Оптогенетски и хемогенетски увид у хипотезу зависности од хране (КСНУМКС)

Гојазност се клинички дијагностикује једноставном формулом заснованом на тежини и висини особе (индекс телесне масе), али је повезана са низом других симптома понашања који су вероватно неуролошког порекла. Последњих година, многи научници постављају питање да ли се сличне промене у понашању и когнитивности дешавају код зависности од дрога и гојазности, што је многима омогућило да разговарају о потенцијалу за „зависност од хране“. Напредак у разумевању склопова који су у основи и понашања при храњењу и зависности од дрога може нам омогућити да размотримо ово питање са становишта неуронских кола, како бисмо допунили перспективе понашања. Овде разматрамо напредак у разумевању ових кола и користимо их да размотримо да ли је поређење са зависношћу од дрога корисно за разумевање одређених облика гојазности.

Зависност од дроге је хронични поремећај који се понавља, који карактеришу физички знаци као што су толеранција и повлачење, као и емоционални симптоми и симптоми понашања као што су осећај жудње и компулзивно тражење награде. Толеранција описује појаву у којој су потребне веће дозе лека да би се постигао ефекат, док знаци одвикавања описују низ физиолошких и емоционалних последица које настају када зависник престане да узима дрогу. Промене понашања повезане са зависношћу од дрога могу се широко груписати у три главне категорије (Кооб и Волков, 2010). Прво, лекови и повезани знаци имају јаке ефекте на процесе појачања, доводећи до тога да понашање усмерено на дрогу постане компулзивно. Друго, зависност од дрога је праћена поремећеним процесима инхибиторне контроле, који нормално делују као кочница понашања. Коначно, зависност од дрога је допуњена негативним емоционалним стањима као што су анксиозност и депресија, који могу послужити као окидачи за даље коришћење дрога. Заиста, људи и животиње који апстинирају од дрога су најподложнији рецидиву током периода емоционалног стреса или тешкоћа (Епстеин ет ал., 2006; Кооб, 2008; Ерб, 2010; Синха ет ал., 2011). Ове три класе симптома могу одражавати промене у различитим круговима, који раде заједно како би олакшали употребу дрога код зависних појединаца. Описаћемо недавне оптогенетске и хемогенетске студије које су дале хипотетичке мапе о томе шта би ово коло могло бити.

Термин „зависност од хране“ уведен је у литературу 1950-их (Рандолпх, 1956), али је било мало објављених студија на ову тему у наредних 60 година. Уместо тога, велики број истраживача се бавио зависношћу од дрога током овог времена (Слика (ФигуреКСНУМКС) .КСНУМКС). Ово се променило последњих година, током којих је мали, али све већи број истраживача почео да истражује зависност од хране. Савремени истраживачи су у идеалној позицији да истраже ову везу, пошто су Сједињене Државе и многе друге земље постале укопане у епидемију гојазности којој се мора приступити (Центри за контролу болести, 2013), а друштвено прихватање „зависности од хране“ је уобичајено, о чему сведочи велики број група подршке за прекомерно једење, од којих су многе засноване на оквиру од 12 корака развијеном за решавање зависности од дрога и алкохола (Веинер, 1998; Русселл-Маихев ет ал., 2010). Заиста, неколико мера употребе супстанци (посебно пушење цигарета) у САД је у паду последњих деценија, док је преваленција гојазности у сталном порасту (Центри за контролу болести, 2013).

 

Слика КСНУМКС

Број радова објављених по години од 1912–2012 који у наслову или сажетку садрже термин „зависност од дрога“ или „зависност од хране“. Резултати претраге Пубмед-а 11/08/13, користећи алате из Неуросциенце Информатион ...

Попут зависности од дрога, гојазност је сложен поремећај са више узрока и симптома. На пример, мали број гојазних појединаца има моногене мутације рецептора (као што су рецептори лептина и меланокортина) које изазивају екстремно повећање телесне тежине (Фарооки и О'Рахилли, 2008). Међутим, верује се да већина гојазности која се развила у последњих 30 година није резултат моногених мутација, већ промена у нашем снабдевању храном и животним стиловима током тог времена (Фарооки и О'Рахилли, 2008). Знаци понашања и симптоми који су повезани са овом гојазношћу могу се лако мапирати у исте категорије као и зависност од дрога: компулзивна прекомерна конзумација, потешкоће у контроли уноса хране и појава негативних емоционалних стања као што су анксиозност и депресија (Кени, 2011а; Шарма и Фултон, 2013; Синха и Јастребофф, 2013; Волков ет ал. 2013). Стога је могуће да су промене кола које леже у основи ових процеса у гојазности сличне онима које се дешавају током зависности од дрога. Међутим, вреди напоменути да, попут зависности од дрога, специфичне гојазне особе често испољавају подскупове ових дисфункција, тако да је вероватно да ће појединац показати различите специфичне симптоме и промене у струјним круговима. Поред тога, храњење зависи од хомеостатског система храњења који је критичан за преживљавање, што се разликује од зависности од дрога.

