Дар маҷаллаи Нуриюк, 14 ноябри 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Норова D. Волков1,2, Ген-Ҷек Ванг3, Франк Теланг2, Ҷоанна С. Фоулер3, Жан Логан3, Миллард Ҷейн2, Йеминг Ма2, Кит Прадхан4ва Кристофер Вонг3
мавҳум
Арзиши подошҳо (подошҳои табиӣ ва доруҳо) бо дофамин афзоиш меёбад, ки дар аккомпендсияи ядро меафзояд ва ҳамчун вазифаи контекст фарқ мекунад. Cortex prefrontal ба вобастагии контексти мукофотҳо ва арзиши баланди муқарраршуда, ки маводи мухаддир вобастагӣ дорад, истифода бурда мешавад, гарчанде ки механизмҳо дуруст фаҳмо нестанд. Дар ин ҷо мо фарзияи санҷишро дар бораи он, ки кантри префронталӣ арзиши мукофотро бо роҳи ба инобат гирифтани дофамин дар афзоиш додани ядро танзим мекунад ва ин муқаррарот дар мавзӯъҳои вобастагӣ вайрон карда шудааст. Мо барои баҳодиҳӣ ба фаъолияти кортрофронталӣ (андозагирии мубодилаи глюкозаи мағзи сар ва18F] фтордоэксиглюкоза) ва дофамин меафзояд (бо [11C] раклоприд, як D2/D3 лигандори ретсептор бо ҳосилкунӣ, ки ба допамин эндогенӣ ҳассос аст) тавассути метилфенидати доруи стимуляторӣ дар назорати 20 ва алкоголизми детаминии 20, ки аксарашон сигоркашӣ карда буданд. Дар ҳама мавзӯъҳо, метилфенидат дофаминро дар стриатум ба таври назаррас афзоиш доданд. Дар striatum ventral (дар он ҷо accumbens ядро ҷойгир аст) ва дар путамен, зиёдшавии дофамин бо таъсири рӯҳбаландкунандаи метилфенидат алоқаманд буд (маъқул ва баланд будани маводи мухаддир) ва дар алкоголикҳо амиқ ҷойгир карда шуда буданд (мутаносибан 70 ва 50% камтар). Дар назорат, аммо на дар алкоголикҳо, мубодилаи моддаҳо дар кортиби орбитофронталӣ (минтақае, ки ба атрибут мансуб аст) ба зиёдшавии допамин дар метрифенидат дар стриатумҳои ventral алоқаманд аст. Ин натиҷаҳо бо фарзияи он мувофиқат мекунанд, ки орбитофронтальи артерия арзиши подошро тавассути танзими миқёси зиёдшавии допамин дар стриатуми рентгенӣ ба танзим медарорад ва вайрон шудани ин муқаррарот метавонад ҳассосияти коҳишёфтаро ба мукофотҳо дар мавзӯъҳои вобастагӣ дошта бошад.
Муқаддима
Афзоиши допамин (DA) бо аксуламали мустаҳкам ба моддаҳои сӯиистифода, аз ҷумла машрубот алоқаманд аст (Koob iyo et al., 1998), аммо механизм (ҳо) -и вобастагӣ хеле камтар аст. Гумон меравад, ки истеъмоли музмини маводи мухаддир ба тағирёбии мутобиқшавӣ дар минтақаҳо (микросхемаҳо) аз ҷониби DA модул дода шудааст, ки дар нейробиологияи вобастагӣ (Робинс ва Everitt, 2002; Nestler, 2004). Дар байни инҳо, қабати пешоб дар торикӣ нашъамандӣ дар нашъамандӣ торафт меафзояд (Jentsch ва Taylor, 1999). Ба eferents prefrontal cortical ба минтақаи тегентралии ventral (VTA) ва ба accumbens ядрои (NAc), ки дар танзими шакли тирандозии DA ҳуҷайраҳо ва озодшавии DA нақши калидӣ доранд, алоқаманданд (Gariano ва Groves, 1988; Murase et al., 1993). Дар ҳақиқат, таҳқиқоти клиникӣ тағйиротро дар ин роҳ бо экспрессияи музмини маводи мухаддир ҳуҷҷатгузорӣ кардаанд, ки барои гум шудани назорат аз истеъмоли маводи мухаддир, ки вобастагиро тавсиф мекунанд, фарз карда шудаанд (White and other, 1995; Каливас, 2004).
