за пацове А04 (САФЕ, Сциентифиц Анимал Фоод анд Енгинееринг, Ауги, Француска) која је садржала 60% угљених хидрата (углавном кукурузног скроба), 16% протеина, 12% воде, 5% минерала, 3% масти и 4% целулозе. Није додат синтетички или рафинисани шећер. Сви експерименти су спроведени у складу са институционалним и међународним стандардима бриге и употребе лабораторијских животиња [УК Анималс (Сциентифиц Процедурес) Ацт, 1986; и повезане смернице; Директива Савета Европских заједница (86/609/ЕЕЦ, 24. новембар 1986) и Француске директиве које се односе на употребу лабораторијских животиња (декрет 87-848, 19. октобар 1987.)].
Аппаратус
Дванаест идентичних оперантних комора (30×40×36 цм) коришћено је за све бихејвиоралне тренинге и тестирање (Иметрониц, Француска). Све коморе су биле смештене даље од собе колоније у слабо осветљеној просторији. Појединачно су били затворени у дрвене кабине опремљене звучницима беле буке (45±6 дБ) за пригушивање звука и издувним вентилатором за вентилацију. Свака комора је имала решеткасти под од нерђајућег челика који је омогућавао сакупљање отпада у уклоњиву посуду са кукурузном пиљевином. Свака комора се састојала од два непрозирна оперантна панела са десне и леве стране и два прозирна плексигласска зида на задњој и предњој страни (предња страна одговара улазу/излазу коморе). Сваки оперативни панел је садржао полугу која се аутоматски увлачи, монтирану на средњу линију и 7 цм изнад мреже. Лева оперантна табла је такође била опремљена изливом за пиће у облику цилиндра који се увлачи, 9.5 цм лево од полуге и 6 цм изнад решетке. Ликометарско коло је омогућавало праћење и снимање лизања. Бела светлосна диода (1.2 цм ОД) постављена је 8.5 цм изнад сваке полуге (од центра диоде). Свака комора је такође била опремљена са две шприц пумпе постављене споља, на врху кабине. Једна шприц пумпа је контролисана левом полугом и испоручила је воду или раствор сахарина (или сахарозе) у излив за пиће кроз силастичну цев (Дов Цорнинг Цорпоратион, Мичиген, САД). Друга пумпа је контролисана десном полугом и испоручивала је раствор лека кроз Тигон цев (Цоле Пармер) спојену преко једноканалног течног окретног елемента (Ломир биомедицал инц., Куебец, Канада) на конектор каниле (Пластицс Оне, Роаноке, ВА ) на леђима животиње. Тигон цев је била заштићена опругом од нерђајућег челика (0.3 цм ИД, 0.5 цм ОД) (Акуитаине Рессорт, Француска) која је била обешена у центру коморе са прикључка за окретни привез. Вертикални покрети животиње су компензовани помоћу уређаја за противтежу са колотуром.
Хирургија
Анестезирани пацови (хлорал хидрат, 500 мг/кг ИП) (ЈТ Бакер, Холандија) припремљени су силастичним катетерима (Дов Цорнинг Цорпоратион, Мичиген, САД) у десној југуларној вени која је излазила из коже на средини леђа око 2 цм испод лопатица. После операције, катетери су свакодневно испирани са 0.15 мл стерилног раствора антибиотика који садржи хепаринизовани физиолошки раствор (280 ИУ/мл) (Санофи-Синтхелабо, Француска) и ампицилин (Панпхарма, Француска). По потреби, проверавана је проходност катетера давањем 0.15 мл краткоделујућег небарбитуратног анестетика етомидата кроз катетер (Браун Медицал, Француска). Тестирање понашања је почело 7-10 дана након операције.
Поступак избора дискретних покушаја
Сваког дана, пацовима је било дозвољено да бирају између полуге упарене са кокаином (полуга Ц) и полуге упарене са сахарином (полуга С) у поступку избора дискретних испитивања. Награда кокаином састојала се од једне ив дозе од 0.25 мг испоручене током 4 с. Ова доза се широко користи код пацова и коришћена је у свим нашим претходним студијама о само-администрирању [34], [35]. Награда за сахарин се састојала од 20-с приступа отвору за пиће који је испоручивао дискретне запремине (0.02 мл) раствора натријум сахарина у скоро оптималној концентрацији од 0.2% [59], [60]. Прве 3 количине су испоручене слободно током прве 3 с да би се напунио грлић за пиће; следеће запремине су добијене лизањем (1 запремина на 10 лизања за око 1.4 с). Тако, током 20-с приступа раствору сахарина, може се добити максимално 15 запремина што одговара 0.3 мл. Пацови су научили да пију ову максималну количину по приступу током прве недеље тестирања.
