Неурофармакологија компулзивног једења (КСНУМКС)

(а) Допамин систем

Мезокортиколимбиени допаминергиеки пут игра главну улогу у мотивисаном понашању, а његова дисфункција претпоставља се да доприноси сва три елемента принудне исхране: уобиеајено преједање, преједање за ублажавање негативног емоционалног стања и преједање упркос негативним последицама. У учењу појачања, стварање навика захтева допаминергичку сигнализацију у предњем ДЛС-у.27]. Неурони допаминског типа-КСНУМКС рецептора (ДКСНУМКСР), који чине директну, стриатонигралну путању, појачавају дендритску ексцитабилност28], и његова релативна доминација у односу на сигнализацију допаминског типа-КСНУМКС рецептора (ДКСНУМКСР) је један од претпостављених механизама убрзаног стварања навика дрогама злоупотребе и укусном храном [29,30]. Животиње са повијешћу повременог приступа укусној храни показују уобичајено понашање у исхрани, док контроле контролисане храном задржавају циљану храну која реагује након девалвације [29]. У ДЛС, животиње које се уобичајено претерано повећавају активацију ц-фос у неуронима који не садрже ДКСНУМКСР, што сугерише да су неурони ДКСНУМКСР активирани у уобичајеној прехрани.29]. Осим тога, ињекције СЦХ-КСНУМКС, антагониста ДКСНУМКСР, у ДЛС блокирају стечено уобичајено једење29] и враћање осетљивости на девалвацију код животиња са историјом приступачног приступа храни.

Временом се хипотетира хиперстимулација мезокортиколимбичког допаминергичког система од хроничног излагања високо награђиваној, укусној храни, што резултира десензибилизацијом / смањењем регулације, доприносећи настанку анхедоније и мотивационог дефицита.16,21]. Компулсивна исхрана би се стога појавила као облик парадоксалног самоздрављења за ублажавање ових симптома. Постоје неки докази о смањеној допаминској сигнализацији код гојазних појединаца, као што је доступност стрикалних ДКСНУМКСРс [31-33и отупљени стриатални одговори на укусну храну [34] пронађено је да су инверзно повезани са БМИ. Слично томе, пацови који су узгојени да буду склони претилости показују смањени систем награђивања који функционише пре [35и пратећи развој гојазности [36]. Након продуженог приступа исхрани са високим садржајем масти, гојазни пацови су такође показали компулзивно понашање у исхрани и смањену стриатну ДКСНУМКСРс [36]. Вирално обарање ДКСНУМКСРс унутар стриатума пацова прије приступања прехрани с високим удјелом масти погоршало је дефиците награђивања и убрзало појаву компулзивног понашања у исхрани.36], демонстрирајући функционалну улогу стриаталних ДКСНУМКСР у компулзивној исхрани. Према томе, компромитована сигнализација допамина може узроковати преједање да би се компензирао такав наградни дефицит. Лисдексамфетамин (ЛДКС), пролек од d-Амфетамин је једини фармацеутски лијек који је тренутно одобрен за лијечење БЕД-а, и дјелује кроз модулацију трансмисије моноамина, укључујући допамин. Показано је да ЛДКС директно смањује принудну исхрану код пацова.37] као и људи, као што је измерено помоћу Иале-Бровн опсесивно-компулзивне скале модификоване за преједање (И – БОЦС – БЕ) [38]. Примена ЛДКС производи продужено повећање допамина код стриатара пацова [39], који би могао да поврати ниска допаминергична стања карактеристична за компулзивно преједање да би се смањило негативно емоционално стање.

