Опиоидни систем у медијалном префронталном кортексу посредује у преједању (КСНУМКС)

Аддицт Биол. КСНУМКС Јан КСНУМКС. дои: КСНУМКС / адб.КСНУМКС.

Бласио А, Стеардо Л, Сабино В, Цоттоне П.

извор

Лабораторија од Аддицтиве Поремећаји, одељења за фармакологију и психијатрију, Медицински факултет Универзитета у Бостону, Бостон, МА, САД.

Апстрактан

Поремећај преједања је Зависностналик на поремећај карактеризиран прекомјерним храна потрошње унутар одређених временских периода.

Ова студија је имала за циљ да схвати улогу опиоидног система у медијалном префронталном кортексу (мПФЦ) у конзуматорним и мотивационим аспектима преједања. У ту сврху, обучавали смо мужјаке пацова да би добили или слатку, веома укусну исхрану (пијане пацове) или храну са храном (Цхов пацови) за КСНУМКС сат / дан.

Затим епроцењује ефекте антагониста опиоидног рецептора, налтрексона, датог системски или локално специфично у нуцлеус аццумбенс (НАцц) или мПФЦ на фиксном омјеру КСНУМКС (ФРКСНУМКС) и распореду прогресивног односа ојачања за храна.

Коначно, процењена је експресија гена проопиомеланокортина (ПОМЦ), про-динорфина (ПДин) и про-енкефалина (ПЕнк), који кодирају за опиоидне пептиде у НАцц и мПФЦ у обе групе.

Укусни пацови брзо су повећали унос четири пута. Налтрексон, када се системски примењује у НАцц, смањује одговор ФРКСНУМКС за храна и мотивацију да се једе под прогресивним односом и код пацова са Цхов-ом и на урезу; обрнуто, када су примењени у мПФЦ, ефекти су били веома селективни за буре која једе штакоре. Даље, открили смо двоструко повећање ПОМЦ-а и ∼КСНУМКС% смањење експресије гена ПДин у мПФЦ палатабилних пацова, у поређењу са контролним штакорима; међутим, нису примећене никакве промене у НАцц.

Наши подаци указују на то да се неуроадаптације опиоидног система у мПФЦ јављају након повременог приступа врло укусним хранакоји могу бити одговорни за развој преједања.

увод

Поремећај једења је окарактерисан прекомерном и неконтролисаном конзумирањем хране изузетно укусне хране у кратком временском периоду (; ; ). Субјекти који доживе једење пића описују га као губитак контроле током прекомерног конзумирања хране, што доводи до непријатне пуноће и интензивног осећаја гађења и срамоте (). Поремећај једења често се јавља у коморбидности са неколико болести као што су гојазност, дијабетес, кардиоваскуларне болести, као и други психијатријски поремећаји (; ).

Уложени су значајни напори у покушају изолације фактора који доприносе развоју преједања (; ). Општеприхваћена хипотеза о етиологији једења хране заснива се на квалитативној измењивању укуса хране. Заправо, ограничење на "сигурну" храну са слабом укусном храном, обично вођену перцепцијама културних норми за мршавост или здравље, може подстаћи жудњу за укуснијом укусном храном и подстиче преједање. Систематично наизменично додавање укуса, резултира у самопроменљивом зачараном кругу конзумације напитака / рестрикција (; ), постављајући питање да ли се поремећај једења може сматрати поремећајем налик зависности (; ; ; ).

Тренутно нема ефикасних фармакотерапија за поремећаје једења, иако су предложени различити експериментални циљеви (; ). Опиоидни систем се сматра једним од главних мета за лечење поремећаја у исхрани још од КСНУМКС-а, због раних опажања да су опиоидни антагонисти попут налтрексона и налоксона били у стању да смање унос хране (). Каснији докази показали су да је опиоидни систем био укључен у двосмерну модулацију понашања храњења, с обзиром на способност морфија да повећа апетит код пацова лишених хране и оних који нису лишени хране (). Од ових почетних запажања, истакнута улога опиоидног система у посредовању укуса хране је разјашњена, а опсежни докази су показали да нуклеус ацумбенс (НАцц) представља кључну регију која посредује у тим ефектима (). Новија истраживања показују да је опиоидна модулација хедонске потрошње хране у НАцц део сложеније мреже која укључује неколико можданих структура укључујући предфронто-кортикалне регионе ().

Иако опсежна линија истраживања наглашава примарну улогу опиоидног система у модулацији укуса и хедонског храњења, специфично подручје мозга у којем опиоидни систем посредује једење налик пићу још увек није познато.

Стога је циљ ове студије био да се утврди да ли је опиоидни антагонист налтрексон, који се систематски примењује, био у стању да сузбије потрошњу и мотивацију за добијање веома пријатне хране у моделу једења у облику пацова штакора. У ту сврху користили смо новоразвијени оперативни модел где пацови самостално примењују високо укусну, слатку дијету под ограниченим приступним условима (КСНУМКС х / дан), опонашајући конзумирајуће и мотивацијске карактеристике уочене код поремећаја једења (). Затим смо утврдили које је подручје мозга одговорно за системске ефекте налтрексона у сузбијању потрошње и мотивацији за добијање слатке, веома укусне исхране. У ту сврху смо микроинфузирали место посебно опиоидног антагониста у љуштуру НАцц и мПФЦ. Коначно, процијенили смо експресију гена преОпиоМеланоЦортин (ПОМЦ), Про-Динорпхин (ПДин) и Про-Енкепхалин (ПЕнк), кодирајући за опиоидне пептиде у НАцц и мПФЦ након историје једења сличног пићу.

