Пхисиол Бехав. Ауторски рукопис; доступно у ПМЦ КСНУМКС Јул КСНУМКС.
Објављено у коначном облику:
Пхисиол Бехав. КСНУМКС Јул КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.
Објављено на мрежи КСНУМКС Маи КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.пхисбех.КСНУМКС
ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС
НИХМСИД: НИХМСКСНУМКС
Сарах Л Парилак,a,b,c Џорџ Ф Кооб,a,c Ериц П Зорриллаa,b,c,1
Апстрактан
У зависности од дрога, прелазак са повремене употребе дрога на зависност је повезан са померањем од позитивног појачања ка негативном појачању. То јест, на лекове се на крају ослања да би спречили или ублажили негативна стања која иначе проистичу из апстиненције (нпр. одвикавање) или од неповољних околности животне средине (нпр. стрес). Недавни радови сугеришу да је ова промена „тамне стране“ такође кључна у развоју зависности од хране. У почетку, конзумација укусне хране има и позитивне ефекте појачавања, пријатне ефекте и негативне појачавајуће, „утешне“ ефекте који могу акутно нормализовати реакције организма на стрес. Поновљено, повремено узимање укусне хране може уместо тога појачати струјно коло у мозгу и смањити путеве награђивања мозга тако да континуирани унос постаје обавезан да би се спречила негативна емоционална стања путем негативног појачања. Стрес, анксиозност и депресивно расположење су показали висок коморбидитет и потенцијал да изазову нападе понашања у исхрани налик зависности код људи. Животињски модели указују на то да поновљени, повремени приступ укусној храни може довести до емоционалних и соматских знакова повлачења када храна више није доступна, толеранције и пригушења кола награђивања мозга, компулзивног тражења укусне хране упркос потенцијално аверзивним последицама и повратка на укусну храну. тражење хране као одговор на стимулансе сличне анксиогеним. Неурокруг који је до сада идентификован у „тамној“ страни зависности од хране квалитативно подсећа на ону повезану са зависношћу од дрога и алкохола. Овај преглед резимира револуционарни концептуални и емпиријски допринос Барта Хоебела разумевању улоге „тамне стране“ у зависности од хране, заједно са сродним радом оних који су га пратили.
КСНУМКС. увод
Зависност од дрога је хронични поремећај који се понавља са три различите фазе: фазом интоксикације пијанства која је вођена и окарактерисана корисним својствима дроге, фазом одвикавања праћеном негативним емоционалним стањем како се акутна својства дроге која награђују нестају, и преокупацијом и фаза антиципације која претходи поновном узимању лека. Др Бартли Хоебел је међу најранијим пионирима који су претпоставили да би унос шећера, а можда и друге укусне хране, такође могао да буде регулисан овим трима фазама зависности. Његово вођство је било инструментално не само у премошћивању поља зависности и хранидбеног понашања кроз његов експериментални рад, већ и у његовим напорима да повећа свест и легитимише оно што је некада била непопуларна, па чак и контроверзна хипотеза у научној заједници – да би неко могао постати “зависник од хране.” Сада, симпозијуми о зависности од хране, као што је Конференција о исхрани и зависности о храни и зависности коју организује Рудд центар за политику исхране и гојазност на Јејлу, сесија „Зависност од хране: чињеница или фикција“ на састанку експерименталне биологије 2008. у Сан Дијегу, и Самит о гојазности и зависности од хране 2009. редовно окупљају научнике, лекаре, креаторе јавних политика и заговорнике здравља из различитих средина. Даље, револуционарни рад др. Хоебела помогао је да се подстакне стварање института који су посебно посвећени унапређењу истраживања зависности од хране, укључујући Институт за зависност од хране и Фондацију за истраживање зависности од рафиниране хране.
Како корисници дрога напредују од повремене употребе ка зависности, претпоставља се да ће фактори који мотивишу употребу дрога променити важност. Док је почетна употреба мотивисана хедонистичким својствима дроге, претпоставља се да употреба код зависника постаје мање мотивисана позитивним појачањем (нпр. еуфорични пораст), већ негативним појачањем: да би се спречило или ублажило негативно емоционално стање које се јавља од апстиненције (нпр. одвикавање од дроге) или од неповољног искуства околине (нпр. стрес) [1]. На неуробиолошком нивоу, ова промена одговара смањењу регулације система награђивања мозга који подстичу апетитивне одговоре на лек и истовремено појачавање можданог стреса или система „анти-награђивања“. У овом оквиру, прелазак на „тамну страну“ зависности од хране може се на сличан начин концептуализовати као кључна транзиција у процесу зависности. Како појединци напредују ка компулзивном уносу укусне хране, акутна вредност награђивања намирница може имати мање значаја за мотивисање додатног уноса него спречавање или ублажавање негативних стања (нпр. искусити када таква преферирана храна није доступна или када је окружење неповољно.
