Маҳбусӣ: Коҳиш ёфтани ҳассосияти мукофот ва афзоиши ҳассосияти интизорӣ барои сарнагун кардани ноҳиявии назорати мағзи сар (2010)

Муқаддима

Таҳқиқоти неврологии 25 соли охир далелҳо овард, ки вобастагӣ ба бемории майна буда, далели қавӣ барои нигоҳ доштани стандартҳои якхелаи кӯмаки тиббӣ ба шахси вобаста ба онҳое, ки бо бемориҳои дигар маъмуланд ва таъсири ҷиддии ҷамъиятӣ доранд диабети қанд. Дар ҳақиқат, таҳқиқот дар бораи нашъамандӣ кашфиёти пайдарпайии ҳодисаҳо ва пайдарпайии давомдорро, ки метавонанд аз сӯиистифодаи як маводи вобастагӣ ба вуҷуд оянд, оғоз карданд. Ин таҳқиқотҳо нишон доданд, ки истифодаи такрории маводи мухаддир метавонад ба молекулаҳои калидӣ ва гардиши мағзи сар таъсир расонад ва дар ниҳоят равандҳои баландтари тартибро, ки эҳсосот, маърифат ва рафторро вайрон мекунанд, вайрон кунад. Мо фаҳмидем, ки нашъамандӣ бо тавсеаи гардиши номутаносибӣ дар мағзи сар тавсиф мешавад. Ба беқурбшавӣ одатан дар соҳаҳои эволютсионии нисбатан ибтидоии майна оғоз меёбад, ки мукофотро коркард мекунад ва сипас ба соҳаҳои дигар, ки барои вазифаҳои мураккаби маърифатӣ масъуланд, мегузарад. Ҳамин тариқ, ба ғайр аз мукофот, шахсони вобасташуда метавонанд халалдоршавии шадид дар таълим (хотира, хунуккунӣ, оромиш), функсияи иҷро (ҷилавгирӣ аз импулс, қабули қарор, таъхир додани ризқ), огоҳии маърифатӣ (интероэссия) ва ҳатто эҳсосӣ (рӯҳӣ ва реактивии стресс) -ро аз сар гузаронанд. функсияҳо.

Мо асосан аз натиҷаҳои таҳқиқоти томографияи майна, ки томографияи позитронҳои позитрон (PET) -ро истифода мебарем, ба давраҳои асосии мағзи сар, ки аз сӯиистифодаи музмини маводи мухаддир дучор мешаванд, ворид мекунем ва сипас модели мувофиқеро пешниҳод мекунем, ки мувофиқи он вобастагӣ дар натиҷаи холиси натиҷа ба вуҷуд меояд коркарди номутаносиби иттилоот дар дохили ин ҳалқаҳо. Фаҳмиши ҳамаҷонибаи ин равандҳои тадриҷии мутобиқшавӣ (нейропластикӣ) мағзи сар ва омилҳои осебпазирии биологӣ ва муҳитӣ, ки ба эҳтимолияти онҳо таъсир мерасонанд, барои рушди равишҳои муассир оид ба пешгирӣ ва табобати вобастагӣ ба мубориза муҳиманд.

Барои вобастагӣ аз буридани допамин баланд, вале мухтасар талаб карда мешавад

Нашъамандӣ пеш аз ҳама, бемории системаи мукофотпулии мағзи сар аст. Ин система допамини нейротрансмиттерро (DA) ҳамчун асъори асосии худ барои интиқоли иттилоот истифода мебарад. Brain DA нақши калидӣ дар коркарди маълумот дар бораи ҳассосият мебозад [1, 2], ки дар қобилияти танзим кардан ва ё таъсир расонидан ба мукофот қарор дорад [3, 4], интизории мукофот [5], ҳавасмандӣ, эҳсосот ва ҳисси лаззат. Баромади муваққатии DA дар стриатуми мағзи сар ҳодисаи зарурӣ аст, ҳарчанд кифоя аст, ки дар равандҳои мураккабе, ки ҳисси мукофотро ба вуҷуд меоранд, афзоиш меёбад: афзоиши DA бо шиддатнокии «баланд», ки субъектҳо аз сар мегузаронанд, алоқамандии мусбӣ дорад. Ҷавобҳои шартӣ танҳо вақте пайдо мешаванд, ки DA такрор ба такрор ҳамчун ин шиддатнок, гузаранда, шиддатнок, дар посух ба маводи мухаддир ё нишонаҳои марбут ба маводи мухаддир.

