Налоксон атенуира инкубирану жудњу са сахарозом код пацова (КСНУМКС)

. Ауторски рукопис; доступно у ПМЦ КСНУМКС Јун КСНУМКС.

Објављено у коначном облику:

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

НИХМСИД: НИХМСКСНУМКС

Апстрактан

образложење

Жудња изазвана знаком претходи рецидиву лека и доприноси поремећајима у исхрани. Показало се да су антагонисти опијата ефикасни у смањењу жудње за дрогом и храном. Жудња, као што је дефинисано као реаговање на стимулус који је претходно био повезан са наградом, повећава се или инкубира у односу на присилну апстиненцију у животињском моделу релапса.

Циљеви

Овај рад има за циљ да утврди ефекте против жудње опијатног антагониста, налоксона, на инкубацију жудње за сахарозом.

Методе

106 мужјака Лонг-Еванс пацова притиснули су полугу за 10% раствор сахарозе 2 х/дан током 10 дана. Било 1. или 30. дана присилне апстиненције, пацови су реаговали изумирањем током 6 х, а затим им је убризган (ип) физиолошки раствор или налоксон (0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг). Пацови су затим реаговали 1 х на презентацију тон+светлости сигнала који је претходно представљен са сваком испоруком сахарозе током обуке за само-администрирање.

Резултати

Пацови су више реаговали изумирањем и након физиолошког раствора 30. дана у односу на дан 1 (инкубација жудње). Осим тренда смањења одговора након 10 мг/кг првог дана, налоксон је првенствено био ефикасан 1. дана. 30. дана, налоксон је значајно смањио одговор на све дозе осим на 30 мг/кг.

Закључци

Временски зависно повећање осетљивости на антагонист опијата је у складу са временски зависним променама у опијатном систему након присилне апстиненције од сахарозе. Ове промене могу делимично бити у основи инкубације жудње за сахарозом. Поред тога, ови налази би се могли користити као подршка употреби налоксона као лека против жудње у продуженој апстиненцији.

Кључне речи: Зависност, исхрана, налтрексон, гојазност, опијати, појачање, рецидив

увод

Зависност од дрога и зависничка понашања везана за храну су преовлађујућа (; ; ). Гојазност, у многим случајевима резултат преједања, је посебно изражена криза јавног здравља јер су се стопе у САД удвостручиле у последњих 20 година (ЦДЦ). Да би се ублажили такви проблеми повезани са зависношћу, стога је кључно разумети процесе који доприносе прекомерном уносу дрога и хране.

Награде за храну и лекове посредују сличним неуронским колама (). Док се дугорочне последице злоупотребе дрога вероватно разликују од неприлагођених навика у исхрани у смислу ултраструктурних промена у мозгу (), неуронске адаптације које посредују у учењу о наградама различитих класа (нпр. храна наспрам лекова) су вероватно сличне (). Такве адаптације и промене понашања (учење) којима оне одговарају, често се проучавају коришћењем животињских модела понашања зависности ().

Повратак тражења награде изазван знаком је један модел који је пружио увид у неуробиологију тражења дроге () и најновији увид у тражење хране (, ; ). У овом животињском моделу, пацови реагују на презентацију стимулуса (тон+светло) који је раније био повезан са самоадминистрирањем награде. Величина одговора се узима као мера тражења награде и служи као мера „жудње“. Користећи овај модел, ми и други смо идентификовали и окарактерисали временски зависно повећање одговора на лекове и назнаке хране током апстиненције од само-администрирања (; за рецензије). Поред налаза да је „инкубација“ жудње за сахарозом отпорна на манипулације осмишљене да је смање (нпр. засићење сахарозом; ), открили смо да су пацови мање осетљиви на ефекте кокаина који потенцира реакцију током 1 месеца присилне апстиненције у односу на 1 дан (). Овај налаз сугерише временске промене у осетљивости система награђивања мозга и навео нас је да размотримо како би такви системи трансмитера могли да утичу на инкубацију жудње за сахарозом или да допринесу њој.

Опијати су систем једног кандидата. Утврђено је да антагонисти опијата (обично налоксон или налтрексон) смањују жудњу за храном и унос хране код оних који пију храну и/или гојазних особа (; ). Такође смањују жељу за цигаретама и алкохолом (; ). У студијама на пацовима, налтрексон смањује реаговање на знакове кокаина (), алкохол након излагања алкохолу (), и реаговање у присуству дискриминативног стимулуса упареног са алкохолом (). Поред тога, код пацова обучених кокаином, открили су да је хероин имао веће ефекте касније у апстиненцији у односу на рано успостављање понашања у потрази за кокаином – унакрсна осетљивост сугерише да се или ДА или опијатски систем (или оба) мењају током инкубације жудње. Ослобађање ДА у нуцлеус аццумбенс (НАцц) се повећава/смањује микроињекцијама опијатног агониста/антагониста у вентралну тегменталну област (ВТА; ; ) и ендогени опијати посредују у уносу хране код пацова () укључујући мотивацију за конзумирање хране (). Стога, као што смо приметили ефекат присилне апстиненције на осетљивост на ДА у вези са одговором на знак упарен са сахарозом (), претпоставили смо да ћемо такође видети временски зависан ефекат манипулације да утиче на систем опијата на реаговање на сигнал упарен са сахарозом.

