Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Волков Н.Д., Ванҷ Ҷ.Ҷ., Фаулер Ҷ.С., Томаси Д, Теланг Ф.
мавҳум
Допамин (DA) барои оқибатҳои рӯҳбаландкунандаи маводи мухаддир хеле муҳим ҳисобида мешавад, аммо нақши он дар вобастагӣ камтар аст. Ин таҳқиқот ба тадқиқотҳое равона карда шудааст, ки PET-ро барои тавсифи системаи DA майна дар мавзӯъҳои вобастагӣ истифода мекарданд. Ин таҳқиқотҳо дар одамон эътимоднокии афзоиши тези DA-ро дар striatum [аз ҷумла accumbens nucleus (NAc)] дар таъсирбахш будани онҳо тасдиқ карданд, аммо ногаҳон нишон доданд, ки дар субъектҳои вобастагӣ, DA-и дору афзоиш меёбад (инчунин тақвияти субъективии онҳо) эффектҳо) дар муқоиса бо идоракунӣ ба таври назаррас норавшананд. Баръакси ин, мавзӯъҳои вобастагӣ нишон медиҳанд, ки дар стриатум зиёд шудани DA дар ҷавоб ба ҳолатҳои вобаста ба маводи мухаддир, ки бо гузоришҳои мустақилонаи худхоҳии маводи мухаддир алоқаманданд ва назар ба аксуламали DA ба маводи мухаддир бузургтар аст. Мо изҳор медорем, ки фарқияти байни интизори таъсири маводи мухаддир (аксуламалҳои мувофиқ) ва таъсири фармакологии номаълум маводи мухаддирро барои кӯшиши ба даст овардани мукофоти пешбинишуда нигоҳ медоранд. Инчунин, дар вақти хуруҷи барвақт ё тӯлонӣ санҷидашуда, субъектҳои вобастагӣ сатҳи пасти ретсепторҳои D2 дар стриатумро нишон медиҳанд (аз ҷумла NAc), ки бо коҳишёбии фаъолияти ибтидоӣ дар минтақаҳои фронталии мағзи сар ба атриаль (орбитафронтальные кортекс) ва назорати ингибиторӣ алоқаманд мебошанд. gyrus cingulate), ки вайроншавии он ба маҷбурӣ ва импулссивӣ оварда мерасонад. Ин натиҷаҳо ба номувозинатӣ дар байни микросхемаҳои допаминергикӣ, ки подош ва хунуккунӣ ва функсияҳои иҷроияро (назорати эҳсосотӣ ва қабули қарорҳо) нишон медиҳанд, ки мо пешниҳод мекунем, ба истифодаи маҷбурии маводи мухаддир ва аз даст додани назорат ба вобастагӣ мусоидат мекунад.
Нашъамандии сӯиистифода (аз ҷумла машрубот) табиатан муфид аст, бинобар ин онҳо аз ҷониби одамон истеъмол карда мешаванд ё аз ҷониби ҳайвоноти лабораторӣ идора карда мешаванд (1). Танҳо фоизи ками шахсони гирифтори маводи мухаддир гирифтор мешаванд, яъне аз истеъмоли назорат ба маводи мухаддир ба истеъмоли маҷбурӣ бо гум шудани назорат аз истеъмоли он, новобаста аз оқибатҳои манфӣ,2). Омилҳое, ки муайян мекунанд, ки кӣ вобастагӣ дорад, омилҳои генетикӣ (50% хатар), рушд (хавф дар синни наврасӣ зиёданд) ва муҳити зист (масалан, дастрасӣ ба маводи мухаддир, стресс) (2).
Роҳи пайдошавии допамин (DA) [ҳуҷайраҳои DA дар минтақаи ҷарроҳии ventral (VTA), ки ба ҳуҷайраҳои афзоянда (NAc) равона шудаанд, ба назар мерасад, ки барои мукофоти маводи мухаддир муҳим аст (1). Роҳҳои дигари DA [мезостриатал (ҳуҷайраҳои DA дар substantia nigra {SN}, ки ба striatum dorsal) ва мезокортикӣ (ҳуҷайраҳои DA дар VTA ба cortex frontal нигаронида шудаанд) ҳоло низ ба саҳмгузорӣ ва нашъамандӣ эътироф шудаанд (1). Тартиби сӯхтани ҳуҷайраҳои DA инчунин ба тағирёбии функсияи иҷроия, ки дар вобастагӣ ба вуҷуд меоянд (асосан оташи DA ҳуҷайраҳои тоникӣ), инчунин таъсироти рӯҳбаландкунанда ва кондитсионерии маводи мухаддирро ба таври мухталиф тақвият медиҳад (3, 4).
