கருத்துரைகள்: பார்கின்சனின் சுட்டி மாதிரியில், டிரெட்மில் உடற்பயிற்சி டோபமைன் டி 2 ஏற்பிகளை அதிகரித்தது. அடிமையாதல் டி 2 ஏற்பிகளில் சரிவை ஏற்படுத்துகிறது, இது ஓரளவு தேய்மானமயமாக்கலுக்கு காரணமாகும். உடற்பயிற்சி செய்ய மற்றொரு காரணம்.
இயக்கம் கோளாறுகள்
தொகுதி 25, வெளியீடு 16, பக்கங்கள் 29-29, டிசம்பர் 29
சுருக்கம்
தற்போதைய ஆய்வுக்கான நோக்கம் டோட்டமைன் D2 வாங்கியின் (DA-D2R) வெளிப்பாட்டின் தீவிரமான டிரெட்மில்லில் உடற்பயிற்சிக்கு உட்பட்ட எம்.பி.பி.டி எலிகளின் அடித்தளக் குண்டலினுள் உள்ள மாற்றங்களை ஆராய்வதாகும். Synaptoneurosomes மற்றும் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றலை பகுப்பாய்வு பயன்படுத்தி விவோவில் பாஸிட்ரான் எமிஷன் டோமோகிராபி (பி.இ.டி) டிஏ-டிஎக்ஸ்எம்எஎஎஎஎஎஎசி குறிப்பிட்ட லிங்கண்ட்டைப் பயன்படுத்துதல் [18எஃப்] fallypride, நாங்கள் உயர் தீவிரம் டிரெட்மில்லில் உடற்பயிற்சி சால்னை சிகிச்சை எலிகள் ஒப்பிடும்போது மிகவும் எம்.பி.பி. உச்சரிக்கப்படுகிறது என்று ஸ்ட்ரீட்டல் டிஏ- D2R வெளிப்பாடு அதிகரிப்பு வழிவகுத்தது என்று கண்டறியப்பட்டது. டோபமைன்-குறைபாடுள்ள அடிப்படை குண்டலின்களில் DA-D2R இல் உடற்பயிற்சி-தூண்டப்பட்ட மாற்றங்கள், மாடுலேடிங் நடுத்தர ஸ்பைனி நரம்புகள் (எம்எஸ்என்எஸ்) செயல்பாடு மற்றும் நடத்தை மீட்பு ஆகியவற்றில் இந்த ஏற்பாட்டின் சாத்தியமான பங்கிற்கு இசைவாக உள்ளன. முக்கியமாக, இந்த ஆய்வின் கண்டுபிடிப்புகள், PET இமேஜிங் [18எஃப்] பார்கின்சன் நோய் (பி.டி) கொண்ட நபர்களில் டிஏ-டிஎக்ஸ்எம்எஎஎஎன் மாற்றங்களை ஆய்வு செய்வதற்கு உயர்ந்த ஊடுருவல் டிரெட்மில்லில் பயிற்சியளிப்பதை ஆராய்வதை உறுதிப்படுத்துகிறது.
பார்கின்சன் நோய் (PD) நோயாளிகளுக்கு உடற்பயிற்சி செயல்திறனை மேம்படுத்துகிறது.1-3 எக்ஸ்எம்எல்-மெத்தைல்-எக்ஸ்என்எக்ஸ்-டென்ராஹைட்ரோபிரைடைன் (எம்.பி.பி.டி) சுட்டி போன்ற விலங்கு மாதிரிகள், மோட்டார் நடத்தையில் உடற்பயிற்சி தூண்டுதலின் முன்னேற்றத்தின் மூலக்கூறு வழிமுறைகளை ஆய்வு செய்ய ஒரு முக்கியமான கருவியை வழங்குகின்றன.4-6 டோபமைன் D1 மற்றும் D2 வாங்கிகள் (DA-D1R மற்றும் DA-D2R) டோபமைனின் முக்கிய இலக்குகள் ஸ்ட்ரீட்டல் நடுத்தர ஸ்பைனி நரம்புகள் (எம்எஸ்எஸ்ஸ்) மற்றும் உடலியல் பண்புகள் மற்றும் செல்லுலார் சிக்னலிங் ஆகியவற்றை மாற்றியமைக்கின்றன. குறிப்பாக, DA-D2R நீண்ட கால மன அழுத்தம் (LTD) ஒரு முக்கிய பாத்திரத்தை வகிக்கிறது, இது குளுட்டமடகெக்டிக் மற்றும் டோபமைமைர்ஜிக் நயோராட்ரான்மையின் ஒருங்கிணைப்பு உள்ளடக்கிய சினைப்பிக் சிஸ்டீடிக் ஒரு வடிவமாகும், இது dorsolateral ஸ்ட்ரெடமத்தில் மோட்டார் செயல்பாடு குறியீட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. மோட்டார் கட்டுப்பாட்டுக்குள் DA-D2R இன் பங்கைக் கொண்டு, மோட்டார் செயல்பாட்டில் உடற்பயிற்சி மேம்படுத்தப்பட்டதா என்பது ஸ்ட்ரீட்டல் DA-D2R வெளிப்பாட்டின் அதிகரிப்பிற்கு காரணம் என்பதை ஆய்வு செய்ய நாங்கள் முயன்றோம்.
