ТАВСИФҲО: Ман ин таҳрирро интихоб кардам, зеро фаҳмидан ва сохтори хуб нисбатан осон аст. Он ҳама асосҳоро шарҳ медиҳад ва маводи мухаддирро баррасӣ мекунад. Дар хотир доред, ки ҳама вобастагӣ, хоҳ porn, маводи мухаддир ё қимор, ҳамон механизмҳо ва роҳҳои асабро доранд.
МАЪЛУМОТИ МУХТАСАР: Нейробиологияи вобастагӣ ва оқибатҳои табобат
- ANNE LINGFORD-ХУЧЕ, MRCPsych ва
- Довуд НУТК, FRCPsych
+ Муаллифон
- Доктор Энн Лингфорд-Хьюз, Шӯъбаи психофармакология, Мактаби илми тиб, Донишгоҳи Бристол, Бристол BS8 1TD, Бритониё. Тел: 0117 925 3066; факс: 0117 927 7057; почтаи электронӣ: [почтаи электронӣ ҳифз карда шудааст]
АЛ-Ҳ. узви Форуми алкоголҳои Бритониё мебошад, ки аз Merck-Lipha (истеҳсолкунандагони acamprosate) гранти асосӣ мегирад ва аз як қатор ширкатҳои фарматсевтӣ барои иштирок дар конфронсҳо, лексияҳо ва машваратҳо мукофотонида шудааст. DN аз Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha ва Reckitt & Coleman барои лексияҳо ва машварат маслиҳат гирифтааст.
Истифодаи нодурусти маводи мухаддир ва майзадагӣ ҳам дар сатҳи инфиродӣ ва ҳам дар ҷомеа ба зарари калон мерасонад. Фаҳмиши мо дар бораи нейрофармакологияи ин ихтилолҳо тавассути истифодаи равишҳо ба монанди neuroimaging ва ҳадафгирии генҳо ва мавҷудияти агонистҳои рецепторҳои антагонистӣ ва антагонистҳо меафзояд. Ҳадафи мо дар ин ҷо - тавсифи баъзе бозёфтҳои ҷолиб, ки метавонанд дар бораи табобат огоҳ бошанд.
РОҲИ ДОПАМИНЕРГИЯ
Мукофот
Дар тӯли 20 соли охир ба системаи допаминергияи mesolimbic таваҷҷӯҳи зиёд зоҳир карда шуд; аксари доруҳои сӯиистифода (ба истиснои бензодиазепинҳо) дофаминро дар ин ҷо зиёд мекунанд. Ба таври васеъ эътироф карда мешавад, ки баландшавии сатҳи допамин дар аккумуляторҳои ядроӣ дар миёнаравии таъсироти рӯҳдор ё тақвияти мусбати доруҳои сӯиистифода муҳиманд (Koob & Le Moal, 2001). Ҳанӯз далелҳо барои дастгирӣ кардани ин даъват ба даст омадаанд. Масалан, нӯшокиҳои спиртӣ ва морфин дигар дар мушҳо намерасанд D2 (д2 мушҳои knockout; Малдонадо Ал-, 1997; Risinger Ал-, 2000). Дар одамон Волков Ал- (1999) дар як қатор таҳқиқоти neuroimaging бо истифодаи кокаин ё метилфенидат нишон дод, ки сатҳи допамин дар майна бо эфория ва лаззат алоқаманд аст. Ҷолиб аст, ки сатҳи пасти допамин D2 ретсепторҳо пас аз метилфенидат дар шахсони мансабдори нашъамандӣ ҳал мешуданд, дар сурате, ки сатҳи баланди ретсепторҳо бо эҳсосоти ногувор алоқаманд буданд. Ин таҳқиқот ба мо дар бораи нақши нейробиология дар фаҳмидани он, ки чаро истифодаи маводи мухаддир барои баъзе одамон лаззатбахш ва эҳтимолан такрор мешавад, барои дигарон бошад, ногувор ва такрор намешавад.