2. Докази за „тамну страну“ из студија на људима
Да би се утврдило да ли „тамна страна” слична зависности мотивише унос укусне хране, корисна полазна тачка је да се идентификује људска популација(е) чије навике у исхрани највише личе на понашање зависности. Иако се гојазност и понашања у исхрани налик зависности вероватно преклапају, мало је вероватно да ће „зависност од хране“ објаснити све случајеве људске гојазности, а неке особе нормалне тежине вероватно учествују у обрасцима исхране сличним зависности. Тренутно не постоје консензус дијагностички критеријуми за „овисност о храни“ [2, 3]. Међутим, недавно је уведена Јејлска скала зависности од хране (ИФАС) као индекс понашања у исхрани налик зависности који опонаша дијагностичке критеријуме зависности од супстанци у ДСМ-ИВ-ТР [4]. ИФАС мери у којој мери (а) појединци преједају одређену храну упркос поновљеним покушајима да ограниче своју потрошњу, (б) њихово понашање у исхрани омета друштвене и професионалне активности и (ц) симптоми одвикавања се појављују када се уздржавају од одређене хране. Прелиминарна примена ових критеријума сугерише да компулзивно, неконтролисано узимање веће количине хране него што се очекивало уочено код поремећаја преједања, најприкладније се пресликава на тренутне дијагностичке критеријуме за зависност од супстанци. Сходно томе, резултати на ИФАС-у су предвиђали понашање преједања и емоционалну исхрану [4] али није у корелацији са индексом телесне масе (БМИ) код жена које су учествовале у испитивању одржавања телесне тежине које нису пријавиле поремећај у исхрани [5]. Ови резултати сугеришу да би „тамна страна“ зависности од хране, како је операционализовао ИФАС, могла бити плодоносније проучавана код појединаца који су преједали него код насумично одабраних гојазних појединаца.
2.1 Психијатријски коморбидитет код преједања
У складу са могућом улогом „тамне стране“ у зависности од хране, људи који пијани имају већу стопу психијатријских дијагноза које укључују негативна емоционална стања у поређењу са општом популацијом. На пример, одрасли и адолесценти са булимијом нервозом или поремећајем преједања показују повећану преваленцију велике депресије, биполарног поремећаја, анксиозних поремећаја и злоупотребе алкохола или дрога него појединци без поремећаја у исхрани [6-8]. Стопе велике депресије су такође повишене код гојазних, али повезаност претераног једења са повећаним резултатима депресије остаје чак и у поређењу са тежином гојазних и гојазних појединаца [9]. Екстремно високе стопе самоубилачких идеја код оних који преједају потврђују озбиљност поремећаја расположења у овој популацији. Више од половине булимичара тинејџера и једна трећина оних са поремећајем преједања пријављују суицидалне идеје, а трећина тинејџерских булимичара пријављује покушај самоубиства [6]. Правац узрочности између преједања и велике депресије није чврсто утврђен и може бити реципрочан [10-12]. Такав психијатријски коморбидитет је повезан са лошим дугорочним исходом лечења [13] и већа учесталост преједања [14]. Супротно томе, многи антидепресиви, као што су ССРИ или трициклици, могу смањити учесталост и тежину симптома преједања [15].
2.2 Негативна емоционална стања повећавају унос укусне хране у угроженим популацијама
Преваленција и озбиљност депресије и анксиозности код оних који пијани једу сугеришу хипотезу да негативна емоционална стања могу да изазову повратак претераног понашања. Заиста, негативне емоционалне особине депресије, ниског самопоштовања и неуротицизма које су сами пријавили су повезани са претераним једењем и код мушкараца и код жена [16]. Током негативних емоционалних стања и ситуација, нормалне и потхрањене особе наводе да конзумирају мање хране него током позитивних емоционалних стања и ситуација. Насупрот томе, ово потхрањење као одговор на негативна стања није примећено код особа са прекомерном тежином, које пријављују да једу знатно више током негативних стања него друге групе [17]. У складу са улогом негативних емоционалних стања у понашању препијања, резултати расположења код булимичара су нижи непосредно пре пијанства него у данима када нема пијанства [18].
Још једна конструкција која имплицира стрес и негативне емоције као покретаче преједања је ограничење у исхрани. Покушаји контроле телесне тежине (нпр. путем дијете, вежбања, средстава за сузбијање апетита или лаксатива) су парадоксално повезани са повећаним повећањем телесне тежине код адолесцената [19]; Ограничење у исхрани на сличан начин је повезано са дуготрајним повећањем телесне тежине код одраслих жена [20]. Могуће објашњење за ове очигледне контрадикције је конзистентан налаз да се људи који суздржани једу преједају као одговор на различите стресне ситуације [21]. На пример, очекивање социјалног стреса (задатак јавног говора) повећало је унос хране код оних који су суздржани у јелу, а не мењајући унос хране код оних који једу без ограничења [22]. Слично, суздржани људи који су пријавили висок субјективни стрес и негативан утицај након низа когнитивних задатака показали су већи унос након стресора него они који су пријавили ниске нивое субјективног стреса [23]. Ограничавање у исхрани такође може имати временски ограничен значај код оних који преједају јер је намера да се ограничи унос већа пре пијанства у поређењу са данима у којима нема преједања [18].