பாசிட்ரான் எமிஷன் டோமோகிராஃபி (PET) - DA-D2R ரேடியோதராசர்களுடன் இணைந்து மனிதர்களுக்கான உடற்பயிற்சியின் விளைவாக நீண்டகால ஆய்வுகள் மேற்கொள்ளும் திறனை வழங்குகிறது. வளிமண்டல உடற்பயிற்சியுடன் முந்தைய ஆய்வுகள் சாதாரண நபர்களிடத்தில் டோபமைன் வெளியீட்டை அளவிட முயற்சிக்கின்றன7 மற்றும் [11சி] ராக்ளோபிரைட் காணப்பட்டது, டோபமைன் அளவுகளில் சிறிய மாற்றத்தை ஏற்படுத்துவதாக ஆசிரியர்கள் தெரிவிக்க வழிவகுத்தது. எனினும், DA-D2R வெளிப்பாடு மற்றும் சினாப்டிக் செயல்பாட்டில் உடற்பயிற்சி விளைவுகள் ஆய்வு செய்யப்படவில்லை. PET- இமேஜிங் லிங்கண்ட் [18எஃப்] fallypride DA-D2R மற்றும் DA-D3R இரண்டிற்கும் அதன் உயர் தொடர்பு மற்றும் சிறப்பியல்பு காரணமாக இந்த ஆய்வு செய்ய ஒரு சிறந்த கருவியாகும்,11சி] ராக்ளோபிரைட், இது உட்புற டோபமைன் அடிப்படை அளவுகளால் உடனடியாக இடம்பெயரவில்லை.7-10 விலங்குகளின் ரெஸ்பைபின் பூரண சிகிச்சை மூலம் (எண்டோஜெனிய டோபமைன் நீக்கப்படுதல்) இது எந்த விளைவையும் கொண்டிருக்கவில்லை [18எஃப்] பிளைட்ரிட் பைண்டிங்,9,11 ஆனால் கணிசமாக அதிகரித்துள்ளது [11சி] raclopride பிணைப்பு8 அது வெளிப்படையான பிணைப்பு உறவில் மாற்றத்திற்கு காரணமாக இருந்தது (Kd) வாங்கிய எண்ணை விடBஅதிகபட்சம்).
பிணைப்பு சாத்தியமான (பிபி)18எஃப்] ஃபாலிபிரைடு டோபமைன் குறைபாடு காரணமாக மாற்றங்களுக்கு எதிர்ப்புத் தெரிவிக்கிறது, அதன் மீது சிறிய தாக்கத்தை ஏற்படுத்துகிறது Kd or Bஅதிகபட்சம் அடிப்படை அல்லது குறைத்துள்ள நிலையில், நாங்கள் [18எஃப்] தீவிர சிகிச்சை மூலம் MPTP சுட்டி மாதிரியில் DA-D2R வெளிப்பாடு அதிகரிக்கிறது என்று எங்கள் கருதுகோளை சோதிக்க fallypride.9,10,12,13 மேலும், நமது PET இமேஜிங் நடவடிக்கைகளுக்கு ஆதரவளிப்பதன் மூலம், அதே விலங்குகளில் ஒடுக்கப்படும் அளவுக்கு DA-D2R புரத வெளிப்பாட்டில் மாற்றங்களை அளவிடுவதற்கு synaptoneurosomal தயாரிப்புகளின் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றல் பகுப்பாய்வு பற்றிய முழுமையான நுட்பத்தை நாங்கள் பயன்படுத்தினோம். DA-D2R வெளிப்பாடு மற்றும் உடற்பயிற்சி [18எஃப்] உப்பு அல்லது குழுமங்களில் எலிகளும் குழுக்களும் இணைந்திருக்கின்றன.
முறைகள்
விலங்குகள், சிகிச்சை குழுக்கள் மற்றும் MPTP நிர்வாகம்
XXL எச் எல் / எக்ஸ்எம்எல் எக்ஸ் இருண்ட சுழற்சியின் கீழ் வெப்பநிலை-கட்டுப்படுத்தப்பட்ட அறையில், XXL வாரங்கள் (சார்லஸ் ரிவர் லேபாரட்டரீஸ், வில்மிங்டன், எம்.ஏ.) குழுமம் இருந்தன. யு.எஸ்.சி.யு.சி.யூ.சியால் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளபடி, ஆய்வக விலங்குகளின் பராமரிப்பு மற்றும் பயன்பாட்டிற்கான NIH கையேடுக்கு ஏற்ப அனைத்து நடைமுறைகளும் செய்யப்பட்டன. மொத்தம் எக்ஸ்எம்எக்ஸ் எலிகள் நான்கு சிகிச்சையளிக்கும் குழுக்களில் பயன்படுத்தப்பட்டன: (57) உப்பு (n = 6), (8) உப்பு பிளஸ் உடற்பயிற்சி (n = 12), எம்.பி.டி.பி (n = 12), மற்றும் (164) MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி (n = 1). குணமடைவதற்கு, எக்ஸ்எம்எக்ஸ் மில்லி XXX% NaCl இன் 42-H இடைவெளியில் அல்லது நான்கு இன்ட்ராபீரியோன் இன்ஜெக்ட்களில், 2 மில்லி / எச்டிபிபி (சிக்மா-ஆல்ட்ரிச், செயின்ட் லூயிஸ், MO) கரைத்து, நான்கு இன்ட்ராபீரியோன் இன்ஜெக்ட்கள் கட்டுப்பாடு. கடுமையான டோபமைன் அளவின் HPLC ஆய்வினால் லெலிஷனிங் சரிபார்க்கப்பட்டது. 55 நாட்களுக்கு பிந்தைய MPTP நிர்வாகம், சல்பர் எலிகளுடன் (புரதம் 3 ± NNUM / Mg) ஒப்பிடும்போது, MPTP எலிகளில் XENX% டோபமைன் குறைப்பு புரதம் (57 ± ng / ng / mg). ஆய்வின் முடிவில், MPTP உடன் ஒப்பிடுகையில் MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகளுக்கு (4 ± ng / ng / mg புரதம்) இடையே ஸ்ட்ரீட்டல் டோபமைன் அளவுகளில் குறிப்பிடத்தக்க வித்தியாசம் இல்லை (42 ± NNUM / புரதம் புரதம்). இருப்பினும், சால்னுடன் ஒப்பிடும்போது உப்பு மற்றும் பிளஸ் எலியின் (20 ± NNUM / Ng புரதம் புரதம்) ஒரு குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு இருந்தது (0.9 ± NNUM / புரதம் புரதம்)F(3,16) = 7.78; P <0.05).