Ҷолиб он аст, ки бевосита ё бавосита, ҳама доруҳои одатӣ тавассути зиёд кардани зиёдшавии зиёдшавии DA ҳуҷайравӣ дар минтақаи асосии системаи мукофот (лимбик) кор мекунанд.6, 7], алахусус, дар ядрои accumbens (Nac), ки дар striatum ventral ҷойгир аст. Чунин суръатҳои DA ба ҳам монанданд ва дар баъзе ҳолатҳо, афзоиши физиологии аз ҷониби ҳавасҳои табиӣ лаззатбахш (одатан ҳамчун тақвиятдиҳандаи табиӣ ё мукофоти табиӣ номида мешавад) зиёдтар аст. Чӣ тавре ки мо интизор будем, таҳқиқоти томографияи мағзи сари инсон бо истифода аз томографияи эмитентони позитрон (PET), ба таври возеҳ нишон доданд, ки DA афзоиши синфҳои мухаддироти мухаддирро афзоиш медиҳад (масалан. стимуляторҳо (Намунаи 1A), [8, 9], никотин [10], ва машрубот [11]) дар дохили striatum ventral, бо таҷрибаи субъективии эйфория (ё баланд) ҳангоми заҳролудшавӣ алоқаманданд [12, 13, 14]. Азбаски таҳқиқоти ПЭТ метавонад дар мавзӯъҳои бедории инсон анҷом дода шавад, инчунин алоқаи байни гузоришҳои субъективии таъсири маводи мухаддир ва тағироти нисбии сатҳи DA -ро муайян кардан мумкин аст. Аксари таҳқиқотҳо гузориш доданд, ки онҳое, ки DA-и аз ҳама зиёдро пас аз вобастагии маводи мухаддир зиёд мекунанд (амфетамин, никотин, машрубот, метилфенидат (MPH)) инчунин баландтарин ё эйфорияро гузориш медиҳанд (Намунаи 1B).

Тадқиқотҳои ҳайвонот ва инсон нишон доданд, ки суръате, ки дору ворид мешавад, амал мекунад ва мағзи сарро тарк мекунад (яъне профили фармакокинетикии он) дар муайян кардани таъсироти мустаҳкамкунандаи он нақши асосиро мебозад. Дар ҳақиқат, ҳар як маводи мухаддир оид ба сӯиистифода, ки фармакокинетикаи мағзи он бо ПЕТ чен карда шудааст (кокаин, MPH, метамфетамин ва никотин), ҳамон як профилест, ки маъмурият ба варид ворид карда мешавад, яъне, сатҳи баландтарин дар мағзи сари одам дар давоми 10 дақиқа ба даст меояд (Намунаи 2A) ва ин пайвастшавии зуд бо «баланд» алоқаманд аст (Намунаи 2B). Дар асоси ин ассотсиатсия, чунин хулоса бароварда мешавад, ки боварӣ ҳосил кардан лозим аст, ки як нашъамандӣ ба майна ҳарчи зудтар ба майна ворид мешавад, бояд роҳи самараноки паст кардани потенсиали мустаҳкамкунандаи он бошад ва аз ин рӯ масъулияти суиистифодаи он бояд бошад. Мо озмоишро барои озмудани маҳз ин гипотеза бо маводи мухаддири стимулятории MPH, ки мисли кокаин ДА-ро бо коҳиш додани интиқоли он ба нейронҳои presynaptic (зиёд мекунад) зиёд мекунадяъне бо роҳи бастани транспортерҳои DA) ба ин васила сигнали DA-ро зиёд мекунад. Дар ҳақиқат, мо дарёфтем, ки дар ҳоле, ки ба дохили варид ворид кардани MPH аксар вақт эфориҷеникӣ ва ба таври шифоҳӣ идора карда мешавад, ки он DA-ро дар стратиум зиёд мекунад [15], аммо бо 6- то 12-и фармакокинетикаи сусттара одатан ҳамчун тақвият дониста намешавад [16, 17]. Ҳамин тавр, нокомии MPH шифоҳӣ - ё амфетамин [18] барои ин масъала - ба миён овардан баланд аст, эҳтимол инъикоси пайдоиши сусти онҳоро дар мағзи сари [19]. Аз ин рӯ, пешниҳод кардани алоқамандии наздик байни сатҳи оне, ки маводи мухаддир ба мағзи сар ворид мешавад, ки суръати афзоиши DA дар striatum ventral ва таъсироти тақвиятдиҳандаи онро муайян мекунад [20, 21, 22]. Ба тариқи дигар, барои он ки маводи мухаддир таъсири пурқувват дошта бошад, DA-ро якбора боло хоҳад бурд. Чаро ин тавр бояд бошад?

Дар асоси миқёс ва давомнокии оташгирии нейронӣ, сигнали DA метавонад яке аз ду шаклро гирад: phasic ё tonic. Сигнали Phasic бо амплитудаи баланд ва тирандозии кӯтоҳ тавсиф карда мешавад, дар сурате ки сигнали тоникӣ одатан амплитудаи паст ва ҷараёни тӯлонитари тӯлонӣ дорад. Фарқият муҳим аст, зеро маълум мешавад, ки сигнализатсияи phasic DA барои маводи мухаддир барои ба вуҷуд овардани “аксуламалҳои мувофиқ”, ки яке аз нейротаптапсияҳои ибтидоӣ мебошад, ки пас аз дучоршавӣ ба таҳкими stimul (аз ҷумла маводи мухаддир) ба вуҷуд омадаанд. Яке аз ҷанбаҳои фарқкунандаи он, ки аломати фосикиро бо кондитсия пайваст мекунад, ҷалби D2R ва глутамат мебошад n-methyl-dресепторҳои кислотаи парартикӣ (NMDA) [23]. Аз тарафи дигар, сигнали tonic DA дар модулясияи хотираи корӣ ва дигар равандҳои иҷроӣ нақш мебозад. Баъзе хусусиятҳое, ки ин намуди сигналро аз шакли phasic фарқ мекунанд, ин аст, ки он асосан тавассути рецепторҳои наздиктар DA (ресепторҳои DA D1) кор мекунад. Аммо, бо вуҷуди механизмҳои мухталиф, таъсири дарозмуддати мухаддирот (ва тағирот дар сигнализатсияи тоник тавассути тавассути ин ретсепторҳо) низ дар тағироти нейропластикӣ татбиқ карда шуданд, ки дар ниҳоят онҳо боиси хунук шудани [25] тавассути тағир додани NMDA ва алфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазон-пропионат (AMPA) ретсепторҳои глутамат [24].