Свака одабрана сесија се састојала од 12 дискретних испитивања, распоређених по 10 минута, и подељених у две узастопне фазе, узорковање (4 испитивања) и избор (8 испитивања). Током узорковања, свако испитивање је почело представљањем једне полуге у овом алтернативном редоследу: Ц–С–Ц–С. Полуга Ц је прва представљена да би се спречило евентуално условљавање аверзије укуса изазвано лековима или негативни ефекти афективног контраста. Ако су пацови одговорили у року од 5 минута на доступну полугу, били су награђени одговарајућом наградом. Испорука награде је сигнализирана повлачењем полуге и 40-с паљењем сигналне лампице изнад ове полуге. Ако пацови нису одговорили у року од 5 минута, полуга се повукла и није испоручена сигнална лампица или награда. Дакле, током узорковања, пацовима је било дозвољено да посебно повежу сваку полугу са одговарајућом наградом (полуга Ц са кокаином, полуга С са сахарином) пре него што направе свој избор. Током избора, сваки оглед је почињао симултаним представљањем обе полуге С и Ц. Пацови су морали да изаберу једну од две полуге. Током избора, испорука награде је била сигнализирана повлачењем обе полуге и 40-с осветљењем сигналне лампице изнад изабране полуге. Ако пацови нису успели да реагују ни на једну полугу у року од 5 минута, обе полуге су се повукле и није испоручено светло или награда.
Стицање преференције полуге
Да би се проценило стицање склоности за било коју полугу, наивне оперантне, неограничене животиње су тестиране током 15 узастопних дана под 3 услова награђивања описана у главном тексту (једна група пацова по стању). Под сваким условом за награду, захтев за одговор за сваку награду је првобитно био постављен на 1 одговор (првих 10 дана), а затим је повећан на 2 узастопна одговора да би се избегао евентуални случајни избор (преостали дани). Када је захтев за одговор био 2, одговор на било којој полуги ресетује захтев за одговор на другој полуги. Међутим, ресетовање одговора се дешавало веома ретко.
Ефекти кокаина на локомоцију
Свака комора за самоуправу је такође опремљена са два пара инфрацрвених зрака 2 цм изнад решеткастог пода (Иметрониц, Француска). Оба пара су укрштала комору на њеној дужини и били су међусобно удаљени 16 цм, а од десног или левог зида 12 цм. Ово постављање је омогућило да се изброји број хоризонталних померања животиње која иде тамо-амо између два екстремитета осе дужине (укрштања кавеза).
Ефекти доза кокаина на избор
Након стабилизације понашања у условима С+/Ц+ (без трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана), подгрупа пацова (Н = 11) је тестирана са повећањем ив доза кокаина (0.25, 0.75 и 1.5 мг). Свака доза је добијена повећањем концентрације лека и испоручена је интравенозно током 4 с. Током континуиране самопримјене кокаина, спонтани интервал између убризгавања – који одражава трајање ефеката кокаина – повећава се нелинеарно са доступном јединичном дозом. У нашим условима, интервал између ињекција је био у просеку 4.3, 10.7 и 17.4 мин за 0.25, 0.75 и 1.5 мг, респективно [61]. Дакле, да би се одржали исти услови избора у свим дозама (тј., исто кашњење између краја ефекта лека и следећег избора) и да би се избегла акумулација лека, интервал између испитивања је повећан са дозом: 10 (4.3+5.7), 16.4 (10.7+5.7) и 23.1 (17.4+5.7) мин за 0.25, 0.75 и 1.5 мг, респективно. Свака доза је била на снази најмање 5 узастопних дана. Просечно понашање при свакој дози се сматрало стабилним када није било трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана.