Концептуално, храњење се често сматра производом две независне мреже које интегришу и контролишу унос хране, глад и хедонистичко задовољство (Кени, КСНУМКСб). Поред система награђивања који вероватно доприноси и зависности од дрога и гојазности, хомеостатски систем такође регулише унос хране на основу потребе за калоријама путем фактора који се преносе крвљу циркулишући као што су глукоза, слободне масне киселине, лептин, грелин и инсулин (Миерс и Олсон, 2012; Адан, 2013; Хеллстром, 2013). Они ангажују кола хипоталамуса и можданог стабла да промовишу или пригуше одговор на храњење, доприносећи тако нормалном енергетском балансу. Ово је један од начина на који се гојазност разликује од зависности од дрога, јер гојазност може одражавати промене у систему хомеостатског храњења, поред промена у систему награђивања. Важно је да су развијени нови алати који омогућавају неуронаучницима да манипулишу колима са невиђеном прецизношћу и контролом (Фенно ет ал., 2011; Роган и Рот, 2011; Тај и Деисерот, 2012). У овом прегледу излажемо недавна истраживања о склоповима који су у основи и храњења и зависности од дрога, и расправљамо о степену до којег анализа овог кола може бацити ново светло на сличности и разлике између гојазности и зависности од дрога.

Круг који посредује хомеостатско храњење

Проучавање механизама хомеостатског уноса хране је изазовно због споре временске кинетике параметара који посредују у пребацивању између глади и ситости. Хормони треба да се ослобађају из периферних ткива, путују до мозга и сигнализирају неуронима који осећају хранљиве материје како би усмерили понашање у потрази за храном и потрошњом. Ове продужене промене у енергетском дефициту значајно отежавају испитивање доприносних односа између сензорних система осетљивих на депривацију и низводних можданих кола које они укључују. Да би се избегла ова потешкоћа, манипулације молекуларно ограниченим неуронима који осећају хранљиве материје могу се користити за доказивање централне контроле храњења. Када се једном идентификују, аферентни и еферентни путеви који модулирају и глад и ситост могу се даље детаљно анализирати (Стернсон, 2013).

Аркуатно језгро (АРЦ) хипоталамуса чини низ различитих типова ћелија које су идеално постављене да интегришу сигнале који се преносе крвљу ослобођени из периферних ткива, пошто се АРЦ налази у бази мозга поред треће коморе и средње висине . Конкретно, две различите АРЦ субпопулације, орексигени протеин повезан са агоути (АГРП) и анорексигени проопиомеланокортин (ПОМЦ) неурони су значајно повезани са променама у уносу хране. Оба хетерогена подтипа су обрнуто стимулисана и инхибирана хормоном лептином који потиче од масти (Миерс и Олсон, 2012) и енергетски сигнали глукозе (Цларет ет ал., 2007; Фиорамонти и др., 2007) и инсулин (Коннер ет ал., 2007; Хилл ет ал., 2010). Штавише, АГРП неурони се директно активирају хормоном грелином који потиче глад (Цовлеи ет ал., 2003; ван ден Топ и др., 2004). Даље јачајући свој допринос исхрани, фармаколошке ињекције у мозак неуромодулатора које ослобађају АГРП неурони, пептиди АГРП и неуропептид И (НПИ) ескалирају исхрану (Семјоноус ет ал., 2009), док α-меланоцит стимулишући хормон (α-МСХ) и адренокортикотрофни хормон (АЦТХ), ослобођени из ПОМЦ неурона, смањују унос хране (Поггиоли ет ал., 1986).

Оптогенетички или хемогенетски (Апонте ет ал., 2011; Крашес и др., 2011, 2013; Атасои ет ал., 2012) активација АГРП неурона је довољна да брзо изазове прождрљив унос хране, чак и код животиња препуних калорија, повезујући активацију ових неурона са перцепцијом глади и накнадним храњењем. Важно је да степен потрошње зависи и од броја ексцитабилних неурона и од фреквенције стимулације (Апонте ет ал., 2011). Хронична активација ових неурона и резултирајућа хиперфагија и смањена потрошња енергије доводе до значајног повећања телесне тежине, праћеног повећаним залихама масти (Красхес ет ал., 2011). Штавише, неуромедијатори које ослобађају АГРП неурони покрећу двофазне епизоде ​​храњења са ГАБА и/или НПИ промовишући акутни унос хране, док пептид АГРП оркестрира потрошњу хране у одложеној, хроничној скали (Атасои ет ал., 2012; Крашес и др., 2013). Занимљиво је да животиње са акутно стимулисаним АГРП неуронима током нормалног периода одмора, у недостатку хране, показују интензивну, несмањену локомоторну активност која је потпуно обрнута у присуству хране, што снажно указује на улогу у исхрани ових неурона (Красхес ет ал., 2011). Штавише, даљинска АГРП-индукција значајно повећава спремност животиње да ради за храну у класичном тесту са шљокицама (Красхес ет ал., 2011).