Далелҳо аз он шаҳодат медиҳанд, ки афзоиши якбора ба воситаи маводи мухаддир дар сӯзондани ҳуҷайраҳои DA mimic phasic DA афзоиш меёбад. Ин кӯмак мекунад, ки чаро истифодаи музмини музмини тобеъ метавонад ба аксуламали пурзӯр дар асоси худи маводи мухаддир, интизори он ва орзуҳои бешумори (одамон, ашё ва ҷойҳо) марбут ба истифодаи он таъсир расонад. Аммо, дар сурате, ки оқибатҳои шадиди тақвиятдиҳандаи маводи мухаддир, ки аз чунин суръати DA зиёд вобастаанд, эҳтимол барои инкишофи нашъамандӣ «зарурӣ» бошанд, аммо онҳо ба таври кофӣ «кофӣ нестанд». Гӯшдории такрории маводи мухаддир дар фаъолияти мағзи DA боиси он мегардад, ки вақти инкишоф меёбанд, зеро онҳо дар натиҷаи нейроаппаратсияи дуюмдараҷа дар дигар системаҳои нейротрансмиттер ба даст меоянд (масалан глютаматсия [26] ва шояд инчунин кислотаи γ-аминобутирикӣ (GABA)), ки дар ниҳоят ба схемаҳои иловагии майнаи аз ҷониби DA модула кардашуда таъсир мерасонанд. Ин давраҳо диққати бахшҳои оянда мебошанд.

Истеъмоли доимии мухаддирот ба ретсепторҳои допамин ва истеҳсоли допамин таъсири манфӣ мерасонад: "" баланд "ноаён аст

Пеш аз решакан шудани вобастагӣ аз истеъмоли маводи мухаддир далели возеҳи он аст, ки ин беморӣ дар байни одамони осебпазир ба такрори такрории системаи мукофот пешгӯӣ мешавад. Ин халалдоркуниҳо метавонанд оқибат ба neuroadaptations дар бисёр схемаҳои дигар оварда расонанд (ҳавасмандкунӣ / гардонанда, назорати ингибиторӣ / функсияи иҷрокунӣ ва хотира / хунуккунӣ), ки инчунин аз ҷониби DA танзим карда мешаванд [27]. Дар байни нейро-мутобиқшавӣ, ки дар мавзӯъҳои вобастагӣ ба таври доимӣ гузориш дода шудаанд, коҳишҳои назаррас дар сатҳи ресепторҳои D2R (наздикии баланд) ва миқдори DA, ки аз ҷониби ҳуҷайраҳои DA бароварда мешаванд [28] (Намоиши 3). Муҳим он аст, ки ин норасоӣ бо фаъолияти камтари мубодилаи метоболикӣ дар минтақаҳои корофефронталияи қаблӣ (PFC) алоқаманданд, ки барои иҷрои дурусти иҷро муҳиманд (яъне gyrus мавҷудаи cingulate (CG) ва орбитофронталӣ кортиталӣ (OFC)) (Намунаи 4A). Ин мушоҳида моро водор сохт, ки ин метавонад яке аз механизмҳое шавад, ки тақсимоти маводи мухаддирро тавассути сигнали DA бо маъмурияти маҷбурии маводи мухаддир ва набудани назорат аз истеъмоли маводи мухаддир, ки вобастагиро тавсиф мекунад, пайваст кунад.29]. Инчунин, ҳолати гиподопаминергии дар натиҷа ҳосилшудаи фарди мӯътод ба мукофотҳои табиӣ (масалан, ғизо, ҷинс ва ғ.) Ва ҷовидона истеъмол кардани маводи мухаддир ҳамчун воситаи муваққатан ҷуброн кардани ин касрро шарҳ медиҳад [30]. Васоити муҳими ин дониш аз он иборат аст, ки рафъи ин камбудиҳо (тавассути афзоиши сатҳи стриаталии D2R ва афзоиш додани ихроҷи DA дар минтақаҳои striatum ва prefrontal) метавонад стратегияи клиникиро барои беҳтар кардани таъсири нашъамандӣ пешниҳод кунад [31]. Ягон далеле вуҷуд дорад, ки ҳолати барҳам додани ҳолати гиподопаминергия метавонад ба рафтори марбут ба нашъамандӣ таъсири мусбӣ расонад? Ҷавоб мусбат аст. Тадқиқотҳои мо нишон медиҳанд, ки бо роҳи маҷбуран истеҳсоли D2R, дар дохили системаи мукофоти кокаин ва ё каламушҳои бо машрубот машғул, мо метавонем худидоракунии кокаинро ба таври назаррас коҳиш диҳем [31] ё машрубот [32], мутаносибан. Ғайр аз ин, дар хояндаҳо, инчунин дар вайронкунандагони метамфетамини инсонӣ [33], сатҳи коҳишёфтаи стриаталии D2R низ бо impulsivity алоқаманд аст ва дар хояндаҳо намунаҳои маҷбурии худидоракунии маводи мухаддирро пешгӯӣ мекунад (ба зер нигаред).