Мушкилот
Нақши допамин дар нашъамандӣ ҳоло дар лаззати интизорӣ ва хуруҷ аз ин низ муҳим эътироф шудааст. Дар силсилаи таҷрибаҳои шево Шульц (2001) муайян намуд, ки дар приматҳо омӯзиши алоқаманд кардани оҳанг бо таҷрибаи хурсандиовар (ғизо), зиёдшавии фаъолияти допаминергикӣ дар ҷавоб ба кю дида шуд, на ба ғизо. Агар ғизо дар он замон тақдим карда нашуд, функсияи допаминергия паст шуд. Функсияи коҳишёфтаи допаминергикӣ бо таъсири манфӣ (масалан, дизфория) алоқаманд аст. Ҳамин тариқ, шахси дорои вобастагӣ аз маъхаз метавонад «оҳанг» -ро (масалан, хонаи ҷамъиятӣ, оина ё сӯзан) дида барояд ва агар маводи мухаддир интихоби онҳо мавҷуд набошад, метавонад дисфорикро эҳсос кунад, ки эҳтимол дорад, барои гирифтани маводи мухаддир зиёд шавад.
Қатъ кардан
Коҳиш ёфтани функсияи допаминергӣ ҳангоми боздорӣ ва пешгирии барвақт аз бисёр доруҳои нодуруст истифода шудааст. Тадқиқотҳои Neoimaging дар кокаин, вобастагии афюн ва алкогол сатҳи пастшавии дофамин D -ро ошкор карданд2 ретсепторҳое, ки метавонанд то даме пеш аз истилоҳ барқарор шаванд, аммо дар тӯли чанд моҳ нишон дода шудааст (Волков Ал-, 1999). Марҳилаҳои аввали пешгирӣ аз сатҳи баланди ҳавасмандкунӣ, ҷустуҷӯи нашъамандӣ ва хавфи пайдоиши дубора алоқаманданд ва эҳтимол дорад, ки функсияи гиподопаминергия нақши миёнаравӣ дошта бошад. Эҳтимолан баровардани допамин, ки маводи дорувории интихобшуда тавлид мекунад, раҳоиро аз хориҷшавӣ таъмин мекунад, гарчанде ки ин ҳанӯз омӯхта нашудааст.
Фармакотерапия (Љадвали 1)
Вазифаҳои молекулавии доруҳои нодуруст ва фармакологӣ (ҷорӣ ва назариявӣ), ки ба онҳо нигаронида шудаанд
Аз сабаби бартарияти системаи мукофоти допаминергикӣ дар нашъамандӣ, ин ҳадафи фармакотерапия буд, аммо бо натиҷаҳои омехта. Яке аз стратегияҳо, масалан, бастани ҳатмии кокаин ба сайти интиқолдиҳандаи допамин аст (Nutt, 1993). Дар вобастагии кокаин, рушди партизанҳои допаминергии агонистҳо дар Д.3 ресептор, ба мисли BP-897, айни замон баъзе ваъдаҳо дорад. Дар каламушҳо BP-897 рафтори ҷустуҷӯи кокаинро дар посух ба далелҳо бозмедорад (Пилла Ал-, 1999). Ҳамчун як қисми агонист, ин дору D-ро ҳавасманд мекунад3 қабулкунанда барои нигоҳ доштани хуруҷ дар сатҳи кофӣ кофӣ аст, аммо барои «баланд» ё мукофот гирифтан кофӣ нест. Дар айни замон дар марҳилаҳои 1 озмоиш карда мешавад.
Як доруе, ки ба системаи допаминергикӣ таъсир мерасонад ва самараи худро дар табобати вобастагии никотин нишон медиҳад, бупропион аст (Ҷоренби Ал-, 1999). Механизми дақиқи бар ин таъсирбахш бояд то ҳол тавсиф карда шавад; Бо вуҷуди ин, нишон дода шудааст, ки бупропион сатҳи допамин ва норадреналинро тавассути амалисозии ингибитор қабул мекунад (Асч Ал-, 1995).