Иако лабораторијске студије индукције расположења могу бити критиковане јер не моделирају праксу исхране у стварном свету у условима природног расположења [24], они такође широко подржавају хипотезу „тамне стране“ да преједање може бити изазвано стресним или негативним емоционалним реакцијама у подскуповима појединаца. На пример, гојазни људи који преједају конзумирали су знатно више чоколаде након гледања тужног филма у лабораторијском окружењу него након неутралног филма [24]. Сви учесници у овој студији изјавили су да је расположење један од окидача за преједање, са „депресијом“ или „тугом“ најчешће умешаним. Код не-гојазних жена, оне са већим одговором кортизола у пљувачки на низ друштвених стресора јеле су више након стресног искуства него оне са нижим одговором на кортизол [25]. Индукција негативног емоционалног стања путем аутобиографског присећања тужног сећања такође је повећала количину ужине конзумиране у студији не-дијеталних, а ефекат је био посебно изражен код учесника који су пријавили већу „емоционалну исхрану“ [26]. За разлику од прегледаних налаза и онога што се догодило код суздржаних једача, неспутаних једача смањен њихов унос ужине након гледања тужног филма [27, 28].
Такав унос хране изазван негативним утицајем може пореметити одржавање телесне тежине. Повратак тежине у 6 месеци након успешног губитка тежине повезан је са исхраном као одговором на стресне животне догађаје, једењем као одговором на негативно расположење и употребом хране за регулисање расположења [29]. Можда у складу с тим, додавање когнитивне терапије која помаже у управљању општим расположењем и суочавањем, а не само понашањем у исхрани и исхраном, може смањити повратак гојазности [30]
2.3 Утицај укусне хране на расположење и функцију награђивања
Једење као одговор на емоционално негативне ситуације сугерише да преједање може бити покушај само-лечења „утешном храном“. Типична храна која се конзумира током пијанства обично је укусна и енергетска; осим тога, често су то производи пуни угљених хидрата као што су хлеб, тестенине и слаткиши [31]. У почетку, таква храна богата угљеним хидратима може имати намеравани негативни ефекат појачања, јер смањује субјективне извештаје о бесу [32] и напетост [33] и повећајте смиреност у року од 1-2 сата од конзумирања. Поновљена прекомерна конзумација такве укусне хране, међутим, може да произведе дугорочне неуроадаптације у награђивању мозга и путевима стреса који на крају подстичу депресивне или анксиозне одговоре када та храна више није доступна или конзумирана. У складу са овом хипотезом о „тамној страни“, након што су месец дана јели исхрану са високим садржајем масти (41%), мушкарци и жене који су прешли на исхрану са ниским садржајем масти (25%), са високим садржајем угљених хидрата, пријавили су повећан бес и непријатељство током следећег месеца од испитаника који су наставили да једу исхрану са високим садржајем масти [34]. Повећана љутња може бити резултат или смањења масти у исхрани (или перципиране укусности) или неуроадаптације повећању уноса угљених хидрата у исхрани.
Понављана прекомерна конзумација веома укусне хране може смањити допаминергичко коло награђивања путем механизама који одражавају оне који се обично примећују код зависности од дрога: смањена доступност стријаталног допаминског Д2 рецептора и пригушено ослобађање допамина [35, 36]. Заиста, гојазни појединци показују нижу стријаталну доступност допаминског Д2 рецептора него контролне групе које нису гојазне, а ово смањење стријаталног Д2 је директно у корелацији са БМИ [37, 38]. Активација каудата као одговор на чоколадни милкшејк је такође смањена код гојазних у односу на мршаве особе [39]. Овај пригушени ниво активности је посебно изражен код особа са ТакИА А1 полиморфизмом Д2 рецептора, који је повезан са смањеном експресијом Д2 рецептора [39]. Други полиморфизам повезан са смањеном функцијом допамина, алел 7Р допаминског Д4 рецептора, повезан је са вишим максималним БМИ током живота код булимичара [40] као и код жена са сезонском депресијом [41]. Колективни генетски подаци сугеришу предиспозицију ка повећању телесне тежине код особа са ниским стриаталним допаминергичким сигналом, а претпоставља се да се такви појединци преједну у покушају да надокнаде уочени дефицит награде. Недавни подаци сугеришу, међутим, да повећање телесне тежине (или корелација повећања телесне тежине, можда преједање укусне хране) смањује активност допамина у стријату. Жене чији се БМИ повећао током периода од 6 месеци показале су смањену активацију каудата у односу на конзумацију чоколадног млечног шејка него жене чији је БМИ остао стабилан, а смањење активације каудата је било повезано са већим повећањем БМИ [42]. Супротно томе, премосница желуца повећала је доступност стријаталног Д2 рецептора у року од 6 недеља од баријатријске хирургије у малој студији на озбиљно гојазним женама [43].