У овој студији, проценили смо ефекте опијатног антагониста налоксона на инкубацију жудње за сахарозом. Како ефекти антагонизма опијата на условљену награду, а камоли инкубацију жудње за наградом, још нису опширно окарактерисани, за нашу студију смо одабрали широк распон доза. Ранији истраживачи (; ; ; ; ; ; ; ) су описали ефекте налоксона и сличног налтрексона који су релевантни за понашање у ултраниским (до 1 пг/кг), веома ниским (30 нг/кг) и умереним (1–5 мг/кг) до релативно високим дозама (до до 20 мг/кг). Одабрали смо дозе у суб-умереном до високом опсегу јер дозе у веома ниском/ултраниском опсегу могу антагонизовати некласичним (неблокирајућим) механизмима ().

Материјали и методе

životinje

Субјекти су били 106 мужјака Лонг-Еванс пацова (350–450 г) узгајаних у виваријуму Одељења за психологију Универзитета Западни Вашингтон. Пацови су мерени сваког понедељка, среде и петка током трајања експеримента. Пацови су одржавани на пелетима за глодаре Мазури, а вода је давана ад либитум осим како је наведено у Општим процедурама. Пелете и вода су такође били доступни ад либитум у коморама за самоуправљање, осим како је наведено у општим процедурама. Сви пацови су остали појединачно смештени у виваријуму осим током дневне обуке или тестирања када су доведени у коморе за самоуправљање. Пацови су одржавани у обрнутом циклусу светло-мрак од 12:12 х са искљученим светлима у 7 ујутро. Све процедуре изведене на пацовима су пратиле НИХ смернице за негу животиња и одобрио их је Комитет за негу и употребу животиња Универзитета Западни Вашингтон.

Аппаратус

Коморе за самоадминистрирање, контролисане од стране система Мед Ассоциатес (Георгиа, ВТ), имале су две полуге, али је само једна полуга (активна полуга која се увлачи) активирала инфузиону пумпу. Притисци на другу ручицу (неактивну, стационарну полугу) су такође снимљени. 10% раствор сахарозе је испоручен у посуду за кап течности за оралну употребу (Мед Ассоциатес). Коморе су имале четири инфрацрвена емитера и детектора (Мед Ассоциатес) поређане у тик-так-тое шаблону (предњи снопови сваки 10.5 цм од зида; бочни снопови сваки 6 цм од зида) преко коморе за самоуправљање, сваки 4.5 цм изнад под од нерђајућег челика. Емитери/детектори су причвршћени на плексиглас врата или задњег зида или на уметке од плексигласа у бочним зидовима. Греде су постављене да броје број потпуних прекида. Систем локомоторне активности је интегрисан у систем прикупљања података Мед Ассоциатес.

Опште процедуре

Пацовима је одузета вода у кућним кавезима 17 сати пре првог тренинга. Вода првобитно није била доступна у коморама за самопримену, али је враћена у коморе за самопримену када су пацови научили да поуздано реагују на сахарозу (>20 испорука сахарозе дневно), или након 3 дана обуке за самопримену за пацове који били су спори да науче да притискају сахарозу. Вода је враћена у кућне кавезе након 48 сати лишења. Експеримент је обухватао три фазе: обуку, апстиненцију и тестирање. Као што је описано у Уводу, одговарање у фази тестирања (услови поновног успостављања) узима се као индекс жудње. Пресе полуге током тестирања никада нису појачане сахарозом. Обука и тестирање су почели у 8 часова

Фаза обуке

Пацови су обучени да сами дају сахарозу (0.2 мл) испоручену у посуду за течност. Обука је спроведена у 10 дневних сесија по 2 сата по континуираном распореду појачања (сваки притисак полуге је био појачан) са паузом од 40 секунди након сваке зарађене награде. Притисци полуге су се рачунали током тајм-аута, али су били без последица. Свака сесија је почињала убацивањем активне полуге и паљењем црвеног кућног светла које је остало упаљено током целе сесије. 5-с тон (2,900 Хз, 20 дБ изнад позадине) + светло (7.5 В бело светло изнад активне полуге) дискретни сложени сигнал прати сваку испоруку награде. На крају сваке сесије, кућно светло је било искључено, а активна полуга увучена. Није било ограничења у броју зарађених награда.