Таҳқиқоти тасвирӣ инчунин нишон доданд, ки дар одамон, вобастагӣ аз коҳиш додани DA дар striatum ventral ва дар дигар минтақаҳои striatum ва дар аксуламали номатлуби гуворо ба маводи мухаддир дар истеъмолкунандагони фаъол ва детоксикии маводи мухаддир алоқаманд аст (Намоиши 5) [34]. Ин бозёфти ногаҳонӣ буд, зеро фарз карда шуд, ки вобастагӣ ба ҳассосияти баланд ба аксуламалҳои мукофотӣ (ва аз ин рӯ допаминергия) ба доруҳо инъикос ёфтааст. Дар сӯиистифодакунандагони маводи мухаддир, коҳишёбии ихтилоли DA метавонад ё вайроншавии neurophysiolog дар дохили ноҳияви мукофотро инъикос кунад (яъне дар нейронҳои DA, ки DA-ро дар striatum мебароранд) ё ба таври дигар, танзими халалдоршудаи танзими гардиши муздашонро бо роҳҳои пешакӣ (назорати иҷроӣ) ё амигдалар (эмотсионалӣ) (роҳҳои prefrontal-striatal, amigdalarstriatal plyus glutamatergic). Азбаски як номутобиқати софи допаминергикӣ дар стриатум, тавре ки дар истеъмоли музмини маводи мухаддир дида мешавад, хислатҳое, ки рафтори вобастагиро тавсиф мекунанд, ба монанди impulsivity, cravings and rel relational by clues drug, эҳтимол аст, ки минтақаҳои prefrontal (ҳамчун инчунин амигдала) низ дар инҷо ширкат меварзанд, зеро вайроншавии онҳо ба ин хусусиятҳои рафтор имкон медиҳад ё ҳадди аққал таъсир расонад.

Сатҳҳои пасткунандаи допамин (DR2) назорати импульсивсияро аз тарафи кортрофронталӣ суст мекунанд

Гумон карда шуд, ки назорати беқурбшавии рафтори маҷбуркунандаи маводи мухаддир, ки нашъамандиро тавсиф мекунад, мумкин аст қисман аз вайроншавии амалҳои мушаххас дар минтақаҳои фронтии майна бошанд [35]. Ҳоло миқдори зиёди далелҳое, ки ин мафҳумро дастгирӣ мекунанд, аз тадқиқоти ҳайвонот, ки робитаи байни D2R ва назорати рафторро меомӯзанд, мавҷуданд. Таҷрибаҳо бо каламушҳо алоқаи байни D2R-и кам ва импульсивсияро нишон медиҳанд [36] ва байни импульсивсия ва худидоракунии маводи мухаддир [37]. Аммо ин чӣ гуна иртибот аст? Ҳамон тавре ки қаблан зикр гардид, дар истеъмоли маводи мухаддир, D2R ба метаболизми поёни глюкозаи майна дар минтақаҳои калидии PFC, ба мисли OFC (бо атрибсияи беморӣ ва халалдор шудани онҳо ба рафтори маҷбурӣ оварда мерасонад) ва CG (бо назорати ингибиторӣ иштирок мекунанд) ба таври назаррас алоқаманданд. ва мониторинги хатогиҳо ва халалдор шудани онҳо ба импульсивсия оварда мерасонад) (Намунаи 4B) [38, 39]. Гузашта аз ин, дар як таҳқиқот, ки мо дар ашхос (ба ҳисоби миёна СД ± синну сол, 24 ± 3 сол) таърихи оилавии алкоголизмро анҷом додем, аммо онҳо на алкоголик буданд, мо инчунин ассотсиатсияи назаррасро дар байни D2R ва метаболизм дар минтақаҳои фронталӣ (CG) кашф кардем. , OFC ва dorsolateral PFC) ва инчунин дар изолятори пешрафта (дар ҳамдастӣ, худогоҳӣ ва майли маводи мухаддир иштирок мекунанд) [40] (Намоиши 6). Ҷолиб он аст, ки ин ашхос D2R нисбат ба назоратҳои мувофиқкардашуда ва таърихи таърихи майзадагӣ набуданд, гарчанде ки онҳо дар мубодилаи фронталӣ фарқ надоштанд. Инчунин, дар назорат, D2R-и striatal бо мубодилаи фронталӣ алоқамандӣ надошт. Ин ба он оварда расонд, ки мо баландтар аз D2R-и оддии стриаталӣ дар субъектҳои хатари генетикӣ барои алкоголизм онҳоро аз алкоголизм қисман тавассути мустаҳкамкунии фаъолият дар минтақаҳои prefrontal муҳофизат мекунем. Ҳангоми омезиш, ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки сатҳи баланди D2R дар стриатум метавонад аз нашъамандӣ ва нашъамандӣ тавассути нигоҳ доштани хислатҳои impulsivity назорат кунад, яъне, тавассути танзими микросхемаҳои дар ҷилавгирӣ аз аксуламалҳои рафторӣ ва назорат кардани эҳсосот.