Сматра се да су рањивости или неуроадаптације префронто-кортикалне допаминергичке сигнализације у основи губитка контроле, што доводи до континуираног уноса унаточ негативним посљедицама.4,40]. Унутар ПФЦ, посебно у ОФЦ и АЦЦ, смањена активност допамина у зависности и гојазности је повезана са смањеном инхибиторном контролом [41]. Нижи стриатални ДКСНУМКСРс, као последица гојазности, такође су повезани са одговарајућим дефицитима у префронталној активности.32,42]. Поред тога, вероватно повећањем екстрацелуларних концентрација допамина у ПФЦ [39,43], ЛДКС побољшава дисфункције у инхибиторној контроли код људи са БЕД-ом38] које су повезане са преједањем унаточ посљедицама. Тако, повећањем нивоа ванћелијског допамина у базалним ганглијима, као и префронталним подручјима, ЛДКС може ефикасно да обнови допаминергичне дисфункције повезане са и другим и трећим елементима принудне исхране.

(б) Опиоидни систем

Подтипови му- и капа-опиоидних рецептора су укључени у компулзивно понашање у исхрани у различитим степенима. Му-опиоидни систем је традиционално познат по својој улози у хедоничној исхрани, мада је у скорије време привукао пажњу као регулатор мотивационе мотивације за награде за храну и пратеће знакове.44-46], кључни доприноси променама у акцији - исходу насупрот стимулативном, уобичајеном преједању [47]. Код људи са БЕД-ом, селективни антагонист му-опиоидних рецептора ГСККСНУМКС смањио је конзумацију укусне хране као и склоност пажње према укусним намирницама хране48,49]. Налтрексон, мешовити антагонист опиоидних рецептора, смањио је неуронске одговоре на индикаторе хране код здравих испитаника, што је показано смањеном активацијом АЦЦ-а и дорзалног стриатума.50]. Рандомизована контролисана испитивања која су процењивала налтрексон показала су различите ефекте на преједање51]. Комбинација налтрексона и бупропиона, инхибитора поновног преузимања норепинефрина и допамина, био је један од најуспешнијих приступа.52,53], указујући на могуће користи комбиноване фармакотерапије која је усмјерена на вишеструке путеве неуротрансмитера у односу на традиционални појединачни лијек.

Промене у му-опиоидним рецепторским системима такође се јављају током повлачења из укусне хране, и могу играти улогу у настанку негативног емоционалног стања које покреће принудно понашање у исхрани. Пацови којима је дат интермитентни приступ сахарози показују појачано везивање му-опиоидног рецептора и смањену мРНК енкефалина у НАц, што се тумачи да одражава компензациони механизам за продужено ендогено ослобађање опиоида након укусне конзумације хране54]. Због тога се код ових пацова може преципитирати стање повлачења давањем му-опиоидног антагониста, налоксона, што доводи до соматских знакова и понашања сличног анксиозности.55]. Третман са налоксоном је такође показао да узрокује пад екстрацелуларног допамина (-КСНУМКС до КСНУМКС%) и повећано ослобађање ацетилхолина (+ КСНУМКС до КСНУМКС%) код пацова повучених из сахарозе у односу на контроле са храном.55].

Постоје и докази за дисфункцију му- и капа-опиоидног система у ПФЦ-у у компулзивној исхрани, претпоставља се да су у позадини дефицити у процесима инхибиторне контроле у ​​позадини преједања успркос негативним посљедицама. Стимулација му-опиоидних рецептора у вмПФЦ показала је да и промовише храњење [56и изазвати дефиците у инхибиторној контроли [57], што је резултат повећане мотивационе прехрамбене вриједности и дезинхибираних резултата понашања [58]. Осим тога, у медијалном ПФЦ (мПФЦ), примена налтрексона зависно од дозе и селективно је смањила потрошњу и мотивацију за укусну храну у животињском моделу принудне исхране [59,60]. Насупрот томе, микроинфузија налтрексона у НАц неселективно потиснута храна и укусна храна и мотивација за храну [60], демонстрирајући селективност манипулација префронталном опиоидном сигнализацијом (насупрот стриаталном) на преједање хране укусне хране. Штавише, животиње са повременим приступом укусној исхрани показују повећану експресију гена који кодира за опиоидни пептид про-динорфин (ПДин) и редуковану експресију про-енкефалина (ПЕнк) гена у мПФЦ. Ови резултати сугеришу да неуроадаптације префронталног опиоидног система доприносе маладаптивном уносу хране, вероватно кроз дисфункцију инхибиторних контролних процеса.56].