Доступност стријаталног Д2 рецептора код гојазних субјеката такође директно корелира са метаболизмом глукозе у фронталним кортикалним регионима који подлежу инхибиторној контроли, укључујући дорсолатерални префронтални, орбитофронтални и предњи цингуларни кортекс [38]. Овај однос сугерише хипотезу да смањена допаминергичка модулација из стриатума може довести до поремећене инхибиторне контроле над уносом хране и тиме повећати ризик од преједања. Можда аналогно томе, директна корелација између доступности стријаталног Д2 и метаболизма глукозе у дорсолатералном и предњем цингуларном кортексу такође је примећена код алкохоличара, али не и код неалкохоличара или не-гојазних контролора [38, 44].
У складу са ревидираним разликама у понашању у реакцији ингестије на стрес, стил исхране такође разликује субпопулације са различитим профилима мезолимбичког допаминског система. Негојазни појединци који су пријавили већу „емоционалну исхрану“ показали су смањену почетну доступност Д2 рецептора у дорзалном стриатуму у поређењу са онима који не једу емоционално; они који су са високим степеном суздржаности у исхрани имали су повећано везивање Д2 у дорзалном стриатуму као одговор на стимулацију храном у поређењу са онима који имају мало ограничења у исхрани [45]. Коначно, гојазни људи који преједају показали су повећано везивање Д2 рецептора у каудату као одговор на комбинацију стимулације храном и изазивања метилфенидата у поређењу са гојазним особама које не једу претерано [44, 46].
3. Докази за „тамну страну“ из животињских модела зависности од хране
Развој животињских модела био је кључан за валидацију концепта зависности од хране и почетак карактеризације његове „тамне стране“. Група Барта Хоебела предводила је пут у моделирању аспеката зависности од хране код глодара [47]. Иако животињски модели не могу обухватити све сложене друштвене факторе који утичу на понашање у исхрани код људи, они имају предност у томе што лакше разликују претходнике и последице понашања у исхрани налик зависности, успостављају строжу контролу исхране и омогућавају детаљније испитивање повезани молекуларни механизми.
3.1 Индукција стања сличних повлачењу након престанка приступа укусној храни
У складу са хипотезом о „зависности од хране“ коју су пионири Хоебел и колеге, бројне студије на животињским моделима су сада уочиле понашање и соматске профиле који личе на стања слична повлачењу код животиња које су повучене из повременог приступа укусној храни. На пример, Хоебел и колеге су пружили доказе да свакодневно конзумирање раствора са високим садржајем шећера (нпр. 25% глукозе или 10% сахарозе) може довести до ендогене зависности од опијата. Пацови који су добијали дневни 12-часовни приступ глукози и једењу, наизменично са 12-сатном депривацијом хране, показали су соматске знаке повезане са повлачењем опијата, укључујући цвокотање зуба, дрхтање предњих шапа и дрхтање главе, када су били изазвани опиоидним антагонистом налоксоном [48]. Преципитирано повлачење путем претходног третмана налоксоном такође је повећало понашање налик анксиозности код 12-сатних дневних циклуса глукозе, као што је приказано смањеним временом отворених руку на повишеном плус-лавиринту, али не и код животиња које су примале импровизовано приступ храни или глукози [48]. У недостатку претходног третмана налоксоном, соматски знаци одвикавања су се такође појавили „спонтано“ 24-36 сати након последње сесије приступа глукози. У одсуству изазивања налоксона, повећано понашање слично анксиозности на плус-лавиринту такође је примећено код животиња које су циклусале сахарозу након 36-сатног поста, у поређењу са импровизовано контроле храњене храном, пружајући доказе о повећаном стању налик анксиозности код бициклистичких животиња које су повучене из повременог приступа раствору шећера [49].
Хоебел и колеге су претпоставили да смањена функција награђивања и повећано понашање налик анксиозности током повлачења могу делимично проистећи из промена у равнотежи допаминергичке и ацетилхолинергичке (АЦх) сигнализације унутар стриатум. Открили су да изазов са налоксоном стимулише значајно веће ослобађање АЦх у нуцлеус аццумбенс (НАц) пацова са цикличном историјом дневног 12-сатног приступа глукози и једењу праћеног 12-сатном депривацијом хране него код животиња које су држане на импровизовано цхов [48]. Ово појачање АЦх одговора је праћено смањењем екстрацелуларног аццумбенс допамина након изазова налоксоном, слично ономе што се дешава током повлачења морфијума [50, 51]. Након 36-сатног гладовања, животиње које се баве циклусом глукозе/хране имају ниже нивое допамина и веће нивое АЦх екстрацелуларно у НАц чак и у одсуству налоксона, што опет подсећа на стање налик спонтаном повлачењу опијата током апстиненције од исхране са глукозом [49]. Хоебел и колеге предлажу да овај помак ка побољшаном ослобађању АЦх истовремено са смањеним ослобађањем допамина може одражавати шири помак у понашању од понашања посредованог допамином и ка избјегавању штете [52].
