Унос заслађених масти Сензибилизира гама-аминобутирне киселине - одговоре на храњење изазване из љуске нуклеуса (КСНУМКС)

. Ауторски рукопис; доступно у ПМЦ КСНУМКС Јан КСНУМКС.

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

НИХМСИД: НИХМСКСНУМКС

Апстрактан

позадина

Постоји велико интересовање за истраживање да ли храњење вођено наградом може произвести пластичност у мозгу сличну леку. Систем гама-аминобутерне киселине (ГАБА) у љусци нуцлеус аццумбенс (Ацб), који модулира хипоталамичне системе храњења, добро је позициониран да „узурпира“ хомеостатску контролу храњења. Ипак, није познато да ли се неуроадаптације изазване храњењем јављају у овом систему.

Методе

Одвојене групе пацова држаних ад либитум биле су изложене свакодневним нападима уноса заслађене масти, стресу предатора или инфузијама интра-Ацб љуске или д-амфетамина (2 или 10 μг) или μ-опиоидног агониста Д-[Ала2, Н-МеПхе4, Гли-ол]-енкефалин (ДАМГО, 2.5 μг), затим изазван инфузијом ГАБА у интра-Ацб шкољкуA агонист, мусцимол (10 нг).

Резултати

Излагање заслађеној масти снажно је сензибилизирало храњење изазвано мусцимолом. Сензибилизација је била присутна 1 недељу након престанка режима храњења укусног, али је попустила за 2 недеље. Пацови изложени заслађеној масти нису показали измењен одговор на храњење на недостатак хране. Поновљене инфузије ДАМГО-а (2.5 μг) у интра-Ацб љуску су такође изазвале сензибилизацију храњења интра-Ацб шкољке мусцимолом. Међутим, ни поновљене инфузије д-амфетамина интра-Ацб шкољке (2 или 10 μг) нити повремено излагање аверзивном стимулусу (стрес предатора) нису променили осетљивост на мусцимол.

Закључци

Укусно храњење изазива преосетљивост ГАБА одговора Ацб шкољке; овај ефекат може укључити ослобађање опиоидних пептида изазвано храњењем. Појачано узбуђење, аверзивна искуства или повећана трансмисија катехоламина сами по себи нису довољни да произведу ефекат, а нагон храњења изазван глађу није довољан да открије ефекат. Ови налази откривају нови тип неуроадаптације изазване храном унутар Ацб; Разматрају се могуће импликације за разумевање ефеката укрштања између награде за храну и награде за лек.

Кључне речи: ДАМГО, понашање при храњењу, ГАБАA рецептор, мусимол, опиоид, сензибилизација

Претпоставља се да је главни фактор који доприноси садашњој „епидемији гојазности“ распрострањеност јефтине, веома укусне, енергетски густе хране која покреће нехомеостатско понашање у исхрани кроз своја веома корисна својства (-). Зато што ова храна укључује исте централне путеве који су умешани у зависност (-), постојао је значајан интерес за утврђивање да ли њихов унос изазива неуропластичне промене сличне онима које изазивају дроге. Системи којима се поклања највише пажње у овом погледу су допамински и опиоидни системи у нуцлеус аццумбенс (Ацб). Неколико група је показало да поновљено излагање укусном храњењу, посебно на храни обогаћеној шећером или мастима, снажно мења динамику неуротрансмитера, осетљивост рецептора и експресију гена у овим системима и доводи до обрасца храњења налик на преједање и друге промене понашања које подсећају на процесе налик зависности. (-).

Још један кључни играч у неуралној контроли апетитивног понашања је систем гама-аминобутерне киселине (ГАБА) локализован на Ацб. Акутна инхибиција неурона Ацб љуске са ГАБА агонистима изазива масиван одговор храњења код засићених пацова; овај ефекат се сврстава међу најдраматичније синдроме хиперфагије изазване лековима који се изазивају било где у мозгун (-). Ова хиперфагија делимично потиче од регрутовања пептидно кодираних хипоталамичких система који су укључени у регулацију енергетског биланса (-). Штавише, предња Ацб шкољка је једино теленцефалично место за које је познато да подржава ГАБА-индуковано олакшавање хедонске реактивности укуса (). Ацб шкољка је стога предложена као суштински чвор у мрежи предњег мозга који модулира низводне системе енергетског баланса у складу са афективним/мотивационим непредвиђеним околностима. (-). Мрежни чвор са овим својствима би стога могао представљати кључни локус за укусну неуропластичност изазвану храњењем; изненађујуће, међутим, Ацб схелл ГАБА систем није проучаван у овом погледу.

Наш циљ у овој студији био је да проценимо да ли поновљено искуство са наградним, нехомеостатским храњењем изазива неуроадаптације у ГАБА системима Ацб шкољке. Открили смо да скроман режим повременог уноса заслађене масти снажно подстиче реакције на храњење изазване директном стимулацијом ГАБАA рецептори у Ацб љусци. Истраживали смо бихејвиоралне и фармаколошке механизме који су у основи овог ефекта, са нагласком на могућем укључивању локалних интра-Ацб опијатергичних и допаминергичких механизама.

Методе и материјали

Теме

Мужјаци Спрагуе-Давлеи пацова (Харлан Лабораториес, Мадисон, Висцонсин) тежине 300 до 325 г по доласку су смештени у паровима у прозирним кавезима са ад либитум приступом храни и води (осим одређених експеримената који су касније описани) на светлости и температури -контролисани виваријум. Одржавани су у циклусу од 12 сати светло/мрак (светла су укључена у 7:00 ујутру). Сви објекти и процедуре били су у складу са смерницама у вези са коришћењем и негом животиња из Националног института за здравље САД и били су под надзором и одобрењем од стране Комитета за институционалну негу и употребу животиња Универзитета Висконсин.

