Размишљање о еволуцији о гојазности (КСНУМКС)

. КСНУМКС Јун; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.

Објављено на мрежи 2014. јун 6.

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

Фокус: гојазност

Апстрактан

Гојазност, дијабетес и метаболички синдром расту широм света за забринутост за здравље, али њихови узроци нису у потпуности схваћени. Истраживање етиологије епидемије гојазности је под великим утицајем нашег разумевања еволуционих корена метаболичке контроле. Пола века, хипотеза о штедљивим генима, која тврди да је гојазност еволуциона адаптација за преживљавање периода глади, доминирала је размишљањем о овој теми. Истраживачи гојазности често нису свесни да заправо постоје ограничени докази који подржавају хипотезу штедљивих гена и да су предложене алтернативне хипотезе. Овај преглед представља доказе за и против хипотезе штедљивих гена и упознаје читаоце са додатним хипотезама о еволуционом пореклу епидемије гојазности. Пошто ове алтернативне хипотезе имплицирају значајно различите стратегије за истраживање и клиничко управљање гојазношћу, њихово разматрање је кључно за заустављање ширења ове епидемије.

Кључне речи: преглед, гојазност, дијабетес, метаболички синдром, еволуција, хипотеза штедљивих гена

увод

Учесталост гојазности широм света драматично је порасла у прошлом веку, довољно да је Светска здравствена организација званично прогласила глобалном епидемијом 1997.]. Гојазност (дефинисана индексом телесне масе која прелази 30 кг/м), заједно са инсулинском резистенцијом, дислипидемијом и сродним стањима, дефинише „метаболички синдром“, који снажно предиспонира оболеле од дијабетеса типа 2, кардиоваскуларних болести и раног морталитета []. Метаболички синдром погађа 34 посто Американаца, од којих је 53 посто гојазно []. Гојазност је све већа забринутост у земљама у развоју [,] и сада је један од водећих узрока смрти које се може спречити широм света [].

Логично, брзи пораст било ког здравственог стања треба приписати променама животне средине, али је у бројним студијама показано да гојазност има јаку генетску компоненту [,], што указује на потенцијалну интеракцију ген-средина []. Занимљиво је да су одређене популације посебно подложне гојазности и метаболичком синдрому [,], док други изгледају отпорни [,]. Велика распрострањеност овог наизглед штетног стања, у комбинацији са његовом неуједначеном дистрибуцијом међу појединцима и популацијама, довела је до спекулација о потенцијалном еволуционом пореклу гојазности и метаболичког синдрома [-].

Овде ћу прегледати неколико хипотеза (и конкурентских и комплементарних) за еволуционо порекло епидемије гојазности и размотрити њихове импликације. Тврдим да је боље разумевање еволуционих сила које су обликовале људску метаболичку контролу кључно за борбу против модерне епидемије гојазности. Разумевање еволутивног порекла гојазности може довести до нових приступа за истраживање патофизиологије гојазности, као и њеног клиничког управљања.

Зашто контролисати телесну тежину?

Да бисмо разумели савремену патофизиологију гојазности, корисно је испитати удео који регулација телесне тежине игра у еволуционој способности животиња. Које силе терају организам да одржи минималну или максималну границу тежине? Важно је прво напоменути да је „регулација телесне тежине“ изузетно сложен процес који укључује много више од једноставне метаболичке ефикасности. Садржи и периферне и централне сигнале ситости/глади [,] као и когнитивна контрола [], а на све утичу и генетски и фактори животне средине.

Постоје многе силе које делују да контролишу телесну тежину и адипозност сисара. Претња од гладовања изазива потребу за одржавањем доње границе телесне масти. Залихе енергије су потребне да би се избегла смрт од глади у случају било каквог мањег поремећаја у приступу храни. На плодност такође у великој мери утиче телесна маст []. Циклуси јајника су веома осетљиви на сигнале енергетског баланса [], а одређени проценат телесне масти је потребан да би женке сисара задржале плодност и успешно снеле потомство []. Поред тога, телесна маст помаже у одржавању температурне хомеостазе. Бело масно ткиво делује као изолатор [], док смеђа масноћа активно доприноси термогенези [].

Неколико сила одржава горњу границу телесне масти код животиња. Време које је потребно посветити тражењу хране је једно. Одржавање високе адипозности је енергетски скупо и захтева велики унос калорија []. За већину дивљих животиња, превише времена би требало да се посвети тражењу хране на рачун других важних активности као што су парење, спавање или избегавање предатора []. Животиње плен морају остати довољно витке да избегну грабеж. Гојазна животиња не може се кретати тако брзо нити се сакрити тако ефикасно као мршава животиња []. У лабораторијским студијама је показано да су многе мале животиње плијен отпорне на гојазност изазвану исхраном, чак и са неограниченим приступом висококалоричној храни []. Поред тога, експериментално је показано да неке животиње плен смањују телесну тежину када су предатори присутни у њиховом станишту [,], вероватно да би избегао грабеж.

Савремени људи су у великој мери заштићени од ових фактора. Глобалне економије штите развијене земље од гладовања и омогућавају лак приступ високо калоричној храни. Склониште и одећа нас штите од хладноће. Ретко смо приморани да ловимо плен, а не бринемо ни да ћемо сами постати плен []. Иако савремени људи можда више нису подложни овим силама, оне су и даље веома важне за наше здравље. Разумевање како су ове силе допринеле људској еволуцији даје нам увид у то како је људска телесна тежина регулисана и које промене треба да се учине у нашим друштвима и стратегијама здравствене заштите да бисмо се боље заштитили од метаболичких болести.

Адаптације за штедљивост

Хипотеза штедљивог гена

Године 1962, генетичар Џејмс Нил представио је прво велико објашњење за савремену епидемију гојазности засновано на еволуцији.]. Његова првобитна хипотеза била је усредсређена на објашњење необично високе преваленције дијабетеса у одређеним људским популацијама, али је ревидирана да укључи и гојазност и друге компоненте метаболичког синдрома [].

Неел је тврдио да је склоност ка развоју дијабетеса (или гојазности) адаптивна особина која је постала некомпатибилна са модерним начином живота. Његова „хипотеза о штедљивим генима (ТГХ)“ почива на претпоставци да су током људске еволуције људи стално били подвргнути периодима гозбе и глади. Током глади, појединци који су имали више залиха енергије имали су веће шансе да преживе и дају више потомства. Стога је еволуција деловала тако да изабере гене који су оне који су их поседовали учинили веома ефикасним у складиштењу масти у временима изобиља. У модерним индустријализованим друштвима где су гозбе уобичајене, а глад ретка, ова еволуциона адаптација постаје неприлагођена. Дакле, постоји несклад између средине у којој људи живе и средине у којој смо еволуирали. Штедљиви гени делују тако да ефикасно складиште енергију како би се припремили за глад која никада не долази [].