Користећи чврсту исхрану богату шећером, уместо течне дијете, Цоттоне сар. слично је пронађено спонтано повећано понашање налик анксиозности код пацова који су повучени из повременог приступа исхрани са високим садржајем сахарозе и укусом чоколаде. Пацовима је омогућен наизмјенични 5-дневни/2-дневни приступ стандардној лабораторијској храни и укусној исхрани проводили су мање времена на отвореним рукама уздигнутог плус-лабиринта и више времена у комори за повлачење у одбрамбеном задатку повлачења када су тестирани током храњења. фаза њиховог циклуса исхране [53, 54]. Повећање понашања сличног анксиозности праћено је повећаном експресијом неуропептидног фактора ослобађања кортикотропина (ЦРФ) повезаног са стресом у централном језгру амигдале (ЦеА), систему који се такође активира током одвикавања од алкохола [55-59], опијати [60-63], кокаин [64], канабиноиди [65], и никотин [66, 67]. Предтретман са селективним ЦРФ1 антагонист Р121919 блокирао је анксиозност повезану са повлачењем хране у дозама које нису промениле понашање контрола које су храњене храном [68-70]. Аналогно, ЦРФ1 антагонисти су побољшали аверзивна стања или стања слична анксиозности током одвикавања од алкохола [59, 71, 72], опијати [73, 74], бензодиазепини [75], кокаин [76, 77], и никотин [66]. ЦРФ1 претходни третман антагонистима је такође смањио степен до којег животиње које су вођене циклусом претерују са исхраном богатом сахарозом након обновљеног приступа дозама које нису промениле унос контрола које су храњене храном или животиња које су храњене исхраном богатом сахарозом, али без историје циклуса исхране . Аналогно, ЦРФ1 антагонисти смањују прекомерни унос алкохола [57, 78-82], кокаин [83], опијати [84], и никотин [66] у моделима зависности, док имају мање ефекте на самопримену дрога и алкохола код независних животиња.
Када су проучаване животиње са циклусом исхране док су добијале приступ преферираној исхрани богатој сахарозом, нормализовано је и понашање плус лавиринта и нивои ЦеА ЦРФ, подржавајући хипотезу да повећана активација ЦРФ система амигдале и понашање слично анксиозности одражавају акутно повлачење. држава [53, 54]. Коначно, пацови са циклусом исхране такође су показали повећану осетљивост ЦеА ГАБАергичних неурона на модулацију ЦРФ-ом1 антагонизам. Р121919 је смањио изазване инхибиционе постсинаптичке потенцијале у ЦеА у већем степену код пацова са циклусом исхране него код контрола које су храњене храном, одражавајући појачани модулаторни утицај ЦРФ-а1 антагонисти на ЦеА ГАБАергични синаптички пренос који се види током одвикавања од алкохола [58]. Дакле, образац укусног повећања експресије ЦеА ЦРФ-а и понашања налик на анксиозност повезаног са повлачењем хране, ескалација уноса након поновног приступа и преокрет понашања преко ЦРФ-а1 предтретман антагонистом личи на налазе у зависности од дроге и алкохола [68-70].
У посебној студији, Цоттоне сар. такође су открили да женке пацова са историјом примања веома ограниченог (10 минута дневно) приступа истој исхрани са укусом чоколаде, богатој сахарозом, показују не само драматичну ескалацију њиховог уноса укусне исхране (које конзумирају преко 40% своје дневне исхране). унос у року од 10 минута), али и анксиогенско смањење времена отворених руку плус лавиринта када се проучава 24 сата након њихове последње сесије приступа [85]. Пацови са циклусом исхране који су најмање времена проводили на отвореним рукама такође су били они који су највише конзумирали укусну исхрану, а корелација није евидентна у контролама које су храњене храном. Ови резултати подржавају Хоебелову хипотезу да повремени приступ укусној исхрани богатој сахарозом доводи не само до уноса исхране налик на преједање, већ и до стања повећане анксиозности налик на одвикавање у директној вези са једењем налик на преједање.
3.2 Зависност од шећера у односу на масноћу: да ли постоји разлика?
Хоебел и колеге су такође недавно предложили да можда постоји нешто другачије у вези са способношћу једноставних шећера (у односу на масти) да промовишу „зависност од хране“ [86]. Док су соматски и узнемирени знаци одвикавања примећени након престанка повременог приступа растворима шећера или чврсте дијете, случај знакова устезања након дијета које се претежно састоје од масти или мешавина слатких масти је мање јасан. Као и код исхране са шећером, пацови развијају обрасце једења налик на преједање када добијају повремени приступ чистим мастима као што је скраћивање поврћа [87] и мешавине слатке масти [88]. За разлику од снажних налаза устезања налик опијатима код пацова са циклусом глукозе, међутим, изазивање налоксона и гладовање нису успели да произведу соматске знакове устезања налик опијатима код пацова са повременим приступом биљној масти или храни са слатким мастима [86].