Фаза присилне апстиненције

На крају фазе тренинга, пацови (n=8–11 пацова/групи) су насумично распоређени у један од периода присилне апстиненције (1 или 30 дана). Понашање током тренинга (унос сахарозе, активна и неактивна реакција полуге) упоређена су између група како би се осигурало да се групе не разликују значајно једна од друге током тренинга. Пацови су живели у виваријуму за време принудне апстиненције. Слани раствор је даван у поподневним сатима 2 дана пре тестирања да би се животиње прилагодиле на ињекције.

Фаза тестирања: Реаговање на изумирање

На дан тестирања, свим пацовима је дато 6, 1-часовних сесија изумирања које су биле раздвојене за 5 минута док нису достигли критеријум изумирања мањи од 15 одговора/1 х на претходно активној полузи. Дискретни знак тон+светло није био присутан током ових сесија. Свака 1-часовна сесија почињала је увођењем активне полуге и осветљењем кућног светла. На крају сваке сесије, кућно светло је било искључено, а активна полуга се повукла. Два пацова су добила додатну сесију изумирања од 1 х да би достигла критеријум од 15 одговора/1 х.

Фаза тестирања: Одговарање на знак

Ова сесија је почела 5 минута након последње 1-часовне сесије изумирања. Интраперитонеална ињекција физиолошког раствора или налоксона (0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг) десила се непосредно пре ове сесије. Тест за жудњу за сахарозом изазвану знаком се састојао од 1-часовне сесије у којој су одговори на претходно активној полуги довели до презентације знака тон+светло на континуираном распореду појачања са временским ограничењем од 40 секунди.

Фаза испитивања: локомоторна активност

Локомоторна активност је прикупљана током фазе тестирања.

Анализа података

Фаза обуке

Дневне презентације сахарозе (инфузије), активни одговори полуге и неактивни одговори полуге су анализирани са одвојеним поновљеним АНОВА-ама (РМ АНОВА) користећи време (1-10. дани тренинга) и додатне факторе између група за дан (1 или 30) и Доза (физиолошки раствор, 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг налоксона) да би се потврдило да су пацови тестирани у различитим временским тачкама и са различитим дозама налоксона добили еквивалентну обуку.

Тестинг пхасе

Подаци из сесија изумирања (Реаговање на изумирање) и тестова за тражење сахарозе изазване знаком (Респондинг фор цуе) анализирани су одвојено за укупне неојачане одговоре на претходно активној полузи и одговоре на неактивној полузи. Ови подаци су анализирани коришћењем АНОВА са факторима између група дана (1 или 30) и дозе (физиолошки раствор, 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг налоксона). Накнадна РМ АНОВА је спроведена на активној полуги која реагује на Ектинцтион која је реаговала како би се потврдило да се групе које треба тестирати са физиолошким раствором или налоксоном нису разликовале пре манипулације лековима. У овој АНОВА, време је било 6 х ​​сесија изумирања. Укупни локомоторни број из Реаговања на изумирање и Реаговања на сесије сигнала такође је анализиран са одвојеним АНОВА-ама коришћењем фактора Дана и Дозе. Упарени узорци t извршени су тестови између реаговања активне полуге у шестом сату од изумирања и сесије Реаговање на знак за групе које су третиране сланим раствором да би се потврдило да је поступак поновног постављања произвео робустан одговор изазван знаком у обе временске тачке принудне апстиненције. Независни узорци t тест је изведен са активном полугом која је реаговала у сесији Реаговање на сигнал између групе која је третирана физиолошким раствором првог дана и групе која је третирана сланим раствором 1. дана да би се потврдила инкубација жудње за сахарозом.

Сва статистичка поређења су направљена коришћењем СПСС верзије 12.0. Пост хоц поређења након АНОВА су направљена коришћењем ЛСД теста. Групни подаци су приказани као средња вредност±СЕМ у тексту и на сликама.

Резултати

Фаза обуке

Пет пацова који нису успели да покажу доследно понашање у самоадминистрирању (просечне инфузије током тренинга биле су веће од 2 стандардне девијације испод средње вредности) уклоњено је из студије. Од оних који су стекли самоуправу (N=106), број испорука сахарозе се повећао током десет дневних тренинга [ефекат времена, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001]. Поред тога, реакција на активну полугу се повећала током тренинга [ефекат времена, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001] док је реаговање на неактивну полугу смањено [ефекат времена, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] што указује на јаку дискриминацију између полуга. Пацови су притиснули у просеку 167±11.4 пута на активну полугу и 3.4±0.5 пута на неактивну полугу последњег дана тренинга. Није било значајних главних ефеката или интеракција Дана или Дозе за било коју од мера што указује да су све групе биле еквивалентне пре стварних манипулација Дана и Дозе за тестирање.