Хирургија и верификација положаја

Билатералне каниле за вођење од нерђајућег челика усмерене на шкољку Ацб (23 калибра) су имплантиране у складу са стандардним стереотаксичким процедурама [за детаље видети Балдо и Келлеи ()]. Координате места инфузије (у милиметрима од брегме) биле су +3.2 (антеропостериорно); +1.0 (латерално); −5.2 са површине лобање (дорзовентрално). Жичани стајлети су стављени у каниле да би се спречила блокада, а пацови су се опоравили до 7 дана пре тестирања. На крају сваког експеримента, постављање канила је одређено посматрањем Ниссл обојених делова мозга под светлосном микроскопијом (за више детаља, погледајте Супплемент КСНУМКС). Пацови са погрешним постављањем канила су избачени из статистичке анализе; величине група дате у овом одељку представљају коначне величине група након што су субјекти са погрешним пласманом изостављени.

Лекови и микроинфузије

Ињектори од нерђајућег челика (калибар 30) су спуштени да се протежу 2.5 мм поред врха каниле за вођење. Билатералне ињекције притиска су направљене коришћењем пумпе са микро погоном. Лекови су инфундирани брзином од .32 μЛ у минути. Укупно трајање инфузије било је 93 секунде, што је резултирало укупном запремином инфузије од 5 μЛ по страни. Након инфузије, ињектори су остављени на месту 1 мин да би се омогућила дифузија ињектирања пре замене стајлета. Мусцимол, Д-[Ала2, Н-МеПхе4, Гли-ол]-енкефалин (ДАМГО) и д-амфетамин (АМПХ) су сви растворени у 9% стерилном физиолошком раствору.

Пријатан режим храњења

Пацови су били изложени двема сеансама од 30 минута (јутарња и поподневна сесија) дневно током 5 узастопних дана. Ове сесије су се одвијале у кавезима за тестирање од плексигласа идентичним кућним кавезима, осим са подовима од жичане мреже како би се омогућило лако сакупљање просуте хране. Током јутарње сесије (11:00–11:30), пацовима је понуђена или заслађена маст (експериментална група; n = 14) или стандардна храна (контролна група; n = 14) и дозвољено је слободно јести. Заслађена маст је била експериментална дијета Теклад (ТД 99200) која се састојала од скраћивања са 10% сахарозе, са енергетском густином од 6.2 кцал/г (за више детаља види Супплемент КСНУМКС). Вода је била доступна за обе групе. Затим су враћени у своје кућне кавезе, са храном и водом на располагању. У поподневним сесијама (3:00–3:30), пацови су поново смештени у кавезе за тестирање, али обе групе су добиле стандардну храну (и воду). Тако су пацови у експерименталној групи искусили и укусну храну и стандардну храну у окружењу за тестирање. Ово је урађено како би се експериментална група аклиматизирала на примање хране у кавезима за тестирање, јер је јела коришћена у другој фази експеримента (погледајте „Изазов ниске дозе Мусцимола у окружењу за тестирање“ у наставку). Унос у кавезе за тестирање бележен је сваког дана. У кућним кавезима у сваком тренутку била је доступна стандардна храна (теклад лабораторијска дијета за глодаре) и вода.

Режим излагања стресору

Ова манипулација је опонашала 5-дневни укусни распоред храњења, осим што су пацови у експерименталној групи (n = 11) примили су аверзивни стимулус (стрес предатора), уместо укусне хране, током јутарњих сесија. Сваки пацов је свакодневно стављан у заштитни метални решеткасти кавез (7 ин × 8 ин × 9 ин) који је стављен на 5 минута унутар кућног кавеза твора (природни грабежљивац пацова). Заштитни кавези су омогућавали животињама да виде, чују и њуше једни друге, али је забрањен физички контакт. Познато је да овај ниво изложености значајно подиже нивое кортикостерона у плазми и промовише појачано узбуђење и будност који траје најмање 30 минута након престанка излагања творовима (,). Контролни пацови (n = 10) смештени су у идентичне мале заштитне кавезе и премештени у нову, али неутралну (тј. без творова) просторију. Након 5-минутног излагања твору или неутралном излагању, експериментални и контролни пацови су уклоњени из малих кавеза и одмах стављени у стандардне кавезе за тестирање од плексигласа (погледајте „Режим храњења укуса“ за детаље) у просторији за тестирање која се разликује од собе за творове или неутралне собе , за 30-минутну сесију (11:00–11:30). Храна (стандардна храна за пацове) и вода су били бесплатно доступни. Сви пацови су након ове сесије враћени у своје кућне кавезе. Да би се додатно опонашао укусан распоред храњења, сви пацови су затим били изложени другој дневној сесији од 30 минута (3:00–3:30 поподне) у истим кавезима за тестирање као и њихови јутарњи кавези, али без излагања творовима (или неутралним). . Опет, храна и вода су били бесплатно доступни за ову поподневну сесију. Пацови су враћени у своје кућне кавезе по завршетку тестирања.

Поновљени режим АМПХ

Ова манипулација је опонашала 5-дневни распоред храњења укусног укуса, осим што су пацови у експерименталној групи примали дневне инфузије АМПХ у интра-Ацб шкољки, уместо укусне хране, за своје дневне јутарње сесије. Интра-Ацб љуске инфузије АМПХ (2 или 10 μг, n = 11 за сваку дозу) или физиолошки раствор (n = 20) су дате непосредно пре него што су пацови смештени у кавезе за тестирање на јутарње сесије (11:00–11:30). Стандардна храна за пацове и вода су били слободно доступни током овог времена, а унос је забележен. Хиперактивност изазвану АМПХ пратио је експериментатор слеп за лечење, користећи процедуру посматрања понашања узорковања времена у којој је забележен број појављивања четири понашања (прелазак кавеза, одгајање, усмерено њушкање и дотеривање) за 20 секунди. временске канте сваких 5 минута за сваког пацова. Пацови из експеримента са стресом предатора поново су коришћени за групу од 2 μг АМПХ.

Сви пацови су добили другу дневну изложеност кавезима за тестирање (3:00–3:30 поподне) са стандардном храном и водом, али без инфузије лека. Пацови су враћени у своје кућне кавезе по завршетку тестирања.