Ҳадафи ин таҳқиқот арзёбии танзими фаъолияти DA мағзи сар аз ҷониби кортекс пеш аз майзадагӣ буд. Барои баҳодиҳии фаъолияти DA мағзи сар, мо томографияи партоби позитрон (PET) ва [11C] раклоприд (DA D2/D3 радиоалигенти ретсептор бо ҳатмӣ, ки ба рақобат аз ҷониби DA эндогенӣ ҳассос аст ()Волков ва дигарон, 1994a) қабл аз ва пас аз мушкилот бо метилфенидати дохиливарданӣ (МП) ва ҷавобҳоро байни 20 майзадагони спиртдор ва назорати солимии 20 муқоиса карданд. Мо МП-ро ҳамчун мушкили фармакологӣ истифода кардем, зеро он DA-ро тавассути бастани интиқолдиҳандагони DA зиёд мекунад ва ба ин васила имкон медиҳад баҳодиҳии ғайримустақими фаъолияти ҳуҷайраҳои DA (Волков ва дигарон, 2002). Барои баҳодиҳӣ ба фаъолияти кортексии prefrontal, мо метаболизми минтақавии глюкозаро дар мағзи сар чен кардем, ки он нишони фаъолияти мағзи сар аст (Соколофф ва дигарон, 1977), бо истифода аз PET ва [18F] фтородеоксиглюкоза (FDG). Фарзияҳои кории мо дар он буданд, ки дар субъектҳои алкогол, танзими фаъолияти майнаи DA аз ҷониби кортекс пеш аз монеа вайрон мешавад ва онҳо фаъолияти DA кам мешуданд. Инчунин, сабаби зиёдшавии страаталии DA-и аз ҷониби MP алоқаманд бо таъсироти мукофоти он аст (Волков ва дигарон, 1999), мо инчунин тахмин карда будем, ки коҳиш ёфтани DA дар алкоголикҳо боиси парешонии тасаввуроти субъективии таъсирҳои ҳаловати MP мегардад.
Мавод ва усул
Мавзӯъҳо.
Даҳҳо марди алкоголизми мардона ва назорати солимии 20 мард омӯхта шуданд. Алкоголҳо аз ҷомеаҳои терапевтӣ ва таблиғот ба кор ҷалб карда шуданд. Љадвали 1 хусусиятҳои демографӣ ва клиникии субъектҳоро таъмин мекунад. Ҳадди аққал ду клиник бо беморон мусоҳиба карданд, то боварӣ ҳосил кунанд Маълумотҳои табобатӣ ва оморӣ оид ба бемориҳои рӯҳӣ (DSM), нусхаи чорум, меъёрҳои ташхисии майзадагӣ, бо мусоҳибаи стандартикунонидашудаи стандартӣ бо истифода аз меъёрҳои DSM. Меъёрҳои дохилшавӣ инчунин талаб мекарданд, ки онҳо як хеши дараҷаи аввал дошта бошанд, ки майзада буд. Мавзӯъҳо, агар онҳо собиқаи нашъамандӣ ё нашъамандӣ дошта бошанд (ба ғайр аз машрубот ва никотин), хориҷ карда шуданд. Меъёрҳои истисно инчунин таърихи бемориҳои рӯҳӣ (ғайр аз вобастагии спиртӣ) ё бемориҳои асаб, шароити тиббӣ, ки метавонанд функсияҳои мағзи сарро тағир диҳанд (яъне бемориҳои дилу раг, эндокринологӣ, онкологӣ ё аутоиммунӣ), истифодаи ҷории доруҳои муқарраршуда ё дорухона. , ва / ё осеби сар бо гум шудани ҳуш> 30 дақ. Ҳама мавзӯъҳо изтироби Ҳэмилтон доштанд (Хэмилтон, 1959) ва депрессия Гэмилтон (Хэмилтон, 1960) холҳои <19 ва бояд ҳадди аққал 30 д қабл аз омӯзиш аз нӯшидани машрубот худдорӣ мекарданд. Назорат аз таблиғоти рӯзномаҳои маҳаллӣ қабул карда шуд; меъёрҳои истисно, ба истиснои кӯмакпулӣ барои вобастагӣ ё сӯиистифода аз спирт, барои субъектҳои майзадагӣ якхела буданд. Ғайр аз он, субъектҳои назоратӣ хориҷ карда шуданд, агар онҳо таърихи оилавии майзадагӣ дошта бошанд. Ҳама субъектҳо аз ташхиси ҷисмонӣ, равонӣ ва неврологӣ гузаронида шуданд. Экрани маводи мухаддир дар рӯзҳои омӯзиши ПЭТ барои истисно кардани истифодаи доруҳои психоактивӣ гузаронида шуданд. Ба субъектҳо супориш дода шуд, ки ҳар гуна доруҳои дорусозро 2 ҳафта пеш аз ташхиси ПЭТ қатъ кунанд ва назорат ба онҳо супориш дода шуд, ки як ҳафта пеш аз сканкунии ПЭТ аз нӯшидани машрубот худдорӣ кунанд. Ғизо ва нӯшокиҳо (ба истиснои об) ҳадди аққал 4 соат қабл қатъ карда шуда буданд ва сигор на камтар аз 2 соат пеш аз омӯзиш қатъ карда шуда буданд. Ин тадқиқот аз ҷониби Шӯрои баррасии институтсионалӣ дар Лабораторияи Миллии Брукхавен тасдиқ карда шуд ва аз ҳама фанҳо розигии хаттӣ гирифта шуд.