Материјал и методе

Теме

Мушки пацови Вистар (n= КСНУМКС), дана КСНУМКС-КСНУМКС по доласку (Цхарлес Ривер, Вилмингтон, МА) били су смештени у жичаним, стандардним пластичним кавезима у КСНУМКС: КСНУМКС х циклусу светла уназад (светла у КСНУМКС: КСНУМКС х), у а влаге- (КСНУМКС%) и температурног (КСНУМКС ° Ц) виваријума. По доласку, пацови су имали приступ чорби на бази кукуруза (Харлан Теклад ЛМ-КСНУМКС дијета КСНУМКС (КСНУМКС% (кцал) угљених хидрата, КСНУМКС% масти, КСНУМКС% протеина, КСНУМКС цал / КСНУМКС г); Харлан, Индианаполис, ИН) и води по вољи у сваком тренутку. Поступци придржавани Националних института за здравље Водич за његу и употребу лабораторијских животиња (НИХ број издања КСНУМКС-КСНУМКС, ревидирани КСНУМКС) и Принципи бриге о лабораторијским животињама (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), а одобрио их је Институционални одбор за бригу и употребу животиња Универзитета Бостон (ИАЦУЦ). Експериментални поступци нису укључивали ограничење / лишавање хране или воде, осим ако није другачије одређено.

Лекови

Налтрексон, (КСНУМКСа) -КСНУМКС- (циклопропилметил) -КСНУМКС-епокси-КСНУМКС-дихидроморффин-КСНУМКС-он хидрохлорид, је купљен од компаније Абцам (Цамбридге, МА). Налтрексон је свеже растворен у изотоничном филтрираном физиолошком раствору (КСНУМКС%) на дан теста. Налтрексон је примењен поткожно (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС и КСНУМКС мг / кг, КСНУМКС мл / кг) КСНУМКС минут пре сесије и посебно се налази у НАцц љусци и мПФЦ (КСНУМКС, КСНУМКС и КСНУМКС уг / страна, билатерално) непосредно пре сесија. Дозе и времена пред лечење засновани су на литератури (; ; ).

Процес једења у облику опеклина

Испитаници су обучени за самостално давање хране и воде у појединачним операционим коморама које су детаљно описане у (; ). За даље детаље погледајте Додатни материјали и методе.

тренинг

Оперативни модел једења у облику пића изведен је као што је претходно описано (). Пацова (n= КСНУМКС) су храњене стандардном Харлан Теклад дијетом у кућном кавезу. Након периода аклиматизације, храна је замењена дијетом заснованом на АИН-КСНУМКСА, у даљем тексту „Цхов А / И“ (КСНУМКСТУМ дијета формулисана као КСНУМКС – КСНУМКС г екструдиране пелете, КСНУМКС% (кцал) угљени хидрат, КСНУМКС% масти , КСНУМКС% протеина, КСНУМКС цал / КСНУМКС г; ТестДиет, Рицхмонд, ИН). Пацови су обучени за стицање оперативне самоуправе за храну (КСНУМКС мг прецизне пелете од хране (Цхов А / И)) и воду (КСНУМКС µл) под фиксним односом КСНУМКС распоредом појачања (). Диспензер је испоручио прецизну пелет с КСНУМКС мг која је идентична кућној кавезу - КСНУМКСг екструдирана дијета, како би се осигурало да Цхов пацов унос хране био је покренут само из хомеостатских потреба (; ). Дневне сесије су се изводиле пре почетка мрачног циклуса и трајале су КСНУМКС х.

Тестирање

Након стабилних почетних перформанси у КСНУМКС х сесијама за самосталну администрацију, покренут је поступак тестирања. Пацови, подударни за телесну тежину, дневни унос хране, ефикасност хране, као и воду и храну који реагују у само-администрацији, додељени су или „Цхов"Контролна група, која је у операцијским кутијама примила исте КСНУМКС-мг пелете од чоколаде понуђене у фази тренинга, или"Палатабле", Која је уместо тога добила исхрану са потпуном сахарозом (КСНУМКС% кцал) са АХ-КСНУМКСА храњивом храном, упоређујући је по макрохранљивом саставу и енергетској густини са исхраном од чоколаде (Формула са укусом чоколаде КСНУМКСТУЛ: КСНУМКС% [кцал ] угљени хидрати, КСНУМКС% масти, КСНУМКС% протеина, метаболизујућа енергија КСНУМКС цал / КСНУМКСг; формулисани у облику прецизних пелета хране КСНУМКС мг; ТестДиет, Рицхмонд, ИН). Ову дијету са аромом чоколаде сви пацови преферирају (, ). Сесије су се спроводиле свакодневно.

Прогресивни однос односа појачања за храну

Након стабилизације уноса током поступка једења налик напитку, пацови (n= КСНУМКС) су обучавани у прогресивном односу за појачиваче хране (КСНУМКС мг мг прецизне пелете за Цхов групе и КСНУМКС мг чоколаде, високо прецизне пелете са сахарозом за Палатабле група). Распоред прогресивног односа ојачања за храну изведен је као што је претходно описано (; ; ). За даље детаље погледајте Додатни материјали и методе. На крају сваке сесије, испитаници су враћени у кућни кавез у којем је Цхов А / И увек био доступан по вољи; сесије су се спроводиле свакодневно.

Интракранијалне операције и микроинфузијски поступак

Интракранијалне операције

Након стабилизације уноса током оперативних сесија, штакори су имплантирани интракранијалним канелима. Стереотаксичне операције су изведене као што је претходно описано (; ; ). За даље детаље погледајте Додатни материјали и методе. Координате каниле коришћене за НАцц љуску и мПФЦ биле су А / П +1.06 мм, М / Л ± 0.75 мм, Д / В −6.0 мм и А / П +3.2 мм, М / Л ± 0.65 мм, Д / В −3.5 мм, респективно. Интерурална шипка постављена је на равну лобању (леђна / трбушна: брегма = ламбда); координате су биле засноване на атласу Пакинос & Ватсон (). Линија од нехрђајућег челика (Пластицс Оне, Инц., Роаноке, ВА, САД) задржала је проходност. После операције, пацовима је дозвољено да се опораве од хируршког поступка током КСНУМКС недеље пре него што је експериментални поступак започео.