Процена одлагања почетка дејства кокаина
Иако интравенски начин примене омогућава брзо деловање лека, ипак постоји кратко и нестишљиво одлагање између одговора и почетка дејства лека. Ово кашњење је овде процењено тиме што је прва уочљива реакција понашања на кокаин процењена након почетка испоруке дроге. Сваки пацов реагује на интравенски кокаин на врло карактеристичан начин: махнито трчи по кавезу док брзо четка своје вибрисе предњим шапама, глава и врат спуштени на под (Ахмед, необјављена запажања). Ово посматрање је спроведено у подгрупи пацова (Н = 12) пре и после тестирања под условима С+/Ц+. У оба наврата, средње одлагање почетка дејства кокаина било је 6.2±0.2 с.
Ефекти одлагања награде сахарином на избор
Након стабилизације понашања под условима С+/Ц+ (без трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана), тестирана је подгрупа пацова (Н = 11) са растућим кашњењима између понашања и испоруке сахарина (0, 6, 12 и 18 с) . Кашњење од 6 с одговара кашњењу почетка ефекта кокаина, мерено директним посматрањем (види доле). Свако одлагање важило је најмање 5 узастопних дана. Просечно понашање при сваком кашњењу се сматрало стабилним када није било трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана.
Ефекти цене награде на избор
Након стабилизације понашања под условима С+/Ц+ (без трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана), подгрупа пацова (Н = 10) је тестирана са повећањем цена награде или захтевима за одговор (2, 4 и 8 узастопних одговора). Сваки захтев за одговор је тестиран најмање 5 узастопних дана. При сваком захтеву, одговор на било којој полуги ресетује захтев за одговор на другој полуги. Просечно понашање по свакој цени се сматрало стабилним када није било трендова повећања или смањења током 3 узастопна дана.
Индукција ескалације уноса кокаина
Пацови (Н = 11) су имали продужени приступ самодаји кокаина (тј. 6 х дневно током 18 дана) пре него што им је дозвољено да бирају између кокаина и сахарина. Дневни приступ кокаину био је условљен распоредом тајм-аута са фиксним односом од 40 с, то јест, фиксни број одговора (види доле) био је потребан да би се зарадила јединична доза са минималним интервалом између доза од 40 секунди. Јединична доза кокаина била је 0.25 мг током првог сата и 0.75 мг током последњих 5 сати. Повећање јединичне дозе кокаина у последњих 5 сати требало је да убрза и да погорша ескалацију уноса кокаина. Захтев за одговор је првобитно био постављен на 1 одговор/доза (првих 14 дана), а затим је повећан на 2 одговора/доза (преостали дани). Дан након ескалације уноса кокаина, пацовима је било дозвољено да бирају између кокаина и сахарина током 10 узастопних дана на горе описаној процедури избора дискретних испитивања (С+/Ц+ стање).
Избор током интоксикације кокаином
Пацови (Н = 10) су прво обучени да сами дају кокаин 3 сата дневно током 1 недеље, према распореду појачања са фиксним односом, са тиме-оутом од 40 с. Захтев за одговор је првобитно постављен на 1 одговор/доза (прва 3 дана), а затим је повећан на 2 одговора/доза (преостала дана). Затим су пацови тестирани према модификованом поступку избора дискретних испитивања. Период узорковања у првобитној процедури замењен је 1-сатним непрекидним приступом самој полузи Ц током којег су пацови могли да добију кокаин у складу са фиксним односом 2 тајм-аута од 40 с. Осим тога, поступак романа је био идентичан оригиналу (описан у главном тексту). Дакле, сваког дана, пацови су били под утицајем кокаина (тј. опијени кокаином) пре него што су направили својих 8 избора између полуге С и полуге Ц (С+/Ц+ стање).
Мета-анализа: ефекти конзумирања сахарозе, сахарина или кокаина на нивое допамина у стријату
Спроведена је Медлине претрага коришћењем следећих кључних речи: пацов, кокаин, сахарин, сахароза, самопримена, допамин, микродијализа, стриатум, аццумбенс. Преузети чланци су проверени и разврстани према садржају и релевантности. На крају је сачувано укупно 18 радова [62]–[79] за графичку анализу. У сваком случају, ефекти конзумације сахарозе, сахарина или кокаина на екстрацелуларне нивое допамина у вентралном стријатуму су процењени на основу слика.