Ипак, недостатак знакова налик на одвикавање од соматских опијата не искључује могући развој негативног емоционалног стања код животиња које су повукле из хране са високим садржајем масти (тј. „афективно одвикавање“). Заиста, неки су приметили измењене реакције у понашању на благе стресоре након уклањања префериране исхране са високим садржајем масти. Мишеви који су стално држани на исхрани са високим садржајем масти показали су повећану активност у тесту на отвореном 24 сата након што су прешли на стандардну храну, ефекат који није примећен код пацова који су повучени са дијете са високим садржајем сахарозе [89]. Штавише, 24-часовно одустајање од исхране са високим садржајем масти такође је довело до повећања нивоа ЦРФ мРНА у ЦеА [89], слично налазима Цоттонеа сар. са исхраном богатом сахарозом [53]. С друге стране, групне разлике нису примећене у другим индексима понашања сличног анксиозности, укључујући закопавање мермера или повишено понашање плус лавиринта. Додатна разматрања за тумачење резултата овог експеримента у односу на претходно ревидиране студије о „повлачењу“ шећера укључују да су укусне дијете биле обезбеђене континуирано, а не повремено; да је исхрана са високим садржајем масти овде била пожељнија од исхране са високим садржајем сахарозе; и да је дијета са високим садржајем сахарозе била мешавина макронутријената, а не претежно или исхрана са чистим шећером.
Знаци анксиозности налик повлачењу након уклањања укусне исхране такође могу бити ублажени генетским факторима. Памук сар. приметили стабилне индивидуалне разлике у степену до којег су пацови конзумирали исхрану са високим садржајем сахарозе која је била у корелацији са њиховим степеном понашања налик анксиозности 24 сата након приступа [85]. Пицкеринг сар. открили да су пацови склони гојазности, али не и отпорни на гојазност, показали смањену активност у центру отвореног поља 2 недеље након што су прешли на стандардну исхрану након 7 недеља приступа укусној исхрани са високим садржајем масти и шећера. [90]. Животиње склоне гојазности наставиле су да недовољно једу храну у односу на контролне групе које су само јеле и животиње отпорне на гојазност током три недеље повлачења.
Глодари повучени из префериране исхране такође ће трпети негативне последице како би добили обновљен приступ [89, 91]. На пример, мишеви који су повучени из исхране са високим садржајем масти проводили су више времена у јако осветљеном аверзивном окружењу где могу да једу пелет са високим садржајем масти него мишеви који нису повучени из исхране са високим садржајем масти или контроле храњене храном [89]. Пацови са историјом проширеног приступа укусној исхрани у кафетерији такође нису смањили одговор на укусну исхрану упркос присуству сигнала условљеног ударом стопала [91]. Ово последње понашање личи на истрајност понашања у потрази за кокаином код глодара упркос присуству знака који предвиђа шок. Резултати указују на развој компулзивних образаца исхране, можда аналогних компулзивном узимања дрога, који су отпорни на потенцијално аверзивне исходе [92].
3.3 Тражење и унос хране изазване стресом
Пошто укусна храна може имати негативне ефекте појачавања или „утехе“, повећана анксиозност и стрес нису само последице повлачења из укусне исхране, већ и мотивациони фактори који промовишу повратак повећаног уноса након периода апстиненције. Додатно, може се претпоставити да повећање мотивације за добијање, конзумирање и одабир укусне „удобне“ хране под стресом околине одражава негативне процесе појачања аналогне онима који делују током повлачења из укусне хране [49, 54, 93, 94]. Добро утврђена способност конзумирања укусне хране под одређеним условима да ублажи егзогену активацију система стреса, што се види у бихевиоралним, аутономним, неуроендокриним и неурохемијским мерама [94-111], снажно подржава ову хипотезу.
Можда у складу с тим, алфа-2 адренергички антагонист јохимбин, фармаколошки стресор који производи стање високе анксиозности код људи и глодара, и који покреће поновно успостављање понашања у потрази за кокаином, алкохолом и метамфетамином код пацова [112-114], такође покреће поновно успостављање одговора за укусне пелете хране и растворе сахарозе [115-117]. Иохимбине подстиче поновно тражење разних пелета хране које садрже енергију, укључујући угљене хидрате без сахарозе, сахарозу и пелете са високим садржајем масти, али не и пелете од целулозних влакана без енергије и, можда и мање укусних [118]. Вишеструки неуротрансмитерски системи су укључени као низводни модулатори овог ефекта, укључујући ЦРФ, орексин и допаминергичке системе. Системски предтретман са ЦРФ-ом1 антагонист рецептора анталармин снажно умањује поновно успостављање тражења укусне хране изазване јохимбином [115], као и предтретман антагонистом орексина-1 СБ334867[117]. Место(а) деловања ових једињења у блокирању поновног успостављања изазваног јохимбином остаје непознато. Засновано на неуроанатомији поновног успостављања тражења дроге изазваног стресом или јохимбином [119], међутим, региони укључени у проширену амигдалу или у инхибиторну контролу су вероватни кандидати. Заиста, микроињекција ЦРФ-а у нуцлеус аццумбенс може потенцирати одговор на сахарозу изазван знаком [120] и давање антагониста допамина Д1 СЦХКСНУМКС у дорсомедијални префронтални кортекс може умањити поновно успостављање тражења хране изазвано јохимбином [121].