Ҳамин тавр, мо тахмин кардем, ки минтақаҳои префронталӣ инчунин дар коҳиш додани ихроҷи DR (ва мустаҳкамкунӣ) дар субъектҳои вобастагӣ ба мушоҳида мерасанд, зеро онҳо стератум сӯзондани ҳуҷайраҳои DA-ро танзим мекунанд. Барои санҷидани ин гипотеза мо муносибати байни метаболизми ибтидоӣ дар PFC ва афзоиши дараҷаи DA-ро, ки аз ҷониби маъмурияти бадан ворид кардани MPH дар назорат ва алкоголикҳои детоксиалӣ ба вуҷуд омадаанд, арзёбӣ кардем. Мутобиқи гипотеза, дар алкоголикҳо мо алоқаи муқаррариро байни мубодилаи моддаҳои пешакӣ ва озодшавии DA дар стриатумро ошкор карда натавонистем ва ишора кардем, ки коҳишҳои ба қайд гирифташуда дар таркиби алкоголикҳо дида мешаванд, қисман танзими номатлуби фаъолияти майнаи минтақаҳои prefrontal мағзи онҳоро инъикос мекунад.34].

Ҳамин тариқ, мо алоқамандиро байни фаъолияти пастшуда дар PFC ва коҳиш ёфтани D2R дар субъектҳои нашъаманд ва инчунин фаъолияти ибтидоии PFC ва озодкунии DA дар идораҳое, ки дар шахсони вобастагӣ мавҷуд нестанд, пайдо кардем. Ин ассотсиатсияҳо алоқамандии қавии байни neuroadaptations дар шоҳроҳи PFC ва номутаносибии поёноб дар мукофотҳои DA ва системаи ҳавасмандгардонӣ, эҳтимолан аз таъсири PFC ба impulsivity ва compulsivity мебошанд. Аммо, инҳо падидаҳои иловагии рафториро ба монанди таъсироти издивоҷҳои марбут ба маводи мухаддир дар ҳавасмандкунии ҳавасмандкунӣ, ки эҳтимолан ба хотираҳо ва марҳилаҳои омӯзишӣ оварда мерасонанд, ба қайд намегиранд.

Хотираҳои шартӣ ва рафтори стереотипӣ ҳамчун ронанда "баланд" -ро иваз мекунанд

Аз ҳад зиёд ҳавасмандкунии ҳуҷайраҳои DA дар striatum ventral оқибат пайвастагиҳои нави функсионалӣ дар майнаи байни амали қаноатманд ва ҳодисаҳои вазъии атрофи онро ба вуҷуд меорад (масалан, муҳит, реҷаи омодасозии дору ва ғайра). , иттиҳодияҳои пурқудрати омӯхташуда, ки метавонанд рафторро густариш диҳанд. Дар ниҳояти кор, хотира ва ё лаззати интишори маводи мухаддир метавонад рафтори impulsive, ки одамони вобастаро тавсиф мекунад, ба вуҷуд оварад. Ҳангоми истифодаи такрории маводи мухаддир, сӯзондани ҳуҷайраҳои DA дар ститрум ба тағири нейрохимия, ки омӯзиши ассоциативӣ мебошад, оғоз меёбад. Ин ба мустаҳкамкунии изҳои хотиравии беэътиноёне, ки ба маводи мухаддир пайвастанд, мусоидат мекунад ва ин имкон медиҳад, ки қобилияти ҳама гуна ҳавасҳои алоқаманд бо маводи мухаддир фаҳмонида шавад (дар интизории огоҳии гирифтани мукофоти наркологӣ ҳангоми дучоршавӣ бо ин stimul) [41] барои омодагӣ ба тирандозӣ кардани ҳуҷайраҳои DA. Ва аз сабаби нақши DA дар ҳавасмандкунӣ, ин DA меафзояд, ки гардонандаи ҳавасмандкунӣ барои таъмини мукофот лозим аст [42]. Дар ҳақиқат, вақте ки каламушҳо ба як стимулятсияи бетараф дучор мешаванд, ки дар якҷоягӣ бо маводи мухаддир муттаҳид мешаванд (бо шарти), он метавонад боиси зиёдшавии DA ва барқароркунии худидоракунии маводи мухаддир гардад [43]. Чунин аксуламалҳои шартӣ дар ихтилоли истифодаи моддаҳо клиникӣ мебошанд, зеро онҳо барои эҳтимолияти аз ҳад зиёд дучор шудани шахси нашъаманд пас аз давраи тӯлонии детоксикация масъуланд. Акнун, усулҳои аксбардории мағзи сар ба мо имконият медиҳанд, ки оё санҷиши таъсири одамон ба намудҳои вобаста ба маводи мухаддир, ҳамон тавре ки дар ҳайвоноти лабораторӣ нишон дода шудааст, ҳавасмандии маводи мухаддирро ба вуҷуд орад.