Системаҳои марбут ба мукофот
Фаҳмиши мо дар бораи системаҳои нейротрансмиттерҳои дигар, ки дар мукофот иштирок мекунанд ва метавонанд фаъолияти допаминергиро ба эътидол оваранд, ҳадафҳои минбаъдаи фармакотерапияро фароҳам меоранд.
Opioids
Системаи опиоид дорои се зерпептер мебошад: му, каппа ва дельта. Муҳофизони зертобӣ дар нашъамандии мухаддир калидӣ ба назар мерасанд: барои мушҳо, ки ин ретсептор надоранд, морфин дигар мукофот ё тақвият намекунад (Киффер, 1999). Илова бар ин, дар ин ҳайвонҳо як синдроми хуруҷи морфин дида намешавад. Тадқиқотҳои асабшиносӣ нишон медиҳанд, ки тағирот дар сатҳи ресепторҳои афюн барои нашъамандӣ метавонад муҳим бошад. Истифодаи [11C] -функсияи томографияи карфентанилии позитрон (PET) барои қайд кардани ретсепторҳои афюн дар мағзи сар, Зубиета Ал- (2000) дар зиёд кардани сатҳи ресепторҳо дар сингулаи пешин дар одамоне, ки ба тозагӣ ба кокаин ё афюн одат кардаанд, афзоиш ёфт. Ин метавонад сатҳи баланди ресепторҳои афюн ё коҳиш ёфтани сатҳи опиоидро нишон диҳад. Дар ҳар ду ҳолат, хоҳиш метавонад боиси он гардад.
Нақшаҳо барои ретсепторҳои каппа ва дельтаҳои афюн дар нашъамандӣ низ аёнанд. Бар хилофи рецепторҳо, ҳавасмандкунии ресепторҳои каппа функсияи допаминро дар аккомплексияҳои ядро коҳиш медиҳад. Ин метавонад ба дисфория оварда расонад. Дар моделҳои ҳайвонот, антагонистҳои дельта метавонад худидоракунии машруботро коҳиш диҳанд ва ишора мекунанд, ки ин ретсептор дар тақвият низ нақши калидӣ дорад.
Налтрексон як антагонисти дарозмӯҳлати афюн мебошад. Истифодаи он дар вобастагии афюн ба қобилияти муқовимат кардан ба ҳама гуна таъсироти афюн вобаста аст. Бо вуҷуди ин, дар алкоголизм самаранокии налтрексон натиҷаи қобилияти бастани амали эндорфинҳои бо алкогол озодшуда ва лаззат гирифтани миёнаравӣ ҳисобида мешавад (Herz, 1997).
Глазамат
Глутамат нейротрансмиттери асосии ҳаяҷонбахши мағзи сар аст, ки барои онҳо се ретсепторҳо мавҷуданд - каналҳои ион N-метил-D-аспартат (NMDA), алфа-амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазол-4-пропионат (AMPA) ва кайнат - ва инчунин як оилаи дигари рецепторе, ки ба G-сафедаҳо ва дуввум (метаботропӣ) пайвастанд. ) системаи паёмнависӣ. Лоиҳаҳои нейронҳои глутаматтерикӣ аз қабати пешакӣ ва амигдала ба роҳи мукофотпулии месолимбик, ки аз он пешгӯиҳои допаминергияи мутақобила ба вуҷуд меоянд (Лук Ал-, 2000). Далелҳо мавҷуданд, ки лоиҳаи глутаматерҷӣ аз қабати пеш аз кортентрон ба accumbens ядро дар барқароркунии рафтори стимуляторӣ нақш мебозанд.
Ресепторҳои NMDA ба никотин, этанол, бензодиазепин ва вобастагии каннабиноид татбиқ карда шудаанд (Wolf, 1998). Масалан, антагонистҳои NMDA ҳассосиятро (яъне аксуламалҳои беҳтаршуда) ба стимуляторҳо ба монанди кокаин ва амфетамин ва рушди вобастагии опиоидро бозмедоранд. На ҳама антагонистҳои NMDA аз ҷиҳати хусусиятҳои психомиметикии худ клиникӣ муфиданд (кетамин, фенсиклидин). Бо вуҷуди ин, мемантин як антагонисти ретсепторҳои NMDA-рақобатнопазир аст, ки барои табобати ихтилоли неврологӣ истифода бурда мешавад, ки ба наздикӣ барои ба даст овардани хуруҷи ба налоксон афтидашуда дар одамоне, ки ба афюнҳои афюн вобастаанд, нишон дода шудааст (Бисага Ал-, 2001).