டிரெட்மில் உடற்பயிற்சி
உடற்பயிற்சியானது, சிதைந்த பிறகு 5 நாட்களுக்குத் தொடங்கிவிட்டது. இரண்டு பயிற்சி குழுக்களில் இருந்து எலிகள் (உப்பு மற்றும் பிளஸ் உடற்பயிற்சி மற்றும் MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி) ஆகியவை 100 செ.மீ. மோட்டார் ட்ரெட்மில்லில் (ExX XMX, கொலம்பஸ் எலக்ட்ரான்கள், OH), 6 வாரங்களுக்கு அதிகபட்ச வேகத்தில் (6 நாட்கள் / வாரம்) 5 நிமிடம் / நாள் மற்றும் வேகம் 60-XNUM m / min.5,6
காந்த அதிர்வு இமேஜிங்
எக்ஸ்எம்என்-டி மைக்ரோ-எம்.ஆர்.ஐ. அமைப்பு (ப்ரூக்கர் உயிர்ப்பூல், பில்லரிகா, எம்.ஏ) உடன் சுட்டி மூளையின் ஒரு முப்பரிமாண அளவிலான T1- எடை கொண்ட காந்த அதிர்வு (எம்ஆர்) உருவம் கிடைத்தது. பட கையகப்படுத்துதல் அளவுருக்கள்: TE = 7 எம்எஸ், TR = 46.1 எம்எஸ், 6292.5-mm ஸ்லைஸ் தடிமன், 0.4-mm இன்டர்ஸ்லிஸ் தடிமன், xxxxxxxxxxx matrix size.
Radiochemistry
தொகுப்பு [18எஃப்] fallypride முன்பு டோஸ்ஸி முன்னோடி nucleophilic மாற்று எதிர்வினை மூலம் விவரிக்கப்பட்டது [18F] தனித்தனி கதிர்வீச்சியல் இயந்திரத்தை பயன்படுத்தி.12 சுத்திகரிப்பு ஒரு C8 (2) பெனமோனிஸ் லூனா நெடுவரிசையில் அசெட்டோனிரீரியல் மற்றும் சோடியம் பாஸ்பேட் தாங்கியை மொபைல் கட்டமாக (55: 45) பயன்படுத்தியது. UV உறிஞ்சுதல் 254 nm மற்றும் AUFS 0.05 இல் அளவிடப்பட்டது. கதிரியக்க உச்சம் (தக்கவைக்க நேரம் 17 நிமிடம்)18எஃப்] fallypride, ஒரு சுழலும் ஆவியாக்கி மீது சேகரிக்கப்பட்ட மற்றும் கரைப்பான் அகற்றப்பட்டது. இறுதி தயாரிப்பு பைரோஜன்சிட்டி, ஸ்டெர்லிட்டி, பிஹெச் மற்றும் காஸ் க்ரோமோடோகிராபி மூலம் கரிம கரைப்பான்களை அகற்றுவதற்கான சோதனை. குறிப்பிட்ட செயல்பாடு மற்றும் கதிரியக்க தூய்மையின்மை C8 (2) பெனோமெனிக்ஸ் லூனா பகுப்பாய்வு மூலம் வாட்டர்ஸ் HPLC முறைமைக்கு மதிப்பீடு செய்யப்பட்டது. குறிப்பிட்ட செயல்பாடு 3,000-12,000 Ci / mmol வரம்பில் இருந்தது.
PET அளவீடுகள் மற்றும் பட பகுப்பாய்வு
இருபது எலிகள் PET இமேஜிங் (n = 6 சால்ன்; n = 3 சால்ன் பிளஸ் உடற்பயிற்சி; n = XMP MPTP மற்றும் n = XMPMPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி) ஆகியன பயன்படுத்தப்பட்டன. ஸ்கேன்கள் ஒரு Concorde microPET R5 ஸ்கேனர் (CTI கான்கார்ட் மைக்ரோசிஸ்டம்ஸ், நாக்ஸ்வில்லே, TN) உடன் XENX- நிமிட பட்டியல் பயன்முறை நெறிமுறையுடன் ஒரு அட்வான்சேஷன் திருத்தம் செய்ய 6- நிமிட பரிமாற்ற ஸ்கேன் பிறகு வாங்கியது 68Ge மூல. [18எஃப்எஸ்எல் ப்ரிப்டைட் (10.92-11.28 MBQ) உமிழ்வு ஸ்கேன் ஆரம்பத்தில் வால் நரம்பு (ஒற்றை பொலஸ்) வழியாக உட்செலுத்தப்பட்டது. சுண்டெலிகள், ஐஎன்எல்யூயர் மற்றும் ஐஎன்எக்ஸ்% ஆக்ஸிஜனுடன் anesthetized. டைனமிக் பட்டியல் முறை தரவு 2 பிரேம்கள் (98 × XXX, XXIX, XXIX, XXIX, 26, மற்றும் 6 மற்றும் X நிமிடங்கள்) உடன் sinograms வரிசைப்படுத்தப்பட்ட மற்றும் OSEM இரண்டு உத்தரவுகளை மீண்டும் (உத்தரவிட்டார் துணை சந்தையில் அதிகபட்சம்) மீண்டும் பிறகு 20 MAP இன் மறுமலர்ச்சி (அதிகபட்சம் ஒரு பிந்தையோரை) புனரமைப்பு படிமுறை.14 புனரமைக்கப்பட்ட படங்கள் தலையை கட்டுப்படுத்தவும் மற்றும் நேர்கோட்டு இடைவெளியில் வைக்கப்பட்டுள்ளன Zஐசோடொபிக் 128 × 128 × 63 உருவத்தை XHTMLX × 0.4 × 0.4 மிமீ கொண்டு உற்பத்தி செய்வதற்கான திசை3 voxels. ஸ்ட்ராடூமின் உயர்-பிணைப்பு பிணைப்பு ஆற்றல் (பிபி) படங்கள் மறுகட்டமைக்கப்பட்ட இயக்கவியல் படங்களிலிருந்து பல பல்லுயிர் திசு மாதிரியைப் பயன்படுத்தி கணக்கிடப்பட்டன.15 மற்றும் லோகன் அடுக்குகள்16 ஸ்ட்ரேடத்தில் அதிக செயல்பாடு மற்றும் சிறுமூளை (குறிப்பு பகுதியில்) மிகக் குறைந்த செயல்பாடு ஆகியவற்றைக் கொண்டது. ஆர்வமுள்ள உடற்கூறு பகுதிகள் (ஸ்ட்ரேடமும் மற்றும் சிறுமூளை) ஆகியவை எம்.