Хусусиятҳои демографӣ ва клиникии назорат ва субъектҳои алкогол
Тадбирҳои рафторӣ ва рагҳо.
Рейтингҳои субъективӣ (1-10) барои таъсири маводи мухаддир пеш аз ва 27 дақиқа пас аз плацебо ё маъмурияти MP сабт шуда буданд (В. ва дигарон, 1997). Ин гузоришҳои худидоракунии таъсири маводи мухаддир дар давоми таҳқиқотҳо боэътимод ва пайваста буданд (Фишман ва Фолтин, 1991). Сатҳи дил ва фишори хун қаблан ва давра ба давра пас аз плацебо ё маъмурияти МП назорат карда мешуд.
Тарҷума
Таҳқиқоти PET бо Siemens (Iselin, NJ) HR + томограф (ҳалли, 4.5 × 4.5 × 4.5 мм бо паҳнии нисфи ҳадди аққал) дар реҷаи се андоза анҷом дода шуд. Ҳама фанҳо бо ду скан иҷро карда шуданд [11C] раклоприд ва 19-и идоракунӣ ва 19-и алкоголикҳо таҳқиқи сеюмро, ки бо FDG гузаронида шудаанд, ба анҷом расониданд. Санҷишҳо дар тӯли як 2 d анҷом ёфт ва фармоиш тасодуфӣ буд. Усулҳо барои нашр карда шудаанд [11C] раклоприд (Волков ва дигарон, 1993a) ва барои FDG (В. ва дигарон, 1993). Барои [11С] раклопридҳои сканершуда, яке аз ин ду скан пас аз плацебо-раги варидӣ (3 cc намаки шӯр) ва дигаре баъд аз МП (0.5 мг / кг), ки 1 дақиқа пеш аз он дода шудаанд, анҷом дода шудааст.11C] тазриқи раклоприд. Тадқиқот як тарроҳии кроссоверии ягона буд. Сканҳои динамикӣ фавран пас аз ворид кардани 4 – 10 mCi аз [11C] раклоприд (фаъолияти мушаххас, 0.5 – 1.5 Ci / μm дар охири бомбаборонкунӣ) ва ба маблағи умумии 54 дақиқа ба даст оварда шуданд. Барои чен кардани консентратсияи бета тағирёбанда хуни артерӣ дар тамоми тартибот ба даст оварда шуда буд [11C] раклоприд дар плазма, тавре ки қаблан тавсиф шуда буд (Волков ва дигарон, 1993a). Барои FDG, тадбирҳо дар шароити ибтидоӣ гузаронида шуданд (бидуни ҳавасмандкунӣ) ва скансияи 20 дақиқаи эмиссияӣ пас аз 35 дақиқа пас аз 4-6 mCi аз FDG оғоз карда шуд ва хуни артериявӣ барои чен кардани FDG дар плазма истифода шуд. Дар давоми давраи азхудкунӣ, субъектҳо бо чашмони худ дар як ҳуҷраи торик равшан дар ҳолати бистарӣ монданд ва садо ба ҳадди аққал нигоҳ дошта шуд. Меъёрҳои метаболикӣ бо истифода аз тавсеаи модели Соколофф ҳисоб карда шуданд (Фелпс ва дигарон, 1979).