Стресни услови животне средине такође могу подстаћи стални унос укусне хране од стране глодара. Под хроничним променљивим стресом, мишеви бирају више свог дневног уноса калорија из исхране са високим садржајем масти, него из опција исхране са високим садржајем протеина или угљених хидрата [111]. ЦРФ2 дефицијентни мишеви, који показују преувеличан одговор ХПА-осе на стрес, повећавају свој унос исхране са високим садржајем масти након хроничног променљивог стреса у већој мери него код контроле дивљег типа, ако се исхрана са високим садржајем масти обезбеђује 1 сат дневно, а не по вољи. Ови мишеви такође показују смањење отпуштања ЦОРТ-а ради обуздавања стреса након 2-3 недеље истовременог излагања исхрани са високим садржајем масти, угљених хидрата и протеина током хроничног променљивог стреса [111].
Боггиано и колеге су идентификовали синергистички однос између ограничења у исхрани и стреса у промовисању уноса хране налик на преједање код пацова који може да моделира претходно ревидирану интеракцију ограничења у исхрани и стреса у покретању преједања код људи. У моделу, ни историја ограничења калорија ни стрес од шока сами по себи нису довољни да промовишу једење налик на преједање у односу на пацове који су храњени без стреса + без ограничења. Уместо тога, комбинација поновљених циклуса ограничења у исхрани + шока доводи до повећаног уноса укусне хране (колачића) након стресора [122, 123]. Повећани унос није вођен тренутном метаболичком потребом, јер распоред исхране дозвољава ограниченим групама да се поново хране храном до нормалне телесне тежине пре изазова са шоком [124]. Ако је доступна само стандардна исхрана, не долази до понашања сличног преједању, али ако се уз стандардну исхрану обезбеди мали узорак укусне хране, онда пацови настављају да једу. Ови подаци одражавају налазе код људи који болују од булимичара, за које је много већа вероватноћа да ће започети преједање (било коју храну) ако прво поједу храну за којом жуди [125]. Друге групе су приметиле слично понашање налик преједању након историје цикличног ограничења у исхрани ако се стресор стопала замени са 15-минутним периодом визуелног и мирисног излагања укусној храни, током којег конзумација није дозвољена [126]. Иако прецизне неуробиолошке промене изазване поновљеним циклусима ограничења, стреса и поновног храњења тек треба да се разјасне, ендогени опиоиди могу допринети понашању налик препијању изазваном стресом. Изазов налоксоном се смањује, а му/капа агонист буторфанол повећава унос укусне хране у групи са ограниченим + стресом [127],
3.4 Губитак хедонистичке вредности претходно награђиваних стимулуса
Једно од обележја „тамне стране“ зависности од дрога је развој толеранције, у којој су потребне све веће количине дроге да би се произвео исти хедонистички ефекат. Мање количине се више не доживљавају као награда. Сличан губитак хедонистичког одговора на награде за храну може се десити код животиња са историјом приступа укусној храни. Заиста, Хоебел и колеге су приметили драматично повећање уноса глукозе током узастопних дана 12-сатног ограниченог приступа и све брже потрошње глукозе током првог сата приступа, што је у складу са развојем толеранције и померањем ка једењу сличном преједању [128] Повећана мотивација за добијање дијете са глукозом такође је примећена након двонедељног периода апстиненције [47]. Други истраживачи су од тада поновили такву ескалацију попут препијања која може указивати на толеранцију користећи различите дијете и степене ограниченог приступа [85, 87, 129, 130].
Такође потенцијално подсећајући на толеранцију, друге раније прихватљиве награде постају мање ефикасне у подршци оперантном реаговању и ангажовању мезолимбичког кола за награђивање. Пацови који добијају повремени приступ исхрани са укусом чоколаде, богатој сахарозом, развијају прогресивно ниже тачке прекида када се од њих тражи да одговоре на мање пожељну, али иначе укусну, заслађену храну од кукурузног сирупа по прогресивном распореду [53]. Мотивациони дефицити за добијање мање пожељне хране се поништавају претходном обрадом са ЦРФ-ом1 антагониста, можда аналогно способности ЦРФ-а1 антагонист за поништавање отупљене функције награде током повлачења никотина [131].