ஆர்.ஐ. (ரேங்கிங் 8.21Beta) பயன்படுத்தி எம்.ஆர்.ஐ. உடன் மையப்படுத்தப்பட்ட PET படங்களில் இரண்டு அரைக்கோளங்களில் கைமுறையாக வரையறுக்கப்பட்டுள்ளன.17 குறிப்பிட்ட பிணைப்பின் அளவு [18எஃப்] மவுஸ் ஸ்ட்ரீட்டமைனில் fallypride BP மதிப்பைப் பயன்படுத்தி நிகழ்த்தப்பட்டது, இது சமநிலைக்கு குறிப்பிட்ட / முன்கூட்டிய பிணைப்பின் விகிதத்தை அளவிடும்.18,19 ஸ்ட்ரீட்டம்களில் பிணைப்புத் தனித்தன்மையை வெளிப்படுத்த, நான்கு எலிகள் லிங்கண்ட் இன்ஜெக்சைச் சுற்றிய பின்னர், எக்ஸ்எம்என் நிமிடத்திற்குள் நுரையீரல் நைட்ரஜனில் விரைந்தன, 60-μm தடிமன் பிரித்த, மற்றும் பாஸ்போ-இமேஜர் (டைபூன் 30, GE ஹெல்த்கேர் இன்க், பிஸ்கட்வே , NJ) (படம். 1). ஆய்வுகள் [18F] fallypride DA-D2R க்காக குறிப்பாக பிணைக்கிறது, மற்றும் மிக சிறிய DA-D3R ஸ்ட்ரேடமில் உள்ளது, பிணைப்பு DA-D2R ஆக்கிரமிப்பு குறிக்கிறது.9,10,12,13
HPLC மற்றும் புரோட்டீன் பகுப்பிற்கான திசு சேகரிப்பு
ஆய்வின் முடிவில், மூளை விரைவாக அகற்றப்பட்டது மற்றும் முதுகெலும்பு ஸ்ட்ராடட் உடற்கூறு மண்டலங்களுக்கு புதியதுடன் உடற்கூறு மண்டலங்களைக் கொண்டது, புதியது XXX முதல் 1.2 வரை கார்பஸ் கால்சோமியம் முதுகுப்புறம், பக்கவாட்டுக் கால்சோம்களின் பக்கவாட்டுக் கோளாறு, பக்க முனையுடன் வெளிப்புற எல்லை.20
டோபமைன் மற்றும் அதன் மெட்டாபொலிட்டுகளின் HPLC பகுப்பாய்வு
டிஜிட்டல் கண்டறிதலுடன் HPLC ஆல் ஸ்ட்ரீட்டல் ஹோனோஜனேட்ஸில் டோபமைன் அளவு (n = 4)6 இந்த அமைப்பு ஒரு ESM தானியங்கு மாதிரி (ESA, Chemsford, MA), ஒரு 150 × 3.2 மிமீ பின்னோக்கு C-18 பத்தியில் (3μm விட்டம்) மற்றும் ஒரு CoulArray 5600A (ESA, Chemsford, MA), - -என்என்எக்ஸ், 75, 50, மற்றும் XMX MV இல் உள்ள சாத்தியமான தொகுப்புகளுடன் கூடிய சேனல் பகுப்பாய்வு செல்.
வெஸ்டர்ன் இம்னோகுளோட் பகுப்பாய்வு
DA-D1R மற்றும் DA-D2R இன் சிபாபிக் வெளிப்பாடு மீதான உடற்பயிற்சி விளைவு எட்டு பூசிய dorsolateral ஸ்ட்ரெடமத்தில் இருந்து புதிதாக உருவாக்கப்பட்ட Synaptoneurosome தயாரிப்புகளில் பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டது.21 இந்த செயல்முறை சோதனை குழு ஒன்றுக்கு மொத்தம் எக்ஸ்எம்எக்ஸ் எலியின் மூன்று செட் எலிகளிலும் நிகழ்த்தப்பட்டது (n = 24 ப்ராப்ஸ் குழுவுக்கு). DA-D3R (~ 1 kDa), DA-D50R (~ 2 kDa), டைரோசின் ஹைட்ராக்ஸிலேஸ் (50 kDa), டோபமைன் டிரான்ஸ்போர்டர் (58 kDa), மற்றும் α- டூபுலினை (68 kDa) (ஏற்றுதல் கட்டுப்பாட்டு) க்கான புரதங்களின் சார்பு வெளிப்பாடு மேற்கத்திய நோயெதிர்ப்பால் ஆய்வு செய்யப்பட்டது22 வணிகரீதியில் கிடைக்கும் முதன்மை ஆன்டிபாடிகள் (முயல் பாலிக்ளோனல் மற்றும் மவுஸ் மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள், மில்லிபோர், டெமசெலா, CA) பயன்படுத்தி. ப்ரோட்டின் பட்டைகள் ஐடிடிஇயுடன் இணைக்கப்பட்ட ஆட்டிட் சுத்திகரிக்கப்பட்ட ஆடு-முயல் எதிர்ப்பு அல்லது சுட்டி எதிர்ப்பு இயல்பாக்கியால்680 அல்லது IRDye800 (ராக்லாண்ட், கில்பர்ட்ஸ்வில்லே, பி.ஏ). அகச்சிவப்பு இமேஜிங் தளத்திற்கு அருகில் உள்ள LI-COR ஒடிஸி வடிவில் ஸ்கிரீன் மூலம் ஸ்கோனிங் செய்வதன் மூலம் ஃப்ளோரசன்ட் சமிக்ஞை கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, மேலும் ஒடிஸி 2.1 மென்பொருள் (LI-COR பயோடெக்னாலஜி, லிங்கன், NE) பயன்படுத்தி அளவிடுகிறது. சலானைக் குழு (100% வரை அமைக்கப்பட்டது) உடன் ஒப்பிடுகையில் முடிவுகளை ஒப்பீட்டு வெளிப்பாடு அளவுகளாகக் காட்டப்படுகின்றன.