Фаза тестирања: Реаговање на изумирање

Пацови тестирани на изумирање 30. дана присилне апстиненције су више реаговали на активну полугу од пацова тестираних првог дана [ефекат дана, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001], што показује инкубацију жудње за сахарозом. Реаговање активне полуге првог дана је у просеку износило 1±63.3 одговора током 5.2 х у поређењу са 6±135 одговора током 8.9 х 6. дана. Као што је наведено у Материјалима и методама, накнадна РМ АНОВА реаговања полуге током 30 х Реаговања на изумирање ( 6, 6-х сесија) потврдили су временски зависно повећање укупног одговора са главним ефектом Дана, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001 и значајна интеракција из дана у време, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001. Ова интеракција заједно са значајним главним ефектом Времена, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001 потврдило је значајно смањење одговора током 6 х одговора на изумирање. Није било значајних ефеката дозе, нити било каквих значајних интеракција осим интеракције дан по време, што указује да су групе 1. или 30. дана које су накнадно убризгане физиолошким раствором или налоксоном биле статистички сличне пре манипулације леком. Оба дана, временски ток одговора на изумирање од 6 сати био је драматично смањење стопе реаговања са одговором у сату 1 (36.6±3.5 наспрам 64.6±4.9 одговора, дан 1 наспрам дана 30) много већи него у сату 6 ( 3.0±0.4 наспрам 7.8±1.1 одговора, 1. дан наспрам 30. дана).

Реакција на неактивну полугу је такође била нешто већа 30. дана са просеком од 7.4±1.8 наспрам 20.2±1.7 одговора током 6 сати, 1. и 30. дана, респективно, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001. Такође је било више прекида фотоснопа током тестирања одговора на изумирање 30. дана у односу на дан 1 са просеком од 3,154.4±113.1 наспрам 3,932.8±111.4 прекида фотоснопа током 6 х, 1. и 30. дана, респективно, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001. Није било значајних ефеката ДОСЕ и није било значајних интеракција за неактивно реаговање полуге или локомоторно понашање (p вредности у распону од 0.2 до 0.8) што даље показује да се групе за третман нису разликовале пре ињекције физиолошког раствора или налоксона.

Фаза тестирања: Одговарање на знак

За групе које су третиране физиолошким раствором, активна реакција полуге била је већа у сесији Реаговање на знак у односу на шести сат изумирања оба дана 1. и 30. принудне апстиненције. Тхе t вредности t (КСНУМКС) = - КСНУМКС, p<0.05 за 1. дан и t (6)= −5.8, p<0.001 за 30. дан (подаци нису приказани). Према томе, пацови у физиолошком стању су поуздано реаговали на знак упарен са сахарозом. АНОВА активне полуге која реагује током сесије Реаговања на сигнале открила је значајан ефекат Дана, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001, доза, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 и интеракција дан по дозу, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01. Ово, заједно са идентификацијом значајне разлике између одговора на физиолошки дан 1 у односу на физиолошки дан 30, t (КСНУМКС) = - КСНУМКС, p<0.001, и инспекција података (Сл. КСНУМКС) указује на инкубацију жудње за знаком који је упарен са сахарозом. Као што је наведено у Материјалима и методама, овај сингл t тест је урађен као провера манипулације која потврђује да је инкубација жудње примећена код пацова третираних сланим раствором. Затим је било неопходно уклонити ефекте инкубације да би се испитали ефекти налоксона у свакој временској тачки. Ово смо урадили користећи две методе. Прво, једноставно смо независно испитали податке 1. и 30. дана. АНОВА реаговања активне полуге првог дана није открила главни ефекат налоксона, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p=0.2. Међутим, поређење између групе са физиолошким раствором и групе од 10 мг/кг указало је на тренд слабљења одговора на налоксон (p=0.06). АНОВА реаговања активне полуге 30. дана открила је значајан главни ефекат налоксона, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01. Значајне пост хоц разлике су назначене на Сл. КСНУМКС. Друго, да бисмо покушали да експлицитно упоредимо ефикасност налоксона на дан 1 у односу на дан 30, уклонили смо ефекте инкубације трансформисањем података у проценат просечног одговора на физиолошки раствор (дан 1 одговара као проценат физиолошког раствора првог дана и дан 1 који одговара као проценат физиолошког раствора 30. дана). АНОВА је затим изведена са овим трансформисаним подацима коришћењем фактора између група дана (30 или 1) и дозе (30, 0.001, 0.01, 0.1 или 1 мг/кг налоксона). АНОВА је открила значајан ефекат Дана, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05, доза, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05, и скоро значајна интеракција дан по дозу, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p=0.05. Пошто је ово био дизајн између субјеката, овај приступ не пружа толику статистичку моћ као упоређивање понашања субјекта под утицајем дрога са његовом основном линијом (дизајн унутар субјеката); међутим, он пружа статистички метод за упоређивање ефеката лекова у групама које се већ разликују због ефеката друге варијабле. Како је назначено у Сл. КСНУМКС, налоксон је био ефикаснији 30. дана у односу на дан 1 при 2 најниже тестиране дозе (0.001 и 0.01 мг/кг). Слика КСНУМКС представља проценат података о физиолошком раствору који је одузет од 100 да би се пренела ефикасност налоксона у атенуацији Реаговање за одговор активне полуге (100% би било потпуна елиминација одговора).