Далелҳои охирин мавҷуданд, ки нақши муҳимро дар дигар ресепторҳои глутамат, ба монанди ресепторҳои метаботропӣ, ки новобаста аз системаи допаминергия, пешниҳод мекунанд. Дар мушҳо, ки зергурӯҳи mGlu5 аз ретсепторҳои метаботропии глутаматтергиро надоранд, кокаин допаминро дар accumbens ядро зиёд мекунад; аммо мушҳо кокаинро идора намекунанд ва ё зиёд шудани локомотивро нишон медиҳанд (Чиамулера Ал-, 2001).
Каннавоиҳо
Опиоидҳо ва каннабиноидҳо дорои баъзе хусусиятҳои фармакологӣ мебошанд, ки таъсири мусбӣ доранд, аз қабили седатив, гипотермия ва анти-носикепсия. Илова бар ин, эътирофи афзоянда вуҷуд дорад, ки муомилоти каннабиноид дар нашъамандӣ муҳиманд, ҳарчанд табиати дақиқи онҳо тавсиф карда мешавад. Каннабинои аз ҳама пурқувват дар каннабис ин аст 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Эштон, 2001). Каннабиноидҳо нишон доданд, ки синтези опиоид ва / ё озодшавии онҳо зиёд мешавад (Манзанарес Ал-, 1999). Ин метавонад шарҳ диҳад, ки чаро антагонистҳои афъӣ бархе таъсироти каннабисро манъ мекунанд ва боиси канорагирӣ дар Δ мешаванд9-Масибатҳо аз ВТТ вобастаанд ё баръакс, чаро марихуана метавонад хуруҷи афъюнро коҳиш диҳад.
Ду ресепторҳои каннабиноид мавҷуданд: CB1 дар майна, ки барои он таркиби эндогенӣ андамамид ва CB мебошанд2 дар бораи ҳуҷайраҳои иммунӣ. CB1 ретсепторҳо дар саросари майна васеъ паҳн карда мешаванд, вале махсусан дар қабати мағзи сар, гиппокампус, мағзи сар, thalamus ва ganglia bazal (Амери, 1999). Дар мушҳо камбуди CB1 реаксияҳои қабулкунанда, мукофотонидан ва азхудкунӣ ба морфин ва каннабиноидҳо, вале на кокаин коҳиш меёбанд (Ледент Ал-, 1999; Мартин Ал-, 2000). Ин аз он шаҳодат медиҳад, ки CB1 Ресептор ба вобастагии на танҳо каннабиноидҳо, балки афюнҳо низ ҷалб карда мешавад. Дар натиҷа, CB1 агонистҳо метавонанд дар табобати вобастагии афюн эътибори клиникӣ дошта бошанд.
Таҳияи CB1 антагонисти ретсептор, SR141716A (Риналди-Кармона Ал-, 1995), на танҳо таҳқиқоти босуръати каннабиноидҳо, балки табобати имконпазирро низ таъмин карданд. Ин антагонист ҳам таъсири физиологӣ ва равонии марихуанаи дуддодашударо банд мекунад ва аз ин рӯ метавонад каннабис бошад, ки налтрексон ба героин аст.