Таҳлили тасвир.
Барои [11C] тасвирҳои раклоприд, минтақаҳои мавриди таваҷҷуҳ (ROIs) мустақиман аз [11C] тасвирҳои раклоприд, тавре ки қаблан тавсиф шуда буданд (Волков ва дигарон, 1994a). Ба таври мухтасар, мо ROI-ро дар тасвирҳои ҷамъбастшуда (тасвирҳои динамикӣ аз 10 то 54 дақиқаҳо) интихоб кардем, ки дар тӯли ҳавопаймои байниҳукуматӣ дубора паҳн карда шуданд, ки аз он минтақаҳоеро дар каутед (CDT), путамена (PUT), striatum ventral (VS) ва мағзи сар тасвир кардаем. . Пас аз он ин минтақаҳо ба сканерҳои динамикӣ барои гирифтани консентратсияи C-11 дар муқоиса бо вақт, ки барои ҳисоб кардани K1 (интиқоли доимӣ аз плазма ба матоъ) ва ҳаҷми тақсимот (DV), ки ба ченаки мувозинати таносуби консентратсияи бофтаи консентратсияи плазма дар CDT, PUT ва VS бо истифода аз усули таҳлили графикӣ барои системаҳои бозгашт мувофиқат мекунад (Логан ва дигарон, 1990). Таносуби DV дар striatum ба он дар мағзи сербум, ки ба он мувофиқат мекунад Bмакс′ /Kd′ + 1 (Kd′ Ва Bмакс′ Самаранок мебошанд дар вирус константҳо дар ҳузури нейротрансмиттерҳои эндогенӣ ва ҳатмии ғайрисистемавӣ), ҳамчун тахмини D истифода мешуданд2/D3 мавҷудияти ресепторЛоган ва дигарон, 1990). Таъсири МП ба [11Пайвастани раклоприд ба андозаи тағирёбии фоиз ҳисоб карда мешуд Bмакс′ /Kd′ Аз плацебо (тағирёбанда вобаста).
Барои тасвирҳои метаболикӣ, мо ROI-ро бо истифода аз усули автоматикунонидашудаи истихроҷ, тавре ки қаблан тавсиф карда шуда буд ва (1) минтақаҳои пеш аз фронти муайянкардаи [orbitofrontal cortex (OFC), gyrus cingulate (CG), dorsolateral prefrontal] гирифтанд, зеро тадқиқоти клиникӣ нишон доданд, ки онҳо озод DA танзим; (2) минтақаҳои стриаталӣ (CDT, PUT, VS), зеро инҳо ҳадафҳои асосии терминалҳои DA мебошанд; (3) минтақаҳои лимбикӣ (амигдала, гиппокампус, инсула), зеро онҳо инчунин ҳадафҳои терминалҳои DA мебошанд; ва (4) минтақаҳои thalamic, муваққатӣ, parietal, oksipital ва serebellar, ки мо онҳоро ҳамчун минтақаҳои назоратӣ баррасӣ кардем (Волков ва дигарон, 2006). Хулоса, мо аввал тасвирҳои метаболикро ба фазои стандартии мағзи сар дар MNI (Институти неврологии Монреаль) харита кардем, то фарқиятҳо дар мағзи одамонро нест кунем. Барои иҷрои ҳисобҳои ROI, мо харитае таҳия кардем, ки дар он ҳамаи воксҳои мувофиқ барои минтақаи додашуда пас аз координатҳо дар нармафзори Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Ланкастер ва дигарон, 2000) ба тасвири FDG PET.
Таҳлилҳои оморӣ.