Ин баррасӣ натиҷаҳои таҳқиқотро, ки PET-ро барои арзёбии нақши DA дар мукофотпулӣ ва вобастагии маводи мухаддир истифода мебаранд, ҷамъбаст мекунад. Ин бозёфтҳо нишон медиҳанд, ки нашъамандӣ на танҳо ба сектори мукофоти DA таъсир мерасонад, балки ба схемаҳое, ки бо кондитатсия / одатҳо, ҳавасмандгардонӣ ва функсияҳои иҷроия (назорати пешгирикунанда, алоқамандӣ ва қабули қарорҳо) алоқаманданд. Дигар нейротрансмиттерҳо (ва нейропептидҳо) бо мукофоти доруворӣ (яъне, каннабиноидҳо, опиоидҳо) ва бо нейроадаптацияҳо аз истеъмоли такрории маводи мухаддир (яъне, глутамат, опиоидҳо, GABA, омили кортикотропӣ-релизингӣ) ҷалб карда мешаванд. Инҳо дар ин ҷо муҳокима карда намешаванд (ба истиснои глутамат), аммо якчанд баррасиҳо ба онҳо муроҷиат мекунанд (5, 6).
Мукофоти DA ва мукофоти мухаддир
Ҳама маводи мухаддир, ки ба нашъамандӣ оварда мерасонанд, DA-ро дар NAc афзоиш медиҳанд, ки он дар натиҷаи ҳамкории онҳо бо ҳадафҳои молекулавии синфҳои мухаддир ба даст меояд (6) (Љадвали 1). Дар одамон, таҳқиқоти ПЕТ нишон доданд, ки якчанд доруҳо [stimulants (7, 8), никотин (9), машрубот (10), ва марихуана (11)] зиёдшавии DA-ро дар стриатуми дорсаль ва вентральтӣ (ҷое, ки NAc ҷойгир аст). Ин таҳқиқот як радиатераторро истифода бурданд, ки ба ретсепторҳои DA D2 (D2Rs) мепайвандад, аммо танҳо дар сурате, ки онҳо аз ҷониби DA машғул нестанд (яъне [11C] раклоприд). Бо муқоисаи ҳатмӣ пас аз плацебо ва баъд аз дору, ин таҳқиқот коҳишёбии мавҷудияти D2R-ро, ки аз ҷониби дору оварда шуда, ба зиёдшавии DA мутаносиб мебошанд, ҳисоб мекунанд (12). Аксари таҳқиқотҳо гузориш доданд, ки иштироккунандагон, ки зиёдшавии DA -ро бо маводи мухаддир нишон медиҳанд, инчунин "шадид" ё "эйфория" -ро баррасӣ мекунанд (такрори таҳлилшуда) 13).
Синфҳои асосии нашъамандӣ, ҳадафҳои асосии молекулавии онҳо ва баъзе механизмҳое, ки тавассути онҳо DA дар NAc (44)
Таҳқиқоти ПЭТ инчунин нишон доданд, ки суръате, ки дору ба мағзи сар ворид мешавад ва онро тарк мекунад (профили фармакокинетикӣ) барои таъсирбахшии он аҳамияти ҳалкунанда дорад. Махсусан, омӯзиши ПЭТ фармакокинетикии доруҳо бо эмиттерҳои позитрон бо нишон дода шудааст, ки сатҳи баландтарин дар майнаи одам пас аз маъмурияти iv ба 10 дақиқа расидааст ва ин истеъмоли босуръати доруҳо бо сатҳи баланд алоқаманд аст (13) (Намоиши 1). Дар ҳақиқат, барои сатҳи эквиваленти кокаин ба мағзи сар (ба дараҷаи баробарии блокадаи DA интиқол дода мешавад), вақте ки кокаин зуд ба майна ворид мешавад (идоракунии дуддодашуда ва гуд), он назар ба вақте ки он ба майна сусттар ворид шуд, баландтар шиддат гирифт ( хуршед) (14). Ин бо таҳқиқоти пеш аз клиникӣ мувофиқ аст, ки ҳарчи зудтар ба мағзи сар ворид шудани дору таъсири мустаҳкамкунандаи он қавитар аст (15). Эҳтимол ин инъикосгари он аст, ки афзоиши доруи DA якбора ва калон аз ҳисоби маводи мухаддир тақрибан ба афзоишёбии DA-и тез ва калон алоқаманд аст, ки бо сӯхтани phasic DA, ки дар майна бо интиқол додани маълумот дар бораи мукофот ва ноумедӣ тақлид мешаванд (16).