(ц) Кортикотропин-ослобађајући фактор (ЦРФ) -ЦРФКСНУМКС рецепторски систем

Постоји убедљив доказ да је екстра-хипоталамички кортикотропин-ослобађајући фактор (ЦРФ) -ЦРФКСНУМКС рецепторски фактор покретачки фактор компулзивног преједања за ублажавање негативног емоционалног стања.20,61]. Претпоставља се да су хронични, интермитентни циклуси изложености храни и повлачења хране прогресивно регрутовали ЦРФ-ЦРФКСНУМКС рецепторски систем.20], посматрано као повећање ЦРФ-а у централном језгру амигдале (ЦеА) животиња током повлачења из укусне хране [20,62]. Претпоставља се да регулација система ЦРФ – ЦРФ1 на крају производи негативно емоционално стање уочено у повлачењу, које се назива „тамном страном“ зависности [17,20,61]. Пацови са историјом повремене укусне хране показали су понашање слично анксиозности и депресији када укусна храна више није била доступна (тј. Повлачење) [20,21,63,64]. Обновљени приступ је тада резултирао прекомјерном потрошњом укусне хране и потпуним ублажавањем негативног емоционалног стања [21]. Сходно томе, примена селективног антагониста ЦРФКСНУМКС рецептора РКСНУМКС у ЦеА блокирала је и анксиозно понашање изазвано апстиненцијом и компулзивно једење укусне хране када се приступио укусној исхрани.20,61].

Систем ЦРФ-ЦРФКСНУМКС у нуклеусу кревета (БНСТ) може такође бити основа за преједање које је изазвано стресом у моделу бинге са историјом ограничења хране [65]. БНСТ је укључен у одговор на стрес и активира се повременим приступом укусној храни у животињском моделу који такође користи циклусе стреса.65]. РКСНУМКС инфузија у БНСТ је била у стању да блокира преједање изазвано стресом; кроз историју ограничења хране [65]. У другачијој животињској моделу генетске осјетљивости на стресом изазвано преједање, стрес повећао је мождану експресију мРНК ЦРФ у БНСТ-у, штакора који су подложни преједању, али нису штетни за преједање.66]. Према томе, ЦРФ у БНСТ-у може модулирати компулзивно једење које покрећу стресни услови и може да се меша са ЦеА да изазове негативна емоционална стања.

Вођена обећавајућим доказима на животињским моделима, рандомизирана, двоструко слепа, с плацебом контролисана студија анализирала је ефекте антагониста ЦРФ2016 пексацерфонт на исхрану изазвану стресом код здравих одраслих „уздржаних особа“. Иако је ова студија прерано прекинута из разлога који нису повезани са било каквим штетним ефектима пексацерфонта, истраживачи су пронашли обећавајуће резултате у смањењу оцена проблема / преокупација са храном који користе ИФАС, као и смањењу жудње за храном и исхраном, мада независно од стања стреса [67]. Чак и са смањеном величином узорка, ово клиничко испитивање показало је снажан позитивни потенцијал антагониста ЦРФКСНУМКС-а у смањењу жудње за храном код хроничних дијета, што је оправдало будуће, потпуне студије.67]. Предложено је да су антагонисти ЦРФКСНУМКС-а најефикаснији у одређеним психијатријским поремећајима који специфично демонстрирају прекомерну активацију ЦРФ-а; тако, будућа клиничка испитивања која процењују ефикасност ЦРФКСНУМКС антагониста специфичних за одређене поремећаје, околности или подгрупе пацијената су позвана [68,69].