Сл. КСНУМКС 

Ефекти налоксона на реаговање на знак упарен са сахарозом на дан 1 у односу на дан 30. Средња вредност±СЕМ су индиковани за активну реакцију полуге. Звездица означава значајну разлику у односу на дан 1 (означено само за групе са сланим раствором да би се истакла инкубација ...
Сл. КСНУМКС 

Ефикасност налоксона на реаговање на знак упарен са сахарозом на дан 1 у односу на дан 30. Средње вредности±СЕМ су назначене за 100 минус проценат одговора на физиолошки раствор (проценат физиолошког раствора израчунат за сваку групу као одговор на знак подељен са одговором на физиолошки раствор ...

Реакција неактивне полуге била је већа 30. дана у односу на дан 1, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01, али није било ефекта дозе и није било значајне интеракције. „Инкубација“ неактивног реаговања полуге је заправо била прилично мала, са просеком од 0.8±0.4 одговора првог дана и 1±2.4 одговора 0.4. дана.

Локомоторна активност током Реаговања на знак, као и код неактивног реаговања полуге, била је већа 30. дана у односу на дан 1, F (КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.05. Исто тако, није било ефекта ДОСЕ и није било значајне интеракције. Локомоторна активност је у просеку износила 516 ± 53.3 прекида фотоснопа првог дана наспрам 1 ± 672 прекида фотоснопа 52.5. дана.

Дискусија

Ова студија је испитала ефикасност опијатног антагониста, налоксона, на слабљење одговора на знак упарен са сахарозом у раној и каснијој временској тачки у присилној апстиненцији. Утврђено је да налоксон скоро искључиво слаби одговор након 1 месеца у односу на 1 дан присилне апстиненције (Сл. КСНУМКС). Поред тога, однос дозе и ефекта је примећен 30. дана где је налоксон ослабио реагујући на прилично ниске дозе (0.001 и 0.01 мг/кг) и веће дозе (1 и 10 мг/кг), али не и на средњу дозу (0.1 мг). /кг; Сл. КСНУМКС). Ови резултати подржавају нашу хипотезу да би налоксон био ефикасан у смањењу одговора на знак упарен са храном. Ово нас даље наводи да сматрамо да постоји временско зависна промена у неким аспектима опијатског система током неколико недеља принудне апстиненције од самодавања сахарозе која је паралелна са инкубацијом жудње за сахарозом. Све у свему, пошто су пацови били осетљивији на ниске дозе налоксона 30. дана (Сл. КСНУМКС), закључујемо да неки аспекти опијатног система постају све осетљивији током 1 месеца присилне апстиненције од само-давања сахарозе.

Смањење жудње за налоксоном у овом моделу пацова паралела релапса описује ефекте налоксона против жудње након излагања цигаретама, алкохолу и храни код људи (; ; ; ). У ствари, животињски модел је потврђен. Међутим, недавна студија о утицају једне дозе налтрексона на реаговање у присуству дискриминативног стимулуса, који је претходно указивао на доступност сахарозе, није пронашао никакав ефекат налтрексона на условљени одговор (). Ова недоследност је вероватно због неколико методолошких проблема. Прво, проучавамо рецидив због контингентне презентације дискретног знака који је раније био упарен са сахарозом, док проценили ефекте дискриминативног стимулуса. Чини се да обрада ових различитих типова знакова захтева различите неуронске супстрате (; ). Друго, приметили смо најпоузданије ефекте налоксона 30. дана присилне апстиненције док тестирано реагује након око 15 дана изумирања. Такође се разматрају разлике у ефикасности да би се објаснила неслагања између налоксона и налтрексона; међутим, ово је мало вероватно пошто је доза налтрексона (2.5 мг/кг) била слична нашим вишим дозама. Осим дужег полуживота налтрексона, дозе налоксона и налтрексона су упоредиве једна са другом ().

Не верујемо да су ефекти налоксона у овој студији били последица супресије понашања изазивањем симптома соматског повлачења. Наши пацови нису показивали никакве очигледне соматске знаке зависности од опијата ни пре ни после примене налоксона. Иако није систематски процењено, нисмо приметили класично одвикавање од опијата (пилоерекцију, дијареју, цвокотање зубима или други тремор/дрхтање) ни током принудне апстиненције, ни у данима тестирања. Штавише, телесна тежина је повећана током присилне апстиненције и налоксон није утицао на локомоторну активност (подаци нису приказани). Такви соматски знаци повлачења изазваног налоксоном су описани након режима уноса глукозе (). Међутим, тај режим (12 х 25% глукозе у храни, наизменично са 12 х принудног гладовања дневно током 8 дана) се значајно разликовао од ове студије како у погледу количине шећера тако и у погледу услова недостатка хране (наши пацови су добијали мање шећера и никада нису били у храни лишен). Додатно, користили дозу налоксона двоструко већу, 20 мг/кг, од наше највеће дозе.