Лекови
Кокаин хидрохлорид (Цооператион Пхармацеутикуе Францаисе, Француска) растворен је у стерилним кесама од 250 мл или 500 мл са 0.9% НаЦл и чуван на собној температури (21±2°Ц). Дозе лека су изражене као тежина соли. Натријум сахарин (Сигма-Алдрицх, Француска) растворен је у води из славине на собној температури (21±2°Ц). Раствор сахарина је обнављан сваког дана.
Анализа података
Ради погодности, ниво индиферентности између полуге С и полуге Ц је постављен на 0. Вредности изнад 0 указују на преференцију полуге С (тј. избор полуге С>50% завршених покушаја избора), док вредности испод 0 означавају преференцију за полугу Ц (тј. избор полуге Ц>50% завршених покушаја избора). Неки пацови су морали бити искључени из студије јер нису успели да стекну оперантно понашање (тј. 20 од 132 пацова чијих 16 у С-/Ц+ стању и 4 у С+/Ц+ стању). Конкретно, ови пацови су завршили мање од 50% од 8 дневних испитивања избора након 15 дана тестирања, што је учинак избора пренизак да би омогућио поуздано мерење њихових преференција. Статистичке анализе су рађене коришћењем Статистица, верзија 7.1 (Статсофт, Инц Франце).
priznanja
Захваљујемо Анне Фаиоук и Степхане Лелгоуацх за бригу о животињама, Пиерре Гонзалез за техничку помоћ, Марие-Хелене Бруиерес за административну помоћ, Царолине Воуиллац за логистичку помоћ, Цхристиан Даррацк за његову помоћ у екстракцији података, Алаин Лабарриере за помоћ у одржавању домаћинства и, коначно, др Мартине Цадор за управљање лабораторијом. Такође захваљујемо др Стиву Негусу на његовом предлогу да се тестира избор кокаина у функцији цене награде, др Салухи Аидуди на њеним коментарима на претходну верзију рукописа и рецензентима на њиховим конструктивним критикама и сугестијама.
Аутор прилога
Осмислио и дизајнирао експерименте: СА. Изведени експерименти: МЛ ФС ЛЦ. Анализирао податке: СА МЛ ФС. Написао рад: СА. Остало: Помагао у дизајнирању експеримената: МЛ. Дао критичке коментаре и обезбедио материјале за рад: МЛ ЛЦ ФС.
Референце
1. Цхандрасхекар Ј, Хоон МА, Риба Њ, Зукер ЦС. (2006) Рецептори и ћелије за укус сисара. Природа 444: 288–94. Пронађите овај чланак на мрежи
2. Сцотт К. (2005) Препознавање укуса: храна за размишљање. Неурон 48: 455–64. Пронађите овај чланак на мрежи
3. Стеинер ЈЕ. (1979) Људски изрази лица као одговор на стимулацију укуса и мириса. Адв Цхилд Дев Бехав 13: 257–95. Пронађите овај чланак на мрежи
4. Древновски А. (1997) Преференце укуса и унос хране. Анну Рев Нутр 17: 237–53. Пронађите овај чланак на мрежи
5. Берридге КЦ. (1996) Награда за храну: мождани супстрати жеље и допадања. Неуросци Биобехав Рев 20: 1–25. Пронађите овај чланак на мрежи
6. Сцлафани А. (2004) Оралне и посторалне детерминанте награде за храну. Пхисиол Бехав 81: 773–9. Пронађите овај чланак на мрежи
7. Минц СВ (1985) Лондон: Пенгуин Боокс. Слаткоћа и моћ: место шећера у модерној историји.; 274 п.