Таъсири МП ба K1 ва оид ба D2/D3 мавҷудияти ресепторBмакс′ /Kd′) Ва фарқиятҳои гурӯҳҳо дар марҳилаи аввал ва дар посух ба MP бо ANOVA бо як омили байни-субъект (назорат ва алкоголизм) ва як омили дохили субъективӣ (плацебо ва MP) арзёбӣ карда шуданд. Хабарҳои т барои муайян кардани он, ки кадомаш фарқ мекунад, санҷишҳо гузаронида шуданд. Арзёбии робитаи байни тағйиротҳои аз ҷониби МП алоқаманд дар Bмакс′ /Kd′ (Тағирёбанда вобаста) дар CDT, PUT, VS ва мубодилаи минтақавии мағзи сар, мо таҳлили коррелсияи лаҳзаи маҳсулоти Pearsonро дар ченакҳои метаболикӣ анҷом додем. Озмоиши се фарзияи асосии таҳқиқот (1), ки дар метоболизми алкоголизм дар минтақаҳои prefrontal [CG, OFC ва dortolateral cortex prefontal (DLPFC)] дар якҷоягӣ бо тағироти аз ҷониби MP дар Bмакс′ /Kd′ (Тағирёбанда вобаста), (2), ки MP тағиротро ба вуҷуд овардааст Bмакс′ /KdIn дар алкоголикҳо нисбат ба идоракунӣ хурдтар хоҳад буд ва (3), ки дар тағирёбанда Bмакс′ /KdДар VS бо таъсири рӯҳбаландкунандаи MP алоқаманд хоҳад буд ва аз ин рӯ рейтингҳо барои "дӯст доштан" ва "баланд" дар машрубот назар ба назорат пасттар хоҳанд буд, мо сатҳи аҳамиятро дар сатҳи p <0.05. Барои таҳлили ҷустуҷӯӣ баҳогузории таносуби байни тағирот дар Bмакс′ /Kd′ (Тағирёбанда вобаста) ва мубодилаи моддаҳо дар 11 ROI-ҳое, ки априори муайян нашуда буданд, мо аҳамияти p <0.005. Барои тасдиқи он, ки ин таносубҳо на фаъолияти минтақавии мутлақи метаболизмро инъикос мекунанд, мо инчунин таносубро аз рӯи ченакҳои меъёрии минтақавии метаболизм (метаболизми минтақавӣ / тамоми мағзи сар) арзёбӣ кардем. Тафовутҳо дар бораи таносуби байни гурӯҳҳо бо истифода аз санҷиши умумии тасодуфҳо барои регрессияҳо санҷида шуданд.
Зеро дар таҳқиқоти қаблӣ мо таносубро байни андозаҳои ибтидоии D мушоҳида кардем2/D3 мавҷудияти рецепторҳо ва мубодилаи метронфронталӣ дар сӯиистифодакунандагони кокаин ва метамфетамин (Волков ва дигарон, 1993b, 2001), мо инчунин ин таносубҳоро барои муайян кардани он, ки оё иттиҳодияи шабеҳ дар субъектҳои алкоголизм рух додааст (аҳамият муайян карда шуда буд) p <0.05).
Натиҷаи
Консентратсияи плазма аз MP
Консентратсияи плазма (бо нанограмма ба як миллиметр) байни назорат ва субъектҳои алкогол дар 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16 мутаносибан), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) ё 45 min (65 ± 15 ± 59 ± 11 ± XNUMX ±) фарқ надоштанд против XNUMX ± XNUMX). Консентратсияи MP-и плазма бо тағиротҳое, ки аз ҷониби MP ба вуҷуд омадаанд, мувофиқат накард Bмакс′ /Kd′.
Вокунишҳои рафторӣ ба МП
Дар ҳарду гурӯҳ, МП ба таври назаррас (p <0.005) холҳо дар ҳисоботҳои худидоракунӣ барои ҳисси нашъамандӣ, баланд, нооромӣ, ҳавасманд, нашъамандии хуб, дӯст доштани нашъамандӣ, дӯст надоштани маводи мухаддир, хоҳиши майзадагӣ ва хоҳиши тамоку (зиёдтар)Љадвали 2). Таъсири муштарак барои бисёре аз гузоришҳои мустақилонаи таъсири маводи мухаддир муҳим буд (ба истиснои оромӣ ва хоҳиши машрубот) (Љадвали 2). Хабарҳои т озмоишҳо нишон доданд, ки таъсири MP дар назорат нисбат ба майзадагони баландтар (p <0.003), ҳавасмандгардонӣ (p <0.003), ҳисси маводи мухаддир (p <0.004), маводи мухаддир хуб (p <0.04) ва дӯст доштани маводи мухаддир (p <0.04) ва майзадагон барои хоҳиши тамоку зиёдтар буданд (p <0.002) ва нохуши маводи мухаддир (p <0.05).