Фармакокинетикаи доруҳои stimulant дар майнаи инсон ва робита бо «баланд». (A) Тасвирҳои меҳвари мағзи паҳнкунии [11C] кокаин, [11C] МП, ва [11C] метамфетаминро дар вақтҳои гуногун (дақиқаҳо) пас аз қабул кардани он. (B) Натиҷаи ҷадвали фаъолияти вақт барои консентратсияи [11C] кокаин, [11C] МП, ва [11C] метамфетамин дар сриатум дар баробари роҳи муваққатӣ барои шахсони дорои таҷрибаи баланд пас аз ворид кардани iv ин доруҳо. Дар хотир доред, ки истеъмоли тези майнаи ин доруҳо ба курси муваққатии баланд мувофиқат мекунад ва ин нишон медиҳад, ки баландшавӣ бо «сатҳи DA меафзояд». Баръакс, тозакунии онҳо мутобиқатро бо кокаин ва метамфетамин нишон медиҳад. аммо на барои MP. Тафовут байни MP ва кокаин метавонад фарқияти сатҳи покшавии онҳоро инъикос кунад ва дар байни MP ва метамфетамин метавонад механизмҳои гуногуни амали онҳо инъикос ёбанд. Махсусан, азбаски MP ва кокаин DA-ро тавассути бастани транспортерҳои DA афзоиш медиҳанд, афзоиши DA бо фаъолкунии авторецепторҳо қатъ карда мешавад, ки нашри DA-ро бозмедорад. Барои кокаин, суръати тозашавии он (20-ним дақиқа дар майна) боиси фаъолсозии кӯтоҳмӯҳлати авторесептор мегардад, дар ҳоле ки барои MP, тозакунии сусттари он (60-min ним ҳаёт) ба монеаи дарозмӯҳлати баровардани DA оварда мерасонад. аз ҷониби autoreceptors, ки баландро қатъ мекунад, гарчанде ки маводи мухаддир ҳанӯз дар майна аст. Баръакси ин, метамфетамин, ки releaser DA аст, ба фаъолсозии авторецептор ҳассос нест; Ҳамин тариқ, зиёдшавии DA бо ин механизм қатъ карда намешавад, бо назардошти давомнокии дарозмуддати баланд. Тағирот аз рад. 18. Ҳуқуқи муаллифӣ (1995) Ассотсиатсияи тиббии Амрико. Ҳамаи ҳуқуқ маҳфуз аст. Аз такрорӣ дубора нашр карда шудааст. 43. Ҳуқуқи муаллифӣ (2008), бо иҷозати Elsevier.
Афзоиши DA, ки аз маводи мухаддир дар NAc ба вуҷуд меоянд, дар мавзӯъҳои ғайримунтазам ва вобастагӣ ба вуҷуд меоянд, ки ин чӣ гуна алоқамандии онҳо ба нашъамандиро ба миён меорад.
Барои оғоз кардан, далелҳои афзоянда мавҷуданд, ки нақши DA дар тақвият нисбат ба танҳо рамзгузорӣ барои мукофот дар як лаҳза мураккабтар аст (ва лаззати гедоникӣ) ва он stimules, ки DA-ро афзоиш медиҳанд, инчунин посухҳои шартиро ба вуҷуд меоранд ва ҳавасмандии ҳавасмандкуниро барои хариди онҳо (17). Тавассути хунуккунӣ, як ҳавасмандкунии бетараф, ки бо арматур (яъне арматурҳои табиӣ, дору) алоқаманд аст, худ аз худ қобилияти афзоиш додани DA -ро дар striatum (аз ҷумла NAc) дар арафаи мукофот пайдо мекунад ва ин бо ҷустуҷӯи маводи мухаддир алоқаманд аст (17). Дар ҳайвонот, ки омӯзонда шуда буданд, ки ҳангоми таҳвилдиҳандаи шартӣ (CS) интизор шудани тақвияти табиӣ (ғизо), нейронҳои DA аксуламал ба арбоби аввалро қатъ мекунанд ва ба ҷои он, ба CS ҷавоб медиҳанд (16). Ҳаҷми он, ки ин ҷараён ба аксуламал ба маводи мухаддир чӣ гуна рух медиҳад, номуайян аст, аммо маводи мухаддир тавассути амалҳои фармакологии худ метавонанд нейронҳои DA (яъне никотин) -ро мустақиман фаъол созанд ё таркиби DA (яъне амфетаминро) зиёд кунанд (Љадвали 1).