Изазов ниске дозе мусцимола у окружењу за тестирање

Након 5 дана излагања заслађеној масти, стресу предатора или поновљеним манипулацијама АМПХ, пацови су примили билатералне интра-Ацб изазове љуске са физиолошким раствором и мусцимолом (10 нг/.5 μЛ по страни) у окружењу за тестирање. Физиолошки раствор је дат свим пацовима шестог дана (тј. 1 дан након престанка њихових одговарајућих 5-дневних манипулација третмана), а интра-Ацб мусцимол у љусци седмог дана. Сваког од ових дана, пацови су добијали инфузије интра-Ацб љуске непосредно пре стављања у кавезе за тестирање на уобичајену поподневну сесију (3:00–3:30 поподне). Ових дана нису одржаване јутарње сесије. Храна (стандардна јела) и вода су били бесплатно доступни. Измерен је унос, а пацови су враћени у своје кућне кавезе по завршетку тестирања. Храна је коришћена за ову фазу експеримента јер су све групе претходно добијале хранљиву храну у окружењу за тестирање, чиме је елиминисана конфузија у погледу новости у храни. Штавише, пошто су основни нивои уноса хране били ниски, било је мање шансе да се наиђу на ефекте плафона за хиперфагију изазвану мусцимолом.

Подгрупа пацова изложених укусном режиму храњења (n = 10 заслађених масти, n = 10 контрола храњења) примили су додатне инфузије физиолошког раствора и мусцимола 7 дана након завршетка протокола излагања заслађеној масти без излагања заслађеној масти између. Трећа секвенца инфузије физиолошког раствора/мусцимола дата је овим пацовима 14 дана након завршетка протокола, поново без привремене изложености заслађеној масти.

Имајте на уму да редослед инфузија физиолошког раствора и мусцимола није био противтежан (тј. физиолошки раствор је увек био на првом месту), тако да се било који могући контекст или условљени одговори храњења изазвани знаком могу открити на дан изазова са сланим раствором без интерпретацијске конфузије претходног мусцимола. изазов. Такође имајте на уму да је за групу од 10 μг АМПХ, додатни изазов са мусцимолом (50 нг) дат 8. дана.

Изазов лишавања хране у окружењу за тестирање

Пацови су били подвргнути укусном режиму храњења током 5 дана као што је раније описано (n = 10 за групу заслађених масти, n = 11 за контролну групу за јело). Шестог дана, све животиње су добиле физиолошку инфузију и тестиране су на уобичајеној поподневној сесији (3:00–3:30 поподне) са доступном стандардном храном и водом. Јутарња сесија није одржана. Затим, сви пацови су примили изазов ускраћивања хране у коме је храна уклоњена из кућних кавеза 18 сати пре тестирања (тј. увече на дан изазивања физиолошким раствором). Следећег дана, овим пацовима лишеним хране дате су инфузије физиолошког раствора интра-Ацб шкољке и смештени у кавезе за тестирање (са стандардном храном и водом) у поподневном времену тестирања, без јутарње сесије. Измерен је унос, а пацови су враћени у своје кућне кавезе по завршетку тестирања.

ДАМГО/Мусцимол Цросс-Сенситизатион

Користили смо мало другачији дизајн за овај експеримент, јер 2.5-μг ДАМГО изазива седацију при првом излагању леку пацова; ова седација нестаје за отприлике 30 до 45 мин (када пацови почињу да једу ~90 мин). Дакле, користили смо једну дневну сесију у трајању од 2 сата, без поподневне сесије. Пацовима који су одржавани ад либитум дате су четири инфузије интра-Ацб шкољке (једна инфузија дневно, сваки други дан) било којег стерилног .9% физиолошког раствора (n = 7) или ДАМГО (2.5 μг/.5 μЛ по страни); n = 6). Након инфузије, пацови су одмах стављени у кавезе за тестирање на 2 сата (11:00 - 1:00) са приступом стандардној храни и води. Четрдесет осам сати након последњег од поновљених третмана, субјекти су примили инфузију стерилног физиолошког раствора интра-Ацб шкољке и смештени су у кавезе за тестирање на 2 сата са стандардном храном и водом. Два дана касније, изазвани су мусцимолом (10 нг/.5 μЛ), поново стављеним одмах након инфузије у кавезе за тестирање на 2 сата са стандардном храном и водом. Сваког дана тестирања, унос је забележен, а пацови су враћени у своје кућне кавезе одмах по завршетку сесије тестирања.

Статистичка анализа

Двофакторске анализе варијансе (третман × дан, или историја лечења × изазов леком, према потреби) са планираним поређењима коришћене су за процену разлика између експерименталних манипулација (исхрана, лечење лековима, стрес) и одговарајућих контрола. Алфа је постављена на p < .05. Анализе су спроведене коришћењем софтвера СтатВиев (САС Институте, Цари, Нортх Царолина).

Резултати

Повремени напади уноса заслађене масти повећавају осетљивост на реакцију храњења коју изазива Интра-Ацб Схелл Мусцимол

Унос заслађене масти у јутарњим сесијама храњења ескалирао је током 5-дневног протокола са прекидима [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p <.0001; Слика КСНУМКСА]. Петог дана, просечан унос заслађене масти био је 4.9 г, што је еквивалентно 30.4 кцал, у поређењу са средњим уносом од 1.8 кцал једене хране у контролној групи. Важно је да није било свеукупних разлика у телесној тежини између група са заслађеним мастима и јелама током петодневног протокола [F(1,26) = .3; није значајно (нс)], и нема интеракције дијете × дан на телесну тежину [F(4,104) = 1.2; нс]. Стога се чинило да пацови у експерименталној групи надокнађују повећани унос калорија, вероватно смањењем ад либитум уноса јела у кућним кавезима (тј. кратке епизоде ​​излагања заслађеним мастима нису изазвале ефекте сличне гојазности). За поподневне сесије, на којима је обема групама понуђена јела, није било разлика између група у уносу и није било интеракције исхрана × дан (Fс = .2–1.3; нс). Дакле, јутарња изложеност заслађеној масти није утицала на ниску стопу храњења уочену у поподневним сесијама узимања хране.