Да би се истражили низводни функционални доприноси АГРП неурона на храњење, пројекције аксона дугог домета су фотостимулисане и процењен је резултирајући унос хране. Селективна активација терминалног поља у паравентрикуларном (ПВН) хипоталамусу изазвала је храњење у сличној величини као директна соматска активација АГРП, што имплицира кључну улогу неурона у овом мозгу у усмеравању сигнализације апетита (Атасои ет ал., 2012). Да би се ово дефинитивно показало, два облика хемогенетске инхибиције су коришћена да утишају већину ПВН неурона, што је резултирало ескалацијом импровизовано унос хране и мотивација за рад за храну. Надаље, елегантне студије оклузије у којима су АГРП аференти на ПВН и низводно ПВН неуроне означене фрагментом промотора мишјег окситоцина (ОКСТ) ко-трансдуцирани са каналом родопсином-2 (ЦхР2) и истовремено фотостимулисани, потпуно преокренувши повећање изазвано АгРП→ПВН унос хране. Коначно, применом комбинаторних опто- и хемогенетских манипулација са фармакологијом, алтернативни низводни кругови АГРП неурона били су укључени у изазивање понашања при храњењу. Недавно је откривено да су АГРП аксоналне пројекције на језгро стриа терминалис (БНСТ), латерални хипоталамус (ЛХ) или паравентрикуларни таламус (ПВТ), поред ПВН, довољне за покретање храњења (Бетлеи ет ал., 2013; потребно је додати овај реф ПМИД: 24315102). Важно је да различите АГРП аксоналне пројекције које циљају различите анатомске регионе мозга потичу из специфичних субпопулација, при чему колатерална конфигурација аксона „један на један“ за АГРП неуроне управља низводним повезивањем (Бетлеи ет ал., 2013).

Супротно експериментима који тестирају довољност АГРП-а, алати који се користе за акутно сузбијање АГРП неурона открили су њихову неопходност у храњењу (Красхес ет ал., 2011), што је паралелно са хипофагичним одговором код животиња након условне аблације ових ћелија (Гропп ет ал., 2005; Лукет и др., 2005). Овај приступ неуронске аблације довео је до идентификације кола анорексије у парабрахијалном језгру (ПБН; Ву ет ал., 2009), који прима инхибиторни улаз од АГРП неурона (Атасои ет ал., 2012) и критични ексцитаторни улаз из језгра солитарног тракта (НТС), који се заузврат активира преко серотонергичких пројекција из рапхе магнус и обсцуруса (Ву ет ал., 2012). Значајно је да акутно укидање глутаматергичне сигнализације из ПБН повећава унос хране, што имплицира важност ексцитаторног тона из овог анатомског региона у вођењу понашања храњења (Ву ет ал., 2012). Да би се даље демонстрирао да ПБН има кључни регулатор апетита, показало се да нови круг, обележен неуронима који експримирају пептиде који експримирају калцитонин, који се пројектује на централно језгро амигдале посредује у одговорима на храњење (Цартер ет ал., 2013).

Директне ПОМЦ манипулације имају супротан ефекат на апетит као хронични оптогенетски и хемогенетски (Апонте ет ал., 2011; Зхан ет ал., 2013) активација ове АРЦ популације смањује унос хране. Овај ефекат захтева нетакнуту сигнализацију меланокортина, пошто мишеви са конститутивно потиснутим рецепторима меланокортина-4 нису успели да покажу овај хипофагични одговор (Апонте ет ал., 2011). Штавише, акутна стимулација ПОМЦ неурона у НТС-у смањује унос хране брзом кинетиком (сати) у односу на ПОМЦ неуроне који експримирају АРЦ спорије (дана) (Зхан ет ал., 2013). Међутим, само ово последње је неопходно за посредовање ситости јер акутна аблација ПОМЦ неурона који експримирају АРЦ изазива хиперфагију и гојазност (Зхан ет ал., 2013). Потребне су даље студије које истражују и низводне мете и узводна кола која регулишу ове АГРП и ПОМЦ неуроне да би се открио функционални дијаграм ожичења који модулира контролу апетита.