Таъсири рафтории МП-и дохиливарданӣ дар назорат ва алкоголизм ва F аҳамиятҳо барои таъсири гурӯҳи такрории ANOVA барои гурӯҳ, маводи мухаддир ва таъсири мутақобила
MP баландшавии сатҳи дил ва фишори систоликӣ ва диастолиро баланд бардошт ва ин таъсирҳо дар байни гурӯҳҳо фарқ надоштанд (маълумот нишон дода нашудааст).
Тадбирҳои DA D2/D3 дастрасии ресептор дар сатҳи аввал (плацебо)
Дар марҳилаи аввал, фарқиятҳо вуҷуд надоштанд K1 байни гурӯҳҳо дар мағзи сар, CDT, PUT, ё VS (Љадвали 3). Баръакс, D2/D3 мавҷудияти ресепторBмакс′ /Kd′) Дар гурӯҳи VS таъсири назаррасро нишон дод (p <0.007), аммо ҳеҷ тафовуте дар CDT ва PUT нест. Хабарҳои т озмоиш нишон дод, ки VS D2/D3 дастрасии ретсепторҳо дар майзадагонуp <0.05) (Љадвали 3).
Тадбирҳо барои K1 ва Bмакс′ /Kd' барои [11C] тасвирҳои раклопридӣ барои идоракунӣ ва объектҳои спиртӣ барои плацебо (PL) ва MP, дар якҷоягӣ бо p арзишҳои натиҷаҳои ANOVA барои гурӯҳ, маводи мухаддир ва таъсири мутақобила
Тадбирҳои DA D2/D3 мавҷудияти ресептор пас аз MP (тағироти DA)
АНОВА оид ба K1 Тадбирҳо муайян карданд, ки на маводи мухаддир ва на таъсири мутақобила дар CDT, PUT, VS ё cerebellum аҳамият надоштанд, ки ин нишон медиҳад, ки MP интиқоли радиоро иваз накардааст ва дар байни гурӯҳҳо фарқият вуҷуд надорад (Љадвали 3).
МП кам шуд Bмакс′ /Kd′, Ва ANOVA таъсири назарраси маводи мухаддирро дар CDT (F = 19; p <0.001), ГУЗОРЕД (F = 54; p <0.0001) ва VS (F = 41; p <0.001), ки ин нишон медиҳад Bмакс′ /KdMP аз ҷониби MP дар ҳарду гуруҳо ба таври назаррас коҳиш ёфт (Ниг Намоиши 2, Љадвали 3). Таъсири муштарак барои PUT назаррас буд (F = 5.5; p <0.03) ва VS (F = 13; p <0.001), ки нишон медиҳад, ки посухҳо дар ин минтақаҳо байни гурӯҳҳо фарқ мекунанд. Дар баъд санҷиш нишон дод, ки коҳишҳо бо MP дар майзадагони PUT ба таври назаррас камтар буданд (назорат, 21% нисбати алкоголикҳо, 11%); p <0.03) ва VS (назорат, 27% нисбат ба майзадагон, 8%; p <0.002) (Намоиши 1, Љадвали 3).
Ба ҳисоби миёна барои тасвири DV (DVR) барои [11C] раклоприд барои назорат (n = 20) ва алкоголикҳо (n = 20) дар сатҳи стриатум пас аз плацебо ва баъд аз MP. Ба коҳиш додани ҳатмии мушаххас (таносуби DV) бо MP ва вокуниши вобастагӣ ба МП дар субъектҳои алкогол нисбат ба назоратҳо диққат диҳед.
Муайян кардани он, ки оё тағирёбии хурдтар дар Bмакс′ /Kd′ (PUT ва VS) алкоголикҳо нисбат ба назорат шумораи зиёди тамокукашонро инъикос карданд, мо тамокукашонро аз тамокукашон барои ҳар гурӯҳ алоҳида муқоиса кардем ва нишон дод: (1) назоратҳое, ки тамоку кашиданд (n = 3) нисбат ба онҳое, ки (n = 17) дар PUT (20 против 21%) ва VS (35 против 26%); ва (2) майзадагони тамокукаш (n = 16) нисбат ба онҳое, ки (n = 4) дар PUT (11 против 12%) ва VS (8 против 6%).