Једно ограничење ове студије за тумачење временски зависних ефеката налоксона био је релативно низак одговор на знак упарен са сахарозом првог дана. Иако ово наглашава ефекат инкубације жудње када се упореди са 1. даном, оставља отвореном могућност да општи недостатак ефекта на налоксон првог дана реаговања настао је због зависности ефикасности налоксона од стопе одговора и/или „ефекта пода“. Обе ове алтернативне хипотезе нас наводе да будемо опрезни у нашем тумачењу ефикасности налоксона у овој студији; међутим, студије о зависности од стопе подржавају генерализацију да би ниже стопе одговора заправо требало да буду подложније поремећајима (; ). Поред тога, иако није статистички значајно, постојао је тренд да висока доза налоксона смањује одговор на знак првог дана (p=0.06, 10 мг/кг у односу на физиолошки раствор, укупна АНОВА нс; види Сл. КСНУМКС). Ово указује на недостатак ефекта пода.

Крива доза-ефекат за налоксон на Реаговање на сигнал 30. дана била је необична. Чињеница да је лек био ефикасан у веома малим дозама и при вишим дозама, али не и у средњој дози, могла би да укаже на више механизама за слабљење одговора на знак упарен са сахарозом.

Механизам за двофазни ефекат може бити регионална ефикасност антагониста у односу на дозе које смо тестирали. На пример, постоји више опијатских рецептора у НАцц у односу на ВТА (; ) и студије микроињекција које усмеравају агонисте опијата (; ) у НАцц и ВТА приметили су подтип опијатног рецептора специфичан за локацију и опште разлике у дози и ефикасности. Могуће је да су ниже дозе налоксона ефикасније у једном од ових региона, док су при вишим дозама погођена оба региона. Средња доза би могла да изазове „неравнотежу“ у укупној инхибицији ДА система који повезује ове регионе мозга. У ствари, ово би могло довести до повећања варијабилности мотивисаног одговора. То је оно што смо приметили након дозе од 0.1 мг/кг. Инспекција података о одговорима открила је, од десет пацова у групи, три пацова у групи од 0.1 мг/кг дала су 70 или више одговора (70, 70, 72), док су три пацова дала мање од 25 одговора (15, 18, 24) . Преостали пацови у тој групи одговорили су 29–41 пут (29, 32, 38, 41), док је средња вредност сланог раствора била 46.4. Дакле, свеукупно, тренд инспекције података појединачних пацова био је за смањење одговора у односу на физиолошки раствор након 0.1 мг/кг, док су неки пацови заправо показали потенцирање реаговања.

Коначно, иако је налоксон прилично селективно ослабио одговор изазван знаком 30. дана, није смањио 30. дан реагујући на нивое првог дана (Сл. КСНУМКС). Стога смо можда приметили само делимично слабљење било које свеукупне неуроадаптације које су у основи инкубације жудње за сахарозом. Други системи предајника као модулатори инкубације жудње су кандидати за даље проучавање. Глутамат је вероватан избор као су недавно открили да инхибиција ослобађања глутамата са агонистом глутаматног ауторецептора ЛИ379268 умањује инкубацију жудње за сахарозом када се примењује системски или усмерено на централно језгро амигдале (). ГАБА је још једна могућа мета јер ВТА ГАБА неурони вероватно инхибирају мезолимбичке ДА неуроне (; ); стога би ГАБА рецептори били мета за утицај на мотивисано понашање. Коначно, сам ДА би био добар кандидат, посебно имајући у виду наше претходно запажање временско-зависног смањења ефеката реаговања потенцираног кокаином на сигнал упарен са сахарозом ().

Закључци

Како је налоксон био најефикаснији касније у присилној апстиненцији, може бити пожељна потенцијална опција лечења за смањење жудње за храном. На пример, преко 90% оних који су на дијети не успевају да постигну циљеве смањења тежине (). Садашњи резултати такође допуњују клиничке студије које користе налоксон и налтрексон да би се смањио повратак жудње за храном и булимије, унос алкохола и пушење цигарета (; ; ; ). Ови налази подржавају општу улогу опијатског система у релапсу, укључујући понашање жудње, повезано са неколико класа награђивања.

priznanja

Ово истраживање је подржано грантом НИДА/НИХ ДА016285-01 и недовољно заступљеном наградом за студентски додатак (ДА016285-01-С2).