புள்ளிவிவர பகுப்பாய்வு
BP இல் குழுக்களிடையே உள்ள வேறுபாடுகள் [18F] fallypride, DA-D1R, மற்றும் DA-D2R புரத அளவுகளை பொருள் காரணி (உப்பு எதிராக MPTP), மற்றும் பொருள் காரணி (உடற்பயிற்சி இல்லாமல். உடற்பயிற்சி). அதிகபட்ச டிரெட்மில்லில் வேக சோதனைக்கு, பொருள் காரணி (வாரம் 1, 2, முதலியன) இடையே நேரம் பயன்படுத்தப்பட்டது மற்றும் சிகிச்சை பொருள் காரணி (உப்பு எதிராக MPTP) க்குள் பயன்படுத்தப்பட்டது. வட்டி முக்கியத்துவத்தை மதிப்பிடும் போது பல ஒப்பீட்டளங்களில் திருத்தங்கள் செய்ய Bonferroni பிந்தைய சோதனை பயன்படுத்தப்பட்டது. குறிப்பிடத்தக்க அளவு அமைக்கப்பட்டது P <0.05. குழு வேறுபாடுகளின் நடைமுறை முக்கியத்துவத்தை ஆராய, குழுக்களுக்கிடையேயான வேறுபாடுகளின் அளவின் மதிப்பீடு விளைவு அளவு (ES) (ES = சராசரிகுழு 1 - அதாவதுகுழு 2/ எஸ்டிதொகுப்பாக்கப்பட்டு). ஆர்வமுள்ள மக்களிடையே சிகிச்சையின் தாக்கத்தை ES பிரதிபலிக்கிறது மற்றும் நிறுவப்பட்ட அளவுகோல்களின்படி சிறிய (<0.41), நடுத்தர (0.41-0.70) அல்லது பெரிய (> 0.70) என அறிவிக்கப்படுகிறது.23 பகுப்பாய்வு விண்டோஸ் க்கான Prism5 பயன்படுத்தி செய்யப்பட்டது (வரைபடம், சான் டியாகோ, CA).
முடிவுகளைக்
எம்.பீ.டி.பி-லெனினைட் எலிகளுக்கு உயர்ந்த-அடர்த்தி டிரெட்மில் உடற்பயிற்சி உடற்பயிற்சி மேம்படுத்தப்பட்டது
MPTP- கிருமி நீக்கம் மற்றும் உடற்பயிற்சி ஆரம்பிக்கும் முன், இரண்டு உடற்பயிற்சி குழுக்களில் அனைத்து எலிகளின் சராசரி அடிப்படை வேகம் ஒத்ததாக இருந்தது (உப்பு பிளஸ் உடற்பயிற்சி: எக்ஸ்எம்எல் அண்டு x நிமிடம் / நிமிடம், மற்றும் MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி: 11.7 ± xNUMX மீ / நிமிடம்). 1.1 வாரங்கள் XIMX மற்றும் XXX (XXX XXL) வாரங்களில் எம்டிபிடி பிளஸ் உடற்பயிற்சி ஒப்பிடும்போது கணிசமாக அதிகபட்ச அதிகபட்ச வேகம் காண்பிக்கும் உப்பு மற்றும் பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள் இரண்டு உடற்பயிற்சி குழுக்கள் அதிகபட்ச டிரெட்மில்லில் velocities மேம்படுத்தலாம்படம். 2). எனினும், MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள் வாரம் 5 (MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி: எக்ஸ்எம்எல் எக்ஸ்எம்எல் / நிமிடம் மற்றும் உப்பு மற்றும் பிளஸ் உடற்பயிற்சி: 17.2 ± 45 நிமிடம் / நிமிடம்) மற்றும் வாரம் 3.6 (22.0 ± 1.5 மீ) உப்பு மற்றும் உடற்பயிற்சி எலிகள் போன்ற ஒத்த அதிகபட்ச டிரெட்மில்லில் வேகம் இருந்தது / min மற்றும் 6 ± m³ m / min, முறையே). முன்பு அறிவிக்கப்பட்டபடி, டிரெட்மில்லில் பயிற்சி பெறாத எம்.பி.பி.டி-புல்லர் எலியானது, 19.2- வாரம் உடற்பயிற்சி காலத்தின் இறுதியில் 1.2 ± x m / m இன் அதிகபட்ச வேகத்துடன் மோட்டார் நடத்தையின் தன்னிச்சையான மீட்சி எதையும் காட்டவில்லை.5
உயர்-அடர்த்தியான டிரெட்மில் உடற்பயிற்சி அதிகரித்தது Striatal DA-D2R ஆனால் DA-D1R புரதம்
உயர் தீவிரத்தன்மை டிரெட்மில்லில் உடற்பயிற்சி DA-D2R மற்றும் DA-D1R அளவுகள் மேற்கத்திய குண்டுவீச்சு பகுப்பாய்வு காட்டியுள்ளதைக் காட்டிலும் dorsal ஸ்ட்ரடூமத்தில் இருந்து synaptoneurosomal தயாரிப்புகளில்படம். 3). MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள் எம்டிபிபி எலிகளுடன் ஒப்பிடும்போது ஸ்ட்ரீட்டல் DA-D48.8R இல் அதிகரித்துள்ளன.படம்), மற்றும் DA-D2R புரத மட்டத்தில் உடற்பயிற்சி மற்றும் MPTP காய்ச்சல் இடையே குறிப்பிடத்தக்க தொடர்புF(1,8) = 6.0; P <0.05). மாறாக, குழுக்களுக்கு இடையில் DA-D1R புரத அளவுகளில் எந்த உடற்பயிற்சி விளைவும் இல்லை (படம்; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). தனியாக MPTP காய்ச்சல் DA-D2R அல்லது மாறி மாறி இல்லைF(1,8) = 0.0; P = 0.88) அல்லது DA-D1R வெளிப்பாடு (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). கூடுதலாக, மிட்ச்பிரெய்ன் டோபமீன்ஜெரிக் ஃபைபர்ஸ் இன்ட்ரெடிட்டி, டைரோசின் ஹைட்ராக்ஸிலேஸ் (டி; படம்) மற்றும் டோபமைன் இடமாற்றி (DAT; படம். 3D), MPTP கணிசமாக ஸ்ட்ரீட்டல் TH புரதம் குறைக்கப்பட்டது என்று காட்டியது (F(1,8) = 757.3; P <0.05) மற்றும் DAT வெளிப்பாடு (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
உயர்-அடர்த்தி டிரெட்மில் உடற்பயிற்சி அதிகரித்துள்ளது ஸ்ட்ரைடல் [18எஃப்] பிலிபிரைடு பிணைப்பு சோதனையான (பிபி)