Слика КСНУМКС   

Унос заслађене масти или јела у 5-дневном протоколу интермитентног излагања, у којем је једна група пацова примала дневне 30-минутне сесије заслађене масти (група „слатке масти“, n = 14) ујутру () и јести поподне (Б), и ...

По завршетку овог протокола са повременим приступом, сви пацови су подвргнути интра-Ацб инфузијама љуске физиолошког раствора и мусцимола (10 нг). Пацови изложени заслађеној масти нису показали измењен одговор на храњење на изазивање физиолошког раствора у поређењу са контролама изложеним једењу. Међутим, они су показали снажну, веома значајну сензибилизацију на унос хране изазван мусцимолом (интеракција исхрана × лек [F(КСНУМКС) = КСНУМКС, п = .001; Слика КСНУМКС за конкретна поређења]. На унос воде није утицао. Као што је приказано у Слика КСНУМКС, сензибилизација на мусцимол је и даље била присутна 7 дана након режима заслађене масти [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p = .007]; 14 дана након излагања, међутим, сензибилизовани одговор се смањио [F(1,14) = 1.6; нс]. На крају, пацови који су били изложени режиму заслађене масти нису показали појачан одговор на храњење на 18-часовни изазов лишавања хране у поређењу са њиховим колегама изложеним храњењу [F(1,19) = .004, нс; Слика КСНУМКС].

Слика КСНУМКС   

Пацови изложени 5-дневном протоколу излагања заслађеној масти показали су снажну преосетљивост на изазивање ниске дозе интра-нуцлеус аццумбенс (Ацб) шкољке мусцимола, која је трајала 7 дана, али је почела да се смањује за 14 дана. „Сал“ означава ...

Унакрсна сензибилизација између стимулације μ-опиоидног рецептора и ГАБА рецептора у Ацб љусци

Као што је приказано у Слика КСНУМКС, интра-Ацб шкољка ДАМГО је изазвала снажну хиперфагију на сваки од 4 дана ињекције у фази „поновљене ДАМГО“ [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p < .0001]. После ових поновљених третмана, пацове смо изазивали физиолошким раствором и мусцимолом; за ове изазове, анализа варијансе је дала јаке главне ефекте историје хроничног лечења [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p = .018] и изазов за дрогу [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p = .005], али нема интеракције [F(1,11) = 1.4; нс]. Ипак, планирана поређења између ДАМГО и група са физиолошким раствором за сваку од изазовних ињекција открила су да је унос хране као одговор на интра-Ацб љуску мусцимол изазов био значајно већи код пацова третираних ДАМГО у поређењу са пацовима претходно третираним сланим раствором (p < .05), али да се одговор на изазове са сланим раствором није разликовао између група.

Слика КСНУМКС   

Пацови који су више пута третирани инфузијама љуске интра-нуцлеус аццумбенс (Ацб) μ-опиоидног агониста Д-[Ала2, Н-МеПхе4, Гли-ол]-енкефалина (ДАМГО) показали су унакрсну сензибилизацију на изазивање ниске дозе мусцимола. Први физиолошки раствор за интра-Ацб шкољку ...

Одсуство преосетљивости на мусцимол након поновљене, повремене изложености стресу или инфузије АМПХ интра-Ацб шкољке

Изведена су два експеримента како би се тестирали ефекти изложености предаторима и поновљених третмана АМПХ на накнадну реакцију на мусцимол. Прво, пацови су били подвргнути 5-дневном режиму интермитентне изложености предатору, након чега је уследио интра-Ацб физиолошки раствор и мусцимол (10 нг). Као што је приказано у Слика КСНУМКС, ова историја излагања стресору није променила одговор храњења на накнадни изазов мусцимола [F(1,19) = 1.1, нс]. Затим су исти пацови подвргнути 5-дневном режиму дневних инфузија АМПХ интра-Ацб шкољке (2 μг). Као што се очекивало, АМПХ је произвео снажну моторичку активацију што се огледа у „композитним резултатима активности“ укрштања кавеза, узгоја, усмереног њушкања и дотеривања (погледајте Методе и материјале) у поређењу са пацовима третираним сланим раствором [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p <.0001; Слика КСНУМКСА], што указује да је доза била јасно активна у понашању. Акутни АМПХ третмани, међутим, нису променили понашање код ингестије [третман × интеракција дана: F(4,76) = .5, нс; подаци нису приказани]. Након завршетка поновљене фазе експеримента са АМПХ- или физиолошким раствором, сви пацови су изазвани физиолошким раствором интра-Ацб шкољке и мусцимолом. АМПХ није значајно променио осетљивост на храњење изазвано мусцимолом (Слика КСНУМКСБ). Постојао је значајан ефекат пре третмана × третмана [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p = .02]; међутим, планирана поређења су открила да је ова интеракција углавном била последица велике разлике унутар испитаника у одговорима на изазове са физиолошким раствором у односу на мусцимол у АМПХ групи (p = .0009). Међутим, није било значајне разлике између група са физиолошким раствором и АМПХ као одговор на изазов мусцимола (p = .КСНУМКС).

Слика КСНУМКС   

Пацови изложени повременим, кратким епизодама стреса предатора током 5 дана (видети Методе) нису показали никакву промену у осетљивости на интра-нуцлеус аццумбенс (Ацб) љуску мусцимол изазивање. Величина група је била 11 пацова за групу са стресом творова, 10 фор ...
Слика КСНУМКС   

Поновљени третмани инфузијама интра-нуцлеус аццумбенс (Ацб) љуске д-амфетамина (АМПХ, 2 μг) нису изазвали преосетљивост на ефекат храњења ниске дозе мусцимола интра-Ацб шкољке. () Акутни АМПХ произвео је значајан мотор ...