ТГХ пружа једноставно и елегантно објашњење за модерну епидемију гојазности и брзо су га прихватили и научници и лаици. Неки докази подржавају ову хипотезу. Важна импликација ТГХ је да би требало да постоје идентификовани генетски полиморфизми који дају „штедљив“ фенотип. Познато је да и гојазност и дијабетес имају јаку генетску компоненту [,,,], а пронађено је неколико генетских полиморфизама који предиспонирају појединце на гојазност [,], што сугерише потенцијалне компоненте „штедљивог генотипа“. Многи појединачни нуклеотидни полиморфизми (СНП) повезани са повећаним ризиком од гојазности су сада идентификовани кроз студије асоцијације на нивоу генома (ГВА), иако сваки има релативно мали ефекат [].

Једна од главних критика хипотезе о штедљивим генима је да она није у стању да објасни хетерогеност дијабетеса и гојазности између и унутар популација []. Ако је циклус гозбе и глади био важна покретачка снага током читаве људске еволуције, зашто сви људи нису гојазни? Људске популације показују велике разлике у њиховој подложности гојазности и дијабетесу [,]. Даље, чак и унутар популација које живе у истом окружењу има много појединаца који изгледају отпорни на гојазност []. Да би решио овај недостатак, Андрев Прентице је касније предложио да глад није постала „увек присутан” селективни притисак током људске еволуције, већ је тек у скорије време, у отприлике 10,000 година од појаве пољопривреде, глад постала главна селективна. притисак, и као такав је могуће да није било довољно времена да штедљиви гени достигну фиксацију []. Друштва ловаца-сакупљача, главни начин живота архаичних људи, не доживљавају често глад јер им њихова мобилност и флексибилност омогућавају да се крећу или користе алтернативне изворе хране када наиђу на еколошке тешкоће []. Насупрот томе, пољопривредници експлоатишу релативно мало основних усева и имају мање флексибилности да се носе са сушама и другим несрећама. Дакле, циклус празника/глад је можда изабрао за штедљиве гене само у пољопривредним друштвима []. Ово би могло објаснити зашто сви људи не постају гојазни и зашто постоје варијације међу популацијама. Неке популације су можда искусиле више глади или периода несташице хране током своје историје и стога су имале већи притисак да развију штедљиви генотип.

ТГХ пружа неколико тестираних предвиђања. Једно такво предвиђање, ако се претпостави пост-пољопривредни модел, јесте да би генетски локуси повезани са гојазношћу и дијабетесом требало да показују карактеристичне знаке недавне позитивне селекције. Међутим, студија Соутхама ет ал. (2007) тестирајући 13 генетских варијанти повезаних са гојазношћу и 17 тип 2 дијабетеса (која се састоји од свеобухватне листе најутврђенијих локуса са гојазношћу и дијабетесом у време објављивања) пронашло је мало доказа за недавну позитивну селекцију []. Ова студија је открила само један локус ризика, мутацију у ФТО гену повезаном са гојазношћу, што показује доказе о недавној позитивној селекцији. Чини се да је ово углавном доказ против ТГХ; међутим, ослањао се на податке СНП-а, тако да ови локуси могу бити само асоцијативни, а не функционални. Рафинирање генетике ризика од гојазности и дијабетеса требало би да резултира информативнијим тестовима за селекцију.

Још једно предвиђање пост-пољопривредног ТГХ је да би популације које су се историјски суочавале са већом глађу и оскудицом хране требало да буду склоније гојазности и дијабетесу када буду изложене гојазном окружењу. До сада постоје различити докази за ово предвиђање. Неке популације ловаца-сакупљача, за које би глад била историјски неуобичајена, изгледа да показују одређени отпор према гојазности изазваној исхраном [] у поређењу са популацијама са историјом пољопривреде, што је у складу са предвиђањима ТГХ. Међутим, овај модел такође предвиђа да би пољопривредна друштва, посебно она из хладније климе, искусила најјаче селективне притиске за генетску штедљивост и стога била посебно склона гојазности и дијабетесу типа 2. Европа је одличан пример оваквог окружења: њени народи се већ дуго баве пољопривредом, а историјски записи о рату и глади у овом региону су дуги и опсежни []. Ипак, Европљани имају нижу стопу гојазности од многих популација и изгледа да су делимично отпорни на дијабетес типа 2 [,]. Насупрот томе, становници Пацифичких острва имају неке од највиших стопа гојазности и дијабетеса типа 2 у свету [], упркос животу у тропској клими са врло мало историје глади [,].

Неки истраживачи објашњавају ове разлике тако што су заузели преокренути поглед на ТГХ, тврдећи да су уместо недавне селекције штедљивих гена, то заправо гени који дају отпорност на гојазност и друге метаболичке поремећаје који су модерна адаптација. Овај модификовани ТГХ тврди да су адаптације за штедљивост древне, али популације које су прешле на богатије изворе хране од појаве пољопривреде стекле су неке адаптације за спречавање метаболичких поремећаја. Хипотеза о генетски непознатој храни Рикарда Башетија тврди да су се Европљани делимично прилагодили дијабетогеној исхрани []. Увођење исхране европског стила популацији која није навикла на то, као што су Индијанци и становници Пацифичких острва, ствара неусклађеност између њихове модерне исхране и исхране са којом су еволуирали, што доводи до метаболичке дисфункције. Ово потенцијално објашњава недавни драматичан пораст дијабетеса и гојазности у овим популацијама. Други сугеришу да је губитак штедљивости недавна адаптација, што узрокује разлике у преваленцији метаболичких болести међу популацијама []. Уместо да трагамо за генима ризика од болести који дају подложност метаболичким болестима, требало би да усредсредимо напоре на проналажење генетских варијанти које дају отпорност на ове поремећаје []. Студија Соутхама ет ал. пронашли доказе о недавној позитивној селекцији на једном алелу који штити од дијабетеса []. Студија великих размера која трага за знацима недавне позитивне селекције на алелима отпорности на дијабетес и гојазност могла би бити плодоносна за тестирање ових хипотеза.

У погледу клиничког управљања гојазношћу и другим метаболичким поремећајима, ТГХ имплицира да би повратак традиционалном начину живота популације био користан за лечење метаболичког синдрома. Ако је гојазност узрокована неусклађеношћу између наших гена и окружења у којем тренутно живимо, промена окружења тако да одговара начину на који су се наши геноми прилагодили требало би да преокрене епидемију гојазности. Очигледно, повратак традиционалном ловачко-сакупљачком начину живота наших предака није практичан. Међутим, могуће је ограничити унос калорија и повећати вежбу како би се боље опонашали различити традиционални начини живота []. Тренутне медицинске смернице за лечење гојазности и дијабетеса засноване су на овој стратегији [,]. Иако се чини да ова стратегија функционише за неке пацијенте, постоји много варијабилности у њеној ефикасности, посебно у управљању гојазношћу и дијабетесом на дужи рок [,].