Барои посух додан, мо муқовимати DA-ро, ки боиси омилҳои метилфенидати мухаддир (MP) байни субъектҳои вобастаи кокаин мебошанд, муқоиса кардем. Мисли кокаин, MP DA-ро бо бастани интиқолдиҳандагони DA зиёд мекунад; ҳарду маводи мухаддир дар мағзи сари инсон тақсимоти шабеҳ доранд ва ҳангоми рафтори iv таъсироти шабеҳ доранд18). Дар объектҳои вобастагии кокаинn = 20, заҳролудшудаи 3-6 w), мо нишон дод, ки заъифшавии намоёни афзоиши DA-дар дохили striatum (50% камтар) ва афзоиши гузоришҳои худкори баланд, дар муқоиса бо назорати ғайриқонунии маводи мухаддир (n = 23). Бозёфтҳои шабеҳ пас аз ворид кардани iv амфетамин (доруи дигари стимуляторӣ) дар сӯиистифодакунандагони ба тозагӣ кокаин (детоксификацияшуда 2 wk) гузориш дода шуданд, ки онҳо инчунин коҳиш ёфтани DA-ро дар стриатум ва гузоришҳои худфиребии худпарастиро нишон доданд (19). Азбаски як таҳқир дар ин таҳқиқотҳо имконпазир буд, ки истеъмоли маводи мухаддир ба аксуламали DA ба қайд гирифта шуда бошад, мо ин таҳқиқотро дар мавзӯъҳои фаъоли вобастаи кокаин такрор кардем (n = 19, безарар)20). Дар сӯиистифодакунандагони фаъол кокаин, тағирҳои DA-и аз ҷониби MP сарчашма аз плацебо фарқ надоштанд ва тағироти DA аз 80% нисбат ба назорат камтар буданд (n = 24); гузоришҳои мустақили баланд низ аттенатсия шуда буданд (Намоиши 2). Таркиши қайдшудаи DA-и стриаталӣ ба МП ё амфетамин меафзояд, дар алкоголикҳои детоксонидашуда ҳуҷҷатгузорӣ карда шудаанд (дар таҳрири додашуда) 13). Агар, тавре ки ҳоло мӯътақид аст, дар подоши доруҳои NAc зиёдшавии DA-и аз маводи мухаддир кашидашаванда, пас чаро субъектҳои вобастаи кокаин, ки заифии DA-ро ба дору нишон медиҳанд, меафзояд?
Тағироти DA, ки аз ҷониби iv MP дар назорат ва субъектҳои фаъоли вобастаи кокаин ба амал омадааст. (A) Потенсиали миёнаи номатлуби табобат (BP)ND) тасвирҳои [11C] раклоприд дар субъектҳои вобастаи кокаин (n = 19) ва дар назорат ((n = 24) пас аз плацебо ва пас аз iv MP озмоиш карда шуд. (B) D2R мавҷудияти (BPND) дар caudate, putamen ва striatum ventral пас аз плацебо (кабуд) ва пас аз MP (сурх) дар назорат ва дар объектҳои кокаин вобаста. MP D2R-ро дар назорат коҳиш дод, аммо дар мавзӯъҳои кокаин вобаста нест. Дар хотир доред, ки сӯиистифодакунандагони кокаин ҳам коҳишро дар мавҷудияти стриаталии D2R (ченаки плацебо) ва коҳиш дар DA озодшавиро ҳангоми додани iv MP нишон медиҳанд (ҳамчун коҳишёбии дастрасии D2R аз ҳолати аввала чен карда мешавад). Гарчанде ки кас метавонад шубҳа кунад, ки мавҷудияти сатҳи ками D2R дар мавзӯи кокаин эҳтимолияти ошкоршавии коҳиши минбаъдаи МП-ро маҳдуд мекунад, далели он, ки субъектҳои ба кокаин гирифторшуда дар D2R ҳангоми дучор шудани кукиҳо коҳишро нишон медиҳанд (Намоиши 3) нишон медиҳад, ки таъсири афтиши МП ба [11Пайвасткунии алоқаи раклоприд коҳиш ёфтани DA -ро инъикос мекунад.
DA ва шарт ба маводи мухаддир
Шарҳ метавонад аз раванди хунуккунӣ ба вуҷуд ояд, ки ин яке аз нейроаппаратҳои ибтидоӣ аст, ки дучори нашъамандӣ буда, сигнализатсияи DA phasic (асосан D1Rs) ва тағироти синаптӣ дар рецепторҳои NMDA ва AMPA (аз ҷониби глутамат модулшуда мешавад) (21, 22). Чунин мешуморанд, ки ин авобҳои шартӣ хоҳиши шадиди маводи мухаддир (хоҳиш) ва истеъмоли маҷбуриро ҳангоми дучор омадан ба мавзӯъҳои нашъаманд ба амал меоранд.