Да би се даље истражили ефекти вишеструких инфузија АМПХ на осетљивост на мусцимол (узимајући у обзир да су пацови под стресом поново коришћени за АМПХ експеримент и да је ово претходно искуство стреса могло да модификује њихове АМПХ одговоре), други експеримент је спроведен у посебној групи наивних пацова у којима субјекти су били подвргнути 5-дневном режиму инфузије интра-Ацб шкољке веће дозе АМПХ (10 μг), након чега су уследили интра-Ацб љуски изазови са физиолошким раствором и две дозе мусцимола (10 и 50 нг). Опет смо приметили снажну акутну моторну активацију као одговор на инфузије АМПХ [F(КСНУМКС) = КСНУМКС; p <.0001; Слика КСНУМКС], али нема утицаја на храњење [F(4,76) = 1.7, нс]. Када су ови пацови били изазвани са 10-нг или 50-нг интра-Ацб љуске мусцимола, нису успели да покажу сензибилизоване реакције на храњење [F(2,38) = 1.4; нс]. Као позитивна контрола, пацови у АМПХ групи су затим били изложени 5-дневном режиму заслађене масти (а пацови у групи са сланим раствором режиму једења); сви пацови су затим подвргнути интра-Ацб инфузији љуске од 10 нг мусцимола. Приметили смо сензибилизован одговор на храњење мусцимолом код ових пацова након излагања заслађеној масти [F(1,19) =5.8; p =.027; уметак, Слика КСНУМКС], показујући да су исти пацови који нису показали сензибилизацију након поновљених инфузија АМПХ били способни да развију и изразе сензибилизацију на мусцимол као одговор на излагање заслађеној масти.

Слика КСНУМКС   

Поновљени третмани инфузијама интра-нуцлеус аццумбенс (Ацб) љуске д-амфетамина (АМПХ, 10 μг) нису изазвали преосетљивост на ефекат храњења ниске дозе интра-Ацб шкољке мусцимола (Мусц). Укупан дизајн овог експеримента ...

Цаннулае Плацементс

Слика КСНУМКС приказује шематско мапирање положаја канила из свих експеримената у овој студији. Као што се може видети на слици, велика већина пласмана (95%) спадала је у предњу половину медијалне Ацб љуске, укључујући и даљи рострални сектор. Пет процената положаја пало је само каудално до средине антеропостериорног опсега шкољке, унутар сектора који даје апетитивне одговоре, али рострално у зону која даје одбрамбено понашање (). Положаји унутар ових зона били су равномерно заступљени у свим експериментима, и није било систематских разлика у понашању или фармаколошким ефектима због варијабилности постављања у антеропостериорној оси.

Слика КСНУМКС   

Цртежи линија који приказују постављање ињектора у нуцлеус аццумбенс шкољку из свих експеримената. Унакрсна шрафирана подручја приказују зоне у које је пало 95% пласмана; појединачно шрафирана подручја приказују положаје за преосталих 5%. Није било систематских ...

Дискусија

У овој студији демонстрирамо нови тип адаптације мозга изазване храњењем. Повремени напади конзумације заслађене масти снажно су сензибилизирали ефекат храњења изазван изазовом ниске дозе мусцимола у Ацб љусци; сензибилизовани ефекат је био приближно једнак оном који је произвела петоструко већа доза мусцимола код наивних пацова. Чини се да ова преосетљивост није неспецифична последица генерализованог узбуђења или разноврсности животне средине повезане са повременим излагањем заслађеним мастима. Сходно томе, поновљено излагање високо побуђујућим стимулусима (повремено излагање стресору), чак и онима са позитивном мотивационом валентношћу (АМПХ унутар Ацб љуске) (-), нису били довољни да сензибилизирају храњење изазвано мусцимолом. Насупрот томе, ДАМГО инфузије интра-Ацб љуске, које су изазвале храњење током фазе индукције сензибилизације у експерименту, произвеле су робусну унакрсну сензибилизацију на мусцимол. Отуда је заједничко својство уноса заслађене масти и уноса хранљиве хране вођене μ-опиоидима, осим њиховог побољшања општег узбуђења, потребно за индукцију ГАБА сензибилизације. Имплицитно ово показује да оросензорна или постингестивна својства специфична за шећер или маст нису обавезна за развој сензибилизације на мусцимол. Уместо тога, уобичајени механизам индукције може бити поновљена μ-опиоидна сигнализација у Ацб љусци, произведена или егзогеном администрацијом ДАМГО-а или ендогеним ослобађањем μ-опиоидног пептида изазваног заслађеним мастима.

С тим у вези, показало се да стимулација интра-Ацб μ-опиоидних рецептора на нивоу Ацб доводи до сензибилизације на опиоид и условљеног одговора храњења на накнадни изазов физиолошког раствора (). Ови ефекти су независни од допамина (), као и други Ацб-локализовани процеси посредовани μ-опиоидима, као што је побољшање реактивности хедонског укуса (,,). У општем смислу, неуспех поновљених инфузија АМПХ да сензибилизира храњење изазвано мусцимолом се слаже са овим налазима; тако, опиоид-ГАБА унакрсна сензибилизација може представљати тип неуроадаптације независне од допамина у Ацб. Занимљиво је да нисмо приметили условљену реакцију храњења на изазивање физиолошког раствора код пацова третираних ДАМГО. Имајте на уму, међутим, да индукција ефекта храњења условљеног опиоидима може бити променљива и да захтева више од четири поновљена третмана (В. Баксхи, лична комуникација, јун 2012). Без обзира на то, ови резултати указују на то да условљени ефекат храњења (бар онај који може да се открије физиолошким раствором) није потребан за експресију унакрсне сензибилизације опиоид-ГАБА. Штавише, никада нисмо приметили повећане реакције на храњење код пацова изложених заслађеној масти у поподневним сесијама храњења, или као одговор на изазове са сланим раствором или глађу, што указује на одређени степен специфичности у механизму изазивања сензибилизованог одговора на храњење.