Поступак микроинфузије

За микроинфузију налтрексона, шасија је уклоњена из водеће каниле и замењена ињектором од нехрђајућег челика који штрчи КСНУМКС мм за шкољку НАцц и КСНУМКС мм за мПФЦ изван врха каниле водича; ињектор је повезан преко ПЕ КСНУМКС цеви у микросирку Хамилтон покретан микроинфузијском пумпом (Кд Сциентифицс / Биологицал Инструментс, Холлистон, МА, САД). Микроинфузијама је испоручена запремина КСНУМКС µл током КСНУМКС мин; бризгаљке су остављене на месту додатни минут да би умањили повратни ток. Третмани су давани у потпуно латино квадратном дизајну, са КСНУМКС – КСНУМКС током пробних дана без третмана, у којима се унос хране вратио на почетне нивое. Пацовима су припали КСНУМКС дана прилагођавања свакодневним лажним убризгавањима, пре почетка лечења лековима. Постављање каниле (Сл. КСНУМКС) је верификовано на крају свих испитивања микроинфузијом Индиа Инк-а (КСНУМКС µл током КСНУМКС минута). Резови КСНУМКС ум сакупљени су коришћењем криостата и положаји су верификовани под микроскопом. Од штакора КСНУМКС коришћених за студије микроинфузије, КСНУМКС је искључен из процедуралних разлога, који укључују губитак или оклузију каниле или немогућност одржавања стабилних перформанси. У КСНУМКС-у преосталих КСНУМКС пацова, положај каниле био је изван циљаног места.

Слика КСНУМКС 

Цртање кришке мозга короналних штакора. Тачкице представљају места убризгавања у () НАцц љуске и (Б) мПФЦ укључен у анализу података.

Квантитативни ПЦР у реалном времену

Једна група Цхов Палатабле пацови (n= КСНУМКС) је коришћен за квантификацију мРНА ПОМЦ, ПДин и ПЕнк пептида. Животиње су жртвоване КСНУМКС х након последњег дневног сесија у облику преједања. Удубљења медијалног префронталног кортекса обухватају и прелимбичку и инфралимбичку регију. Ударци језгре језгре укључују и шкољке и језгрене регионе. Поступци су изведени као што је претходно описано (). За детаље погледајте Додатни материјали и методе.

Статистичка анализа

Утицај налтрексона на унос хране, унос воде и тачку прекида анализиран је коришћењем двосмерног мешовитог дизајна АНОВА, са историјом исхране као фактором између субјеката и лечењем као фактором унутар субјекта, праћеним поновљеним мерама једносмерне АНОВА. Утицаји историје исхране на нивое мРНА анализирани су коришћењем непарних Студент-ових t-тести. Варијабле које нису успеле на тесту нормалности анализиране су као рангиране (). Коришћени статистички пакети су били Инстат КСНУМКС (ГрапхПад, Сан Диего, ЦА) и Систат КСНУМКС (СПСС, Цхицаго, ИЛ).

Резултати

Учинци системске примјене опиоидног антагониста налтрексона на једење попут оперативног пића

Системско давање налтрексона у зависности од дозе смањеног ФРКСНУМКС за храну у оба Цхов Палатабле групе (Слика КСНУМКСА; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс) Једносмерни АНОВА-и су потврдили ефекат лечења лековима у оба Цхов (Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.0008) и Палатабле пацови (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС p<0.0001). Пост хоц анализа открила је да, иако је доза од 0.03 мг / кг била неефикасна, дозе од 0.1 и 0.3 мг / кг значајно су смањиле само-примену хране у две групе у поређењу са стањем возила. Штавише, третман је утицао на унос воде (Табела КСНУМКС; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.0001; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс). Једносмерни АНОВА потврдили су ефекат лечења у оба Цхов (Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.007) и Палатабле (Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.022) пацови. Пост хоц анализа открила је значајно смањење уноса воде након примене доза од 0.1 и 0.3 мг / кг Цхов пацова и доза КСНУМКС мг / кг у Палатабле пацова, у поређењу са стањем возила.

Слика КСНУМКС 

Ефекти системског лечења налтрексоном (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС мг / кг, поткожно) на () самоуправа храном (n= КСНУМКС) и (Б) тачка прекида на прогресивном односу односа појачања (n= КСНУМКС) код мужјака Вистар пацова. Плоче представљају M± СЕМ. ...
Табела КСНУМКС 

Ефекти давања налтрексона на унос воде

Ефекти системске примјене опиоидног антагониста налтрексона на прогресивни однос ојачања за храну

Налтрексон, који се системски примењује, зависи од дозе, смањује тачку прекида у оба Цхов Палатабле пацови (Слика КСНУМКСБ; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.0001; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс). Након значајног главног ефекта лечења (Цхов група; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.003; Палатабле група; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.002), пост хоц анализа открила је да је доза од 0.3 мг / кг значајно смањила тачку прекида у обе групе.

Утицај микроинфузије налтрексона у шкољку НАцц на једење попут оперантских преједања

Микроинфузија налтрексона у дозу НАцц зависи од смањене реакције на храну у обе Цхов Палатабле Гроуп (Слика КСНУМКСА; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.0001; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.02). Једносмерне АНОВА откриле су ефекат лечења лекова и код једне и код друге Цхов (Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01) и Палатабле пацови (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.02). Даље, пост хоц анализа открила је значајно смањење само-примене хране након третмана са највишом дозом (25 µг) у оба Цхов Палатабле групе. Лечење лековима није утицало на потрошњу воде (Табела КСНУМКС; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс; Историја исхране Кс Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс).

Слика КСНУМКС 

Утицај микроинфузије са налтрексоном (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС µг / страна) у овојници НАцц на () самоуправа храном (n= КСНУМКС) и (Б) тачка прекида на прогресивном односу односа појачања (n= КСНУМКС) код мужјака Вистар пацова. Панел представља M± СЕМ. Симболи ...