Хипотеза штедљивог фенотипа

Нису сви истраживачи били убеђени да ТГХ на задовољавајући начин објашњава етиологију гојазности и метаболичког синдрома. Године 1992. Чарлс Хејлс и Дејвид Баркер су предложили његову „хипотезу штедљивог фенотипа“ (која се понекад назива и Баркерова хипотеза), делимично да би се позабавили неадекватностима хипотеза о гојазности заснованим на генима као што је ТГХ и такође да би објаснили уочени феномен: да бебе са ниским порођајна тежина изгледа посебно склона дијабетесу, гојазности, срчаним обољењима и другим метаболичким поремећајима касније у животу [].

Баркерова хипотеза се усредсређује на концепт „штедљивости“, али на много другачији начин од Нилове хипотезе. У Баркеровој хипотези, фетус у развоју мора бити штедљив. Неухрањен фетус мора пажљиво да распоређује ресурсе ако жели да преживи до рођења и одраслог доба. Баркер тврди да ће фетус у развоју, када се суочи са недостатком енергије, издвојити енергију из панкреаса у корист других ткива као што је мозак. Ово је разуман компромис, јер ако се иста нутритивна средина у којој се фетус развија у свом детињству и одраслом животу, биће мало потребе за добро развијеним системима за одговор на глукозу. Међутим, ако се исхрана побољша касније у животу, особа која је некада имала штедљив фетус имаће панкреас лоше опремљен да се носи са енергијом глукозе којој сада има приступ и биће склона развоју дијабетеса и других метаболичких болести. Ово би могло објаснити зашто бебе са малом порођајном тежином изгледају посебно склоне метаболичким поремећајима у одраслој доби [].

Баркерова оригинална хипотеза се не бави посебно еволуционом историјом, али има еволуционе импликације. У овој хипотези, изабрани су гени који омогућавају завршетак пренаталног развоја и преживљавање фетуса, а не способност прилагођавања у одраслом животу. Само зато што је у прошлости пренатална исхрана одговарала исхрани одраслих, овај процес је био прилагодљив. Сада када то често није случај, ова алокација ресурса даље од панкреаса постаје неприлагођена.

Од свог предлога, хипотеза штедљивог фенотипа инспирисала је много даљег рада на повезивању хипотезе са еволуционом теоријом. Џонатан Велс је прегледао неколико конкурентских или комплементарних модела за еволуциону употребу хипотеза штедљивог фенотипа 2007.]. Ови модели генерално спадају у две категорије: модели временске прогнозе и модели фитнеса за мајке.

Модели временске прогнозе тврде да фетус користи сигнале из у материци окружење ― посебно нутритивни сигнали — да се „предвиди” какво окружење ће вероватно наићи током детињства и/или одраслог живота. Може се тврдити да је еволутивно корисно „примити“ метаболичке системе за штедљивост ако се лоша исхрана осети рано у животу, како би се боље изборило са доживотним лошом исхраном. Поремећаји метаболизма тада настају ако се окружење одраслих или деце и фетуса не поклапају. Појединац чије је фетално окружење „предвиђено“ доживотно гладовање ће лако развити дијабетес и гојазност када се суочи са висококалоричном исхраном [,,]. Иако ова породица модела може да објасни брзи почетак епидемије гојазности у културама које су изненада уведене у западњачку исхрану, она не објашњава на одговарајући начин зашто гојазност и дијабетес опстају и након наредних генерација.

Модели фитнеса за мајке тврде да сигнали које фетус прима о исхрани у материци омогућавају му да усклади своје енергетске потребе са мајчином способношћу снабдевања током детињства. Људи имају неуобичајено дуг период раста у детињству, током којег деца скоро у потпуности зависе од своје мајке у погледу ресурса, чак и изван одбијања. Стога је прилагодљив и мајци и детету ако је метаболички захтев детета синхронизован са фенотипом мајке, тако да детету неће бити потребно више (или мање) него што може да обезбеди. Усклађивање метаболизма одојчади и мајке олакшава сукоб родитеља и потомства и важно је за успешно одгајање детета [,], и на тај начин ова адаптација побољшава инклузивну кондицију. Овај штедљиви модел фенотипа могао би да објасни зашто је гојазност могућа чак и када фетус није потхрањен.

Импликације хипотеза о штедљивом фенотипу за клиничко лечење метаболичког синдрома су јасне: Правилна исхрана мајке и трудноћа су много важнија од интервенција у животу одраслих. Ако је хипотеза о штедљивом фенотипу тачна, фокусирање превентивних ресурса јавног здравља на трудницу учиниће много више у борби против епидемије гојазности него фокусирање на лечење болести код одраслих или чак деце.

Хипотеза штедљивог епигенома

Једна од главних критика ТГХ је да ако је глад била тако јака покретачка снага током људске еволуције, зашто сви људи не постану гојазни? Као што је раније поменуто, заговорници ТГХ често тврде да је глад можда постала снажан селективни притисак тек од успона пољопривреде и да су, стога, само одређене популације биле подвргнуте овој врсти селективног притиска []. Хипотеза о „штедљивом епигеному“ Ричарда Стогера заузима супротан став и тврди да сви људи имају штедљив геном. У ствари, он тврди да је несташица хране вероватно била једна од кључних еволуционих сила током читаве историје живота, а метаболичка штедљивост је вероватно карактеристика свих организама. Штогерова хипотеза има за циљ да помири неке од рупа у хипотези о штедљивом генотипу док је интегрише са хипотезама о штедљивом фенотипу [].

Штогерова хипотеза се ослања на концепт генетске канализације. Генетичка канализација је процес кроз који полигени фенотип постаје „баферован“ против генетског полиморфизма и варијација животне средине. Овај процес је прилагодљив јер флуктуирајући притисци животне средине могу оставити наредне генерације неспособним за њихово ново окружење. Стога, дугорочна еволуциона историја врсте одабира мултигенетски систем у којем мале мутације чине малу разлику у укупном фенотипском изразу []. Један потенцијални начин на који врсте могу да одрже ову врсту фенотипске робусности је епигенетска регулација [].