Иако је овај елегантан рад разјаснио велики део важних кола која контролишу хомеостатско храњење у природним условима, није јасно да ли пластичност у овом колу доприноси променама у понашању које су повезане са гојазношћу, нити да ли би циљање овог кола било ефикасно за дугорочни губитак тежине ( Халфорд и Харолд, 2012; Алварез-Кастро и др., 2013; Хеллстром, 2013). Иако гојазни људи једу више, није јасно да ли гојазни људи доживљавају јачу перцепцију глади или смањену перцепцију ситости, осим физиолошке потребе да једу више да би одржали већу телесну величину (Френцх ет ал., 2014). Будуће студије могу истражити интринзично паљење ових неуронских популација, као и механизме пластичности међу овим неуронима да би се ово решило. Интригантно је да је недавна студија показала генетску пертурбацију неуронске активности АгРП од развоја или постнаталне аблације ових неурона побољшала истраживачко понашање и интензивирала одговоре на кокаин, што указује да промене у овим неуронима могу допринети пластичности понашања која је повезана са другим регионима мозга (Диетрицх ет ал. , 2012). Хроничне манипулације овим круговима могу да се позабаве степеном до којег су ови кругови измењени у гојазности, као и њиховим терапеутским потенцијалом за дугорочни губитак тежине.

Осим хомеостатског храњења

Докази о потенцијалу животиња да се укључе у нехомеостатско храњење су демонстрирани у класичној електричној стимулацији и експериментима са лезијама латералног хипоталамуса (Делгадо и Ананд, 1953; Маргулес и Олдс, 1962; Висе, 1974; Маркоу и Франк, 1987), што може проузроковати да глодари једу далеко изнад хомеостатске потребе. Недавни рад је разјаснио да је то вероватно зависило од инхибиторних пројекција од БНСТ, обележених Весицлуар ГАБА транспортером (ВГАТ) до ЛХ (Јеннингс ет ал., 2013). Оптогенетска стимулација ових ГАБАергичних пројекција изазвала је снажно храњење засићених мишева и време проведено у одређеној зони хране, док је инхибиција ових пројекција умањила храњење код гладних мишева. Занимљиво је да су ове двосмерне оптогенетске пертурбације откриле да је овај ГАБА^БНСТ→Глутамат^LH коло је имало значајан утицај на мотивациону валенцу. Манипулисање овим путем у орексигеном правцу изазвало је апетитивне, награђивајуће одговоре како је процењено коришћењем преференције места у реалном времену и тестова самостимулације, док је манипулација у анорексигеном правцу изазвала аверзивне одговоре (Јеннингс ет ал., 2013). Занимљиво, иста студија је показала и неопходност и довољност глутаматергичне субпопулације неурона у ЛХ обележеној експресијом Вглут2 (транспортер глутамата 2; Јеннингс ет ал., 2013). Док манипулације ЛХ могу произвести низ ефеката на мотивисано понашање (укључујући потпуни престанак храњења) (Хоебел, 1971; Висе, 1974), оптогенетска стимулација ових ВГАТ^БНСТ→ВГЛУТ^LH пројекције или директна оптогенетска инхибиција ВГЛУТ-а^LH неурони су специфично произвели прождрљиво понашање при храњењу, што сугерише да експлицитне хипоталамске аферентне пројекције или популације ЛХ неурона вероватно подржавају различите аспекте понашања при храњењу. Ова тачка је забележена деценијама (Мудри, 1974), међутим, појава нових алата и техника омогућила је истраживачима да прецизније схвате које неуралне популације и пројекције подржавају различите аспекте понашања при храњењу.

Жудња и компулзивно конзумирање хране награђује

Жудња је кључна карактеристика зависности од дрога, за коју се верује да лежи у основи компулзивног конзумирања дрога које изазивају злоупотребу (Кооб и Волков, 2010). Гојазни људи често доживљавају и жудњу за храном, а склоп који је у корелацији са жудњом код гојазности изгледа да је сличан оном код зависности од дрога (Авена ет ал., 2008; Јастребофф ет ал., 2013). Ово укључује допаминергичко коло, а адаптације у овим структурама ће вероватно бити одговорне за повећану жудњу и код зависности од дрога и код гојазности (Волков ет ал., 2002; Ванг ет ал. 2002). Највеће популације допаминергичких неурона налазе се у средњем мозгу, у субстантиа нигра парс цомпацта (СНц) и вентралном тегменталном подручју (ВТА). Оптогенетска активација допаминергичких неурона средњег мозга код мишева омогућила је позитивно појачање током понашања у потрази за храном у оперативном задатку (Адамантидис ет ал., 2011) поред генерализованијег теста преференције места (Тсаи ет ал., 2009). Слична позитивна ојачавајућа својства, процењена интракранијалном самостимулацијом, ових неурона су примећена код пацова (Виттен ет ал., 2011). ГАБАергични неурони ВТА директно инхибирају допаминергичке ВТА ћелије и оптогенетска активација првих је довољна да изазове аверзију условљеног места, као и конзумативно понашање (Тан ет ал., 2012; ван Зесен ет ал., 2012). Интригантно, у условима коришћеним у студији Адамантидис, стимулација допаминергичких терминала сама по себи није била појачавајућа, иако је омогућила позитивно појачање понашања које се одржава храном (Адамантидис ет ал., 2011). Ово сугерише да може постојати посебан однос између појачања у контексту храњења, тако да животиње имају нижи праг за учење о информацијама у вези са храном од других информација.