Чини се да је неуронски механизам који лежи у основи понашања храњења изазваног мусцимолом и другим манипулацијама аминокиселинама у Ацб љусци нарушавање равнотеже ексцитаторне и инхибиторне сигнализације посредоване АМПА и ГАБА посредоване на неуроне средњег бодљикава. Када је нето ефекат смањење активности ових неурона, било инхибицијом посредованом ГАБА-ом или блокадом глутаматних рецептора типа АМПА, покреће се снажна хиперфагија (,,,). Отуда, штедљиво објашњење за наше резултате је да поновљена активација μ-опиоидних рецептора (ексогено примењеним ДАМГО или ендогеним ослобађањем опиоидних пептида изазваним заслађеним мастима) изазива или директну промену ГАБАA осетљивост рецептора пер се, или општија промена у равнотежи ексцитаторног/инхибиторног преноса тако да је праг за инхибицију посредовану ГАБА лакше постићи. Поновљено лечење опиоидним агонистом (морфијумом) производи одређене ефекте у овом правцу, као што је повећање регулације ГАБАA места везивања и унос хлорида стимулисан мусцимолом у синаптозоме (), повећање ГАБАA Експресија δ-подјединице у љусци Ацб (), и интернализација ГлуР1 подјединице АМПА рецептора у Ацб љусци (). Било који од ових механизама (или њихова комбинација) на нивоу Ацб љуске може произвести преосетљивост на неуралну инхибицију изазвану мусцимолом. Ипак, могућа су и друга објашњења; на пример, могу постојати и неуроадаптације унутар „излазних“ чворова мреже кроз које се изражава понашање храњења посредовано Ацб-љуском (као што је латерални хипоталамус). Потребне су додатне студије да би се тестирала ова могућност.

Што се тиче клиничке важности ових налаза, интересантна је могућност да се ГАБА преосетљивост у Ацб љусци развија као одговор на непредвиђене околности које изазивају повремене, фазне елевације у μ-опиоидној сигнализацији, као што су поновљена „препијања“ укусног храњења.. ЈаУ овом контексту, промена ГАБА би могла да представља механизам за даље дисрегулисано апетитивно понашање. Наши резултати такође могу имати импликације за разумевање ефеката „укрштања“ између награде за храну и одређених дрога за злоупотребу. Један очигледан кандидат је алкохол (ЕтОХ), чије ефекте модулирају и μ-опиоидни и ГАБА системи у Ацб (-). Занимљиво је да су неке студије пријавиле повезаност између жудње за храном, преједања и патолошке употребе алкохола код људи (,). У студијама на животињама, блокада ГАБА или опиоидних рецептора у Ацб љусци смањују унос ЕтОХ [(,), али види Стратфорд и Виртшафтер ()], и, запањујуће, ЕтОХ се самостално уноси директно у Ацб шкољку (). Штавише, недавна студија позитронске емисионе томографије открила је да μ-опиоидна сигнализација у Ацб прати унос заслађеног алкохолног пића (). На ћелијском нивоу, показано је да је ГАБА локализован у Ацб шкољкиA рецептори који садрже δ подјединицу модулирају ефекте понашања потрошње ниске дозе ЕтОХ (); као што је раније поменуто, експресија гена за ову подјединицу се појачава у Ацб љусци поновљеном стимулацијом μ-опиоидних рецептора (). Стога је могуће да ослобађање μ-опиоидних пептида „грицкањем“ укусне хране у контексту пијења ЕтОХ или конзумације заслађених ЕтОХ напитака (као што су она која се продају младим особама које пију) може довести до брзог развоја неуроадаптација зависних од опиоида. у круговима кодираним аминокиселинама у Ацб љусци. Ова хипотеза, иако спекулативна, доводи до проверљивих предвиђања у вези са могућим контекстом у којем би сензибилизација на ГАБА у круговима награђивања мозга рањивих појединаца могла да омогући укусној храни да послужи као „лек за пролаз“ за ескалацију конзумирања хране и уноса ЕтОХ.

Додатни материјал

Додатни фајл

priznanja

Овај рад подржали су грантови Националног института за здравље бр. ДА 009311 и МХ 074723. Подскуп ових података представљен је у апстрактној форми на састанку Друштва за проучавање ингестивног понашања 2009. године у Портланду, Орегон.

Фусноте

Аутори не пријављују биомедицинске финансијске интересе или потенцијалне сукобе интереса.

Додатни материјал цитирано у овом чланку доступно је на мрежи.