Ҳангоми истифодаи такрории маводи мухаддир, сӯзондани ҳуҷайраҳои DA дар ститрум ба тағири нейрохимия, ки омӯзиши ассоциативӣ мебошад, оғоз меёбад. Ин ба мустаҳкамкунии изҳои хотиравии беэътиноёне, ки ба маводи мухаддир пайвастанд, мусоидат мекунад ва ин имкон медиҳад, ки қобилияти ҳама гуна ҳавасҳои алоқаманд бо маводи мухаддир фаҳмонида шавад (дар интизории огоҳии гирифтани мукофоти наркологӣ ҳангоми дучоршавӣ бо ин stimul) [41] барои омодагӣ ба тирандозӣ кардани ҳуҷайраҳои DA. Ва аз сабаби нақши DA дар ҳавасмандкунӣ, ин DA меафзояд, ки гардонандаи ҳавасмандкунӣ барои таъмини мукофот лозим аст [42]. Дар ҳақиқат, вақте ки каламушҳо ба як стимулятсияи бетараф дучор мешаванд, ки дар якҷоягӣ бо маводи мухаддир муттаҳид мешаванд (бо шарти), он метавонад боиси зиёдшавии DA ва барқароркунии худидоракунии маводи мухаддир гардад [43]. Чунин аксуламалҳои шартӣ дар ихтилоли истифодаи моддаҳо клиникӣ мебошанд, зеро онҳо барои эҳтимолияти аз ҳад зиёд дучор шудани шахси нашъаманд пас аз давраи тӯлонии детоксикация масъуланд. Акнун, усулҳои аксбардории мағзи сар ба мо имконият медиҳанд, ки оё санҷиши таъсири одамон ба намудҳои вобаста ба маводи мухаддир, ҳамон тавре ки дар ҳайвоноти лабораторӣ нишон дода шудааст, ҳавасмандии маводи мухаддирро ба вуҷуд орад.

Ин савол дар сӯиистифодакунандагони фаъоли кокаин таҳқиқ шудааст. Истифодаи PET ва [¹¹C] раклоприд, ду таҳқиқоти мустақил нишон доданд, ки дучоршавӣ ба видеои кокаин (субъектҳои тамокукаши кокаин), аммо на видеои бетараф (манзараҳои табиӣ) DA-ро дар мавзӯъҳои инсонӣ, ки ба кокаин вобастагӣ доранд зиёд карданд (Намоиши 7) ва афзудани DA бо гузоришҳои субъективӣ дар бораи маводи мухаддир алоқаманд буд [44, 45]. Чӣ қадаре ки DA зиёдтар ба таъсири видеои кокаин дучор мешавад, ҳамон қадар хоҳиши мухаддирот шадидтар мешавад. Гузашта аз ин, бузургии афзоиши DA инчунин бо баҳоҳои дараҷаи вобастагӣ ба алоқамандӣ рост омада, аҳамияти вокунишҳои мувофиқро дар синдроми клиникии вобастагӣ нишон дод.

Бо вуҷуди ин, қайд кардан муҳим аст, ки бо вуҷуди қудрати эҳтимолии ин иттиҳодияҳои зараровар мо чанде пеш далелҳои нав ҷамъоварӣ кардем, ки истеъмолкунандагони кокаин қобилияти мақсаднокро манъ кардани хоҳишро нигоҳ медоранд. Аз ин рӯ, стратегияҳои тақвияти танзими пеш аз таваллуд метавонанд манфиатҳои имконпазири табобатиро пешниҳод кунанд.46].

Ҳамаро якҷоя кунед

Баъзе аз хусусиятҳои хатарноки нашъамандӣ ин истеъмоли азим барои истеъмоли маводи мухаддир мебошанд, ки ҳатто пас аз солҳои абадӣ дубора эҳё хоҳанд шуд ва қобилияти шадид барои афроди нашъаманд барои манъ кардани маводи мухаддир дар як лаҳза, сарфи назар аз оқибатҳои маълуми манфӣ.

Мо модели нашъаро пешниҳод кардем [47], ки табиати бисёрҷанбаи ин бемориро тавассути пешниҳоди шабакаи чор схемаи ба ҳам алоқаманд шарҳ медиҳад, ки таркиби дис-функсионалии онҳо метавонад бисёр хусусиятҳои рафтори стереотипии тобеиятро шарҳ диҳад: (a) мукофот, аз ҷумла якчанд ядроҳо дар ганглияи bazal, хусусан striatum ventral, ки Nac аз майдони tegramal ventral ворид мешавад ва иттилоотро ба ventral pallidum (VP) интиқол медиҳад; (б) ангеза / гардонанда, ки дар OFC, subcallosal cortex, striatum dorsal ва kortex motor ҷойгиранд; (в) хотира ва омӯзиш, ки дар амигдала ва иппокампус ҷойгиранд; ва (г) банақшагирӣ ва назорат, ки дар cortex dorsolateral prefrontal, CG-и пешӣ ва cortex frontal-воқеъ ҷойгиранд. Ин чор гардишҳо нейронҳои DA мустақиман innervations мегиранд, аммо онҳо инчунин бо пешгӯиҳои мустақим ё ғайримустақим (асосан глутаматтерикӣ) бо ҳам алоқаманданд.