Референце

  • Боссерт ЈМ, Гхитза УЕ, Лу Л, Епстеин ДХ, Схахам И. Неуробиологија релапса тражења хероина и кокаина: ажурирање и клиничке импликације. Еур Ј Пхармацол. 2005;526:36–50. [ЦроссРеф]
  • Бураттини Ц, Бурбасси С, Аицарди Г, Церво Л. Ефекти налтрексона на понашање у потрази за кокаином и сахарозом као одговор на повезане стимулусе код пацова. Инт Ј Неуропсицхопхармацол. 2007: 1–7. (у штампи) [ЦроссРеф]
  • Центри за контролу и превенцију болести (ЦДЦ) Прекомерна тежина и гојазност: Трендови. 2007. фебруар, преузето 18. априла 2007. из Центара за контролу и превенцију болести: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Циццоциоппо Р, Мартин-Фардон Р, Веисс Ф. Ефекат селективне блокаде му(1) или делта опиоидних рецептора на поновно успостављање понашања у потрази за алкохолом путем стимуланса повезаних са дрогом код пацова. Неуропсицхопхармацологи. 2002;27:391–399. [ЦроссРеф]
  • Цолантуони Ц, Сцхвенкер Ј, МцЦартхи Ј, Рада П, Ладенхеим Б, Цадет ЈЛ, Сцхвартз ГЈ, Моран ТХ, Хоебел БГ. Претјеран унос шећера мијења везивање за допамин и му-опиоидне рецепторе у мозгу. Неурорепорт. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цолантуони Ц, Рада П, МцЦартхи Ј, Паттен Ц, Авена НМ, Цхадеаине А, Хоебел БГ. Доказ да повремени унос шећера узрокује ендогену зависност од опиоида. Обес Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цромбаг ХС, Горни Г, Ли И, Колб Б, Робинсон ТЕ. Супротне ефекте искуства самопримене амфетамина на дендритичне бодље у медијалном и орбиталном префронталном кортексу. Цереб Цортек. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Д'Анци КЕ, Канарек РБ. Налтрексон антагонизам антиноцицепције морфијума код пацова храњених сахарозом и храном. Нутр Неуросци. 2004;7:57–61. [ЦроссРеф]
  • Девине ДП, Леоне П, Поцоцк Д, Висе РА. Диференцијално учешће вентралних тегменталних му, делта и капа опиоидних рецептора у модулацији ослобађања базалног мезолимбичког допамина: студије микродијализе ин виво. Ј Пхармацол Екп Тхер. 1993;266:1236–1246. [ЦроссРеф]
  • Древновски А, Крахн ДД, Демитрацк МА, Наирн К, Госнелл БА. Налоксон, блокатор опијата, смањује конзумацију слатке хране са високим садржајем масти код гојазних и мршавих жена које преједају. Ам Ј Цлин Нутр. 1995;61:1206–1212. [ЦроссРеф]
  • Епстеин АМ, Кинг АЦ. Налтрексон ублажава акутно пушење цигарета. Пхармацол Биоцхем Бехав. 2004;77:29–37. [ЦроссРеф]
  • Гласс МЈ, О'Харе Е, Цлеари ЈП, Билингтон ЦЈ, Левине АС. Ефекат налоксона на понашање мотивисано храном код гојазних Зуцкер пацова. Психофармакологија (Берл) 1999;141:378–384. [ЦроссРеф]
  • Гонзалес ФА, Голдберг СР. Ефекти кокаина и д-амфетамина на понашање које се одржава под различитим распоредима презентације хране код веверичних мајмуна. Ј Пхармацол Екп Тхер. 1977;201:33–43. [ЦроссРеф]
  • Гримм ЈВ, Фиалл АМ, Осинцуп ДП. Инкубација жудње за сахарозом: ефекти смањеног тренинга и сахарозе пре-лоадинг. Пхисиол Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Гримм ЈВ, Бусе Ц, Манаоис М, Осинцуп Д, Фиалл А, Веллс Б. Временски зависна дисоцијација ефеката дозе-одговора кокаина на жудњу за сахарозом и локомоцију. Бехав Пхармацол. 2006;17:143–149. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Гродстеин Ф, Левине Р, Трои Л, Спенцер Т, Цолдитз ГА, Стампфер МЈ. Трогодишње праћење учесника у комерцијалном програму мршављења. Можеш ли га искључити? Арцх Интерн Мед. 1996;156:1302–1306. [ЦроссРеф]
  • Холланд ПЦ, Боутон МЕ. Хипокампус и контекст у класичном условљавању. Цурр Опин Неуробиол. 1999;9:195–202. [ЦроссРеф]
  • Јулиен РМ. Пример деловања лекова: сажети, нетехнички водич за деловање, употребу и нежељене ефекте психоактивних лекова. 9. Вортх Публисхерс; Њујорк: 2001.
  • Лери Ф, Бурнс ЛХ. Ултра-ниска доза налтрексона смањује награђивану моћ оксикодона и рањивост на рецидив код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. 2005;82:252–262. [ЦроссРеф]