Појачавајућа дејства допамина вероватно зависе од пластичности зависне од допамина на или унутар стријаталних неурона који примају улаз од допаминергичких структура средњег мозга. То су углавном средње бодљасти неурони који експримирају или допамински Д1 или Д2 рецептор, познати као директан пут (дМСНс) или индиректни пут средње бодљикави неурони (иМСНс), респективно (Герфен ет ал., 1990). Модел како ове стријатне популације контролишу понашање уведен је касних 1980-их и понекад се назива „класични модел“ кола базалних ганглија (Албин ет ал., 1989). На основу углавном анатомских студија, ови аутори су претпоставили да активација дМСН-а олакшава моторни учинак, док активација иМСН-а инхибира моторни учинак. Експлицитни тестови овог модела су га подржали, показујући да директан пут промовише кретање, док индиректни пут инхибира кретање (Сано ет ал., 2003; Дуриеук ет ал., 2009; Кравиц ет ал., 2010).

Међутим, баш као што допамин може да промовише и појачање и кретање, дМСН и иМСН такође показују супротан утицај на појачање, што може сугерисати физиолошке везе између покрета и појачања (Кравитз и Креитзер, 2012). Допамински Д1 рецептор је ексцитаторни Гс спојени рецептор, и стога допамин може побуђивати дМСН преко овог рецептора (Планерт ет ал., 2013), што може бити саставни део ојачавајућих својстава допамина. Заиста, оптогенетска стимулација дМСН-а је довољна да покрене оперантно појачање код мишева (Кравитз ет ал., 2012), а модулација активности дМСН-а може модулирати ојачавајућа својства кокаина и амфетамина (Лобо ет ал., 2010; Фергусон ет ал., 2011) и природне награде (Хикида ет ал., 2010) на начин који је у складу са ефектима директне дМСН стимулације. Допамински Д2 рецептор је инхибиторни Ги спојени рецептор, и стога допамин инхибира иМСН преко овог рецептора (Планерт ет ал., 2013). Оптогенетска активација Д2 рецептора који експримира иМСНс промовише аверзију (Кравитз ет ал., 2012), а такође смањује преференцију (Лобо ет ал., 2010), и самопримену кокаина (Боцк ет ал., 2013). У складу са овим, хемогенетска инхибиција ових неурона повећава корисна својства амфетамина и кокаина (Фергусон ет ал., 2011; Боцк ет ал., 2013). Слично томе, када су пацовима лишеним хране дали избор између укусне хране (чоколадни кекси) и њихове нормалне једе, Д1 агонист СКФ 38393 повећао је њихову преференцију за укусном храном, док је Д2 агонист квинпирол смањио (Цоопер и Ал-Насер, 2006). На овај начин, ослобађање допамина може промовисати појачање кроз два независна кола базалних ганглија. Допамин може промовисати појачање кроз активирање дМСН-а и активности кроз директан пут, као и кроз инхибицију иМСН-а и активности кроз индиректни пут (Кравитз и Креитзер, 2012).