Утицај микроинфузије налтрексона у шкољку НАцц на распоред прогресивног односа ојачања за храну

Када је налтрексон био специфично микроинфузиран у НАцц, значајно смањење укупне тачке прекида у оба Цхов Палатабле група је посматрана (Слика КСНУМКСБ; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.0001; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01). Овај резултат је потврђен једним начином на који су АНОВА наступале појединачно у свакој од две групе (Цхов група; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01; Палатабле група; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001). Пост-хоц анализа открила је значајно смањење тачке прелома у обе групе када су дозе од 5 и 25 µг микроинфузиране. Смањење тачке прекида је било упоредиво у величини између Цхов Палатабле пацова (КСНУМКС% и КСНУМКС%, у поређењу са условима возила, респективно).

Ефекти микроинфузије налтрексона у мПФЦ на једење попут оперативног натапања

Налтреконе-место специфично микроинфузирано у мПФЦ на различиту храну која реагује Цхов Палатабле пацова, што је откривено значајном интеракцијом (Слика КСНУМКСА; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.02; Лечење историје дијете Кс: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.01). Заиста, иако налтрексон није утицао на реакцију на упијање Цхов пацови (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс), то је доза зависна од преједања попут преједања Палатабле пацови (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.002), са пост хоц анализом која показује значајно смањење након дозе од 25 µг, у поређењу са стањем возила. Стога је налтрексон, микроинфузијом у мПФЦ, селективно утицао на преједање Палатабле пацова, без утицаја на храњење код контролних пацова. Поред тога, налтрексон није имао утицаја на унос воде (Табела КСНУМКС; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс; Историја исхране Кс Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, нс).

Слика КСНУМКС 

Утицај микроинфузије са налтрексоном (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС µг / страна) у мПФЦ на (A) самоуправа за храну (n= КСНУМКС) и (B) тачка прекида на прогресивном односу односа појачања (n= КСНУМКС) код мужјака Вистар пацова. Панел представља M± СЕМ. Симболи означавају: ...

Утицај микроинфузије налтрексона у мПФЦ на прогресивни распоред ојачања за храну

Двосмерна АНОВА наступила је на месту прекида Цхов Палатабле пацови након микроинфузије налтрексона у мПФЦ открили су главни ефекат лечења леком (Слика КСНУМКСБ; Лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.001; Исхрана у исхрани Кс Лечење: Ф (2,30) = 1.84, нс). Међутим, иако је једносмерна АНОВА анализа открила ефекат лечења лековима Цхов група (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.027), након пост-хоц анализе, ни доза од 5 µг ни 25 µг се значајно нису разликовале од стања возила. Вероватно је значајан ефекат лечења на који указује АНОВА вођен трендом ка повећању тачке прекида након дозе од 5 µг, у поређењу са стањем возила. С друге стране, у Палатабле групе може се уочити значајан главни ефекат лечења леком (лечење: F(КСНУМКС) = КСНУМКС, p<0.02), а највећа доза микроинфузија у мПФЦ значајно је смањила тачку прекида у поређењу са стањем возила.

Квантитативни ПЦР у реалном времену

Квантитативни ПЦР у реалном времену показао је да, КСНУМКС х након последње сесије само-примјене хране, нема значајних разлика у експресији ПОМЦ, ПДин и ПЕнк између Цхов Палатабле пацови су примећени у НАцц (Слике КСНУМКСА, КСНУМКСБ и КСНУМКСЦ). Међутим, нивои мРНА ПОМЦ-а били су значајно виши у ПФЦ од Палатабле пацова, у поређењу са Цхов пацова (КСНУМКС% пораст; Фигуре КСНУМКСД). Поред тога, нивои експресије ПДин у ПФЦ од Палатабле пацови су значајно нижи у односу на Цхов пацова (КСНУМКС% смањење; Фигуре КСНУМКСЕ). Није уочена разлика између две групе у нивоима ПЕнк мРНА у ПФЦ (Фигуре КСНУМКСФ).

Слика КСНУМКС 

Експресија мРНА ПОМЦ, ПДин и ПЕнк у НАцц (А, Б C) и у мПФЦ-у (Д, Е F) мужјака пацова Вистар. Подручја мозга су сакупљена КСНУМКС х након последњег дневног сесија у облику грицкања. Подаци представљају M± СЕМ изражен у процентима Цхов група; ...

Дискусија

У овом истраживању показујемо да је опиоидни антагонист налтрексон, који се системски даје, неспецифично смањио потрошњу и мотивацију за добијање хране, као и смањио унос воде код обе пацова који су се само давали редовном храном за храњење и пацовима који пију веома пријатна исхрана. Важно је да су ефекти и на унос хране и храњиве хране задржани када је налтрексон микроинфузиран у шкољку НАцц, опиоидни антагонист селективно је смањио потрошњу и мотивацију за добијање високо пријатне хране, али не и обичну хлеб, када је микроинфузиран у мПФЦ. Поред тога, потврђујући селективност ефеката понашања примећених након микроинфузије налтрексона у мПФЦ, експресија мРНА ПОМЦ-а и ПДин-а дисрегулирана је у мПФЦ-у, али не и у НАцц-у, пацова који су јели пиће у поређењу са контролним пацовима. Није примећен ефекат у експресији гена ПЕнк у било којој области.

Системски давани налтрексон, дакле, конзумирање хране и у зависности од дозе је смањено Палатабле Цхов пацови. Системски третман дрогама такође је смањио мотивацију за рад, у циљу добијања и човека и допадљиве исхране у прогресивном распореду односа ојачања, потврђена парадигма понашања која се користи за процену мотивацијске снаге за набавку појачала (; ). Након поткожне примјене налтрексона с највећом дозом, величина максималних ефеката на смањење реакције на ФРКСНУМКС и тачку прекида прогресивног односа ојачања била је слична у двије групе (ФРКСНУМКС: КСНУМКС% и КСНУМКС%; прогресивни омјер: КСНУМКС % и КСНУМКС%, у поређењу са условима возила у Цхов Палатабле пацова, респективно). Стога су ефекти системског налтрексона на унос хране вероватно укључивали сузбијање и хомеостатског и хедонског понашања храњења (). Интересантно је да ефекти поткожног давања налтрексона нису били селективни за храну, јер је лечењем лекова такође смањен унос воде и код контролних пацова и код пацова који су јели. Све у свему, ова почетна запажања сугерисала су општи супресивни утицај на понашање код гутања, после системске примене са опиоидним антагонистом ().