8. Попкин БМ, Ниелсен СЈ. (2003) Заслађивање светске исхране. Обес Рес 11: 1325–32. Пронађите овај чланак на мрежи
9. Пелцхат МЛ. (2002) О људском ропству: жудња за храном, опсесија, компулзија и зависност. Пхисиол Бехав 76: 347–52. Пронађите овај чланак на мрежи
10. Блунделл ЈЕ, Гиллетт А. (2001) Контрола уноса хране код гојазних. Обес Рес 4: 263С–270С. Пронађите овај чланак на мрежи
11. Бертхоуд ХР. (2004) Ум против метаболизма у контроли уноса хране и енергетског баланса. Пхисиол Бехав 81: 781–93. Пронађите овај чланак на мрежи
12. Хилл ЈО, Петерс ЈЦ. (1998) Допринос животне средине епидемији гојазности. Наука 280: 1371–4. Пронађите овај чланак на мрежи
13. Улијасзек СЈ, Лофинк Х. (2006) Гојазност у биокултурној перспективи. Анну Рев Антхропол 35: 337–60. Пронађите овај чланак на мрежи
14. Малик ВС, Сцхулзе МБ, Ху ФБ. (2006) Уношење напитака заслађених шећером и повећање телесне тежине: систематски преглед. Ам Ј Цлин Нутр 84: 274–88. Пронађите овај чланак на мрежи
15. Волков НД, Висе РА. (2005) Како нам зависност од дрога може помоћи да разумемо гојазност? Нат Неуросци 8: 555–60. Пронађите овај чланак на мрежи
16. Келлеи АЕ. (2004) Меморија и зависност: заједничка неуронска кола и молекуларни механизми. Неурон 44: 161–79. Пронађите овај чланак на мрежи
17. Левине АС, Котз ЦМ, Госнелл БА. (2003) Шећери: хедонистички аспекти, неурорегулација и енергетски баланс. Ам Ј Цлин Нутр 78: 834С–842С. Пронађите овај чланак на мрежи
18. Хајнал А, Смитх ГП, Норгрен Р. (2004) Орална стимулација сахарозом повећава аццумбенс допамин код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол 286: Р31–7. Пронађите овај чланак на мрежи
19. Марк ГП, Бландер ДС, Хоебел БГ. (1991) Условљени стимулус смањује екстрацелуларни допамин у нуцлеус аццумбенс након развоја научене аверзије укуса. Браин Рес 551: 308–10. Пронађите овај чланак на мрежи
20. Ди Цхиара Г, Императо А. (1988) Лекови које људи злоупотребљавају првенствено повећавају концентрацију синаптичког допамина у мезолимбичком систему пацова који се слободно крећу. Проц Натл Ацад Сци УСА 85: 5274–8. Пронађите овај чланак на мрежи
21. Понтиери ФЕ, Танда Г, Орзи Ф, Ди Цхиара Г. (1996) Ефекти никотина на нуцлеус аццумбенс и сличност са онима који изазивају зависност. Природа 382: 255–7. Пронађите овај чланак на мрежи
22. Кооб ГФ, Ле Моал М. (2006) Неуробиологија зависности. Сан Диего: Академска штампа. 490 п. Пронађите овај чланак на мрежи
23. Висе РА. (2004) Допамин, учење и мотивација. Нат Рев Неуросци 5: 483–94. Пронађите овај чланак на мрежи
24. Лиеблицх И, Цохен Е, Ганцхров ЈР, Бласс ЕМ, Бергманн Ф. (1983) Толеранција морфијума код генетски одабраних пацова изазвана хронично повишеним уносом сахарина. наука 221 871–3. Пронађите овај чланак на мрежи
25. д'Анци КЕ, Канарек РБ, Маркс-Кауфман Р. (1996) Трајање доступности сахарозе различито мења аналгезију изазвану морфином код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав 54: 693–7. Пронађите овај чланак на мрежи
26. Рудски ЈМ, Билингтон ЦЈ, Левине АС. (1997) Дијета за одржавање заснована на сахарози повећава осетљивост на ефекте налоксона који потискују апетит. Пхармацол Биоцхем Бехав 58: 679–82. Пронађите овај чланак на мрежи
27. Канарек РБ, Матхес ВФ, Хеислер ЛК, Лима РП, Монфаред ЛС. (1997) Претходно излагање укусним растворима појачава ефекте налтрексона на унос хране код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав 57: 377–81. Пронађите овај чланак на мрежи