Стогер тврди да је метаболичка штедљивост била подложна генетској канализацији и да је фенотипска особина која је у стању да се прилагоди различитим притисцима околине кроз епигенетску модификацију. Сви људи имају штедљив геном, али фенотипска експресија може да варира у зависности од утицаја околине због епигенетских модификација наслеђених кроз генерације. Дакле, генерација рођена у време глади може имати епигенетске модификације генома које омогућавају ефикасније складиштење енергије, а ове модификације се могу пренети кроз заметну линију. То потврђују и докази из студије „Холандска зима глади“. Ово истраживање пратило је здравље групе мушкараца рођених пре, после и током тешке глади која се догодила у Холандији током Другог светског рата []. Студија је открила да мушкарци чије су мајке искусиле глад током прва два триместра трудноће имају много већу стопу гојазности и дијабетеса од мушкараца рођених пре или после глади []. Важно је да су многе од особина холандске кохорте глади прешле на следеће генерације, што је довело до хипотезе да је ова кохорта била подложна некој врсти епигенетске модификације која утиче на телесну тежину и да се стога може рећи да има „штедљив епигенотип“ []. Да би тестирали ову хипотезу, Тоби ет ал. (2009) испитивали су обрасце метилације код особа зачетих током или непосредно пре глади 1944. и упоређивали их са њиховом неекспонираном истополном браћом и сестрама []. Пронашли су промене у обрасцу метилације ДНК неколико локуса повезаних са растом и метаболизмом код особа изложених глади, пружајући подршку хипотези да у материци нутритивно окружење може изазвати епигенетске модификације [].

Исто тако, генерација рођена у време великог вишка хране треба да буде програмирана за ово стање животне средине и стога мање склона гојазности. Стогер тврди да је управо то оно што почиње да се дешава међу народом Науруа у јужном Пацифику. Верује се да је ова популација током историје наилазила на поновљене нападе несташице хране и да тренутно има једну од највећих стопа гојазности и дијабетеса у свету, што указује да имају „штедљив генотип“. Међутим, последњих година, овај тренд је почео да се преокреће, са опадањем стопе дијабетеса типа 2, упркос малим променама у исхрани или начину живота. Стогер тврди да Науруанци почињу да прелазе на „епигенотип гозбе“ [].

Важна импликација ове хипотезе је да генетски полиморфизми вероватно имају врло мали утицај на патофизиологију гојазности. Ово би могло бити објашњење зашто је, упркос деценијама истраживања и безброј ГВА студија генетског полиморфизма, пронађено релативно мало генетских варијанти које су повезане са развојем гојазности или дијабетеса типа 2. Уместо тога, хипотеза о штедљивом епигеному имплицира да би ГВА студије епигенетских маркера за гојазност биле плодоносније.

Поред тога, имплицитна у овој хипотези је идеја да ће се епидемија гојазности на крају решити сама од себе, ако западњачка исхрана остане константна. Популације које тренутно имају проблем гојазности ће на крају прећи из штедљивог епигенома у епигеном гозбе. Недавни докази показују да је ова транзиција већ почела. Чини се да се стопа гојазности у САД изједначила последњих година [], а подаци широм света показују да је стопа гојазности у детињству такође на платоу [].

Адаптација понашања

Док се гојазност и метаболички синдром често разматрају само у смислу чисто физиолошких процеса и основних механизама преживљавања, многи други су ове поремећаје поставили у друштвени контекст. Манкар (2008) је показао да људи различите нивое адипозности повезују са друштвеним статусом []. Други тврде да је током људске историје гојазност била сигнал за богатство или плодност, омогућавајући онима који су лако постали гојазни да привуку више партнера и успешно производе и узгајају више потомства []. Заиста, неки од најстаријих примера људске уметности - палеолитске фигурице Венере - приказују жене са гојазним телима и за њих се сматра да су симболи плодности []. Људи су веома друштвена врста и стога су друштвене интеракције одиграле велику улогу у обликовању људске еволуције.

Ватве и Иајник (2007) „хипотеза промене понашања“ интегрише и друштвене и физиолошке механизме у јединствену теорију о еволуционом пореклу инсулинске резистенције и гојазности. Он тврди да су метаболичке болести нуспроизводи социо-еколошке адаптације која омогућава људима да прелазе између репродуктивних и социо-бихејвиоралних стратегија. Стратегије између којих се пребацују су р- и К-селектована репродукција и стратегије „јаче и паметнијег начина живота (коју описују као транзицију од „војника до дипломате”). р/К теорија селекције бави се концептом родитељског улагања у потомство и компромисом између квалитета и квантитета. Организми који практикују "р" селекцију улажу више енергије у производњу великог броја потомака, уз мање улагања у бригу о сваком []. Предност се даје када је врста знатно испод носивости свог окружења []. Организми који практикују К-селекцију улажу много времена и енергије у своје потомство, али производе релативно мало []. Омиљено је код врста које су близу носивости њиховог окружења []. Аутори тврде да су еколошки и друштвени услови који фаворизују репродуктивну стратегију „К-селектовану” (као што је велика густина насељености) исти као они који фаворизују стратегију понашања „дипломата” (као што је обиље хране и стрес од друштвене конкуренције), а инсулин је еволуирао да буде заједнички прекидач за обе ове транзиције.

У овој хипотези, стимуланси из окружења као што су обиље хране, густина насељености, социјални стресори и други служе као једини за тело да промени употребу инсулина. Њихова хипотеза се заснива на идеји да различита ткива имају различите нивое зависности од инсулина за унос глукозе, при чему је ткиво скелетних мишића међу најзависнијим од инсулина, а ткиво мозга и плаценте међу најзависнијим од инсулина []. Смањењем употребе инсулина у мишићима и другим ткивима зависним од инсулина, инсулинска резистенција ослобађа енергију за употребу у мозгу и/или плаценти, олакшавајући промену и у бихејвиоралним и у репродуктивним стратегијама. Више глукозе која се преусмерава у плаценту може довести до веће тежине новорођенчета и посредовати у преласку на репродуктивну стратегију изабрану К. Поред тога, инсулинска резистенција смањује овулацију, што доводи до мањег броја потомака и омогућава веће инвестиције у свако. Преусмеравање глукозе из мишићног ткива у мозак могло би да посредује у преласку са „војничког“ на „дипломатски“ начин живота. Када је храна оскудна, енергија се преусмерава на скелетни мишић да би се побољшала способност тражења хране, тако да би се повећала осетљивост на инсулин. Када је хране у изобиљу, мозак је важнији од мишића за кондицију друштвене животиње, тако да би се осетљивост на инсулин смањила како би се више ресурса доделило развоју мозга. Инзулинска сигнализација у мозгу је укључена у многе когнитивне процесе. Аутори предлажу да када је потребна интензивна мождана активност, нивои инсулина у плазми се повећавају, омогућавајући више инсулинске сигнализације у мозгу. Пошто високи нивои инсулина у плазми могу довести до хипогликемије, тело развија периферну инсулинску резистенцију да би компензовало [].