Референце

1. Бертхоуд ХР, Моррисон Ц. Мозак, апетит и гојазност. Анну Рев Псицхол. 2008;59:55–92. [ЦроссРеф]
2. Мала ДМ. Индивидуалне разлике у неурофизиологији награде и епидемије гојазности. Инт Ј Обес (Лонд) 2009;33(суппл 2):С44–С48. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Волков НД, Ванг ГЈ, Балер РД. Награда, допамин и контрола уноса хране: Импликације за гојазност. Трендс Цогн Сци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
4. Келлеи АЕ, Берридге КЦ. Неурологија природних награда: Релевантност за дроге које изазивају зависност. Ј Неуросци. 2002;22:3306–3311. [ЦроссРеф]
5. Деадвилер СА. Електрофизиолошки корелати злоупотребљених дрога: однос према природним наградама. Анн НИ Ацад Сци. 2010;1187:140–147. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Волков НД, Висе РА. Како нас наркоманија може помоћи да схватимо гојазност? Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
7. Кенни ПЈ. Уобичајени ћелијски и молекуларни механизми у гојазности и зависности од дрога. Нат Рев Неуросци. 2011;12:638–651. [ЦроссРеф]
8. Авена НМ, Голд ЈА, Кролл Ц, Голд МС. Даљи развој неуробиологије хране и зависности: ажурирање стања науке. Исхрана. 2012;28:341–343. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Цорвин РЛ. Бингеинг пацови: Модел повременог прекомјерног понашања? Апетит. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Авена НМ, Рада П, Хоебел БГ. Докази за зависност од шећера: Бихевиорални и неурохемијски ефекти повременог уноса шећера. Неуросци Биобехав Рев. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
11. Спанглер Р, Виттковски КМ, Годдард НЛ, Авена НМ, Хоебел БГ, Леибовитз СФ. Ефекти шећера слични опијатима на експресију гена у областима награђивања мозга пацова. Браин Рес Мол Браин Рес. 2004;124:134–142. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Цоттоне П, Сабино В, Стеардо Л, Зоррилла ЕП. Негативни контраст зависни од опиоида и конзумирање код пацова са ограниченим приступом храни која је веома пожељна. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Јохнсон ПМ, Кенни ПЈ. Рецептори допамина ДКСНУМКС у зависности од поремећаја награђивања и компулзивног једења код гојазних пацова. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
14. Стратфорд ТР, Келлеи АЕ. ГАБА у љусци нуцлеус аццумбенс учествује у централној регулацији понашања при храњењу. Ј Неуросци. 1997;17:4434–4440. [ЦроссРеф]
15. Бассо АМ, Келлеи АЕ. Храњење изазвано стимулацијом ГАБА(А) рецептора унутар нуцлеус аццумбенс љуске: Регионално мапирање и карактеризација макронутријената и преференција укуса. Бехав Неуросци. 1999;113:324–336. [ЦроссРеф]
16. Балдо БА, Алсене КМ, Негрон А, Келлеи АЕ. Хиперфагија изазвана ГАБАА рецептором посредованом инхибицијом љуске нуцлеус аццумбенс: Зависност од интактног неуронског излаза из централног амигдалоидног региона. Бехав Неуросци. 2005;119:1195–1206. [ЦроссРеф]
17. Стратфорд ТР, Виртсхафтер Д. Доказ да су нуцлеус аццум-бенс шкољка, вентрални паллидум и латерални хипоталамус компоненте латерализованог круга храњења. Бехав Браин Рес. 2012;226:548–554. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
18. Реинолдс СМ, Берридге КЦ. Страх и храњење у љусци нуцлеус аццумбенс: Рострокаудална сегрегација одбрамбеног понашања изазваног ГАБА-ом у односу на понашање у исхрани. Ј Неуросци. 2001;21:3261–3270. [ЦроссРеф]
19. Кхаимова Е, Кандов И, Исраел И, Цаталдо Г, Хадјимаркоу ММ, Боднар РЈ. Антагонисти подтипа опиоидних рецептора различито мењају храњење изазвано ГАБА агонистом изазвано било из нуцлеус аццумбенс љуске или региона вентралне тегменталне области код пацова. Браин Рес. 2004;1026:284–294. [ЦроссРеф]
20. Балдо БА, Гуал-Бонилла Л, Сијапати К, Даниел РА, Ландри ЦФ, Келлеи АЕ. Активација субпопулације хипоталамичких неурона који садрже орексин/хипокретин инхибицијом љуске нуцлеус аццумбенс посредованом ГАБАА рецептором, али не излагањем новом окружењу. Еур Ј Неуросци. 2004;19:376–386. [ЦроссРеф]
21. Зхенг Х, Цоркерн М, Стојанова И, Паттерсон ЛМ, Тиан Р, Бертхоуд ХР. Пептиди који регулишу унос хране: Манипулација акумбенсом која изазива апетит активира неуроне орексина хипоталамуса и инхибира ПОМЦ неуроне. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол. 2003;284:Р1436–Р1444. [ЦроссРеф]
22. Стратфорд ТР, Виртсхафтер Д. НПИ посредује у храњењу изазваном ињекцијама мусцимола у нуцлеус аццумбенс шкољку. Неурорепорт. 2004;15:2673–2676. [ЦроссРеф]
23. Фауре А, Рицхард ЈМ, Берридге КЦ. Жеља и страх од нуцлеус аццумбенса: Кортикални глутамат и субкортикални ГАБА различито стварају мотивацију и хедонистички утицај код пацова. ПЛоС Оне. 2010;5:е11223. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
24. Балдо БА, Келлеи АЕ. Дискретно неурохемијско кодирање препознатљивих мотивационих процеса: Увиди из нуцлеус аццумбенс контроле храњења. Психофармакологија (Берл) 2007;191:439–459. [ЦроссРеф]
25. Келлеи АЕ, Балдо БА, Пратт ВЕ, Вилл МЈ. Кортикостриатално-хипоталамусно коло и мотивација храном: Интеграција енергије, акције и награде. Пхисиол Бехав. 2005;86:773–795. [ЦроссРеф]
26. Бертхоуд ХР. Ум наспрам метаболизма у контроли уноса хране и енергетског баланса. Пхисиол Бехав. 2004;81:781–793. [ЦроссРеф]
27. Балдо БА, Келлеи АЕ. Инфузија амилина у нуцлеус аццумбенс пацова снажно депримира моторичку активност и гутајуће понашање. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол. 2001;281:Р1232–Р1242. [ЦроссРеф]
28. Баксхи ВП, Алсене КМ, Росебоом ПХ, Цоннорс ЕЕ. Трајне сензомоторне абнормалности гајтинга након излагања предатору или фактора ослобађања кортикотропина код пацова: модел за дефиците обраде информација налик ПТСП-у? Неуропхармацологи. 2012;62:737–748. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