28. Цолантуони Ц, Рада П, МцЦартхи Ј, Паттен Ц, Авена НМ, ет ал. (2004) Докази да повремени, прекомерни унос шећера изазива ендогену зависност од опијата. Обес Рес 10: 478–88. Пронађите овај чланак на мрежи
29. Ванг ГЈ, Волков НД, Тханос ПК, Фовлер ЈС. (2004) Сличност између гојазности и зависности од дрога процењена неурофункционалним имиџингом: преглед концепта. Ј Аддицт Дис 23: 39–53. Пронађите овај чланак на мрежи
30. Ванг ГЈ, Ианг Ј, Волков НД, Теланг Ф, Ма И, ет ал. (2006) Гастрична стимулација код гојазних субјеката активира хипокампус и друге регионе укључене у кола за награђивање мозга. Проц Натл Ацад Сци УСА 103: 15641–5. Пронађите овај чланак на мрежи
31. Царролл МЕ, Лац СТ, Нигаард СЛ. (1989) Истовремено доступно појачало без дрога спречава стицање или смањује одржавање понашања појачаног кокаином. Психофармакологија 97: 23–9. Пронађите овај чланак на мрежи
32. Царролл МЕ, Лац СТ. (1993) Аутосхапинг ив самодавање кокаина код пацова: ефекти алтернативних појачавача који нису лекови на стицање. Психофармакологија 110: 5–12. Пронађите овај чланак на мрежи
33. Нутт Д, Кинг ЛА, Саулсбури В, Блакеморе Ц. (2007) Развој рационалне скале за процену штете од лекова потенцијалне злоупотребе. Ланцет 369: 1047–1053. Пронађите овај чланак на мрежи
34. Ахмед СХ, Кооб ГФ. (1998) Прелазак са умереног на прекомерно узимање лекова: промена хедонистичке тачке. Наука 282: 298–300. Пронађите овај чланак на мрежи
35. Ахмед СХ, Кенни ПЈ, Кооб ГФ, Маркоу А. (2002) Неуробиолошки докази за хедоничку алостазу повезану са ескалацијом употребе кокаина. Нат Неуросци 5: 625–6. Пронађите овај чланак на мрежи
36. Вандерсцхурен Љ, Еверитт БЈ. (2004) Тражење дроге постаје компулзивно након дуготрајне самопримјене кокаина. Наука 305: 1017–9. Пронађите овај чланак на мрежи
37. Матео И, Будигин ЕА, Морган Д, Робертс ДЦ, Јонес СР. (2004) Брзи почетак инхибиције узимања допамина интравенским кокаином. Еур Ј Неуросци 20: 2838–42. Пронађите овај чланак на мрежи
38. Виллиамс КЛ, Воодс ЈХ. (2000) Економска анализа понашања истовременог реаговања ојачаног етанолом и водом у различитим преференцијалним условима. Алцохол Цлин Екп Рес 24: 980–6. Пронађите овај чланак на мрежи
39. Херрнстеин РЈ. (1970) О закону дејства. Ј Екп Анал Бехав 13: 243–266. Пронађите овај чланак на мрежи
40. Надер МА, Воолвертон ВЛ. (1991) Ефекти повећања величине алтернативног појачивача на избор лека у поступку избора дискретних испитивања. Психофармакологија 105: 169–74. Пронађите овај чланак на мрежи
41. Негус СС. (2003) Брза процена избора између кокаина и хране код резус мајмуна: ефекти манипулација околином и третмана д-амфетамином и флупентиксолом. Неуропсицхопхармацологи 28: 919–31. Пронађите овај чланак на мрежи
42. Аигнер ТГ, Балстер РЛ. (1978) Избор понашања код резус мајмуна: кокаин наспрам хране. Наука 201: 534–5. Пронађите овај чланак на мрежи
43. Воолвертон ВЛ, Балстер РЛ. (1979) Ефекти литијума на избор између кокаина и хране код резус мајмуна. Цоммун Псицхопхармацол 3: 309–18. Пронађите овај чланак на мрежи
44. Редисх АД. (2004) Зависност као рачунарски процес пошао наопако. Наука 306: 1944–7. Пронађите овај чланак на мрежи
45. Монтагуе ПР, Химан СЕ, Цохен ЈД. (2004) Рачунске улоге допамина у контроли понашања. Натуре 431: 760–7. Пронађите овај чланак на мрежи
46. Робинсон ТЕ, Берридге КЦ. (2003) Овисност. Анну Рев Псицхол 54: 25–53. Пронађите овај чланак на мрежи