АЛКОҲ РАФТОРИ НАҚЛ: Нақши глутаматӣ
Нейробиологияи алкоголизм бисёр нейротрансмиттерҳои гуногунро дар бар мегирад, аммо калидҳо системаи гамма-аминобутирикӣ (GABA) -ергикӣ ва системаи глутаматтерӣ мебошанд (Nutt, 1999). Ҳангоми хориҷ кардани машрубот, функсияи глютаматержии NMDA зиёд карда шудааст ва гумон меравад, ки бо роҳи зиёд шудани Ca дар мусодирот ва марг ҳуҷайраҳо иштирок кунанд.2+ тавассути канали худ ва Mg-и паст ворид мешавад2+. Ба назар чунин менамояд, ки гиппампус як макони муҳимтарин барои чунин гиперактивии глутаматергия мебошад. Акампросат, як ҳосилаи таурин, барои нигоҳ доштани худдорӣ аз машрубот бештар истифода мешавад, зеро нишон дода шудааст, ки сатҳи меъёри дуқадрӣ зиёд аст. Чӣ тавр акампосат самараи табобатии худро ба даст меорад, ҳанӯз пурра тавсиф нашуда буд; он ретсепторҳои NMDA-ро бад мекунад (эҳтимолан тавассути сайти полиамин). Акампросат инчунин сатҳи глутаматро коҳиш медиҳад ва метавонад невропротективӣ бошад (Dahchour & De Witte, 2000). Агар чунин нейропротексия дар одамон ба вуҷуд ояд, ин барои табобати майзадагӣ аҳамияти муҳим дорад; дар айни замон, баъзе коргарон тарафдори оғоз кардани акампозит бо детоксикация мебошанд.
Вобастагии OPIOID: СИСТЕМАҲОИ ДИГАР НЕОРОТРАНСМИТТҲО ЧИСТ?
Тавре ки дар боло тавсиф шудааст, ресепторҳои мутафиқи афюн дар мукофоти афюн нақши калидӣ дорад, аммо аксари механизмҳое, ки таҳаммулпазирии афюн, вобастагӣ ва хориҷшавиро дарбар мегиранд, дастнорасанд. Азбаски ресепторҳои афюн бо таъсири музмини музмини афъӣ метавонад тағир наёбад, тағиротҳои «поинтар» -и ресептор метавонанд боз ҳам шадидтар бошанд. Масалан, ҳангоми аз ҳад зиёд афтад будани надренергетикӣ дида мешавад ва онро бо α табобат кардан мумкин аст2 агонистҳо ба монанди лофексидин ё клонидин (Таранг Ал-, 1999).
Дар табобати нашъамандии афюн метадон доруи маъмултарин таъин карда мешавад, ҳарчанд истифодаи бупренорфин зиёд шуда истодааст. Метадон (ба монанди героин) як агистисти пурра дар рецептор аст, дар ҳоле, ки бупренорфин - қисми агонист. Агонистҳои қисман ба сатҳи максималии рецепторҳо ҷавоби камтарро медиҳанд. Инчунин, вақте ки як агонисти қисман рецепторҳоро ишғол мекунад, барои агонисти пурра (масалан героин) камтар дастрас аст. Қисман агонист ҳамчун антагонист амал мекунад. Ҳамин тавр, бупренорфин рецепторҳои му опиоидро ҳавасманд хоҳад кард, аммо на ба ҳадди аксар (аз ин рӯ, хатари депрессияи нафаскашӣ аз меъёр зиёд аст) ва инчунин таъсири героинро «ба боло» пешгирӣ мекунад. Илова бар ин, мӯҳлати нисфи он камтар аз вояи шабонарӯзӣ, бартарии истеъмоли идорашавандаро фароҳам меорад.
ЭКСТАСИЯ: СИСТЕМАИ 5-HT ВА НЕУРОТИКИКС
Экстазӣ (3,4-метилендиоксиметамфетамин ё MDMA) ва ҳосилаҳои он MDA (Adam) ва MDEA (Ҳавво) ҳам хусусиятҳои стимуляторӣ ва ҳам галлюциногенӣ доранд. Дар ҳақиқат, MDMA сатҳи 5-hydroxytryptamine (5-HT ё serotonin) ва то ҳадди камтар сатҳи допаминро тавассути ҳавасмандкунии баровардан ва ҷилавгирӣ аз ҷаббидан афзоиш медиҳад.