Барои муайян кардани он, ки агар шартҳои дору дар ҳолати нашъамандӣ зиёдшавии DA дар субъектҳои вобастаи кокаин бошад, мо субъектҳои вобастаи кокаинро озмудем (n = 18) вақте ки субъектҳо видеои бетарафро (манзараҳои табиӣ) ва ҳангоме ки онҳо видеои кокаин-кюро тамошо карданд (манзараҳои субъектҳои харид ва сигоркашии кокаин) (23). Гапи кокаин DA-ро дар striatum-и дорсалӣ ба таври назаррас афзоиш дод ва миқдори ин афзоиш бо таҷрибаи субъективии ҳавасмандӣ алоқаманд буд (Намоиши 3); бозёфтҳои шабеҳро лабораторияи дигар гузориш дод (24). Субъектҳои дорои бузургтарин зиёдшавии DA-дар стриатуми дорсалӣ, инчунин дар нишондиҳандаҳои шиддатнокии вобастагӣ баландтарин нишондиҳандаҳо буданд. Азбаски стриатиуми дорс дар омӯзиши одатҳо татбиқ карда мешавад, эҳтимол аст, ки ин иттиҳодия мустаҳкамкунии одатҳоро инъикос мекунад, зеро хроникаи вобастагӣ аз нашъамандӣ афзоиш меёбад. Ин аз он шаҳодат медиҳад, ки халалёбии асосӣ аз вобастагӣ метавонад аксуламали DA-и шартшуда бошад, ки одатҳоро ба истеъмоли маҷбурии маводи мухаддир оварда мерасонад. Азбаски дар мавзӯъҳои вобастаи кокаин, DA меафзояд, ки аз ҷониби ҳомилаҳои шартӣ аз он зиёдтар аст, назар ба он, ки аксуламал ба воситаи доруи стимуляторӣ зиёдтар аст, ин нишон медиҳад, ки аксуламалҳои овардашуда метавонанд сигнали DA-ро ба бор оранд, ки ангезаи ин доруро ташвиқ мекунад ва нигоҳ медорад. То он даме, ки маводи мухаддир (ҳатто вақте ки таъсири афзоянда дар DA афзоиш меёбад) пешгӯии мукофотро пешбинӣ мекунад, амали маъмурияти он (масалан, тазриқ, тамокукашӣ) метавонад як калиди шартӣ гардад ва ба ин сабаб метавонад DA зиёд шавад. Ҳамин тариқ, гарчанде ки маводи мухаддир метавонад дар аввал ба паҳншавии DA дар striatum (мукофоти аломатӣ) оварда расонад, бо истифодаи такрории он ва вақте ки одатҳо инкишоф меёбанд, ба назар мерасад, ки тағирёбии DA аз маводи мухаддир ба CS зиёд мешавад, тавре ки барои тақвиятдиҳандагони табиӣ гузориш додаанд (16). Тадқиқотҳои клиникӣ нишон доданд, ки пешгӯиҳои глутаматерҷӣ аз кортектронияи prefrontal ба VTA / SN ва NAc ин ҷавобҳои мувофиқро миёнаравӣ мекунанд (5).
Тағйироти DA, ки аз ҷониби сухангӯи шартӣ дар субъектҳои фаъоли вобастаи кокаин ба вуҷуд омадаанд. (A) Потенсиали миёнаи номатлуби табобат (BP)ND) тасвирҳои [11C] раклоприд дар мавзӯъҳои вобастаи кокаин (n = 17) ҳангоми тамошои видеои бетараф (манзараҳои табиӣ) ва ҳангоми тамошои видеои кокаин (субъектҳои идоракунии кокаин) озмоиш карда шуд. (B) D2R мавҷудияти (BPND) дар caudate, putamen ва striatum ventral барои видео бетараф (кабуд) ва видео кокаин-кюс (сурх). Гандумҳои кокаин D2R -ро дар caudate ва putamen коҳиш доданд. (CВобастагии байни тағирот дар D2R (инъикоскунандаи DA) ва гузоришҳои мустақилонаи ҳавасмандии кокаин, ки тавассути видео кокаин-кюҳо ба вуҷуд омадаанд. Тағирот аз рад. 23.
DA ва назорати ингибиторӣ дар нашъамандӣ
Қобилияти пешгирии аксуламалҳои қаблан эҳтимолан ба қобилияти шахс барои худдорӣ аз истеъмоли маводи мухаддир ва ба ин васила осебпазирии ӯ ба вобастагӣ мусоидат мекунад (25).