47. Химан СЕ, Маленка РЦ, Нестлер ЕЈ. (2006) Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци 29: 565–98. Пронађите овај чланак на мрежи
48. Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. (1999) Зависност од дрога: лоше навике се збрајају. Природа 398: 567–70. Пронађите овај чланак на мрежи
49. Ди Цхиара Г. (1999) Зависност од дрога као асоцијативни поремећај учења зависан од допамина. Еур Ј Пхармацол 375: 13–30. Пронађите овај чланак на мрежи
50. Келлеи АЕ, Вилл МЈ, Стеинингер ТЛ, Зханг М, Хабер СН. (2004) Ограничена дневна конзумација веома укусне хране (чоколада Енсуре®) мења експресију гена стријаталног енкефалина. Еур Ј Неуросци 18: 2592–8. Пронађите овај чланак на мрежи
51. Спанглер Р, Виттковски КМ, Годдард НЛ, Авена НМ, Хоебел БГ, Леибовитз СФ. (2004) Ефекти шећера слични опијатима на експресију гена у областима награђивања мозга пацова. Браин Рес Мол Браин Рес 124: 134–42. Пронађите овај чланак на мрежи
52. Келлеи АЕ, Баксхи ВП, Хабер СН, Стеинингер ТЛ, Вилл МЈ, Зханг М. (2002) Опиоидна модулација хедонике укуса унутар вентралног стриатума. Пхисиол Бехав 76: 365–77. Пронађите овај чланак на мрежи
53. Пецина С, Смитх КС, Берридге КЦ. (2006) Хедонистичке вруће тачке у мозгу. Неуросциентист 12: 500–11. Пронађите овај чланак на мрежи
54. Етенберг А, Геист ТД. (1991) Животињски модел за истраживање анксиогених ефеката кокаина који се самостално даје. Психофармакологија 103: 455–61. Пронађите овај чланак на мрежи
55. Кооб ГФ. (1999) Стрес, фактор ослобађања кортикотропина и зависност од дрога. Анн НИ Ацад Сци 897: 27–45. Пронађите овај чланак на мрежи
56. Тинберген Н (1951) Нев Иорк: Окфорд Университи Пресс. Проучавање инстинкта..
57. Килнер РМ, Нобле ДГ, Давиес НБ. (1999) Сигнали потребе у комуникацији родитељ-потомци и њихова експлоатација од стране обичне кукавице. Природа 397: 667–72. Пронађите овај чланак на мрежи
58. Виллиамс ГЦ (1966) Принцетон: Принцетон Университи Пресс. Адаптација и природна селекција.; 307 п.
59. Цоллиер Г, Новелл К. (1967) Сахарин као сурогат шећера. Ј Цомп Пхисиол Псицхол 64: 401–8. Пронађите овај чланак на мрежи
60. Смитх ЈЦ, Сцлафани А. (2004) Поновно разматран сахарин као сурогат шећера. Апетит 38: 155–60. Пронађите овај чланак на мрежи
61. Зиттел-Лазарини А, Цадор М, Ахмед СХ. (2007) Критична транзиција у самоадминистрирању кокаина: бихејвиоралне и неуробиолошке импликације. Психофармакологија 192: 337–46. Пронађите овај чланак на мрежи
62. Авена НМ, Рада П, Моисе Н, Хоебел БГ. (2006) Лажно храњење сахарозом по распореду абингеа ослобађа акумбенс допамин више пута и елиминише реакцију засићења ацетилхолином. Неуросци 139: 813–820. Пронађите овај чланак на мрежи
63. Ди Циано П, Цоури А, Депоортере РИ, Егилмез И, Лане ЈД, Емметт-Оглесби МВ, Лепиане ФГ, Пхиллипс АГ, Блаха ЦД. (1995) Поређење промена у екстрацелуларним концентрацијама допамина у нуцлеус аццумбенс током интравенске самопримјене кокаина или д-амфетамина. Бехав Пхармацол 6: 311–322. Пронађите овај чланак на мрежи
64. Доион ВМ, Рамацхандра В, Самсон ХХ, Цзацховски ЦЛ, Гонзалес РА. (2004) Акумбална концентрација допамина током оперантне само-администрације сахарозе или нове сахарозе са раствором етанола. Алкохол 34: 361–371. Пронађите овај чланак на мрежи
65. Хајнал А. Лична комуникација са Сержом Ахмедом Пронађи овај чланак на мрежи
