Префронтална кортикална регулација динамике можданих кругова и понашање повезано са наградом (КСНУМКС)

Наука 1. јануар 2016: књ. 351 бр. 6268

ДОИ: 10.1126/сциенце.аац9698

1. Емили А. Ференцзи¹,²,*,
2. Келли А. Залоцуски¹,²,*,
3. Цонор Листон³,*,
4. Логан Гросеницк¹,²,
5. Мелисса Р. Варден⁴,
6. Дебха Аматиа¹,
7. Кифер Катович⁵,
8. Херсхел Мехта⁵,
9. Бриан Патенауде⁶,
10. Цхару Рамакрисхнан¹,
11. Паул Каланитхи⁷,
12. Амит Еткин⁶,
13. Бриан Кнутсон⁵,
14. Гари Х. Гловер⁸,
15. Карл Деиссеротх¹,⁴,⁹,†

Апстрактан

Мотивација за награђивањем покреће адаптивно понашање, док оштећење перцепције награде и искуства (анхедонија) може допринети психијатријским болестима, укључујући депресију и шизофренију. Покушали смо да тестирамо хипотезу да медијални префронтални кортекс (мПФЦ) контролише интеракције између специфичних субкортикалних региона који управљају хедонистичким одговорима. Коришћењем оптогенетске функционалне магнетне резонанције за локалну манипулацију, али глобално визуелизацију неуронске активности код пацова, открили смо да стимулација допаминских неурона покреће стријаталну активност, док локално повећана ексцитабилност мПФЦ-а смањује овај стриатални одговор и инхибира бихејвиорални нагон за допаминергичку стимулацију. Ова хронична прекомерна активност мПФЦ-а такође стабилно потискује природна понашања мотивисана наградом и индукује специфичне нове функционалне интеракције у целом мозгу, које предвиђају степен анхедоније код појединаца. Ови налази описују механизам којим мПФЦ модулира изражавање понашања у потрази за наградом, регулацијом динамичких интеракција између специфичних удаљених субкортикалних региона.

Начин да се модулира тражење награде

Који региони мозга су узрочно укључени у понашање везано за награду? Ференцзи ет ал. комбиноване фокалне, оптогенетске манипулације специфичне за ћелијски тип са снимањем мозга, тестирањем понашања и електрофизиологијом ин виво (видети Перспецтиве би Роббинс). Стимулација допаминских неурона средњег мозга повећала је активност у региону мозга званом стриатум и била је у корелацији са тражењем награде код појединачних животиња. Међутим, повишена ексцитабилност подручја званог медијални префронтални кортекс смањила је и стриаталне одговоре на стимулацију допаминских неурона и нагон понашања да се тражи стимулација допаминских неурона. Коначно, модулација ексцитабилности медијалних пирамидалних неурона префронталног кортекса изазвала је промене у синхронизацији нервног кола, као и одговарајуће анхедонско понашање. Ова запажања личе на снимање и клиничке фенотипове уочене код људске депресије, зависности и шизофреније.

УВОД

Нагон за тражењем и искуством награде је очуван међу врстама и, код сисара, укључује интеракције између субкортикалних допаминергичких система и лимбичких структура као што је стријатум. Оштећење овог процеса, примећено у низу психијатријских стања, клинички је симптом анхедоније (губитак уживања). Неурални механизми који леже у основи анхедоније су непознати, али могу бити резултат абнормалних интеракција између кортикалних и субкортикалних кругова награђивања. Покушали смо да тестирамо хипотезу да повишена ексцитабилност медијалног префронталног кортекса (мПФЦ) (клиничка карактеристика повезана са анхедонијом) врши супресивну контролу над интеракцијама између два удаљена субкортикална региона: допаминергичког средњег мозга и стриатума.

ОБРАЗЛОЖЕЊЕ

Клиничке имиџинг студије су откриле повишену активност мПФЦ-а код људи са депресијом, а лечење је повезано са нормализацијом ове прекомерне активности и побољшањем анхедоничних симптома. Поред тога, студије на људима су идентификовале области мозга које реагују на ишчекивање награде и искуство, а овај одговор може бити потиснут код психијатријских болести. Међутим, извор овог сигнала награде и механизми који су у основи његове модулације нису узрочно демонстрирани. Интегрисали смо разноврстан скуп хроничних и акутних оптогенетских алата са функционалном магнетном резонанцом (фМРИ) да бисмо обезбедили мост између узрочне, ћелијске специфичности оптогенетике глодара и опсервација у целом мозгу које карактеришу људско неуроимагинг, са циљем локалне манипулације и глобално визуелизација неуронске активности да би се разумела регулација понашања у потрази за наградом.

РЕЗУЛТАТИ

Показали смо да стимулација допаминских неурона средњег мозга покреће активност зависну од нивоа кисеоника у крви стријаталног фМРИ (БОЛД) и понашање у потрази за наградом, и показујемо да су они у корелацији међу појединцима. Поред тога, откривамо да утишавање допаминских неурона потискује активност у стриатуму, као иу другим регионима мозга (као што је хипоталамус), и покреће понашање избегавања. Након што смо успоставили ову двосмерну контролу понашања у потрази за наградом, онда смо тестирали пертурбацију овог кола преко повећања ексцитабилности мПФЦ. Приметили смо супресију стриаталних одговора на допамин, као и бихејвиорални нагон да се тражи стимулација допаминских неурона и други природни стимуланси који награђују. Коначно, показали смо да стабилно повишена ексцитабилност мПФЦ синхронизује кортиколимбичку БОЛД и електрофизиолошку активност, што заузврат може предвидети анхедонско понашање код појединачних животиња.

ЗАКЉУЧАК

Наши налази из експеримената који укључују локалну контролу специфичне за ћелије, истовремено са глобалним непристрасним посматрањем неуронске активности, откривају да мПФЦ врши контролу одозго према доле над допаминергичким интеракцијама средњег мозга са стријатумом и да, када је повишена, активност у мПФЦ-у може потиснути природну награду -повезано понашање. Штавише, примећујемо да кортикално-субкортикална неуронска динамика функционише заједно како би регулисала обраду награда. Сви ови налази имају импликације на наше разумевање физиологије и понашања везаних за природне награде, као и патогенезу анхедоније.

Оптогенетски фМРИ је коришћен за локалну манипулацију и глобалну визуализацију неуронске активности мозга у вези са наградом. Навикли пацови су скенирани у будном стању (горње фотографије). Установили смо да је стријатална БОЛД активност повећана оптогенетском стимулацијом допаминских неурона и смањена оптогенетским неуралним утишавањем. Показали смо да фокално повишена ексцитабилност мПФЦ потискује понашање у потрази за наградом вршењем контроле одозго надоле над активношћу изазваном стриаталним допамином и покреће синхронизацију између специфичних кортиколимбичких кола.