Док се ослобађање допамина нормално смањује како животиње науче односе појачања, узимање сахарозе може више пута да изазове високе нивое ослобађања допамина, више пута дајући сигнал појачања након понашања усмереног на ову храну (Рада ет ал., 2005; Хоебел ет ал., 2009). Није познато да ли се поновљено ослобађање допамина дешава са високим садржајем масти или другим укусним дијетама. Поновљено ослобађање допамина током узимања сахарозе може бити слично ономе што се дешава са лековима који изазивају зависност, који такође настављају да стимулишу допаминергичку функцију кроз фармаколошка дејства, без обзира на то колико је животиња научила везу између понашања и давања лека (Ди Цхиара и Императо, 1988). Стога, како животиње конзумирају такву исхрану, процеси појачања посредовани допамином могу се појавити на поновљеним и суперфизиолошким нивоима. Заиста, гојазност је повезана са повећаном активношћу у областима мозга које обрађују истакнутост и награду као одговор на визуелне стимулусе хране (Ротхемунд ет ал., 2007; Стоецкел ет ал., 2008; Јастребофф ет ал., 2013), иако су друге студије известиле о супротним налазима по овом питању (Стице ет ал., 2010). Важно је, посебно када се узму у обзир сличности и разлике између зависности од дрога и зависности од сахарозе, активирају се различити подскупови стријаталних неурона када животиње саме дају кокаин у односу на храну или воду, што указује да различите „функционалне јединице“ у базалним ганглијама могу служити понашањима усмереним на лек у односу на појачиваче хране (Царелли ет ал., 2000). Упркос овој функционалној организацији, могуће је да сличне патолошке промене у процесима појачања посредованим допамином могу допринети компулзивној потрошњи у подскупу стријаталних јединица које подстичу и зависност од хране и дрога. Горе наведене студије су разјасниле путеве који могу да модулишу појачавајућа својства злоупотребе дрога и сугеришу да се ови путеви могу променити у зависности од дрога. Међутим, ово је само једна компонента зависности, која је сложена болест која укључује многа мождана кола. Поред појачања посредованог лековима кроз кругове базалних ганглија описаних изнад, друга кола посредују у поремећајима у контроли инхибитора и настанку негативних емоционалних стања. Док је горе наведено боље разјаснило улогу допаминергичког система у посредовању појачања, важно је напоменути да није свако појачање зависност. На пример, велика већина појединаца који доживљавају злоупотребу дрога не постају зависни, упркос томе што сматрају да дроге појачавају. Према томе, друге промене кола су вероватно укључене у зависност од дроге, као што су оне у основи дефицита инхибицијске контроле над понашањем и појава негативних емоционалних стања.

Поремећаји у контроли инхибитора

Овисност о дрогама је праћена оштећењем медијалне префронталне и орбитофронталне кортикалне функције, и резултирајућим дефицитом извршне контроле над понашањем (Кооб и Волков, 2010; Волков ет ал. 2013). Код животиња, недавна студија је показала да продужена самопримена кокаина смањује ћелијску ексцитабилност пре-фронталних кортикалних неурона, потенцијално указујући на механизам како поновљена употреба кокаина нарушава фронтална кола (Цхен ет ал., 2013). Да би директно тестирали улогу ПФЦ неурона у компулзивном тражењу кокаина, ови аутори су оптогенетски стимулисали и инхибирали ове неуроне, што је умањило или повећало компулзивно тражење кокаина, респективно (Цхен ет ал., 2013). Иако у другачијој парадигми понашања, пријављени су различити резултати код поновног успостављања тражења кокаина изазваног знаком, при чему је инхибиција ове структуре нарушила враћање тражења кокаина изазвано знаком (Стефаник ет ал., 2013). Ова разлика указује да префронтална оштећења у студијама на људима можда не одражавају једноставно смањење префронталне активности, већ више специфичније промене у различитим префронталним круговима на начине који повећавају потенцијал релапса. Заиста, студије оптогенетске стимулације показују да специфични ПФЦ неурони који се пројектују на углавном серотонергичну дорзалну рафу промовишу активно пливање у тесту присилног пливања, док активација свих ПФЦ неурона не (Варден ет ал., 2012). Могуће је да различити пре-фронтални кортикални кругови олакшавају дефинисане аспекте понашања у вези са дрогом, и као такви могу бити откривени различитим парадигмама понашања.

Слични кортикални дефицити такође могу бити повезани са гојазношћу. Индустрију исхране одржава немогућност људи да контролишу своју исхрану без спољних интервенција. Све је више доказа да је гојазност повезана са оштећењима когнитивних функција, укључујући дефиците извршне функције, радне меморије и пажње (Гунстад ет ал., 2007; Бруехл ет ал., 2009; Мировски, 2011). Ове функције опслужују кортикална кола, која врше контролу одозго према доле над субкортикалним можданим круговима о којима смо горе говорили. Студије имиџинга мозга откриле су бројне структурне абнормалности повезане са гојазношћу, као што је смањење запремине сиве материје и метаболичке активности у предњим пределима гојазних људи, што вероватно доприноси смањењу способности да инхибира исхрану (Ле ет ал., 2006; Панацциулли ет ал., 2006; Волков ет ал. 2009; Смуцни и др., 2012; Ван ден Ејнде и др., 2012).