(д) Систем канабиноидних рецептора КСНУМКС

Канабиноидни рецептор-1 (ЦБ1) систем рецептора унутар амигдале модулира негативно емоционално стање повезано са компулзивним једењем. У зависности од дроге, поновљени циклуси интоксикације и повлачења доводе до регрутовања ендоканабиноидног система унутар амигдаларних кола, за које се претпоставља да делује као „пуферски систем“ за прекомерну активацију ЦРФ – ЦРФ1 рецептора [70,71]. Слично, током повлачења из укусне хране, за ендоканабиноидну КСНУМКС-арацхидоноилглицерол (КСНУМКС-АГ) и експресију канабиноидног типа КСНУМКС (ЦБКСНУМКС) је нађено да су повећани у ЦеА [72]. Системска и ЦеА специфична инфузија обрнутог агониста ЦБКСНУМКС рецептора изазвала је анксиозно понашање и анорексију стандардне дијете за храну током повлачења из укусне хране.72,73]. Важно је да римонабант није повећао понашање слично анксиозности код контролних животиња са храном72,73]. Стога се претпоставља да се ендоканабиноидни систем амигдале регрутује током повлачења из укусне хране као компензацијски механизам за ублажавање анксиозности. Стога, ендоканабиноиди могу помоћи у ублажавању негативног емоционалног стања повезаног са повлачењем из хране, а римонабант може изазвати синдром сличан повлачењу у субпопулацији гојазних појединаца који се уздржавају од укусне хране док покушавају да изгубе тежину (нпр. Дијетама). Овај механизам стога може објаснити појаву озбиљних психијатријских нуспојава након третмана римонабантом код гојазних пацијената.74].

ЦБКСНУМКС систем такође доприноси преједању упркос негативним последицама. Код пацова са историјом повременог приступа укусној храни, римонабант је смањио унос хране у већој мери него у контролама храњења и такође блокирао принудно једење укусне хране у тесту сукоба светло / тамно.75]. Док је тачно место деловања које посредује овај ефекат непознато, за римонабант је нађено да селективно повећава катехоламине као што је допамин у ПФЦ [76], чиме се хипотетички враћају дисфункције у процесима инхибиторне контроле који су повезани са нижим префронталним допаминским сигналима.

(е) Глутаматергички систем

Две главне класе глутаматергичних рецептора (а-амино-КСНУМКС-хирдоки-КСНУМКС-метил-КСНУМКСизоксазолепропионска киселина (АМПА), и N- Метил-д аспартат (НМДА) рецептори) су открили да су укључени у компулзивно понашање у исхрани, посебно уобичајено преједање, као и преједање упркос аверзивним последицама. Уобичајени унос укусне хране зависи од АМПАР-а у ДЛС-у, једној од главних области мозга која је укључена у формирање навике. Инфузија антагониста АМПА / каинат рецептора, ЦНККС (КСНУМКС-цијано-КСНУМКС-нитроквиноксалин-КСНУМКС-дион) у ДЛС блокирала је уобичајени унос, враћајући осетљивост на девалвацију укусне хране29].

Претпоставља се да су НМДАР повезани са елементом преједања упркос неповољним последицама интеракцијом са инхибиторним процесима контроле. Мемантин, НМДАР неконкурентни антагонист, смањио је преједање и „дезинхибицију“ понашања у исхрани у отвореном, проспективном испитивању са људима [77]. Показано је и да мемантин смањује импулзивност и појачану когнитивну контролу у компулзивним купцима.78], предложена зависност понашања од сличности са принудном исхраном. Код компулзивних јести животиња изложених свакодневном повременом приступу укусној исхрани, микроинфузија мемантина у НАц шкољку је смањила преједање као јело23], што указује да је НМДАР систем у НАц љусци регрутован у компулзивним пацовима који једу. Активност унутар НАц модулирана је глутаматергичким пројекцијама које потичу из ПФЦ [79-81]. Мемантин је такође блокирао тражење хране и принудно једење укусне хране23].