Тадқиқотҳои ПЭТ нишон доданд, ки субъектҳои вобастагӣ дар мавҷудияти D2R дар ститрум, ки моҳҳои пас аз детоксикатсияи тӯлонӣ тӯл мекашанд, коҳишҳои назаррас доранд (дар эзоҳ оварда шудаанд). 13). Барои таҳқиқи аҳамияти функсионалии коҳишҳои стриаталии D2R, мо муносибати онҳоро бо ченакҳои асосии мубодилаи глюкозаи мағзи сар (нишонаи фаъолияти мағзи сар) арзёбӣ кардем. Мо нишон додем, ки коҳишҳо дар стриатал D2R бо коҳиш ёфтани мубодилаи моддаҳо дар орбитофронтальи кортекс (OFC), гирусҳои пеши cingulate cingulate (ACC) ва кортекси доролардии қаблӣ (DLPFC) алоқаманданд (26-28) (Намоиши 4). Азбаски OFC, CG ва DLPFC бо мансубияти гунгҳо, танзими назорат / эҳсосот ва қабули қарорҳо машғуланд, мо қайд карда будем, ки танзими номатлуби DA дар субъектҳои нашъаманд метавонад арзиши афзояндаи ҳавасмандкунии маводи мухаддирро дар рафтор ва гум шудани назорат бар ҷой гузорад. истеъмоли маводи мухаддир (29). Ғайр аз он, аз сабаби он, ки камбудиҳо дар OFC ва ACC бо рафтори маҷбурӣ ва беқурбшавӣ алоқаманданд, мо тасаввур кардем, ки модулияи вайроншудаи DA дар ин минтақаҳо метавонад истеъмоли маҷбурӣ ва импулсивии маводи мухаддирро, ки дар нашъамандӣ дида мешавад (30, 31). Дар ҳақиқат, дар сӯиистифодакунандагони метамфетамин, D2R-и пасти стриаталӣ бо импульсивсия алоқаманд буданд (32), ва D2R-и пасти стриаталӣ бо импульсивсия ва пешгӯиҳои маҷбуркунии маҷбурии кокаин дар хояндаҳо алоқаманд буданд (33).
Робитаи байни мавҷудияти стриаталии D2R ва мубодилаи моддаҳо дар минтақаҳои мағзии prefrontal. (A) Тасвирҳои осиёнаи майна барои назорат ва мавзӯи вобастаи кокаин барои тасвири ибтидоии мавҷудияти D2R дар стриатум (бо ёрии [11C) раклоприд) ва мубодилаи моддаҳои глюкоза дар OFC (бо ёрии [18F] FDG). (BВобастагии байни D2R ва мубодилаи моддаҳо дар OFC дар мавзӯъҳои вобастаи кокаин ва метамфетамин. Аз такрорӣ дубора нашр карда шудааст. 13, Ҳуқуқи муаллифӣ (2009), бо иҷозати Elsevier.
Инчунин мумкин аст, ки осебпазирии ибтидоӣ барои истеъмоли маводи мухаддир дар минтақаҳои prefrontal рух диҳад ва истифодаи такрории маводи мухаддир дар стриатал D2R коҳиш ёбад. Дар ҳақиқат, дар як тадқиқоте, ки дар мавзӯъҳое анҷом дода шудааст, ки бо вуҷуди хатари баланди алкоголизм (таърихи мусбии оилаи алкоголизм), алкоголикҳо набуданд, мо аз мавҷудияти оддии D2R, ки бо метаболизмҳои муқаррарӣ дар OFC, ACC ва DLPFC алоқаманданд, зиёдтар нишон додем (25). Мо инро шарҳ додем, то пешниҳод намояд, ки функсияи муқаррарии prefrontal шояд ин объектҳоро аз сӯиистифодаи машрубот ҳифз карда бошад.
DA ва ангеза дар нашъамандӣ
DA инчунин ба ҳавасмандгардонӣ ҷалб карда мешавад (яъне қувват, субот, саъй ба кӯшишҳои тақвият бахшидан ба ҳавасмандкунӣ) тавассути танзими якчанд минтақаҳои мақсаднок, аз ҷумла NAc, ACC, OFC, DLPFC, амигдала, striatum dorsal ва pallidum ventral (34).
Ҳавасмандии васеъ барои харидории маводи мухаддир нишонаи вобастагӣ аз нашъамандӣ аст. Ашхоси нашъаманд маводи мухаддирро барои ба даст овардани маводи мухаддир мегиранд, ҳатто аз ҳисоби оқибатҳои манфии шадид (2). Ҷустуҷӯи нашъамандӣ ва истеъмоли маводи мухаддир омилҳои асосии ҳавасмандкунандаи онҳо ба шумор мераванд, ки дигар фаъолиятҳоро иваз мекунанд (35). Ҳамин тариқ, мавзӯи вобастагӣ ҳангоми ҷустуҷӯи хариди маводи мухаддир бедор карда мешавад, аммо ҳангоми гирифтор шудан ба фаъолиятҳои ғайриқонунӣ нашъаманд ва бепарво аст. Ин тағирот бо роҳи муқоисаи тарзҳои фаъолсозии мағзи сар, ки дучори дучор шудан бо ороиши шартӣ бо онҳое, ки бидуни чунин ороишҳо рух медиҳанд, омӯхта шудааст.