Једна ситуација у којој људи често покушавају да изврше инхибиторну контролу је током дијете. Човек на дијети покушава да одржи стање са калоријским недостатком, док се одупире и механизмима појачања (наведено горе) и емоционалним стресорима (наведено у наставку). Животињски модел овога је поновно успостављање тражења хране изазвано стресом. У овој парадигми, животиње се обучавају да притискају полугом за храну, након чега се то гаси, али се може поново активирати уз помоћ стресора, укључујући фармаколошки стрес који опонаша јохимбин (и α2-адренергички антагонист). Оптогенетска инхибиција медијалног ПФЦ-а током третмана јохимбином нарушила је ово поновно успостављање, слично извештајима са индукованим знаком враћања кокаина, што сугерише да слични процеси могу бити у основи оба резултата (Цалу ет ал., 2013; Стефаник и др. 2013). Опет, ово указује да кортикалне дисфункције повезане са гојазношћу вероватно нису једноставне промене укупне активности, већ специфична активност специфичних префронталних пројекција. Заиста, студија Фос активације у парадигми враћања хране и стреса открила је да активирани префронтални неурони показују јединствене синаптичке промене, у односу на неактивиране неуроне (Цифани ет ал., 2012). Фокална тачка за будућа истраживања ће истражити терминалне пројекције ових пре-фронталних кортикалних неурона, за које се показало да шаљу аксоне у центре за награђивање као што су ВТА и акумбенсово језгро. Такве студије ће нам омогућити да се позабавимо степеном у којем су префронталне дисфункције сличне или различите између гојазности и зависности од дрога.

Негативна емоционална стања

Негативна емоционална стања као што су анксиозност и депресија могу бити јаки окидачи који подстичу употребу дрога код зависника. Зависници су најподложнији рецидиву током периода стреса или емоционалног стреса, а употреба дрога може да подстакне стресне и емоционално узнемирујуће ситуације (Кооб, 2008). Слични обрасци се могу јавити и код преједања повезаног са гојазношћу, што доводи до тога да се истраживачи доводе у питање да ли слична кола лежи у основи зависности од дрога и хране изазване стресом (Парилак ет ал., 2011; Синха и Јастребофф, 2013). На пример, периоди стреса се често повезују са конзумирањем веома укусне хране, што доводи до израза „удобна храна“ и „емоционална исхрана“. Поред тога, гојазне животиње показују виши ниво анксиозности и депресије, што сугерише да ова храна сама по себи доприноси циклусу у којем ова негативна емоционална стања доприносе даљој исхрани (Иамада ет ал., 2011; Шарма и Фултон, 2013).

Вишеструки мождани системи регулишу негативна емоционална стања, укључујући допамински систем. Промењена сигнализација допамина је у великој мери умешана у гојазност јер и гојазни људи и глодари имају ниже нивое доступности стријаталног допаминског Д2 рецептора (Д2Р) у поређењу са мршавим људима и животињама (Ванг ет ал., 2001; Џонсон и Кени, 2010). Поред тога, полиморфизми у гену Д2 рецептора (ДрдКСНУМКС) су повезани са гојазношћу и вишеструким облицима зависности од дрога (Блум ет ал., 1990; Нобле и др., 1993; Стице и др., 2008; Цхен ет ал. 2012). Занимљиво је да су дефицити у доступности Д2Р такође повезани са зависношћу од кокаина, алкохола, опијата и никотина, ове зависности нису повезане са повећањем телесне тежине. Ово сугерише да ефекти оштећења Д2 рецептора нису повезани са повећањем телесне тежине по себи, већ на преклапајуће промене понашања које прате и гојазност и зависност од дрога. Једна хипотеза о томе како смањена функција Д2Р може допринети променама у понашању које су повезане и са гојазношћу и са зависношћу од дрога је да животиње конзумирају више да би надокнадиле пригушене допаминергичке одговоре као резултат смањених нивоа рецептора (Ванг ет ал., 2002; Стице и др., 2008). Другим речима, животињама је потребна већа допаминергичка стимулација да би постигле исти ефекат као животињама са пуним комплетом допаминских рецептора. Ово се може постићи фармаколошким средствима, јер сви лекови који се злоупотребљавају доводе до ослобађања допамина у стриатуму (Ди Цхиара и Императо, 1988). Алтернативно, то се може постићи конзумирањем укусне хране, као што је храна са високим садржајем шећера и масти.