Унутар језгре НАц, гојазност изазвана исхраном високим садржајем масти изазвала је промене у глутаматергичној синаптичкој пластичности, укључујући повећано појачавање код глутаматергичних синапси, губитак способности ових потенцираних синапса да подвргну дугорочној депресији и споријим струјама посредованим НМДА82]. Синаптичка оштећења су била повезана са понашањем сличним храни, укључујући повећану мотивацију, прекомерни унос и повећано тражење хране када храна није била доступна [82]. Дисрегулатед сигнализација на цортицо-аццумбенс синапси су хипотезе да нарушавају нормалну акумалну обраду информација о мотивацији и инхибицију реаговања.83], што је вероватно резултирало губитком контроле над уносом и преједањем унаточ посљедицама.

(ф) Сигма-КСНУМКС рецепторски систем

Сигма-КСНУМКС рецептори (Сиг-КСНУМКСРс) укључени су у патофизиологију поремећаја зависности који обухватају вишеструке лекове злоупотребе.84-90], а такође је показано да модулирају принудно преједање упркос штетним последицама [59]. Код животиња са дневним, повременим приступом укусној храни, системски третман са Сиг-КСНУМКСР антагонистом БД-КСНУМКС селективно је смањио унос хране у зависности од дозе.59]. Поред тога, у истој студији, БД-КСНУМКС блокирао је компулзивно понашање у исхрани пред неповољним условима [59]. Бингеинг, компулзивни пацови у исхрани показали су двоструко повећање нивоа протеина Сиг-КСНУМКСР у АЦЦ [59]. Према томе, префронтални Сиг-КСНУМКСР систем може играти улогу у компулзивном једењу [59], можда због неуромодулације допаминске и глутаматне сигнализације [91,92].

(г) холинергички систем

Неравнотежа у ацетилхолинској (АЦх) сигнализацији у НАц карактеристична је за повлачење из употребе дрога93], а такође је примећено током повлачења из укусне хране [55], имплицирајући овај систем као кључни играч у повезаном негативном емоционалном стању. Слично томе, код пацова са наизменичним приступом раствору сахарозе и храном за храну, праћено са КСНУМКС х без приступа хране да би се изазвало бингеинг, и спонтано и таложење са налоксоном изазвало је повећање екстрацелуларног АЦх у НАц.55,94]. Овај повећани АЦх је такође био праћен смањеним допаминергичким сигналом, као и соматским знаковима повлачења и понашањем сличним анксиозности.55]. Унутар НАц, функционална интеракција између допаминергичких и холинергичких система има критични утицај на мотивацију за јело.95,96], у којима су гладни пацови престали да се хране ако је равнотежа између ова два померана ка холинергичком тону [97]. Повишени нивои АЦх у НАц такође доводе до аверзије током ниских допаминских стања.96], и стога могу да допринесу аверзивном стању повлачења.

(х) Рецептор-КСНУМКС систем везан за трагове амина

Недавни докази указују на то да систем за рецептор-КСНУМКС (ТААРКСНУМКС) повезан са траговима амина учествује у принудном преједању упркос штетним последицама, вероватно кроз укључивање ПФЦ кола. ТААРКСНУМКС је рецептор везан за Г-протеин који активирају трагови амина као и други неуротрансмитери као што су допамин и серотонин [98]. ТААРКСНУМКС систем је недавно дошао под пажњу због доказа о његовој улози у регулисању понашања психостимуланса.99] али и импулзивно понашање [100]. Недавна студија [101] истраживала је улогу система ТААРКСНУМКС у преједању и принудном једењу код пацова након свакодневног, повременог приступа укусној храни. Системске ињекције селективног ТААРКСНУМКС агониста РОКСНУМКС потпуно и селективно су блокирале преједање укусне хране, експресију условљене преференције места за укусну храну, као и компулзивну исхрану у светлу / тамном тесту сукоба.101]. Штавише, животиње са преједањем су смањиле експресију протеина ТААРКСНУМКС рецептора у ПФЦ [101]. Ињекције РОКСНУМКС локације специфично у инфралимбичку, али не и прелимбичну, кортекс, рекапитулирале су блокаду бингеинга код компулзивних оброка пацова.101]. Ови резултати сугеришу да ТААРКСНУМКС може имати инхибиторну улогу у односу на храњење и да губитак ове функције може бити одговоран за компулзивно преједање. Занимљиво, ТААРКСНУМКС-ови се такође активирају амфетамином [98], активни метаболит у терапији ЛДК-а102]. ЛДКС и ТААРКСНУМКС агонизам могу, према томе, радити на сличним механизмима да би се повратила нарушена префронтална контрола над инхибиторним понашањем.