ரிசெப்டர் புரத வெளிப்பாட்டின் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றல் பகுப்பாய்வு மொத்த ஆன்டிபாடி எபிடோப்புகளை (மேற்பரப்பு மற்றும் உள் செல்லுலார் கடைகளில் இரு) அளவிடப்படுகிறது, விவோவில் உயர்-சார்பு DA-D2R- குறிப்பிட்ட ரேடியலிஜன்டன் PET- இமேஜிங் [18எஃப்] ஃபைலிட் ப்ரைட் டிஏ-டிஎக்ஸ்என்எஎஎஎர் கிடைப்பதில் உடற்பயிற்சியின் விளைவுகளை விளக்குகளுக்கிடையில் பிணைக்க முடியும் (படம். 4). புள்ளிவிவர பகுப்பாய்வு உடற்பயிற்சி ஒரு குறிப்பிடத்தக்க விளைவை என்று தெரியவந்தது (F(1,16) = 12.3; P <0.05) அத்துடன் MPTP புண் (F(1,16) = 160.3; P <0.05) MPTP க்கும் உடற்பயிற்சிக்கும் இடையே குறிப்பிடத்தக்க தொடர்பு இல்லாமல் (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) அன்று [18பி] பி.பி. Bonferroni பிந்தைய ஹாக் பகுப்பாய்வு MPP மற்றும் MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள் இடையே BP மதிப்புகள் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடு காட்டியது (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), மற்றும் உமிழ்நீர் மற்றும் உமிழ்நீர் மற்றும் உடற்பயிற்சி எலிகள் (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). குறிப்பாக, MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள் 73.1% அதிகரிப்பு [18எம்.பி.பி.டி. எலியுடன் ஒப்பிடுகையில் பிபி மலிவானது (எம்பிபிடி பிளஸ் பயிற்சிக்கு சராசரியாக BP மதிப்புகள்: எக்ஸ்எம்எல் எலியின் எலிகளுக்கு சராசரியாக BP மதிப்புகள்: 7.1 ± 0.7) (படம்). கூடுதலாக, உப்பு மற்றும் பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகள்,18எஃப்] உப்பு எலிகள் (13.2 ± 1.0) ஒப்பிடும்போது BP (12.2 ± 0.3) fallypride. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் "விளைவு அளவு" கணக்கிடுதல்கள் ஒத்துழைப்புடன் MPTP குழுக்களிடையே (ES = 2.61) இடையே அதிகமான உடற்பயிற்சி விளைவுகளை வெளிப்படுத்தின.
விவாதம்
இந்த ஆய்வு அதிக தீவிரத்தன்மை டிரெட்மில்லில் உடற்பயிற்சி அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது என்பதை நிரூபிக்கிறது [18எஃப்.டி.பி.பிரைட் பிபி (DA-D2R கிடைக்கும்) எம்.பி.பி.டி. மாறாக, எம்.பி.டி.பி உடன் ஒப்பிடுகையில் எம்பிஐபி பிளஸ் உடற்பயிற்சிக்கான மொத்த ஸ்ட்ரீட்டல் டோபமைன் அளவுகளில் குறிப்பிடத்தக்க மாற்றங்கள் எதுவும் இல்லை. [18F] fallypride என்பது மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட DA-D2 / D3 ஆர் எதிர்ப்பாளர், அதன் பிபி பிரதிபலிக்கிறது விவோவில் கிடைக்கும் வாங்கிகளை அளவிடBஅதிகபட்சம்) / பிணைப்பு உறவு (Kd). DA-D2R கள் முதுகெலும்பு ஸ்ட்ராடத்தில் உள்ள முக்கிய டோபமைன் ஏற்பி துணை வகையாகும்,18பி.பீ.என் ப்ரிபிரைடு டி.ஏ.-டிஎக்ஸ்எஎஎஎஎஎஎஎர் எண் அதிகரிப்பதை பிரதிநிதித்துவம் செய்கிறது மற்றும் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றலை பயன்படுத்தி புரத வெளிப்பாட்டின் அதிகரிப்பு மற்றும் நம் முந்தைய ஆய்வுகள் உட்புற கலப்பின ஹிஸ்டோகேமரிஷியலில் ஸ்ட்ரீட்டல் டிஏ-டிஎக்ஸ்எம்எல் எம்ஆர்என் டிரான்ஸ்கிரிப்ட் எக்ஸ்பிரஷன் அதிகரிப்பதைக் காட்டுகிறது.5 BP உயரத்தின் இந்த விளக்கம் மேலும் ஆதரிக்கப்படுவதால்,18எஃப்] டோபமைன் மூலம் fallypride MPP எலிகள் ஏற்படும் வாய்ப்பு இல்லை டோப்பாமின் அளவு குறைவாக இருக்கும்.24 எனவே, வெளிப்படையான பிணைப்பு உறவுகளில் மாற்றங்கள் (Kd) குறைவாகவும் பிபி விளைவிக்கும் சாத்தியம் இல்லை. MPTP எலிகளில் உடற்பயிற்சி அதிகரித்த விளைவு டோபமைமைர்ஜிக் நரம்பணு மாற்றத்தை அதிகரித்த ரிசீட்டர் எண் மூலம் டோபமைன் அளவுகள் குறைவாக இருக்கும்போது காயப்படுத்தி மூளையின் ஒரு முயற்சியை பிரதிபலிக்கக்கூடும். உடற்பயிற்சி செய்ய MPTP எலிகளின் அதிகரித்த அக்கறை, நரம்பு தளர்ச்சிக்கு உட்படுத்தப்பட வேண்டிய காயம் மற்றும் காயமடைந்த மூளையின் அதிக சாத்தியத்தை வெளிப்படுத்துகிறது, இது ஸ்ட்ரீட்டல் சுற்றமைப்பு அப்படியே இருக்கும்போது அவசியமானதாக இருக்காது. டோபமைன் அளவுகள் எம்.பி.பிபி எலியின் உடற்பயிற்சி மூலம் குறிப்பிடத்தக்க மாற்றத்தை ஏற்படுத்தாது என்ற உண்மையை, DA-D2R இல் உள்ள ஈடுபாட்டு மாற்றங்கள் உடற்பயிற்சியுடன் மேம்படுத்தப்பட்ட மோட்டார் செயல்திறன்க்கு முக்கியமானவை என்று கூறுகின்றன.