Може се предвидети да ће смањена функција Д2Р повећати активност иМСН-а, пошто је Д2Р рецептор повезан са Ги. Стога је могуће да гојазни појединци конзумирају храну која претерано стимулише ослобађање допамина да би инхибирали ове преактивне иМСН-ове и побегли од прожимајућих негативних емоционалних стања. У складу са овом хипотезом, животиње које експримирају ЦхР2 у иМСНс показују аверзију према стимулацији ових ћелија (Кравитз ет ал., 2012). Када се испита у контексту награде за кокаин, оптогенетска стимулација такође нарушава (Лобо ет ал., 2010; Боцк ет ал., 2013), док је хемогенетска инхибиција ових неурона побољшала понашање усмерено на кокаин (Фергусон ет ал., 2011; Боцк ет ал., 2013). У складу са овим налазима, повећање корисних својстава амфетамина је откривено када су ови неурони аблаирани (Дуриеук ет ал., 2009). Заједно, ови налази сугеришу да смањење експресије Д2 може да произведе свеприсутно негативно емоционално стање и да ће животиње тражити суперфизиолошко ослобађање допамина како би побегле из овог стања.

Поред допаминских рецептора, промене у неуронима који производе допамин у ВТА могу допринети настанку негативних емоционалних стања. Кроз своје улазе у ВТА, еференти који потичу из латеродорзалног тегментума и латералне хабенуле изазивају позитивна и негативна стања код мишева, респективно (Ламмел ет ал., 2012; Стаматакис и Штубер, 2012). Селективна инхибиција ВТА ДА неурона индуковала је фенотипове сличне депресији, како је процењено помоћу тестова суспензије репа и принудног пливања, поред анхедоније, квантификованих путем теста преференције сахарозе (Тие ет ал., 2013). Да би демонстрирали двосмерну контролу ових неурона и њихову довољност у посредовању ових понашања, аутори су показали да временски ретка фазна фотоактивација ВТА ДА неурона спашава фенотипове налик стресу изазване депресијом (Тие ет ал., 2013). Да би се истражила подложност наспрам отпорности на неправилности у понашању изазване социјалним стресом, објављено је да је оптогенетска индукција фазног, али не тоничног, активирања у ВТА ДА неуронима мишева који су подвргнути парадигми социјалног пораза испод прага промовисала друштвену склоност и смањила сахарозу. два независна очитавања депресије (Цхаудхури ет ал., 2013). Одавно је познато да допамински неурони у ВТА кодирају конзумну награду и знаке који предвиђају награду (Баиер и Глимцхер, 2005; Пан и др., 2005; Роесцх ет ал., 2007; Сцхултз, 2007). Електрофизиолошке студије су такође повезале ВТА ДА неуроне са стресом и негативним стањима (Анстром ет ал., 2009; Ванг и Тсиен, 2011; Цохен ет ал., 2012) наглашавајући сложеност допаминергичке сигнализације.

Коначно, код људи, амигдала је повезана са оба поремећаја анксиозности (Еткин ет ал., 2009) и жудња (Цхилдресс ет ал., 1999; Врасе ет ал., 2008), поред низа других емоционалних процеса. Неколико оптогенетских студија је сецирало кругове амигдале у вези са широким спектром понашања од оних везаних за анксиозност (Тие ет ал., 2011; Феликс-Ортиз и др., 2013; Ким и др., 2013) или страх (Циоццхи ет ал., 2010; Хаубенсак и др., 2010; Јохансен и др., 2010), као и оне које се односе на тражење награде (Стубер ет ал., 2010; Бритт ет ал., 2012). Док електрофизиолошке студије показују да неурони амигдале кодирају и позитивну и негативну мотивациону валенцу (Патон ет ал., 2006; Шабел и Јанак, 2009), још увек није било студија које би генетски идентификовале динамику нервног кодирања делимично непреклапајућих популација неурона који то раде. Иако неуронски корелати негативних емоционалних стања повезаних са гојазношћу нису у потпуности схваћени, испитивање синаптичких и ћелијских промена у овим круговима може бити место које обећава.

Zakljucak

Последњих година, парадигма зависности од дрога је примењена на неуронска кола која посредују у понашању повезаном са гојазношћу. Ова перспектива је изазвала важне увиде, док се и даље признаје да гојазност има важне разлике од зависности од дрога. Пре свега, храна је неопходна за преживљавање, што чини рашчлањивање адаптивних и неприлагођених компоненти храњења изазовом када размишљају о потенцијалним терапијама, јер гојазни људи не могу да развију стратегије за потпуно избегавање хране, као што би зависник могао да користи дроге. С обзиром на способност понашања у исхрани да буде и неопходно за преживљавање и штетно у вишку, разумевање неуронских кола повезаних са зависношћу од хране захтева алате највеће прецизности, као што су манипулације олакшане оптогенетским и хемогенетским приступима.

Изјава о сукобу интереса

Аутори изјављују да је истраживање проведено у одсуству било каквих комерцијалних или финансијских односа који би се могли тумачити као потенцијални сукоб интереса.

Референце