У овој студији желели смо да утврдимо да ли опиоидни рецептори у овојници НАцц посредују у конзумирајућим и мотивацијским аспектима једења налик пићу. Заиста је предложено да опиоидни систем у овој области буде укључен у модулацију наградних својстава хране (). Овде показујемо да налтрексон микроинфузиран у љуштури НАцц смањује не само једење врло укусне исхране, већ и унос редовне чоколаде. Сличан исход је добијен када смо тестирали ефекте микроинфузије налтрексона у шкољку НАцц на тачку прекида прогресивног односа ојачања за храну. Заиста, лечење дрогама неселективно је смањило мотивацију за добијањем хране и код преједања и код контролних пацова. Ови налази сугерирају да опиоидни рецептори унутар љуске НАцц врше општу модулацију понашања храњења и појачавају ефикасност хране, независно од врсте или од потицајне видљивости исхране. У прилог овој хипотези, Келлеи и његове колеге показали су да блокада µ-опиоидних рецептора унутар НАцц смањује унос и стандардне прехране са човеком и раствор сахарозе (). Супротно ономе што смо приметили након системске примене налтрексона, микроццрфузија НАцц шкољке лека није утицала на унос воде, што сугерише да су опиоидни рецептори у овој регији мозга посебно укључени у модулацију понашања храњења, уместо опћенитије у понашању код гутања, или да су потребне веће дозе за сузбијање уноса воде.

Такође смо истражили да ли је опиоидни систем унутар мПФЦ-а важан у посредовању у преједању јако укусне хране. У нашем истраживању, мПФЦ микроинфузија опиоидног антагониста селективно је и зависна од дозе смањила је и потрошњу и мотивацију за добијање изузетно укусне исхране код пацова који су јели паковање, а да не утиче на унос редовних чоколада код контролних пацова. Ни једна група није утицала на унос воде ни у једној групи, што сугерише да су ефекти селективни за понашање код храњења. Фронто-кортикална подручја мозга су укључена у модулацију понашања храњења (). Недавни извештај је такође показао да µ-опиоидни рецептори унутар мПФЦ-а играју важну улогу у покретању преједања ().

Важно је разговарати о алтернативној интерпретацији да ефекти налтрексона могу бити резултат његове брзе дифузије кроз мозак и периферу, за разлику од других квартарних деривата опијатних антагониста (; ) које имају малу брзину дифузије (). Супротно овој интерпретацији, постоје докази да је у овој студији налтрексон микроинфузиран у две различите области мозга (НАцц и ПФЦ) у Цхов пацови су имали различита дејства. Штавише, временска анализа реакције на храну открила је да налтрексон убризган у мПФЦ смањује реакцију хране на Палатабле пацови након само КСНУМКС минута након микроинфузије (M± СЕМ: КСНУМКС ± КСНУМКС у односу на КСНУМКС ± КСНУМКС, возило против КСНУМКС µг / стране, респективно p<0.05). Због кратког временског периода, мало је вероватно да ће алтернативно тумачење да би примећени ефекат могао бити резултат блокаде опиоидних рецептора широм ЦНС-а или периферне блокаде. Даље, у прилог ваљаности података добијених у овој студији, литература опширно извештава о ефектима налтрексона који се микроинфузира у одређеним деловима мозга (). Без обзира на то, хипотеза да ефекат налтрексона може такође да зависи од незнатне дифузије у пределима мозга који су повезани са Наццсовом шкољком или ПФЦ, не може се искључити.

Алтернативно тумачење недостатка ефеката на унос хране након микроинфузије налтрексона у префронтални кортекс Цхов пацова је да је посматрани ефекат могао настати услед истовремене блокаде му и кап опиоидних рецептора. Иако је доказано да два система показују супротне модулацијске ефекте у више процеса, укључујући награђивање, показало се да модулирају хомеостатичко храњење (попут уноса хране у Цхов животиње из ове студије) на сличан начин. Показало се да активирање опиоидних рецептора за му и кап повећава унос хране, док се показало да њихова блокада показује аноректичке ефекте (; ) Према томе, наша открића сугеришу различиту улогу у модулацији понашања код исхране коју врши опиоидни систем у НАцц и мПФЦ; док се чини да су НАцц опиоидни рецептори укључени у општу модулацију храњења, независно од врсте хране која је унесена (), чини се да се мПФЦ опиоидни систем регрутује само захваљујући историји ограниченог приступа слаткој, укусној исхрани, када штакори губе инхибиторну контролу над храном. Ова хипотеза је у складу са вишом когнитивном функцијом и сложеном контролом оцјене награде коју врши мПФЦ.

Хипотеза о опћенитијој улози НАцц опиоидних рецептора која није специфична за храну у посредовању понашања храњења и селективном регрутовању мПФЦ-а подржана је анализом гена експресије ПОМЦ, ПДин и ПЕнк. Није опажена значајна разлика у експресији три гена у НАцц, када се упоређују напитци који су јели и контролирали штакоре. Супротно томе, у мПФЦ-у, пацови који су јели пиће су показали више него двоструко повећање нивоа мРНА ПОМЦ-а, праћено смањењем за ~ КСНУМКС% у нивоима мРНА ПДин-а, у поређењу са контролним пацовима-цхов.