Хипотеза сугерише објашњење за повезаност између инсулинске резистенције и морбидитета. Аутори примећују да повишен тестостерон повећава мушку агресију и повезан је са „војничким“ начином живота, редистрибуцијом функције имуног система како би се нагласила поткожна ткива у очекивању повећане потребе за зарастањем рана []. Они тврде да абдоминална гојазност повезана са преласком са војничког на дипломатски начин живота чини супротно: прераспоређује имунолошку функцију даље од периферије и фокусира је на централна ткива. У пренаглашеном „дипломатском“ начину живота модерне цивилизације, ова прерасподела постаје патолошка, што доводи до успореног зарастања рана и појачаног инфламаторног одговора за који се показало да је повезан са многим поремећајима метаболичког синдрома []. Важно је да ово имплицира да је морбидитет инсулинске резистенције вођен променама у инфламаторном одговору које су нуспроизводи транзиције понашања, а не због самог инсулина. Ако је то тачно, то има дубоке импликације на клиничко лечење инсулинске резистенције и гојазности. Фокус на контроли имунолошких промена које долазе са метаболичким синдромом могао би учинити више за ублажавање болести и смртности од покушаја да сами лече гојазност или инсулинску резистенцију [].

Хипотеза промене понашања објашњава савремену пандемију метаболичких болести узроковану екстремним стимулансима из животне средине: густином насељености, урбанизацијом, друштвеном конкуренцијом, приступом калоријама и седентарним начином живота који су преувеличани у мери која никада раније није виђена у људској историји []. Као и код „штедљиве“ породице хипотеза, физиолошки одговори који су били адаптивни у прошлости постали су неприлагођени у модерном окружењу. Ово подразумева клиничку и епидемиолошку стратегију управљања која се много разликује од стандардних смерница за негу. Хипотеза снажно сугерише да ће друштвене реформе бити кључне за борбу против гојазности и метаболичког синдрома као пандемије. Хипотеза предвиђа да би гојазност и дијабетес требало да буду распрострањенији у областима са већом густином насељености и са већом социо-економском конкуренцијом []. Смањење пренасељености у урбаним срединама и ублажавање друштвене конкуренције смањењем јаза у богатству и стварањем егалитарнијих друштава може утицати на овај неконтролисани одговор инсулина.

Неприлагодљиво порекло гојазности

Док су се сва друга објашњења која су до сада понуђена у овом прегледу ослањала на претпоставку да је гојазност некада била адаптивни механизам наше еволуционе прошлости, биолог Џон Спеакман тврди у својој „хипотези о лебдећим генима“ управо супротно: да је гојазност неприлагодљива и да има подигли до високе фреквенције кроз неутралне (тј. насумичне, неселективне) еволуционе процесе [,,].

Спеакманова хипотеза се нуди као директна алтернатива Ниловој хипотези. Кроз статистичке моделе, он тврди да ако је циклус празника/глад био „увек присутна“ покретачка снага људске еволуције, као што је оригинални ТГХ тврдио, чак и мале селективне предности за повећану масноћу довеле би до скоро фиксације код свих људи преко 2 године. милион година људске еволуције []. Ако је ова верзија ТГХ тачна, тврди Спеакман, сви људи би били гојазни. Међутим, чак и у високо обезогеним срединама модерних индустријализованих нација, само део популације је гојазан, док се други чини отпорним на гојазност []. Заиста, као што је раније поменуто, стопа гојазности у Сједињеним Државама је недавно застала []. Могуће објашњење је да су сви људи који су склони гојазности већ постали гојазни, не остављајући простора за даљи раст. Алтернативно, Спеакман тврди да ако је штедљивост пост-пољопривредна адаптација, као што Прентице и други тврде [], није прошло довољно времена да се објасни обим модерне епидемије гојазности, с обзиром на мали допринос адипозности који су до сада идентификовани гени повезани са гојазношћу.

Спеакман такође тврди да циклус празника/глад ТГХ-а није историјски тачан. Он напомиње да иако су периоди мањег недостатка хране релативно чести, ови периоди не резултирају повећаном смртношћу. Праве глади које резултирају високом смртношћу биле су релативно ретке током људске историје, а током ових периода највећа смртност је међу веома старим и веома младим и стога је мало вероватно да ће бити јака еволуциона сила [].

Спеакман тврди да је слобода од селективних ограничења због високе адипозности, а не адаптација, бољи модел за објашњење тренутне преваленције гојазности у модерном друштву. Да би објаснио шта је могло дозволити ову слободу од селективних ограничења, Спеакман нуди хипотезу о „отпуштању предаторства“. Показало се да претња од грабежљиваца утиче на регулацију тежине животиња плена. Сисари плени смањују величину тела и време храњења када су присутни грабљивци [,]. Када су предатори експериментално искључени из подручја, обалне и преријске волухарице повећавају своју телесну тежину у поређењу са контролама []. У лабораторији, ове исте животиње смањују телесну масу када су изложене измету предатора, али не и измету непредатора [,]. Сматра се да ово штити од грабежљиваца, јер су мање животиње способне да се крећу брже, уклапају се у већи број скровишта и чине мање привлачне мете за плен [].

У прошлости, архаични људи су такође били изложени снажном притиску грабежљиваца []. Међутим, почевши од пре отприлике 2 милиона година са успоном Хомо рода, архаични људи су развили већу величину тела, повећали интелигенцију, употребу алата и углавном више нису били подложни притиску грабежљиваца []. Спеакман тврди да, пошто грабеж више није био важан, није било снажнијег селективног притиска да се остане мршав. Тако су гени који контролишу горњу границу телесне тежине код људи ослобођени селективног ограничења и подвргнути генетском померању. Ово је омогућило да се мутације одвијају слободно у овим генима, што је резултирало губитком или смањењем њихове функције код неких појединаца и популација []. Спеакман тврди да је генетски дрифт боље објашњење за варијабилност која се види у људској телесној тежини него модели засновани на адаптацији.

Спеакманова хипотеза је критикована у неколико тачака, посебно због тога што није узео у обзир дубок утицај који глад има на плодност. У директном побијању Спеакманове хипотезе, Прентице ет ал. (2008) [] се сложио са Спеакманом да смртност током глади није била довољно велика да подстакне еволуцију штедљивог генотипа, али је уместо тога тврдио да је дубок ефекат који гладовање има на плодност жена подстакао селекцију за метаболичку штедљивост. Они истичу да је скоро потпуно потискивање плодности примећено у историјским тешким гладима и да се плодност може смањити за 30 до 50 процената током нормалне сезоне глади у савременој Гамбији и Бангладешу []. Дакле, ТГХ би и даље могао бити одржив, јер метаболичка штедљивост повећава инклузивну кондицију. Спеакман је супротставио ове аргументе наводећи да након периода глади често долази до „опоравка“ плодности, са повећањем зачећа како би се надокнадио период ниске плодности током глади [,].

Упркос контроверзи, ова хипотеза има интригантне импликације за проучавање људске гојазности. Ако су механизми некада постојали код људи који су потиснули повећање телесне тежине као одговор на предаторе, проналажење сличних механизама код животиња може довести до идентификације људских гена и метаболичких механизама одговорних за контролу телесне тежине и варијације које видимо у популацијама. Тачна или не, Спеакманова хипотеза наглашава потребу за бољим разумевањем регулације телесне тежине код других животиња са низом еволуционих историја како би се истински разумело порекло људске гојазности.