PET இமேஜிங் பயன்படுத்தி, நாங்கள் உப்பு-சிகிச்சை எலிகளுடன் ஒப்பிடுகையில் MPTP கிருமிகளை அழித்த பின்னர் DA-D2R BP இன் குறைப்பைக் கண்டோம். இது DA-D2R புரதத்தின் வெளிப்பாடுகளில் எந்த மாற்றமும் காணப்படவில்லை, இதில் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றல் குறைவாக இருந்தது. DA-D2R ஆனது PET radioligands க்கு பிந்தைய பொதுவாக பொதுவாக கிடைக்காத நிலையில், மேற்பரப்பு மற்றும் தலைகீழ் கருவிகளை இடையே ஒரு மாறும் சமநிலையில் உள்ளது. டோபமைன் குறைக்கப்படும் நிலையில், ஈடுசெய்யும் வழிமுறைகள் DA-D2R க்கான ஊடுருவல் குளத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்களுக்கு வழிவகுக்கலாம்,18எஃப்] filipride பிணைப்பு ஆனால் மேற்கத்திய தடுப்பாற்றலில் கண்டறிவதற்கு இன்னும் கிடைக்கவில்லை.
எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் போலல்லாமல், DA-D2R இல் ஒரு இழப்பீடு அதிகரிப்பு PD இல் உள்ள தனிநபர்களிடமிருந்தும், எம்.பி.டி.பி யின் நிர்வாகிக்கு முன்னுரிமை அல்லாதவர்களிடமிருந்தும், அல்லது எக்ஸ்எம்எக்ஸ்-எச்.டி.ஏ.25 இலக்கியத்தில், DA-D2R களின் இழப்பு Dopaminergic neurons இன் குறைபாட்டினால் ஏற்படுகிறது, DA-D2R இன் அதிகரிப்பு மீதமுள்ள டோபமைமைர்ஜிக் டெர்மினல்களின் மீது அதிகரித்த வெளிப்பாடு மற்றும் / அல்லது ஸ்ட்ரேடபோலிடைடு நியூரோன்ஸ் அல்லது கொலிஜென்ஜிக் இன்டனியூரன்ஸ் ஆகியவற்றில் அதிகரித்த தொகுப்பு ஆகியவற்றின் விளைவாகும். எங்கள் PET ஆய்வுக்கும் இலக்கியத்திற்கும் இடையிலான இந்த முரண்பாடு ஆய்வுகள் இடையிலான காயத்தின் தீவிரத்தன்மையின் காரணமாக இருக்கலாம்.11 குறிப்பாக, அதிகப்படியான முன்தோன்றல் DA-D2R க்கள் எம்.பி.பி.டி-தூண்டப்பட்ட செல் இழப்பு மூலம் இழக்க நேரிடலாம். மாற்றாக, DP-D2R BP இன் அதிகரிப்பு மற்றும் எம்பிடிபி (அல்லாத உடற்பயிற்சி) எலிகளின் வெளிப்பாடு அளவைக் கண்காணிக்கும் எங்களின் இயலாமை, முடிவில் டோபமைன் அளவுகளை மீட்பதற்கான காரணமாக இருக்கலாம் (82% டோபமைன் குறைப்பு 10 நாட்களுக்கு எதிராக 68 % xxxxxxxxxxxxxxx) இருப்பினும், MPTP பிளஸ் உடற்பயிற்சி எலிகளால் இது சாத்தியமற்றது, இது டோபமைனின் சிறிய மீட்பு (MPTP யிலிருந்து எல்.ரீ.ரீ.ஈ யிலிருந்து வேறுபட்டது அல்ல) DA-D42R BP இன் அதிகரிப்பு காட்டப்பட்டது.
DA-D1Rs மற்றும் D2R களில் பெரும்பான்மை எம்.எல்.சின்களின் dendritic spines வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. கோளர்பெஜிக்கல் இன்டர்நெர்ன்ஸ் மற்றும் கோர்டெக்ஸ் மற்றும் டோப்பாமினிஜிக் நரம்புகள் ஆகியவற்றின் முனையங்கள் வெளிவந்துள்ளன. அவை கார்டெக்ஸ் (அல்லது தாலமஸ்) மற்றும் substantia nigra pars compacta ஆகியவற்றிலிருந்து உருவாகின்றன.26 டோபமைனின் ஒரு முக்கிய பங்கு எம்டிஎஸ்ஸில் கார்டிகோஸ்டிரியாட்டல் அல்லது தாலமஸ்டிராட்டல் குளுட்டமடக்டிக் நரம்பணு மாற்றுவதை மாற்றியமைப்பதாகும். டி.டி-டிஎக்ஸ்எஎன்எக்ஸ்ஆர் மூலம் குளுட்டமடகிக் நரம்பணு மாற்றுவழி மேம்படுத்தப்பட்டு DA-D1R களைக் குறைக்கின்றது.27-29 டோபமைன் சிதைவு நிலைமைகளின் கீழ், முள்ளந்தண்டு திணிவு மற்றும் முன்தோல் இணைப்பு இணைப்புகளை DA-D2R இல் மறைமுக பாதையின் எம்எஸ்எல் கொண்டிருக்கும்.30 அதிகரித்த குளுட்டமடக்டிக் கார்டிகோஸ்டிரியல் நரம்பணு மாற்றும் காரணமாக இந்த இழப்பு எம்எஸ்என்ஸிற்குள்ளே ஒரு அதிபரவளையமைந்த நிலையுடன் இணைந்துள்ளது.31-33 PD இன் விலங்கியல் மாதிரியில், இந்த அதிகரித்த குளூட்டமடக்டிக் இயக்கி பார்கின்ஸிய-போன்ற மோட்டார் நடத்தையுடன் தொடர்புபடுத்தியது.34 டோபமைன் அல்லது அதன் அகோனிஸ்டுகளின் பயன்பாடு மூலம் இந்த அதிபரவளையம் மாநிலத்தின் தாக்கத்தை பார்கின்சியன் மோட்டார் பற்றாக்குறையைத் திசைதிருப்ப வழிவகுக்கிறது.35,36 இந்த அறிக்கைகள் மற்றும் எமது கண்டுபிடிப்பின் வெளிச்சத்தில், உயர்ந்த தீவிரத்தன்மையின் பயன்கள், மறைமுக பாதையில் (DA-D2R நேரடி பாதையில் இல்லை) அதிகரித்த DA-D1R வெளிப்பாட்டின் மூலம் டோபமினேஜிக் சமிக்ஞைகளை மேம்படுத்துவதோடு, குளுட்டமடக்டிக் உற்சாகத்தை அடக்குதல்.