  • Лу Л, Демпсеи Ј. Тражење кокаина током продужених периода одвикавања код пацова: временско зависно повећање одговора изазвано применом хероина током прва 3 месеца. Психофармакологија (Берл) 2004;176:109–114. [ЦроссРеф]
  • Лу Л, Гримм ЈВ, Хопе БТ, Схахам И. Инкубација жудње за кокаином након одвикавања: преглед претклиничких података. Неуропхармацологи. 2004;47:214–226. [ЦроссРеф]
  • МацДоналд АФ, Билингтон ЦЈ, Левине АС. Ефекти опиоидног антагониста налтрексона на храњење изазвано ДАМГО у вентралном тегменталном подручју и у региону нуцлеус аццумбенс шкољке код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол. 2003;285:Р999–Р1004. [ЦроссРеф]
  • Мансоур А, Кхацхатуриан Х, Левис МЕ, Акил Х, Ватсон СЈ. Ауторадиографска диференцијација му, делта и капа опиоидних рецептора у предњем и средњем мозгу пацова. Ј Неуросци. 1987;7:2445–2464. [ЦроссРеф]
  • Марраззи МА, Маркхам КМ, Кинзие Ј, Луби ЕД. Поремећај преједања: одговор на налтрексон. Инт Ј Обес Релат Метаб Дисорд. 1995;19:143–145. [ЦроссРеф]
  • МцБриде ВЈ, Цхернет Е, МцКинзие ДЛ, Луменг Л, Ли ТК. Квантитативна ауторадиографија му-опиоидних рецептора у ЦНС-у пацова П и НП пацова који нису преферирали алкохол. Алкохол. 1998;16:317–323. [ЦроссРеф]
  • О'Бриен ЦП. Истраживачки напредак у разумевању и лечењу зависности. Ам Ј Аддицт. 2003;12(Суппл 2):С36–47. [ЦроссРеф]
  • Олмстеад МЦ, Бурнс ЛХ. Ултра-ниске дозе налтрексона потискују позитивне ефекте опијата и аверзивне ефекте повлачења опијата код пацова. Психофармакологија (Берл) 2005;181:576–581. [ЦроссРеф]
  • О'Маллеи СС, Крисхнан-Сарин С, Фаррен Ц, Синха Р, Криек МЈ. Налтрексон смањује жудњу и самопримену алкохола код особа зависних од алкохола и активира осовину хипоталамо-хипофиза-адренокортика. Психофармакологија (Берл) 2002;160:19–29. [ЦроссРеф]
  • Пхиллипс РГ, ЛеДоук ЈЕ. Диференцијални допринос амигдале и хипокампуса условљавању страха на знак и контексту. Бехав Неуросци. 1992;106:274–285. [ЦроссРеф]
  • Пхиллипс Г, Виллнер П, Сампсон Д, Нунн Ј, Мусцат Р. Ефекти пимозида и амфетамина зависни од времена, распореда и појачања. Психофармакологија (Берл) 1991;104:125–131. [ЦроссРеф]
  • Пицкеринг Ц, Лиљекуист С. Активација понашања изазвана Цуе-ом: нови модел жудње за алкохолом? Психофармакологија (Берл) 2003;168:307–313. [ЦроссРеф]
  • Повелл КЈ, Абул-Хусн НС, Јхамандас А, Олмстеад МЦ, Бенингер РЈ, Јхамандас К. Парадоксални ефекти опиоидног антагониста налтрексона на аналгезију морфијума, толеранцију и награду код пацова. Ј Пхармацол Екп Тхер. 2002;300:588–596. [ЦроссРеф]
  • Реид ЛД. Ендогени опиоидни пептиди и регулација пијења и храњења. Ам Ј Цлин Нутр. 1985;42:1099–1132. [ЦроссРеф]
  • Схалев У, Гримм ЈВ, Схахам И. Неуробиологи оф релапсе то хероин анд цоцаине сеарцхинг: а ревиев. Пхармацол Рев. 2002; 54:1–42. [ЦроссРеф]
  • Собик Л, Хутцхисон К, Цраигхеад Л. Цуе изазвана жудња за храном: свеж приступ проучавању преједања. Апетит. 2005;44:253–261. [ЦроссРеф]
  • Спанагел Р, Херз А, Схиппенберг ТС. Супротстављени тонички активни ендогени опиоидни системи модулирају мезолимбички допаминергички пут. Проц Натл Ацад Сци УС А. 1992;89:2046–2050. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Уејима ЈЛ, Боссерт ЈМ, Полес ГЦ, Лу Л. Системске и централне ињекције амигдале мГлуР(2/3) агониста ЛИ379268 смањују експресију инкубације жудње за сахарозом код пацова. Бехав Браин Рес. 2007. (1. мај, Епуб пре штампања) [ЦроссРеф]
  • Волков НД, Висе РА. Како нас наркоманија може помоћи да схватимо гојазност? Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зханг М, Келлеи АЕ. Агонисти опијата микроињектирани у нуцлеус аццумбенс побољшавају испијање сахарозе код пацова. Психофармакологија (Берл) 1997;132:350–360. [ЦроссРеф]