Дар муқоиса бо коҳиш ёфтани фаъолиятҳои prefrontal, ки дар сӯиистифодакунандагони детоксиди кокаин ҳангоме ки бо нишонаҳои нашъа ё маводи мухаддир ҳавасманд карда нашудаанд, гузориш дода шудааст (дар реферат баррасӣ карда шудааст). 13), ин минтақаҳои prefrontal фаъол мешаванд, вақте ки сӯиистифодакунандагони кокаин ба ангезаҳои ҳавасмандкунанда дучор мешаванд (ҳам маводи мухаддир ва ҳам кукиҳо) (36-39). Ба ин монанд, сӯиистифодакунандагони кокаин чанде пас аз як эпизоди зарбаи кокаин омӯхта шуданд, ки фаъолияти метаболизмро дар OFC ва ACC (инчунин стриатуми дорсалӣ), ки бо ҳаваскорӣ алоқаманд буданд, нишон дод (40).
Гузашта аз ин, вақте ки мо вокунишро ба iv MP байни субъектҳои вобастаи кокаин ва вобаста ба он, муқоиса кардем, нишон додем, ки МП метаболизмро дар ventral ACC ва medial OFC (таъсири марбут ба дилхунукӣ) танҳо дар субъектҳои вобастагӣ зиёд кардааст, дар он ҳолат метаболизм дар ин минтақаҳо коҳиш ёфт. фанҳои беандоза (41). Ин аз он шаҳодат медиҳад, ки фаъолсозии ин минтақаҳои prefrontal дорои таъсири маводи мухаддир метавонад ба вобастагӣ тобеъ бошад ва бо хоҳиши афзоишёфта ба маводи мухаддир алоқаманд бошад. Гузашта аз ин, дар як таҳқиқоти баъдӣ, ки мо ба субъектҳои вобастаи кокаин ҳангоми дучоршавӣ ба маводи мухаддир даъват кардем, нишон додем, ки субъектҳое, ки дар ҷилавгирӣ аз ҳавасмандкунӣ ҳавасманд буданд, метаболизмро дар medial OFC коҳиш доданд (арзиши ҳавасмандкунандаи арматура) ва NAc (пешгӯӣ мекунанд) мукофот) (42).
Ин бозёфтҳо тасдиқ мекунанд, ки иштироки OFC, ACC ва striatum дар ҳавасмандгардонии такмилёфтаи харидории маводи мухаддир ба нашъамандӣ гувоҳӣ медиҳанд.
Модели системаҳои нашъамандӣ
Чӣ тавре ки дар боло хулоса карда шуд, якчанд гардиши мағзи сар ба нейробиологияи вобастагӣ хос аст. Дар ин ҷо, мо чаҳор ин гардишро таъкид кардем: подош / қобилият, ҳавасмандкунӣ / гардонанда, кондитсия / одатҳо ва назорат / функсияи иҷрокунӣ (Намоиши 5). Пайвастани танзими рӯҳ (ба танзими реаксияи эътимоднокии стресс мусоидат мекунад) ва гардиши интерактивӣ (ба огоҳии ҳавасмандӣ ва рӯҳия мусоидат мекунанд) низ дар нашъамандӣ иштирок мекунанд, аммо иштироки онҳо дар майнаи инсон камтар таҳқиқ карда шудааст. Оқибатҳои вайроншавии ин микросхемаҳо арзиши афзояндаи ҳавасмандкунандаи дору (дуюмдараҷа ба иттиҳодияҳои омӯхта тавассути хунуккунӣ ва одатҳо) аз ҳисоби дигар тақвиятдиҳандагон (дуюмдараҷа ба паст шудани ҳассосияти гардиши мукофот) ва қобилияти вайроншуда барои монеъ кардани амалҳои қасдан мебошанд. алоқаманд бо хоҳиши сахт барои истеъмоли маводи мухаддир (дуюмдараҷа ба вазифаи сусткардашуда), ки боиси истеъмоли маводи мухаддир ба вобастагӣ (35).