У смислу клиничких импликација, ако је гојазност резултат штетних мутација и генетског дрифта, а не укорењеног механизма прилагођавања, може се третирати као хетерогена болест. Увиди из проучавања како мршави људи (и друге животиње) регулишу своју телесну тежину могу помоћи да се идентификује који су гени мутирани код гојазних појединаца. Спеакманова хипотеза би предвидјела да су многи различити системи у регулацији тежине могли претрпјети мутације губитка функције због генетског дрифта, а различити системи могу бити погођени код различитих појединаца. Савремена наука се убрзано приближава ери личне генетике. Ако би се генетика контроле границе телесне тежине добро разумела, интервенције управљања тежином би могле бити прилагођене појединцу на основу његовог или њеног индивидуалног генетског профила. На пример, стратегије управљања тежином биле би веома различите за некога чија је гојазност узрокована основним генетским проблемом са контролом уноса хране у односу на некога ко је имао генетски дефект у брзини метаболизма.

Закључци

У овом прегледу, расправљао сам о неколико истакнутих конкурентских хипотеза о еволуционом пореклу епидемије гојазности. Они су сажети у Табела КСНУМКС, са додатним хипотезама наведеним за интересовање читалаца. Ове хипотезе изгледају различите, али нису нужно некомпатибилне. Хипотеза о штедљивом епигеному је мост између хипотезе штедљивог гена и хипотезе штедљивог фенотипа. Нуди механизам којим штедљиви фенотипови раде на обликовању метаболизма у материци, док праве исте претпоставке о еволуционим силама на геному које ТГХ поставља. Хипотеза промене понашања такође није некомпатибилна са породицом штедљивих хипотеза. Притисци оскудице хране (или недостатак истих) су важан фактор у посредовању преласка између репродуктивних и животних стратегија. Недостатак хране фаворизује „војнички“ начин живота, док обиље хране фаворизује „дипломатски“ начин живота. Метаболичка штедљивост је и даље важна еволуциона сила у хипотези промене понашања. Коначно, упркос чињеници да је хипотеза дрифти гена формирана да директно изазове ТГХ, могуће је да елементи обе хипотезе буду тачни. Селекција штедљивих гена могла је бити убрзана у сценарију ослобађања од предаторства/слободе од селективног ограничења. У далекој прошлости је можда постојала равнотежа између метаболичке штедљивости и контроле тежине како би се избегло грабежљиво понашање, које је можда имало ограничен избор за штедљиве гене. Када је претња предатора елиминисана и више није било селекције за виткост, било би могуће да се избор за штедљивост уздигне.

Табела КСНУМКС 

Резиме еволуционих хипотеза за метаболички синдром.

Иако постоји простор да више од једне хипотезе буду тачне, још увек је важно утврдити тачно еволуционо порекло гојазности. Упркос врло мало ригорозних истраживања која би то подржала, и истраживачи и шира јавност су углавном прихватили ТГХ. Као резултат тога, направљене су многе претпоставке о узроцима гојазности на основу ТГХ, које су у великој мери утицале на истраживање и клиничко управљање гојазношћу и дијабетесом. Значајна истраживачка средства су уложена у проналажење недостижних „штедљивих“ гена који би објаснили обим епидемије гојазности, али они који су пронађени или објашњавају гојазност само код врло малог дела популације или повећавају ризик од гојазности за изузетно мали Мере. Ригорозније испитивање валидности ТГХ би могло довести до усмеренијег и ефикаснијег приступа етиологији гојазности. Свака хипотеза о којој сам говорио предлаже веома различите истраживачке стратегије.

Коначно, еволутивни механизми који омогућавају гојазност су веома релевантни за клиничко и јавноздравствено управљање епидемијом. ТГХ сугерише да једноставне промене у исхрани и вежбању треба да спрече гојазност, и док ово интуитивно има смисла, знамо да је ову стратегију лакше рећи него урадити. Иако би корекција „неусклађености“ између средине у којој су људи еволуирали и нашег модерног окружења могла замислити да се бори против епидемије гојазности према већини хипотеза о којима се расправља, друге хипотезе пружају много другачије и специфичније стратегије у лечењу и превенцији гојазности. тхе ТГХ. Хипотеза о напуштеном гену имплицира да је за лечење гојазности потребна стратегија заснована на болестима која се фокусира на индивидуалну генетску историју. И хипотезе о штедљивом фенотипу и штедљивом епигеному стављају нагласак на у материци исхране и подразумевају да су промене у начину живота направљене током одраслог доба углавном узалудне. Ове хипотезе имају посебан значај за борбу против пораста гојазности у земљама у развоју. Коначно, хипотеза промене понашања сугерише радикално другачију стратегију лечења дијабетеса типа 2 и гојазности, са нагласком углавном на борби против инфламаторног одговора, а не на саме ове поремећаје. Поред тога, хипотеза промене понашања сугерише да ће свеобухватне друштвене и економске реформе смањити основне узроке епидемије гојазности и зауставити њен раст.

Иако све ове стратегије за управљање клиником нису некомпатибилне и свакако би се могле применити паралелно, с обзиром на ограничене ресурсе глобалних здравствених установа, јасно је да су потребна даља истраживања како би се прилагодили третмани и пронашли они који ће се показати најефикаснијим. Изучавање људске еволуције далеко је од тога да буде једноставно академско занимање, али је од кључне важности за здравље савремених људи.

Скраћенице

ТГХхипотеза штедљивих гена
СНПполиморфизам једног нуклеотида
ГВАасоцијација на читав геном
 

Белешка аутора

Финансирање обезбеђено кроз програм стипендирања дипломираних истраживача Националне научне фондације.