Таҳқиқоти ҳайвонот экстазӣ ва ҳосилаҳои онро барои нейротоксикӣ ба нейронҳои серотонергикӣ (MDA> MDMA> MDEA) муайян карданд, аммо баҳсбарангез аст, ки оё дар инсон ҳамон андоза рух медиҳад (ва то куҷо)ботинка Ал-, 2000). Тадқиқотҳои Neurimaging бо истифода аз ПЭТ ва томографияи ягонаи фотонҳои эмиссионӣ (SPET) барои чен кардани сатҳи интиқолдиҳандаи 5-HT дар одамоне, ки истифодабарандагони доимии вазнини экстазӣ сатҳи пастшударо гузориш медиҳанд. Аммо, саволҳои методологӣ дар бораи тракер, саҳми ҷараёни хун ва интихоби мавзӯъҳо ҳатман ин хулосаҳоро маҳдуд мекунанд (Семён Ал-, 1999; Ренеман Ал-, 2001). Баъзе нишонаҳои нуқсонҳои маърифатӣ дар шахсоне, ки экстазӣ истифода мебаранд, вуҷуд доранд, ки метавонанд пас аз давраи истифодаи музмин идома ёбанд ва маълум нест, ки онҳо бо гузашти вақт чӣ гуна тағирёбандаанд. Дар моделҳои ҳайвонот, флуоксетин ҳамчун нейропротектор нишон дода шудааст, эҳтимол бо роҳи бастани экстазӣ ба нейронҳои 5-HT, аммо маълум нест, ки оё ин таъсири муҳофизатӣ дар одамон рух медиҳад.
СИСТЕМАИ ГАБАЕРЖG: Ҳадаф барои сабқат
Гурӯҳи аз ҳама зиёд истифодашавандаи маводи мухаддир, ки дар ин система амал мекунанд, бензодиазепинҳо мебошанд. Ин GABA - ретсепторҳои бензодиазепинро модул карда, амали GABA-ро афзун мекунанд ва ба ин натиҷа фаъолияти ингибиториро дар майна зиёд мекунанд (Нутт ва Мализия, 2001). Дар муқоиса бо дигар доруҳои сӯиистифода, бензодиазепинҳо тарки допаминро дар системаи mesolimbic зиёд намекунанд. Истифодаи нодурусти ин доруҳо, эҳтимол аз таҳияи таҳаммулпазирӣ вобаста аст, агар ин доруҳо гирифта нашаванд. Вобастагии бензодиазепин дар заминаи нашъамандӣ, ки дар он миқдори зиёди бензодиазепинҳо гирифта мешаванд, аз вобастагӣ аз доираи истифодаи дарозмӯҳлати бензодиазепин барои ташвиш фарқ мекунад.
Гамма-гидроксибутират (GHB) як кислотаи кӯтоҳмуддати равған мебошад, ки дар қатори дигарҳо функсияи GABAergicро тақвият медиҳад. GHB фаъолияти системаи марказии асабро бозмедорад ва седативи аст, аммо инчунин euphorigenic аст, ки эҳтимол бо афзоиши допамин вобаста аст (Николсон ва Балстер, 2001). Он ба таври васеъ ҳамчун "маводи мухаддир клуби фароғатӣ" истифода мешавад ва нигарониҳо дар бораи бехатарии он зиёдтар мешавад, алахусус ҳангоми якҷоя бо машрубот барои занони зӯроварии ҷинсӣ.
ХУЛОСА
Ин як давраи ҳаяҷоновар дар нашъамандӣ мебошад, зеро нейробиологияи ихтилоли вобастагӣ равшантар мешавад. Чунин тавсиф на танҳо фаҳмиши амиқтар шудани одамонро ба вуҷуд меорад ва пас аз як давраи сӯиистифодаи моддаҳо бо мағзи сар рӯй медиҳад, балки имкон медиҳад, ки фармакотерапияҳои кунунӣ беҳтар шаванд ва мо умедворем, ки табобатҳои нав таҳия мешаванд.
- Гирифтани Январ 22, 2002.
- Нашрия гирифта шудааст May 22, 2002.
- Қабул шуд May 29, 2002.
Адабиёт
Мақолаҳои мазкур инъикос меёбанд
;