Модели пешниҳод кардани шабакаи алоқаи мутақобилан вобаста ба нашъамандӣ: мукофот (ядроҳо accumbens, VTA ва паллидум ventral), кондитсионер / хотира (амигдала, медиа OFC барои додани эътиқод, гиппокампус ва стриатуми дорсалӣ барои одатҳо), назорати иҷроӣ (DLPFC, ACC , cortex frontal, and lateral OFC) ва ангеза / гардонанда (medial OFC барои таъйини гунг, ventral ACC, VTA, SN, striatum dorsal, and cortex motor). Nac, ядро афзоиш меёбад. (A) Ҳангоми мувозинат кардани ин микросхемаҳо, ин имкон медиҳад, ки назорати дуруст ва ҷараёни қабули ингибия монеа шавад. (B) Ҳангоми нашъамандӣ, вақте ки арзиши афзояндаи интизории дору дар марҳилаҳои мукофот, ҳавасмандкунӣ ва хотираи хотираро аз сар мегузаронад, ин ҳалқаи мусбати фикру мулоҳизаро, ки аз истеъмоли маводи мухаддир оғоз ёфтааст ва тавассути фаъолсозии васеи ҳавасмандӣ / микросхемаҳои гардонанда ва хотира. Ин микросхемаҳо бо схемаҳое, ки дар танзими рӯҳия иштирок мекунанд, аз ҷумла реактивии стресс (ки амигдала ва гипоталамусро дар бар мегирад) ва интерсоцнссия (ки insula ва ACC-ро дар бар мегиранд ва дар огоҳии ҳаваскорӣ мусоидат мекунанд) алоқаманд мебошанд. Якчанд нейротрансмиттерҳо дар ин нейроаптатсияҳо, аз ҷумла глутамат, GABA, норепинефрин, омили релизии кортикотропӣ ва ресепторҳои опиоид татбиқ карда мешаванд. CRF, омили релизии кортикотропӣ; ІН, норепинефрин. Бо иҷозати ref такмил дода шудааст 35; иҷозат тавассути Маркази Тозакунии Copyright интиқол дода мешавад.
Гарчанде ки ин эҳтимол дорад, ки тағирёбии DA дар баъзе рафтори номатлуб дар нашъамандӣ ҷой дорад, инчунин имконпазир аст, ки баъзе тағиротҳои DA метавонанд кӯшиши ҷуброн кардани касри дигар нейротрансмиттерҳоро инъикос кунанд, алахусус аз он ки DA аз ҷониби глутамат модул карда шудааст (GABA камтар таҳқиқ шудааст). Терминалҳои кортикостриаталии глутаматтерикӣ барои омӯхтани рафтори хуб муқарраршуда ва тағир додани ин рафтор масъуланд, вақте ки онҳо дигар мутобиқ нестанд ва дар ин пешгӯиҳо нейротаптсия (дар шоҳроҳҳои амигдалостриатали глутамат) бо истеъмоли такрории маводи мухаддир (аз ҷумла танзими сустшавии глютамати синапти) татбиқ карда мешаванд дар ҳавасмандгардонии мукаммал оид ба кофтукови маводи мухаддир, ки вобастагӣ ба вуҷуд меоянд (5). Эҳтимол дорад, камбудиҳо дар нейропластикии глутаматӣ бо таъсири музмини музмини маводи мухаддир, дар эҳтимолияти норасоии функсияи prefrontal дар шахсони нашъаманд, ки боиси вайрон шудани назорати ингибиторӣ ва қобилияти тағир додани рафтори нороҳаткунанда ва омӯхтани оқибатҳои манфии истеъмоли маводи мухаддир мегарданд.
Ин модел як роҳи фарогири табобат ба нашъамандиро барои коҳиш додани хусусиятҳои тақвиятбахши доруҳо, баланд бардоштани хосиятҳои фоиданоки тақвияти табиӣ, ҷилавгирӣ аз ассотсиатсияҳои омӯхташуда, густариши ҳавасмандӣ ба фаъолиятҳои вобаста ба маводи нашъаовар ва тақвияти назорати ингибиториро пешниҳод мекунад.
Далелҳо
- 1Ба кӣ муроҷиат кардан лозим аст. Почтаи электронӣ: [почтаи электронӣ ҳифз карда шудааст].
Ҳиссагузориҳои муаллифон: NDV, G.-JW ва JSF таҳқиқоти таҳияшуда; NDV, G.-JW, JSF, DT ва FT таҳқиқот анҷом доданд; NDV, G.-JW, JSF, DT ва FT маълумотҳои таҳлилшударо; ва NDV менависад.
Муаллифон ҳеҷ гуна мухолифати манфиатҳоро эълон накардаанд.
Ин мақола аз лексияи Саклер бармеояд, "Нашъамандӣ: Низоъ дар байни схемаҳои мағзи сар", ки Нора Волков рӯзи 11 июни соли ҷорӣ дар бинои AAAS дар Вашингтон, ДС пешниҳод карда буд. Лексияро Коллоквиуми Артур М. Саклери Академияи Миллӣ дар мавзӯи "Муайянкунии рафтор" оғоз кард. Барнома ва аудиоҳои пурраи муаррифиро дар сайти NAS дастрас кардан мумкин аст. www.nasonline.org/quantification. Ҳама ҳуҷҷатҳоро аз ин коллоквиум дар иловаи 3 ҷилди 108 бубинед.
Ин мақола як пешниҳоди бевоситаи PNAS мебошад.
Адабиёт
Facebook- Twitter
- Ситора
- Контакта
- Delicious
- Осиёи Миёна
- Менделей
;