Референце

  • Цабаллеро Б. Глобална епидемија гојазности: Преглед. Епидемиол Рев. 2007;29:1–5. [ЦроссРеф]
  • Белтран-Санцхез Х, Хархаи МО, Хархаи ММ, МцЕллиготт С. Преваленција и трендови метаболичког синдрома у одраслој популацији САД, 1999-2010. Ј Ам Цолл Цардиол. 2013;62(8):697–703. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Ервин РБ. Преваленција метаболичког синдрома међу одраслима старијим од 20 година, према полу, старости, раси и етничкој припадности, и индекс телесне масе: Сједињене Америчке Државе, 2003-2006. Натл Хеалтх Стат Извештај. 2009;(13):1–7. [ЦроссРеф]
  • Попкин БМ, Адаир ЛС, Нг СВ. Глобална транзиција исхране и пандемија гојазности у земљама у развоју. Нутр Рев. 2012;70(1):3–21. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Прентице АМ. Епидемија гојазности у настајању у земљама у развоју. Инт Ј Епидемиол. 2006;35(1):93–99. [ЦроссРеф]
  • Барнесс ЛА, Опитз ЈМ, Гилберт-Барнесс Е. Гојазност: генетски, молекуларни и аспекти животне средине. Ам Ј Мед Генет А. 2007;143А(24):3016–3034. [ЦроссРеф]
  • Стункард АЈ, Сøренсен ТИЗ, Ханис Ц, Теасдале ТВ, Цхакраборти Р, Сцхулл В. ет ал. Студија усвајања о људској гојазности. Н Енгл Ј Мед. 1986;314(4):193–198. [ЦроссРеф]
  • Сøренсен ТИЗ, Прице РА, Стункард АЈ, Сцхулсингер Ф. Генетика гојазности код одраслих усвојеника и њихове биолошке браће и сестара. БМЈ. 1989;298(6666):87–90. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Спеакман ЈР. Штедљиви гени за гојазност и метаболички синдром – време је да прекинете претрагу? Диаб Васц Дис Рес. 2006;3(1):7–11. [ЦроссРеф]
  • Диамонд Ј. Двострука загонетка дијабетеса. Природа. 2003;423(6940):599–602. [ЦроссРеф]
  • Бецк-Ниелсен ХХ. Опште карактеристике синдрома инсулинске резистенције: преваленција и херитабилност. Европска група за проучавање лекова инсулинске резистенције (ЕГИР). 1999; 58 (Суппл 1): 75–82. [ЦроссРеф]
  • Неел ЈВ. Дијабетес мелитус: „штедљив“ генотип који је „напредак“ учинио штетним? Ам Ј Хум Генет. 1962;14:353–362. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Спеакман ЈР. Еволуциона перспектива епидемије гојазности: адаптивна, неприлагођена и неутрална гледишта. Анну Рев Нутр. 2013;33:289–317. [ЦроссРеф]
  • Веллс ЈЦК. Квалитет животне средине, развојна пластичност и штедљиви фенотип: преглед еволуционих модела. Евол Биоинформ Онлине. 2007;3:109–120. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Ватве МГ, Иајник ЦС. Еволуционо порекло инсулинске резистенције: хипотеза промене понашања. БМЦ Евол Биол. 2007;7:61. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Симпсон К, Паркер Ј, Плумер Ј, Блоом С. ЦЦК, ПИИ и ПП: Контрола енергетског биланса. Приручник за експерименталну фармакологију. Берлин, Хајделберг: Спрингер Берлин Хеиделберг; 2011. стр. 209–230. [ЦроссРеф]
  • Каратсореос ИН, Тхалер ЈП, Боргланд СЛ, Цхампагне ФА, Хурд ИЛ, Хилл МН. Храна за размишљање: хормонални, искуствени и нервни утицаји на храњење и гојазност. Ј Неуросци. 2013;33(45):17610–17616. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Ваиник У, Дагхер А, Дубе Л, Фелловс ЛК. Неуробихејвиорални корелати индекса телесне масе и понашања у исхрани код одраслих: систематски преглед. Неуросци Биобехав Рев. 2013;37(3):279–299. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Фрисцх РЕ. Женска плодност и повезаност телесне масти. Чикаго: Университи оф Цхицаго Пресс; 2002.
  • Радионичка група ЕСХРЕ Цапри. Исхрана и репродукција код жена. Хум Репрод Упдате. 2006;12(3):193–207. [ЦроссРеф]
  • Даниелс Ф, Бакер ПТ. Веза између телесне масти и дрхтања на ваздуху на 15 Ц. Ј Аппл Пхисиол. 1961;16:421–425. [ЦроссРеф]
  • Цаннон Б, Недергаард Ј. Бровн Адипосе Тиссуе: Фунцтион анд Пхисиологицал Сигнифицанце. Пхисиол Рев. 2004;84(1):277–359. [ЦроссРеф]
  • Ровланд Н, Ваугхан Ц, Матхес Ц, Митра А. Понашање при храњењу, гојазност и неуроекономија. Пхисиол Бехав. 2008;93(1-2):97–109. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Спеакман ЈР. Неприлагодљиви сценарио који објашњава генетску предиспозицију за гојазност: хипотеза о „отпуштању предаторства“. Целл Метаб. 2007;6(1):5–12. [ЦроссРеф]
  • Пеацоцк ВЛ, Спеакман ЈР. Утицај исхране са високим садржајем масти на телесну масу и енергетски баланс код волухарице. Пхисиол Бехав. 2001;74(1-2):65–70. [ЦроссРеф]
  • Лиесењоханн Т, Еццард ЈА. Тражење хране под једнаким ризиком од различитих врста предатора. БМЦ Ецол. 2008;8:19. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Царлсен М, Лодал Ј, Леирс Х, Сецхер Јенсен Т. Ефекат ризика од предаторства на телесну тежину волухарице, Мицротус агрестис. Оикос. 1999;(87):277–285.
  • Неел ЈВ. „Штедљиви генотип” из 1998. Нутр Рев. 1999; 57(5 Пт 2):С2–С9. [ЦроссРеф]
  • Невман Б, Селби ЈВ, Кинг МЦ, Слеменда Ц, Фабситз Р, Фриедман ГД. Конкорданција за дијабетес мелитус типа 2 (независни од инсулина) код мушких близанаца. Диабетологиа. 1987;30(10):763–768. [ЦроссРеф]
  • Поулсен ПП, Кивик КОК, Вааг АА, Бецк-Ниелсен ХХ. Наследност дијабетеса мелитуса типа ИИ (независног од инсулина) и абнормалне толеранције глукозе – студија близанаца заснована на популацији. Диабетологиа. 1999;42(2):139–145. [ЦроссРеф]
  • Разкуин ЦЦ, Марти АА, Мартинез ЈАЈ. Докази о три релевантна обесогена: МЦ4Р, ФТО и ППАРγ. Приступи персонализованој исхрани. Мол Нутр Фоод Рес. 2011;55(1):136–149. [ЦроссРеф]
  • Лоос РЈФ. Недавни напредак у генетици уобичајене гојазности. Бр Ј Цлин Пхармацол. 2009;68(6):811–829. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Спеакман ЈР. Штедљиви гени за гојазност, привлачна, али погрешна идеја и алтернативна перспектива: хипотеза о „дваном гену“. Инт Ј Обес (Лондон) 2008;32(11):1611–1617. [ЦроссРеф]