Чор схемаҳо дар ин модел якҷоя кор мекунанд ва амалиёти онҳо бо таҷриба иваз мешавад. Ҳар кадоми онҳо бо консепсияи муҳим алоқаманданд: ноустуворӣ (подош), ҳолати дохилӣ (ҳавасмандкунӣ / гардонанда), иттиҳодияҳои омӯхташуда (хотира, хунуккунӣ) ва ҳалли низоъ (назорат). Илова бар ин, ин схемаҳо бо схемаҳое, ки бо рӯҳия алоқаманданд (аз ҷумла реаксияи стресс), ҳамкорӣ мекунанд. [48] ва бо ҳамдигарфаҳмӣ (ки дар натиҷаи огоҳии ҳавасмандӣ ва рӯҳияи нашъамандӣ ба амал меояд) [49]. Мо пешниҳод кардем, ки намунаи фаъолият дар шабакаи чор ноҳиявӣ, ки дар ин ҷо оварда шудааст, таъсир мерасонад, ки чӣ гуна як фарди муқаррарӣ интихоби алтернативаҳои рақобатбударо интихоб мекунад. Ин интихобҳо ба таври систематикӣ аз мукофотҳо, хотира / хунуккунӣ, ҳавасмандкунӣ ва назорат вобаста карда мешаванд ва дар навбати худ онҳо тавассути схемаҳое мебошанд, ки ба рӯҳия ва огоҳии огоҳона такя мекунанд (Намунаи 8A).

Ҷавоб ба ҳавасмандӣ ба дараҷаи ногаҳонии он, яъне подоши интизорравандаи он таъсир мерасонад. Дар навбати худ, интизории мукофот қисман аз ҷониби нейронҳои DA ба стратумчаи ventral ворид карда мешавад ва ба пешгӯиҳои глутамератикӣ аз OFC (ки арзиши вазниниро ҳамчун функсияи контекст муайян мекунад) ва amygdala / Hippocampus (ки ҷавобҳои мувофиқ ва хотираҳои хотиравиро миёнаравӣ мекунанд) таъсир мерасонанд. Арзиши ҳавасмандгардонӣ нисбат ба дигар ҳавасҳои алтернативӣ ба вазн гирифта (муқоиса карда мешавад), аммо ҳамчун функсияи ниёзҳои дохилии шахс, ки аз рӯҳия (аз ҷумла реаксияи стресс) ва огоҳии интересептивӣ танзим карда мешаванд, тағйир меёбад. Хусусан, таъсири фишори равонӣ вазни қобилияти маводи мухаддирро баланд мебардорад ва ҳамзамон танзими prefrontal amiggala -ро коҳиш медиҳад [50]. Илова бар ин, аз он ки таъсири таъсири музмини маводи мухаддир ба ҳассосияти тақвиятёфта ба аксуламали стресс вобаста аст, ин мефаҳмонад, ки чаро стресс метавонад боиси пайдоиши доруҳо дар бисёр ҳолатҳо дар ҳолатҳои клиникӣ гардад. Арзиши вазнинии ҳавасмандкунӣ, ки қисме аз таҷрибаҳои қаблан аз ёд кардашуда ташаккул ёфтааст, ҳарчи фаъолтар гардидани микросхемаҳои ҳавасмандкунанда ва таҳвил барои хариди он қавитар аст. Қарори маърифатии амал кардан (ё на) оид ба хариди ҳавасмандӣ қисман аз ҷониби PFC ва CG коркард карда мешавад, ки он тавозуни байни фаврии мусбатро бо натиҷаҳои таъхиршудаи манфӣ ва кортексии пеши зеризаминӣ (Broadmann Area 44), ки кор мекунад барои пешгирӣ кардани аксуламали пешакӣ ба амал [51].

Тибқи ин модел, дар мавзӯи вобастагӣ (Намунаи 8B), арзиши талхии маводи мухаддир аз сӯиистифода ва дигар намудҳои ба он алоқаманд аз ҳисоби дигар подошҳои (табиӣ) баланд бардошта мешаванд, ки нишони он ба таври назаррас коҳиш дода мешавад. Ин метавонад омили афзояндаи ҷустуҷӯи маводи мухаддирро шарҳ диҳад. Бо вуҷуди ин, таъсири шадид ба маводи мухаддир инчунин меъёрҳои мукофотро барқарор мекунад ва дар натиҷа ҳассосияти гардиши мукофот ба арматурчиён коҳиш меёбад.52], ки он инчунин ба тавзеҳ додани арзиши коҳишёфтаи тақвияти ғайриқонунии маводи мухаддир дар шахси вобастагӣ. Сабаби дигари пайдоиши шадиди доруҳо набудани одатҳои DA ба маводи мухаддир (таҳаммулпазирӣ) дар муқоиса бо муқаррарии муқаррарӣ, ки ба дастовардҳои табиӣ вуҷуд доранд ва боиси серҳосилӣ мебошанд [53].