66. Хајнал А, Норгрен Р. (2001) Аццумбенс допамински механизми у уносу сахарозе. Браин Рес 904: 76–84. Пронађите овај чланак на мрежи
67. Хајнал А, Норгрен Р. (2002) Поновљени приступ сахарози повећава промет допамина у нуцлеус аццумбенс. Неурорепорт 13: 2213–2216. Пронађите овај чланак на мрежи
68. Хајнал А, Смитх ГП, Норгрен Р. (2004) Орална сахароза повећава аццумбенс допамин код пацова. Амерички часопис за физиологију. Регулаторна, интегративна и компаративна физиологија 286: Р31–Р37. Пронађите овај чланак на мрежи
69. Хемби СЕ, Цо Ц, Дворкин СИ, Смитх ЈЕ. (1999) Синергистичко повишење у екстрацелуларној концентрацији допамина у нуцлеус аццумбенс током само-администрирања комбинација кокаина/хероина (спеедбалл) код пацова. Ј Пхармацол Екп Тхерап 288: 274–280. Пронађите овај чланак на мрежи
70. Хемби СЕ, Цо Ц, Ковес ТР, Смитх ЈЕ, Дворкин СИ. (1997) Разлике у екстрацелуларној концентрацији допамина у нуцлеус аццумбенс током давања кокаина зависне од одговора и од одговора независног давања кокаина код пацова. Психофармакологија 133: 7–16. Пронађите овај чланак на мрежи
71. Марк ГП, Бландер ДС, Хоебел БГ. (1991) Условљени стимулус смањује екстрацелуларни допамин у нуцлеус аццумбенс након развоја научене аверзије укуса. Браин Рес 551: 308–310. Пронађите овај чланак на мрежи
72. Меил ВМ, Ролл ЈМ, Гримм ЈВ, Линцх АМ, види РЕ. (1995) Слабљење налик толеранцији на контингентно и неконтингентно повишење екстрацелуларног допамина у вентралном стријатуму изазвано кокаином после 7 дана повлачења из хроничног третмана. Психофармакологија 118: 338–346. Пронађите овај чланак на мрежи
73. Мелендез РИ, Родд-Хенрицкс ЗА, Енглеман ЕА, Ли ТК, МцБриде ВЈ, Мурпхи ЈМ. (2002) Микродијализа допамина у нуцлеус аццумбенс пацова који преферирају алкохол (П) током антиципације и оперантне само-администрирања етанола. Алцохол Цлин Екп Рес 26: 318–325. Пронађите овај чланак на мрежи
74. Петтит ХО, Јустице ЈБ. (1991) Ефекат дозе на понашање кокаина у само-администрирању и нивое допамина у нуцлеус аццумбенс. Браин Рес 539: 94–102. Пронађите овај чланак на мрежи
75. Понтиери ФЕ, Танда Г, Ди Цхиара Г. (1995) Интравенски кокаин, морфин и амфетамин првенствено повећавају екстрацелуларни допамин у „љусци“ у поређењу са „језгром“ нуцлеус аццумбенс пацова. Проц Натл Ацад Сци УСА 92: 12304–12308. Пронађите овај чланак на мрежи
76. Рада П, Авена НМ, Хоебел БГ. (2005) Свакодневно конзумирање шећера узастопно ослобађа допамин у љусци нуцлеус аццумбенс. Неуросци 134: 737–744. Пронађите овај чланак на мрежи
77. Сиземоре ГМ, Цо Ц, Смитх ЈЕ. (2000) Нивои вентралне палидалне екстрацелуларне течности допамина, серотонина, гама амино бутирне киселине и глутамата током само-давања кокаина код пацова. Психофармакологија 150: 391–398. Пронађите овај чланак на мрежи
78. Веисс Ф, Лоранг МТ, Блоом ФЕ, Кооб ГФ. (1993) Орална самопримена алкохола стимулише ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс пацова: генетске и мотивационе детерминанте. Ј Пхармацол Екп Тхерап 267: 250–258. Пронађите овај чланак на мрежи
79. Висе РА, Невтон П, Лееб К, Бурнетте Б, Поцоцк Д, Јустице ЈБ. (1995) Флуктуације у концентрацији допамина нуцлеус аццумбенс током интравенске само-администрације кокаина код пацова. Психофармакологија 120: 10–20. Пронађите овај чланак на мрежи
80. Норгрен Р, Хајнал А, Мунгарндее СС. (2006) Густатори ревард анд тхе нуцлеус аццумбенс. Пхисиол Бехав 89: 531–5. Пронађите овај чланак на мрежи
;