  • Флегал КМК, Царролл МДМ, Кит БКБ, Огден ЦЛЦ. Преваленција гојазности и трендови у дистрибуцији индекса телесне масе међу одраслима у САД, 1999-2010. ЈАМА. 2012;307(5):491–497. [ЦроссРеф]
  • Прентице АМ, Хенниг БЈ, Фулфорд АЈ. Еволуционо порекло епидемије гојазности: природна селекција штедљивих гена или генетски дрифт након ослобађања предаторства? Инт Ј Обес (Лонд) 2008;32(11):1607–1610. [ЦроссРеф]
  • Прентице АМ. Рани утицаји на регулацију људске енергије: штедљиви генотипови и штедљиви фенотипови. Пхисиол Бехав. 2005;86(5):640–645. [ЦроссРеф]
  • Соутхам Л, Соранзо Н, Монтгомери СБ, Фраилинг ТМ, Мццартхи МИ, Барросо И. ет ал. Да ли је хипотеза о штедљивом генотипу подржана доказима заснованим на потврђеним варијантама подложности дијабетесу типа 2 и гојазности? Диабетологиа. 2009;52(9):1846–1851. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Басцхетти Р. Епидемија дијабетеса у новој западњачкој популацији: да ли је то због штедљивих гена или генетски непознате хране? Часопис Краљевског медицинског друштва. 1998;91(12):622–625. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Схарма АМ. Хипотеза штедљивог генотипа и њене импликације за проучавање сложених генетских поремећаја код човека. Ј Мол Мед (Берл) 1998;76(8):568–571. [ЦроссРеф]
  • Кагава И, Ианагисава И, Хасегава К, Сузуки Х, Иасуда К, Кудо Х. ет ал. Појединачни нуклеотидни полиморфизми штедљивих гена за енергетски метаболизам: еволуционо порекло и изгледи за интервенцију за превенцију болести повезаних са гојазношћу. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун. 2002;295(2):207–222. [ЦроссРеф]
  • Лау ДЦВ, Доукетис ЈД, Моррисон КМ, Храмиак ИМ, Схарма АМ, Ур Е. 2006 Смјернице канадске клиничке праксе о управљању и превенцији гојазности код одраслих и дјеце [сажетак] ЦМАЈ. 2007;176(8):С1–С13. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Грунди СМ, ​​Хансен Б, Смитх СЦ, Цлееман ЈИ, Кахн РА. Клинички менаџмент метаболичког синдрома: Извештај Америчког удружења за срце/Националног института за срце, плућа и крв/Конференција Америчког удружења за дијабетес о научним питањима везаним за управљање. Циркулација. 2004;109(4):551–556. [ЦроссРеф]
  • Роллс БЈ, Белл ЕА. Дијететски приступи у лечењу гојазности. Мед Цлин Нортх Ам. 2000;84(2):401–418. [ЦроссРеф]
  • Кинг НА, Хорнер К, Хиллс АП, Бирне НМ, Воод РЕ, Бриант Е. ет ал. Управљање вежбањем, апетитом и тежином: разумевање компензационих одговора у понашању у исхрани и како они доприносе варијабилности у губитку тежине изазваном вежбањем. Бр Ј Спортс Мед. 2012;46(5):315–322. [ЦроссРеф]
  • Халес ЦН, Баркер ДЈ. Дијабетес мелитус типа 2 (независан од инсулина): хипотеза штедљивог фенотипа. Диабетологиа. 1992;35(7):595–601. [ЦроссРеф]
  • Батесон П. Фетално искуство и добар дизајн одраслих. Инт Ј Епидемиол. 2001;30(5):928–934. [ЦроссРеф]
  • Глуцкман П, Хансон М. Фетални матрикс: еволуција, развој и болест. Нев Иорк: Цамбридге Университи Пресс; 2005.
  • Веллс ЈЦК. Хипотеза о штедљивом фенотипу: штедљиво потомство или штедљива мајка? Ј Тхеор Биол. 2003;221(1):143–161. [ЦроссРеф]
  • Прентице АМ. Гладовање код људи: еволуциона позадина и савремене импликације. Мецх Агинг Дев. 2005;126(9):976–981. [ЦроссРеф]
  • Стогер Р. Штедљиви епигенотип: стечена и наследна предиспозиција за гојазност и дијабетес? Биоессаис. 2008;126(9):976–981. [ЦроссРеф]
  • Кавецки ТЈ. Еволуција генетске канализације под флуктуирајућом селекцијом. Еволуција. 2000;54(1):1–12. [ЦроссРеф]
  • Стеин З, Суссер М, Саенгер Г, Маролла Ф. Глад и људски развој: зима холандске глади 1944-1945. Окфорд Университи Пресс; 1975. године.
  • Равелли ГП, Стеин ЗА, Суссер МВ. Гојазност код младића након излагања глади у материци и раном детињству. Н Енгл Ј Мед. 1976;295(7):349–353. [ЦроссРеф]
  • Тоби ЕВ, Лумеи ЛХ, Таленс РП, Кремер Д, Путтер Х, Стеин АД. ет ал. Разлике у метилацији ДНК након излагања пренаталној глади су уобичајене и специфичне су за време и пол. Хум Мол Генет. 2009;18(21):4046–4053. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Олдс ТТ, Махер ЦЦ, Зумин СС, Пенеау СС, Лиорет СС, Цастетбон КК. ет ал. Докази да је преваленција прекомерне тежине у детињству на платоу: подаци из девет земаља. Инт Ј Педиатр Обес. 2011;6(5-6):342–360. [ЦроссРеф]
  • Манкар М, Јосхи РС, Белсаре ПВ, Јог ММ, Ватве МГ. Гојазност као перципирани друштвени сигнал. ПЛоС ОНЕ. 2008;3(9):е3187. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Веллс ЈК. Еволуција људске дебљине и подложности гојазности: етолошки приступ. Биол Рев Цамб Пхилос Соц. 2006;81(2):183–205. [ЦроссРеф]
  • Сесхадри КГ. Венеринска прича палеолитских размера. Индијски Ј Ендоцринол Метаб. 2012;16(1):134–135. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Пианка ЕР. На р-и К-селекцију. Америцан Натуралист. 1970: 592–597.
  • Брауде С. Стрес, тестостерон и хипотеза о имуноредистрибуцији. Екологија понашања. 1999;10(3):345–350.
  • Бергер ЛР. Кратко саопштење: Оштећење предаторских птица на лобањи типа Таунг Аустралопитхецус африцанус Дарт 1925. Ам Ј Пхис Антхропол. 2006;131(2):166–168. [ЦроссРеф]
  • Кузава Ц. Развојно порекло здравља одраслих: међугенерацијска инерција у адаптацији и болести. Еволуција и здравље. 2008: 325–349.
  • Белсаре ПВ, Ватве МГ, Гхаскадби СС, Бхат ДС, Иајник ЦС, Јог М. Метаболички синдром: Механизми контроле агресије су измакли контроли. Мед Хипотхесес. 2010;74(3):578–589. [ЦроссРеф]
  • Цорбетт СЈ, МцМицхаел АЈ, Прентице АМ. Дијабетес типа 2, кардиоваскуларне болести и еволутивни парадокс синдрома полицистичних јајника: прва хипотеза о плодности. Ам Ј Хум Биол. 2009;21(5):587–598. [ЦроссРеф]