Гузашта аз ин, дучоршавӣ бо ҳавасмандии шартӣ барои зиёд кардани ҳадди мукофот кофӣ аст.54]; Ҳамин тариқ, мо пешгӯӣ менамоем, ки дар шахси вобастагӣ ба таъсири муҳити атроф бо аломатҳои шартӣ ҳассосияти коҳишёфтаро ба мукофотҳои табиӣ боз ҳам қавитар хоҳад кард. Дар сурати мавҷуд набудани рақобат аз ҷониби дигар пурқувваттар, шарти омӯхта гирифтани маводи мухаддирро ба сатҳи муҳаррики асосии шахс барои фаровон табдил медиҳад. Мо тахмин мезанем, ки лағжиши маводи мухаддир (ё стресс) ба афзоиши босуръати DA дар Nac дар striatum ventral ва striatum -и дорсал, ки ангезаи гирифтани маводи мухаддирро бармеангезад ва аз ҷониби PFC номутаносиб муқобилат карда мешавад. Ҳамин тариқ, ҳангоми истеъмоли маводи мухаддир ва заҳролудшавӣ густариши сигналҳои DA боиси аз ҳад зиёд ба кор андохтани гардиши ҳавасмандкунанда / гардонанда ва хотира мегардад, ки PFC-ро ғайрифаъол мекунанд (ингибионсия пешакӣ бо фаъолкунии шадиди амигдала рух медиҳад) [50], бастани қудрати PFC барои назорати гардиши ҳавасмандкунанда / гардонанда. Бидуни ин гуна ингибиторизатсия даврии мусбати фикру мулоҳизаҳо таъсис дода мешавад, ки ба истеъмоли маҷбурии доруҳо оварда мерасонад. Азбаски робитаи байни микросхемаҳо дуҷониба аст, фаъолсозии шабака ҳангоми заҳролудшавӣ ба таҳкими минбаъдаи арзиши мухаддир ва ҷилавгирӣ аз намуди нашъа хизмат мекунад.

Хулоса

Хулоса, мо як моделро пешниҳод мекунем, ки чунин вобастагиро ба таври зерин дарбар мегирад: Ҳангоми нашъамандӣ, арзиши афзояндаи қоидаҳои маводи мухаддир дар микросхемаи хотира интизории мукофотро ба вуҷуд меорад ва ҳавасмандиро барои истеъмоли маводи мухаддир афзоиш медиҳад, аз болои назорати ингибиторӣ, ки аз ҷониби PFC аллакай вайрон шудааст Гарчанде ки афзоиши доруи DA тавассути маводи мухаддир ба мавзӯъҳои нашъаманд ба таври назаррас афтида бошад ҳам, таъсири фармакологии дору ба аксуламалҳои худ табдил меёбанд ва минбаъд ангезаи гирифтани дору ва баромади ҳалқаи мусбатро бо сабаби пайвастшавӣ бозмедоранд гардиши назорати prefrontal. Илова бар ин, нашъамандӣ инчунин эҳтимол дорад, ки микросхемаҳоеро, ки рӯҳия ва огоҳии шуурро ба вуҷуд меоранд (аз сояҳои ториктар аз хокистарӣ боздорад).Намунаи 8B) бо кадом роҳе, ки дар таҷриба собит шуда бошад, тавозунро аз назорати ингибиторӣ ва ба истеъмоли маводи мухаддир маҷбуран боздорад.

Мо ба осонӣ иқрор мешавем, ки ин як модели соддакардашуда аст: мо дарк мекунем, ки минтақаҳои дигари майна низ бояд дар ин гардишҳо ширкат варзанд, то ин ки як минтақа ба якчанд гардишҳо саҳм гузорад ва гардиши дигар низ эҳтимол ба нашъамандӣ дошта бошад. Илова бар ин, гарчанде ки ин модел ба DA тамаркуз мекунад, аз таҳқиқоти клиникӣ маълум мешавад, ки тағирот дар пешгӯиҳои глутаматержӣ бисёре аз мутобиқиятҳои мушаххасшавандаро дар вобастагӣ мушоҳида мекунанд ва мо дар ин ҷо баррасӣ кардем. Инчунин аз таҳқиқоти клиникӣ маълум мешавад, ки дигар нейротрансмиттерҳо ба таъсирбахши тақвияти доруҳо, аз ҷумла каннабиноидҳо ва опиоидҳо ҷалб карда мешаванд. Мутаассифона, то ба наздикӣ, дастрасии маҳдуди радио-тракерҳо барои намоиши ПЭТ қобилияти таҳқиқи ҷалби дигар нейротрансмиттерҳо ба мукофоти маводи мухаддир ва нашъамандиро маҳдуд кардааст.

ихтисорот