எங்கள் ஆய்வுகளின் பிரதான முடிவு என்னவென்றால், தீவிர ட்ரெட்மில்லில் இயங்குவதற்கான பயிற்சிகள், நரம்பியல் செயல்திறன் மூலம் டிரா- D2R களின் வெளிப்பாடு அதிகரித்ததன் மூலம், காயம் அடைந்த மூளையில் மிகவும் வெளிப்படையான செயலாகும். எமது கண்டுபிடிப்பின் அடிப்படையில், ஒரு பின்திரும்பல் PET- இமேஜிங் அணுகுமுறை [18எஃப்] fallypride தீவிர டிரெட்மில்லில் உடற்பயிற்சி கூட நபர்கள் உள்ள DA-D2R மாற்றங்களை வழிவகுக்கிறது என்பதை ஆராய பயன்படுத்த முடியும். டோபமைனின் சிதைவின் விலையுயர்ந்த ஆராய்ச்சியின் மதிப்பு மற்றும் PD உடன் கூடிய தனிநபர்களிடமிருந்து கற்பித்தல் மற்றும் உடற்பயிற்சி ஆய்வுகள் ஆகியவற்றைப் புரிந்து கொள்ளுதல் மற்றும் பகுப்பாய்வு ஆராய்ச்சி ஆகியவற்றிற்கு முக்கியத்துவம் அளிப்பதற்கான முக்கியத்துவத்தின் முக்கியத்துவத்தை எமது ஆய்வு உயர்த்தி காட்டுகிறது.
அனுமதிகள்
யு.எஸ்.சி. சி.டி.எஸ்.ஐ. முழு பைலட் கிராண்ட் நிகழ்ச்சித் திட்டம் மற்றும் பார்கின்சனின் நோயியல் அறக்கட்டளை, அணி பார்கின்சன் (லாஸ் ஏஞ்சல்ஸ்), பார்கின்சன் கூட்டணி, வைட்டீயார் பார்கின்சன் நோய் கல்விக் குழு, NINDS RO1 NS44327-1, NIA AG 21937) மற்றும் அமெரிக்க இராணுவ NETRP W81XWH-04-1- 0444. எம்.ஜி.வி., யூ.எஸ்.சி. நியூரோ சைன்ஸ் கிராஜுவேட் ப்ரெடிட் மெரிட் ஃபெல்லோஷிப்பின் பெறுமதியானது. எம்.ஆர்.ஐ. உடன் உதவுவதற்காக சபான் ரிசர்ச் இன்ஸ்டிடியூட்டில் மைக்ரோ-பி.இ.டி இமேஜிங் மற்றும் சிறிய விலங்கு இமேஜிங் ரிசர்ச் கோர் டாக்டர் ரெக்ஸ் மோட்ஸ் ஆகியோருக்கு உதவுவதற்காக யு.எஸ்.சி. சிறிய விலங்கு இமேஜிங் மையத்திலிருந்து ரியான் பார்க் மற்றும் டாக்டர் பீட்டர் காண்டி ஆகியோருக்கு நாங்கள் நன்றி தெரிவிக்க விரும்புகிறேன். எல்-ஹுவான் (லிலியன்) லாயில் டிரெட்மில்லில் பயிற்சிக்கான உதவிக்காகவும், ஏபிரி அர்பெர்ட்டி HPLC பகுப்பாய்வில் அவரது நிபுணத்துவத்திற்காகவும் நன்றி தெரிவிக்க விரும்புகிறேன். ஜார்ஜ் மற்றும் மேரிலூ பூன், வால்டர் மற்றும் சூசன் டோனிகர் மற்றும் ராபர்டோ கோன்சலேஸ் உள்ளிட்ட யூ.எஸ்.சி. பார்கின்சன் நோய் ஆராய்ச்சி குழுவின் நண்பர்கள் தங்கள் தாராள ஆதரவைக் கொண்டிருப்பதற்கு நாங்கள் நன்றியுள்ளவர்களாக இருக்கிறோம்.
அடிக்குறிப்புகள்
வட்டி சாத்தியமான மோதல்: அறிக்கை எதுவும்.
குறிப்பு ஆதாரத்தில் சேர்க்கப்பட்டுள்ளது: இந்த கட்டுரை ஆன்லைனில் வெளியிடப்பட்டது, அக்டோபர் 29, 2011. ஒரு பிழை பின்னர் கண்டறியப்பட்டது. இந்த அறிவிப்பு ஆன்லைன் மற்றும் அச்சு பதிப்புகளில் சேர்க்கப்பட்டுள்ளது என்பதை இருவரும் சரிபார்த்துள்ளனர்.
நிதி வெளிப்பாடுகள்: யு.எஸ்.சி. நியூரோ சயின்ஸ் பட்டம் நிரல் மெரிட் பெல்லோஷிப் (எம்.வி.), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ மற்றும் GP), USC CTSI முழு பைலட் கிராண்ட் திட்டம் (QL, AN, MJ, GP).
ஆசிரியர் பாத்திரங்கள்: இந்த கையெழுத்து உருவாக்கும் அனைத்து ஆசிரியர்கள் கருவியாக இருந்தனர். ஆராய்ச்சி திட்டம் கருத்து: ஜி.பி., பி.எஃப், எம்.ஜே., ஆர்.எல், ஜே.வி. திட்டத்தின் செயல்படுத்தல்: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. தரவு சேகரிப்பு, நடைமுறைப்படுத்துதல், புள்ளிவிவர பகுப்பாய்வு: எம்.வி., கே.எல்.எல், பிஎஃப், ஏஎன், ஆர்எல், எம்.ஜே., ஜி.பி. கையெழுத்து தயாரிப்பு: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
குறிப்புகள்
36. கலபிரேசி பி, பிஸானி ஏ, சென்டோனெஸ் டி, பெர்னார்ட் ஜி. சைபபின் டிஸ்டிமிட்டி அண்ட் பிசியோஜிகலா சர்ச்சைஸ் டோபமைன் அண்ட் க்ளுடா
;