Други докази смањеног одговора на мање укусне, алтернативне награде потичу из експеримената на микродијализи у којима су мерени екстрацелуларни нивои допамина код пацова са историјом приступа исхрани у кафетерији. Исхрана у кафетерији доводи до нижих базалних нивоа допамина у нуцлеус аццумбенс након 14 недеља приступа, и нижег ослобађања допамина изазваног стимулацијом и у акумбенсу и у дорзалном стриатуму [132]. Код пацова храњених храном, повећање ефлукса допамина је примећено као одговор на оброк стандардне лабораторијске хране, док ово повећање више није примећено код пацова храњених у кафетерији. Ефлукс допамина као одговор на алтернативни стимуланс, амфетамин, такође је значајно смањен код пацова храњених у кафетерији. Исхрана у кафетерији је, међутим, наставила да стимулише ефлукс допамина у акумбенсима, што сугерише да је за ове животиње потребна континуирана конзумација исхране у кафетерији како би се избегло хронично ослобађање допамина [132]. Интермитентност приступа укусној исхрани такође може утицати на њену способност да одржи стријатално ослобађање допамина. Код пацова са повременим приступом сахарози у трајању од 12 сати, сахароза наставља да стимулише ефлукс допамина у акумбенс након три недеље, али се овај ефекат губи код животиња са по вољи приступ сахарози [133].
Прагови интракранијалне латералне самостимулације хипоталамуса такође се повећавају код пацова који имају проширен, али не и ограничен приступ укусној исхрани у кафетерији. [91]. Повишени прагови самостимулације, индекс поремећене функције награђивања мозга, настају истовремено са развојем гојазности изазване исхраном и опстају чак и након принудне апстиненције од исхране у кафетерији у периоду од две недеље. Аналогно претходно прегледаним налазима код људи, нивои стриаталног допамин Д2 рецептора су такође значајно смањени након продуженог приступа исхрани у кафетерији; Обарање експресије Д2 рецептора посредовано лентивирусом убрзало је повећање прагова награђивања, што имплицира узрочну улогу ове неуроадаптације изазване исхраном у накнадној дисфункцији система награђивања мозга [91]. Смањење везивања стријаталног Д2 [134] и мРНА Д2 рецептора [135] су такође примећени као одговор на свакодневни ограничени приступ сахарози налик на пијанство, док је експресија мРНА Д3 рецептора и транспортера допамина повећана [136]. Пригушена мезолимбичка допаминергичка трансмисија може имати функционалне импликације на ризик од повећања телесне тежине, јер пацови склони гојазности имају ниже базалне екстрацелуларне нивое допамина у акумбенсима од пацова отпорних на гојазност чак и пре дивергенције тежине, а ињекција липидне емулзије не успева да повећа акумбенс. нивои допамина у групи склоној гојазности [137]. Насупрот томе, ограничење хране је повезано са повећањем нивоа Д2 код гојазних Зуцкер пацова [138]. У целини, резултати сугеришу да конзумација укусне хране може довести до трајних оштећења система награђивања мозга.
КСНУМКС. Закључци
Баш као што је прелазак са употребе дрога на зависност праћен смањењем регулације кола за награђивање мозга и истовременим побољшањем кола „анти-награђивања“, тако се чини да прелазак на зависност од хране укључује „тамну страну“. Истраживања људи који преједају људи, чије понашање је најближе тренутној концепцији зависности од хране, су имплицирала стрес и анксиозна и депресивна стања расположења у развоју и одржавању ове транзиције ка конзумирању укусне хране због њених негативних ефеката појачавања.
Студије на животињама, које је великим делом иницирала група Барта Хоебела и које сада добијају на замаху, почеле су да разјашњавају специфичне улоге распореда исхране, састава и укуса у промени бихејвиоралног, неуронског и ендокриног система стреса, као и у пригушивању хедонистичких одговора на храну и алтернативне награде. Међутим, остају значајни изазови. Потребан је даљи рад како би се постигао консензус о дијагностичким критеријумима за зависност од хране код људи. Пречишћавање таквих критеријума ће унапредити развој одговарајућих животињских модела за боље проучавање најкритичнијих аспеката овог поремећаја.
Историјат истраживања
- Зависност од дрога има значајну „тамну страну“ која укључује ослобађање од негативних стања.
- Слична тамна страна може бити критична у развоју зависности од хране.
- Стрес и негативан утицај могу изазвати прекомерну конзумацију укусне хране.
- Понављана конзумација укусне хране мења кола за награђивање мозга и стрес.
priznanja
Финансијску подршку за овај рад пружио је Пеарсон центар за истраживање алкохолизма и зависности, Институт за неуролошка истраживања Харолд Л Дорис и грантови ДК070118, ДК076896 и ДА026690 од НИХ. Садржај је искључиво одговорност аутора и не представља нужно званичне ставове Националног института за здравље.
Фусноте
Сукоб интереса
ЕПЗ и ГФК су проналазачи на патенту поднетом за антагонисте ЦРФ1 (УСПТО Апплицатон #: #2010/0249138).
Изјава издавача: Ово је ПДФ фајл нерегистрованог рукописа који је прихваћен за објављивање. Као услугу нашим клијентима пружамо ову рану верзију рукописа. Рукопис ће бити подвргнут копирању, слагању и прегледу резултирајућег доказа прије него што буде објављен у коначном облику. Имајте на уму да се током производног процеса могу открити грешке које би могле утицати на садржај, а све правне изјаве које се односе на часопис припадају.
Референце