Показано је да су гени ПОМЦ и ПДин експримирани у обе ове области мозга (; ; ). (Међутим, докази показују да опиоидни пептиди који се ослобађају у мПФЦ такође могу да потичу из ћелијских тела која стрше из различитих регија мозга (тј. Вентрално тегментално подручје ()), што повећава могућност да ефекти примећени у овој студији након микроинфузије налтрексона унутар мПФЦ-а могу бити повезани са варијацијама у ПОМЦ и Пдин експресији у истој регији мозга. ПОМЦ је прекурсор ендорфина који преференцијално везују µ (али и δ) опиоидне рецепторе (), док је ПДин прекурсор динорфина који преферирано везују к-опиоидне рецепторе (). Опсежни докази сугеришу супротну улогу μ- и κ-опиоидних рецептора у модулацији различитих процеса у мозгу, укључујући аналгезију, толеранцију, процесе памћења и награду (; ). Нарочито и у складу са овом хипотезом, доказано је да су µ-опиоидни рецептори опсежно доказани да посредују у корисним својствима хране и неких лекова који се злоупотребљавају (); с друге стране, доказано је да κ-опиоидни рецептори посредују противним и дисфоричним ефектима и предложени су као део „система за награду“ (). Још је важније, у контексту ове студије, показало се да фармаколошка активација или − или κ-опиоидних рецептора унутар префронталног кортекса делује противно наградно: микроинфузије селективног µ-опиоидног рецептора индукују место преференције, док микроинфузије агониста κ-опиоидног рецептора изазива аверзију места ().

Важна тачка дискусије је да ли промене у експресији мРНА које смо приметили у овој студији зависе од разлике у кумулативном уносу калорија или телесној тежини између Цхов Палатабле пацови. Иако унос хране и телесна тежина нису забележени у кохорти животиња које су коришћене за квантитативни ПЦР у реалном времену, претходно смо показали да поступак конзумирања хране попут напитака не утиче на кумулативни унос хране нити на телесну тежину. Заправо, пацови који су јели пиће показују прекомерни унос током КСНУМКСх приступа изузетно укусној исхрани, али надокнађују током преосталих КСНУМКС сати у дану непоштивањем редовне прехране са човеком (). Стога овај апберантни облик уноса не резултира различитим кумулативним уносом калорија или телесном тежином између преједања и контролних пацова ().

Иако су предложене сличности између обрасца преједања / рестрикције у поремећају једења и напијења / повлачења злоупотребе дрога (), да ли би животињски модел коришћен у овој студији могао бити користан и за ову студију, негативна симптоматологија повезана са повлачењем из хране изузетно пријатне хране није познато. Појачана експресија ПОМЦ-а (систем „награђивања“) и смањена експресија Пдин-а (систем „награђивања“) примећен овде након повлачења КСНУМКСх из укусне исхране указују на то да животиње вероватно не доживе негативно емоционално стање. Међутим, да би се позабавио овим важним аспектом циклуса дијета, бит ће потребне додатне студије које процјењују емоционалност и потенцијалну укљученост стресних система (нпр. Фактор који ослобађа кортикотропин). Због тога, диференцијације у експресији гена ПОМЦ и Пдин које су посматране у мПФЦ-у могу се заиста тумачити као опште потенцирање корисних својстава пријатне хране, које могу бити последица или потакнути једење код ових субјеката.

Све у свему, резултати ове студије подржавају хипотезу да је опиоидни систем у префронто-кортикалним регионима мозга укључен у контролу понашања храњења и проширио га на специфичан контекст неприлагођеног прекомерног уноса изузетно пријатне хране која је примећена код једења (). Фронто-кортикалне регије мозга играју главну улогу у евалуацији награде и одлучивању (); опсежна литература показује да испитаници обољели од зависности и поремећаја у исхрани показују дисфункције у мПФЦ-у, које су повезане са измењеном оценом награде (). Наша бихевиорална, фармаколошка и молекуларна запажања стога подржавају хипотезу да је опиоидни систем кључни посредник хедонског храњења () и предлажу да неуроадаптације опиоидног система у мПФЦ-у могу бити одговорне за хипер-процену високо пријатне хране, што доводи до губитка контроле над једењем.

 

Додатни материјал

Супп Материал

priznanja

Захваљујемо се Степхен Ст. Цир, Адити Р. Нараиан, Вамсее Нееруконда, Ноах Келлеи, Јин Вон Парк, Анооп Равилла и Сисхир Иеети на техничкој помоћи, као и Тамари Зериц на уредничкој помоћи. Ову публикацију омогућили су бројеви грантова ДА023680, ДА030425, МХ091945, МХ093650А1 и АА016731 ​​Националног института за злоупотребу дрога (НИДА), Националног института за ментално здравље (НИМХ) и Националног института за злоупотребу алкохола и алкохолизма (НИААА) , професора за развој каријере Петер Паул-а (ПЦ) и додипломског програма истраживачких могућности (УРОП) Универзитета у Бостону. Његов садржај је искључива одговорност аутора и не представља нужно званичне ставове Националног института за здравље.

Фусноте

Прилози аутора

АБ, ПЦ и ВС били су одговорни за концепт и дизајн студије. АБ, ПЦ и ВС изводили су бихевиоралне и молекуларне експерименте. АБ и ПЦ извршили су анализу података. ПЦ, ВС и ЛС помогли су у тумачењу налаза. АБ и ПЦ су направили рукопис. ПЦ, ВС и ЛС пружили су критичку ревизију рукописа за важне интелектуалне садржаје. Сви аутори су критички прегледали садржај и одобрили коначну верзију за објављивање.