29. Росебоом ПХ, Нанда СА, Баксхи ВП, Трентани А, Невман СМ, Калин НХ. Претња од предатора изазива инхибицију понашања, активацију хипофизе и надбубрежне жлезде и промене у експресији гена за протеин који се везује за ЦРФ амигдале. Псицхонеуроендоцринологи. 2007;32:44–55. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
30. Вивелл ЦЛ, Берридге КЦ. Интра-аццумбенс амфетамин повећава условљени подстицај награде сахарозом: повећање „жеље“ за наградом без појачаног „допадања“ или појачања одговора. Ј Неуросци. 2000;20:8122–8130. [ЦроссРеф]
31. Селлингс ЛХ, Цларке ПБ. Сегрегација награде за амфетамин и локомоторне стимулације између нуцлеус аццумбенс медијалне љуске и језгра. Ј Неуросци. 2003;23:6295–6303. [ЦроссРеф]
32. Ито Р, Хаиен А. Супротстављене улоге нуцлеус аццумбенс цоре и схелл допамина у модулацији лимбичке обраде информација. Ј Неуросци. 2011;31:6001–6007. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
33. МцБриде ВЈ, Мурпхи ЈМ, Икемото С. Локализација механизама за јачање мозга: Интракранијална самоадминистрација и студије интракранијалног условљавања места. Бехав Браин Рес. 1999;101:129–152. [ЦроссРеф]
34. Баксхи ВП, Келлеи АЕ. Сензибилизација и кондиционирање храњења након вишеструких микроињекција морфијума у ​​нуцлеус аццумбенс. Браин Рес. 1994;648:342–346. [ЦроссРеф]
35. Келлеи АЕ, Баксхи ВП, Флеминг С, Холахан МР. Фармаколошка анализа супстрата у основи условљеног храњења изазваног поновљеном опиоидном стимулацијом нуцлеус аццумбенса. Неуропсицхопхармацологи. 2000;23:455–467. [ЦроссРеф]
36. Берридге КЦ, Вениер ИЛ, Робинсон ТЕ. Анализа реактивности укуса афагије изазване 6-хидроксидопамином: Импликације за хипотезе узбуђења и анхедоније функције допамина. Бехав Неуросци. 1989;103:36–45. [ЦроссРеф]
37. Пецина С, Берридге КЦ. Хедоничко жариште у љусци нуцлеус аццумбенс: Где му-опиоиди изазивају повећан хедонистички утицај слаткоће? Ј Неуросци. 2005;25:11777–11786. [ЦроссРеф]
38. Малдонадо-Иризарри ЦС, Свансон ЦЈ, Келлеи АЕ. Глутаматни рецептори у љусци нуцлеус аццумбенс контролишу понашање храњења преко латералног хипоталамуса. Ј Неуросци. 1995;15:6779–6788. [ЦроссРеф]
39. Стратфорд ТР, Свансон ЦЈ, Келлеи А. Специфичне промене у уносу хране изазване блокадом или активацијом глутаматних рецептора у љусци нуцлеус аццумбенс. Бехав Браин Рес. 1998;93:43–50. [ЦроссРеф]
40. Лопез Ф, Милер ЛГ, Тхомпсон МЛ, Сцхатзки А, Цхеслеи С, Греенблатт ДЈ, ет ал. Хронична примена морфијума појачава везивање бензо-диазепина и функцију ГАБАА рецептора. Психофармакологија (Берл) 1990; 101:545–549. [ЦроссРеф]
41. Хемби СЕ. Морфин-индуковане промене у експресији гена калбиндин имунопозитивних неурона у нуцлеус аццумбенс љусци и језгру. Неуросциенце. 2004;126:689–703. [ЦроссРеф]
42. Гласс МЈ, Лане ДА, Цолаго ЕЕ, Цхан Ј, Сцхлуссман СД, Зхоу И, ет ал. Хронична примена морфијума је повезана са смањењем површинске подјединице АМПА ГлуР1 рецептора у неуронима који експримирају допамин Д1 рецептор у љусци и неуронима који експримирају не-Д1 рецептор у језгру нуцлеус аццумбенс пацова. Екп Неурол. 2008;210:750–761. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
43. Барсон ЈР, Царр АЈ, Соун ЈЕ, Собхани НЦ, Леибовитз СФ, Хоебел БГ. Опиоиди у нуцлеус аццумбенс стимулишу унос етанола. Пхисиол Бехав. 2009;98:453–459. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
44. Зханг М, Келлеи АЕ. Унос раствора сахарина, соли и етанола повећава се инфузијом му опиоидног агониста у нуцлеус аццумбенс. Психофармакологија (Берл) 2002;159:415–423. [ЦроссРеф]
45. Кооб ГФ. Улога ГАБА механизама у мотивационим ефектима алкохола. Биоцхем Пхармацол. 2004;68:1515–1525. [ЦроссРеф]
46. ​​Гендалл КА, Сулливан ПФ, Јоице ПР, Феар ЈЛ, Булик ЦМ. Психопатологија и личност младих жена које доживљавају жудњу за храном. Аддицт Бехав. 1997;22:545–555. [ЦроссРеф]
47. Крахн ДД, Куртх ЦЛ, Гомберг Е, Древновски А. Патолошка дијета и употреба алкохола код студентица—континуум понашања. Еат Бехав. 2005;6:43–52. [ЦроссРеф]
48. Хиитиа П, Кооб ГФ. Антагонизам ГАБАА рецептора у проширеној амигдали смањује самопримену етанола код пацова. Еур Ј Пхармацол. 1995;283:151–159. [ЦроссРеф]
49. Еилер ВЈ, 2. јуна ХЛ. Блокада ГАБА(А) рецептора унутар проширене амигдале слаби Д(2) регулацију понашања мотивисаног алкохолом у вентралној тегменталној области пацова који преферирају алкохол (П). Неуропхармацологи. 2007;52:1570–1579. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
50. Стратфорд ТР, Виртсхафтер Д. Супротни ефекти на гутање раствора етанола и сахарозе након ињекција мусцимола у нуцлеус аццумбенс шкољку. Бехав Браин Рес. 2011;216:514–518. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
51. Енглеман ЕА, Динг ЗМ, Остер СМ, Тоалстон ЈЕ, Белл РЛ, Мурпхи ЈМ, ет ал. Етанол се самостално уноси у нуцлеус аццумбенс шкољку, али не у језгро: Доказ генетске осетљивости. Алцохол Цлин Екп Рес. 2009;33:2162–2171. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
52. Митцхелл ЈМ, О'Неил ЈП, Јанаби М, Маркс СМ, Јагуст ВЈ, Фиелдс ХЛ. Конзумација алкохола индукује ендогено ослобађање опиоида у људском орбитофронталном кортексу и нуцлеус аццумбенс. Сци Трансл Мед. 2012;4:116ра6. [ЦроссРеф]
53. Ние Х, Ревал М, Гилл ТМ, Рон Д, Јанак ПХ. Екстрасинаптички ГАБАА рецептори који садрже делта у дорсомедијалној љусци нуцлеус аццумбенс доприносе уносу алкохола. Проц Натл Ацад Сци УСА. 2011;108:4459–4464. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
54. Пакинос Г, Ватсон Ц. Тхе Рат Браин ин Стереотакиц Цоординатес. 4. Сан Дијего, Калифорнија: Ацадемиц Пресс; 1998.