(и) Серотонински систем

Неуротрансмисија серотонина (КСНУМКС-хидрокитрптамине, КСНУМКС-ХТ) је опсежно проучавана у поремећајима исхране и исхране, укључујући БЕД103], а везан је за компулзивно понашање у ОЦД-у и булимији104,105]. Пацијенти са БЕД-ом показују смањено ослобађање КСНУМКС-ХТ у хипоталамусу, ниже везивање КСНУМКС-ХТ транспортера у средњем мозгу, и веће везивање КСНУМКС-ХТКСНУМКСа и КСНУМКС-ХТКСНУМКС у НАц љусци [106-108]. Серотонергични лекови, као што су селективни инхибитори преузимања серотонина, проучавани су као потенцијални терапеутици за БЕД [109,110]. Позната је улога серотонинског система у анксиозним и депресивним поремећајима; и откривено је да нижа активност КСНУМКС-ХТ предвиђа негативно расположење пре преједања111]. Један потенцијални механизам за лекове КСНУМКС-ХТ за смањење једења бингеа је утврђен активацијом КСНУМКС-ХТКСНУМКСц рецептора допаминских неурона у вентралном тегменталном подручју (ВТА) [112]. Доказано је да лекови за гојазност лорцасерин (селективни агонист КСНУМКСХТ-КСНУМКСц) смањују и хомеостатско храњење као и подстицајну вредност хране путем ВТА КСНУМКС-ХТКСНУМКСц активације [113]. d- Показано је да амфетамин, који инхибира поврат моноамина, укључујући серотонин, повећава концентрације КСНУМКС-ХТ у стриатуму.114]. Према томе, ЛДКС такође може да обнови серотонергичку активност која доприноси њеној способности да смањи компулзивно понашање у исхрани.

ј) Орексин

Улога орексина (хипокретина) има претпостављену улогу у понашању зависности [115], укључујући преједање и принудно једење, вероватно кроз модулацију укусног појачања хране и укусног понашања у потрази за храном [116]. Рецептор орексин-КСНУМКС (ОКС₁Показано је да антагонист селективно смањује преједање укусне хране117,118]. Поред тога, неурони орексина у латералном хипоталамусу се активирају путем хране119,120], и посредују и код потицања храњења изазваног на знак119и повратно покретање понашања у потрази за храном120]. Према томе, сигнализација орексина директно модулира способност одговора на храну која је повезана са формирањем навике и може играти улогу у компулзивном, уобичајеном преједању.

Постоје познати ефекти система орексина на депресију и понашање слично анксиозности.121]; иако то није детаљно проучавано у контексту укусног укидања хране. Међутим, у животињским моделима преједања који укључују историју рестрикције калорија и / или стреса утврђено је повећање експресије орексина у латералном хипоталамусу [117,122]. Претпоставља се да ограничење калорија и стрес интерагују и репрограмирају орексигене путеве и промовишу бингеинг. Инфузије ОКС-а₁Р антагонист блокира преједање у овом моделу преједања изазваног рестрикцијским стресом117]; демонстрирајући хипотетичку улогу у компулзивној исхрани за ублажавање анксиозности. Међутим, треба напоменути да ограничење само по себи може проузроковати неуроадаптације које промовишу компулзивну исхрану.123,124] одвојено од историје изложености и бингеинга на укусној храни [23,59,64].