 

Референце

  • Акритас МГ. Метода рангирања у неким двофакторним дизајном. Часопис Америчког статистичког удружења. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.
  • Авена НМ, Рада П, Хоебел БГ. Доказ о зависности од шећера: бихевиорални и неурохемијски ефекти повременог, прекомерног уноса шећера. Неуросци Биобехав Рев. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Балс-Кубик Р, Аблеитнер А, Херз А, Схиппенберг ТС. Неуроанатомска места која посредују мотивационим ефектима опиоида као што су пресликана парадигмом преферираног места на пацовима. Ј Пхармацол Екп Тхер. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Бласио А, Нараиан АР, Камински БЈ, Стеардо Л, Сабино В, Цоттон П. Измењени задатак прилагођавања кашњења за процену импулзивног избора између изокалоричних појачивача код мушких пацова који нису лишени: ефекти КСНУМКС-ХТ (КСНУМКС) А / Ц и КСНУМКС Агонисти рецептора -ХТ (КСНУМКС) А. Психопармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Боднар РЈ, Гласс МЈ, Рагнаутх А, Цоопер МЛ. Општи, му и каппа опиоидни антагонисти у нуклеусу мењају унос хране у условима ускраћивања, глукопривичких и укусних стања. Браин Рес. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС – КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Боднар РЈ, Ламонте Н, Израел И, Кандов И, Ацкерман ТФ, Кхаимова Е. Реципрочне опиоидно-опиоидне интеракције између вентралног тегменталног подручја и нуклеусних региона обухваћају храњење пацова изазваних агонистом. Пептиди. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Боека АГ, Локкен КЛ. Укључивање префронталних система у јело. Једите тегобе. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): еКСНУМКС – еКСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Царлезон ВА, Јр, Девине ДП, Висе РА. Радње формирања навике номифенсина у језгру језгра. Психопармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цларк Л, Бецхара А, Дамасио Х, Аиткен МР, Сахакиан БЈ, Роббинс ТВ. Диференцијални ефекти оточних и вентромедијалних лезија префронталног кортекса на ризично доношење одлука. Мозак. КСНУМКС; КСНУМКС (Пт КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цоопер СЈ, Јацксон А, Киркхам ТЦ. Ендорфин и унос хране: агонисти каппа опиоидних рецептора и хиперфагија. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цорвин РЛ. Пацови за угризе: модел повременог претераног понашања? Апетит. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Цорвин РЛ, Григсон ПС. Преглед симпозијума – Овисност о храни: чињеница или измишљотина? Ј Нутр. 2009; 139 (3): 617–619. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Памук П, Сабино В, Наги ТР, Цосцина ДВ, Зоррилла ЕП. Храњива микроструктура код претилих пацова изазваних прехраном осјетљивих на гојазност: централни ефекти урокорортина КСНУМКС. Ј Пхисиол. КСНУМКС; КСНУМКС (Пт КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Памук П, Сабино В, Роберто М, Бајо М, Поцкрос Л, Фрихауф ЈБ, Фекете ЕМ, Стеардо Л, Рице КЦ, Григориадис ДЕ, Цонти Б, Кооб ГФ, Зоррилла ЕП. Регрутовање ЦРФ система посредује у мрачној страни компулзивног једења. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Памук П, Сабино В, Стеардо Л, Зоррилла ЕП. Међусобни приступ пожељној храни смањује ојачавајућу ефикасност мухе код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол. КСНУМКСа; КСНУМКС (КСНУМКС): РКСНУМКС – РКСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Памук П, Сабино В, Стеардо Л, Зоррилла ЕП. Опозитивно негативни контраст овисан о опиоидима и једење попут наташте код пацова са ограниченим приступом јако пожељној храни. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКСб; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Памук П, Ванг Кс, Парк ЈВ, Валенза М, Бласио А, Квак Ј, Ииер МР, Стеардо Л, Рице КЦ, Хаиасхи Т, Сабино В. Антагонизам Сигма-КСНУМКС рецептора блокира обавезно једење. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Даи Р, Лазуре Ц, Басак А, Боудреаулт А, Лимперис П, Донг В, Линдберг И. Прерадба продинорфина пропротеин конвертазом КСНУМКС. Расцепљивање једноструких основних остатака и појачана обрада у присуству карбоксипептидазне активности. Ј Биол Цхем. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Епстеин ДХ, Схахам И. Пацови с једењем сира и питање зависности од хране. Нат Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Френк Х, Рогерс ГХ. Супресивни ефекти налоксона на унос хране и воде код пацова. Бехав Неурал Биол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Гарзон М, Пицкел ВМ. Ултраструктурна локализација ЛеуКСНУМКС-енкефалинске имунореактивности у мезокортикалним неуронима и њиховим улазним терминалима у тегменталном подручју вентралног вентрала. Синапсе. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Госнелл БА, Левине АС, Морлеи ЈЕ. Стимулисање уноса хране од стране селективних агониста му, каппа и делта опиоидних рецептора. Лифе Сци. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хаган ММ, Мосс ДЕ. Постојаност узимања преједања након ограничења у прошлости с повременим покушајима понављања хране на укусној храни код пацова: импликације на булимију нервозу. Инт Ј Једите несклад. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Холтзман СГ. Ефекти понашања одвојене и комбиноване примене налоксона и д-амфетамина. Ј Пхармацол Екп Тхер. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Иемоло А, Валенза М, Тозиер Л, Кнапп ЦМ, Корнетски Ц, Стеардо Л, Сабино В, Цоттоне П. Извлачење из хроничног, повременог приступа изузетно пријатној храни изазива депресивно понашање код паковања са принудним једењем. Бехав Пхармацол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС – КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Јаварас КН, Попе ХГ, Лалонде ЈК, Робертс ЈЛ, Ниллни ИИ, Лаирд НМ, Булик ЦМ, Цров СЈ, МцЕлрои СЛ, Валсх БТ, Тсуанг МТ, Росентхал НР, Худсон ЈИ. Појава поремећаја једења са психијатријским и медицинским поремећајима. Ј Цлин Псицхиатри. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Келлеи АЕ, Блесс ЕП, Свансон ЦЈ. Испитивање ефеката антагониста опијата инфузираних у језгру језгра на храњење и пиће сахарозе код пацова. Ј Пхармацол Екп Тхер. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Кооб ГФ, Ле Моал М. Овисност о дрогама, дисрегулација награде и алостаза. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Лаессле РГ, Тусцхл РЈ, Коттхаус БЦ, Пирке КМ. Бихевиорални и биолошки корелати ограничавања исхране у нормалном животу. Апетит. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ле Меррер Ј, Бецкер ЈА, Бефорт К, Киеффер БЛ. Награда опиоидног система у мозгу. Пхисиол Рев. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Лерицхе М, Цоте-Велез А, Мендез М. Присуство про-опиомеланокортинске мРНА у медиалном префронталном кортексу штакора, нуклеусу језгре и вентралном тегменталном подручју: испитивања РТ-ПЦР и ин ситу хибридизација. Неуропептиди. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • МацДоналд АФ, Биллингтон ЦЈ, Левине АС. Утицај антагониста опиоидног налтрексона на храњење изазвано од стране ДАМГО у вентралном тегменталном подручју и на подручју шкољке језгра код пацова. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): РКСНУМКС – РКСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Мансоур А, Фок ЦА, Акил Х, Ватсон СЈ. Експресија мРНА опиоидног рецептора у ЦНС пацова: анатомске и функционалне импликације. Трендови Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Мена ЈД, Садегхиан К, Балдо БА. Индукција хиперфагије и уноса угљених хидрата путем стимулације му-опиоидних рецептора у прописаним регијама фронталне коре. Ј Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Моран ТХ, Вестертерп-Плантенга М. Потенцијална улога и дефицит у пределу мождине кортикалне кости који се тичу извршне контроле уноса хране. Инт Ј Обес (Лонд) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Натхан ПЈ, Буллморе ЕТ. Од хедонике укуса до мотивацијске вожње: централних му-опиоидних рецептора и понашања код једења. Инт Ј Неуропсицхопхармацол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пан ЗЗ. му-Супротно дејству каппа-опиоидног рецептора. Трендови Пхармацол Сци. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пакинос Г, Ватсон Ц. Мозак штакора у стереотаксичним координатама. Сецонд едн Орландо: Академска штампа; КСНУМКС.
  • Поливи Ј, Херман ЦП. Дијета и преједање. Анализа узрока. Ам Псицхол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сабино В, Памук П, Бласио А, Ииер МР, Стеардо Л, Рице КЦ, Цонти Б, Кооб ГФ, Зоррилла ЕП. Активација сигма-рецептора индукује пиће попут бинге-а код пацова који преферирају алкохол који преферирају алкохол. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Сабино В, Памук П, Стеардо Л, Сцхмидхаммер Х, Зоррилла ЕП. КСНУМКС-Метоксиметопон, веома моћан му опиоидни агонист, двофазно утиче на унос етанола код сардинских пацова који преферирају алкохол. Психопармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сабино В, Памук П, Зхао И, Ииер МР, Стеардо Л, Јр, Стеардо Л, Рице КЦ, Цонти Б, Кооб ГФ, Зоррилла ЕП. Антагонист сигма-рецептора БД-КСНУМКС смањује унос етанола и појачање у животињским моделима прекомерног пијења. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Сангер ДЈ, МцЦартхи ПС. Диференцијални ефекти морфија на унос хране и воде код пацова лишених хране и слободно храњених. Психопармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сцхроедер РЛ, Веингер МБ, Вакассиан Л, Кооб ГФ. Метилналоксонијум дифундира из мозга штакора спорије од налоксона после директне интрацеребралне ињекције. Неуросци Летт. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС – КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Стеин РИ, Кенарди Ј, Висеман ЦВ, Доунцхис ЈЗ, Арнов БА, Вилфлеи ДЕ. Шта покреће пијанство код поремећаја преједања?: Проспективно испитивање прекурсора и последица. Инт Ј Еат Дисорд. 2007; 40 (3): 195–203. [ЦроссРеф]
  • Таки ММ, Базов И, Ватанабе Х, Ниберг Ф, Иаковлева Т, Бакалкин Г. Промидорин промотор СНП-а повезан са зависношћу од алкохола формира неканонско место везивања АП-КСНУМКС које може утицати на експресију гена у људском мозгу. Браин Рес. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ваццарино ФЈ, Блоом ФЕ, Кооб ГФ. Блокада нуклеусних рецептора опијата смањује интравенску награду за хероин код пацова. Психопармакологија (Берл) КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС – КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ваццарино ФЈ, Петтит ХО, Блоом ФЕ, Кооб ГФ. Утицај интрацеребровентрикуларне примене метил налоксонијум хлорида на само-примену хероина код пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Вилфлеи Д, Берковитз Р, Гоебел-Фаббри А, Хирст К, Иеверс-Ландис Ц, Липман ТХ, Марцус М, Нг Д, Пхам Т, Салетски Р, Сцхануел Ј, Ван Бурен Д. Бинге једење, расположење и квалитета живота код младих са дијабетесом типа КСНУМКС: основни подаци данашње студије. Њега дијабетеса. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Виллиамс КЛ, Броадбридге ЦЛ. Потенцијал налтрексона за смањење само-давања етанола код пацова је већи за поткожно убризгавање у односу на интраперитонеалну ињекцију. Алкохол. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Вооллеи ЈД, Лее БС, Ким Б, Фиелдс ХЛ. Супротни ефекти интра-нуклеусних агониста му и каппа опиоидних агониста на сензорно специфичну ситост. Неурознаност. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зханг М, Келлеи АЕ. Побољшан унос хране високе масноће након стриатне стимулације му-опиоидом: мапирање микроињекције и фос експресија. Неуросциенце. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зиолковска Б, Стефански Р, Миерзејевски П, Запарт Г, Костовски В, Прзевлоцки Р. Непредвиђени утицај не доприноси ефектима само-давања кокаина на експресију гена продиннорфина и проенкефалина у предњем мозгу штакора. Браин Рес. КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]