Гарчанде ки намунаҳо барои ба даст овардани натиҷаҳои ниҳоят ночиз ҳастанд, дар ҳеҷ кадоми ин муқоисаҳо тағирот ворид карда нашудааст Bмакс′ /KdХурдтар дар тамокукашон, ки ин нишон медиҳад, ки тағиротҳои хурдтари алкоголикҳо на танҳо ба тамокукашӣ мансубанд.
Метаболизм ва таносуби минтақавии глюкоза дар мағзи сар Bмакс′ /Kd′ Ва бо андозаҳои ибтидоии D2 дастрасии қабулкунандагон
На мағзи сар (назорат, 36.4 ± 4 мкмоль / 100 г / дақ; алкоголикҳо, 35.0 ± 4 мкмоль / 100 г / мин) ва метаболизми минтақавӣ байни гурӯҳҳо фарқият надоштанд (маълумот нишон дода нашудааст).
Дар назорат, тағиротҳое, ки аз ҷониби MP ба вуҷуд омадаанд дар Bмакс′ /Kd′ Дар VS бо метаболизм дар OFC [минтақаи Бродман (BA) 11 алоқамандии манфӣ доштанд: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) ва insula (r = 0.63; p <0.005). (Намоиши 2). Bмакс′ /Kd′ Тағирот дар CDT ва PUT танҳо бо мубодилаи моддаҳо дар CG алоқаманд буданд (r > 0.51; p <0.03). Дар майзадагон, таносуби байни тағирёбии МП ба амал омада дар Bмакс′ /KdIsm ва мубодилаи минтақавӣ муҳим набуд (Намоиши 2). Муқоиса кардани нишеби регресс дар байни гурӯҳҳо нишон дод, ки робитаҳо дар OFC фарқияти зиёд доранд (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) ва insula (z = 2.6; p <0.01).
Нишебии регрессия байни тағироти фоизӣ дар Bмакс′ /Kd′ (Тағирёбанда вобаста) дар VS ва фаъолияти мутлақи минтақавии метаболизмии мағзи сар дар OFC (BA 11), CG (BA 32) ва DLPFC (BA 9) дар идоракунӣ (доираҳои пуркардашуда) ва алкоголикҳо (доираҳои кушода). Ба он диққат диҳед, ки фоизҳо ҳангоми ҳатмии махсуси [11C] раклоприд (Bмакс′ /Kd′) Афзоиши нисбии DA -ро инъикос мекунад ва ҳамин тариқ регрессия таносуби манфиро ба вуҷуд меорад: мубодилаи моддаҳо камтар аст, ҳамон қадар DA зиёд мешавад.
Таносуби онҳо бо ченакҳои мӯътадили мубодилаи мубодилаи моддаҳо (мубодилаи минтақа / мағзи сар) танҳо барои тағирёбии байни онҳо муҳим буд Bмакс′ /Kd′ Дар VS ва OFC (r = 0.62; p <0.006) дар назорат, аммо на дар майзадагон (Намоиши 3). Ин робита байни гурӯҳҳо хеле фарқ дошт (z = 2.1; p <0.05).
Робитаҳо бо маълумоти аввалия Bмакс′ /Kd′ (D)2 мавҷудияти ретсепторҳо) ва мубодилаи минтақавӣ барои майзадагон аҳамияти калон доштанд, аммо дар CG (CDT) назорат карда нашуданд: r = 0.57, p <0.02; ГУЗОРЕД: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) ва DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; ГУЗОРЕД: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Робитаи байни тағиротҳое, ки тавассути MP ба амал меоянд дар Bмакс′ /KdВа оқибатҳои рафтории он ва таърихи тамокукашӣ
Тағйирот дар Bмакс′ /Kd′ Дар VS бо сатҳи баланд (r = 0.40; p <0.01), маводи мухаддир хуб (r = 0.33; p <0.05), хушбахт (r = 0.33; p <0.05), бетартибӣ (r = 0.38; p <0.02) ва ҳавасмандгардонӣ (r = 0.45; p <0.005); дар PUT бо баланд (r = 0.32; p <0.05), маводи мухаддир хуб (r = 0.34; p <0.05) ва ҳавасмандгардонӣ (r = 0.46; p <0.005); ва дар CDT бо стимулятсияшуда (r = 0.32; p <0.05).
Нишебии регрессия байни тағироти фоизӣ дар Bмакс′ /Kd′ (Тағирёбанда вобаста) дар VS ва фаъолияти мӯътадили метаболизм дар OFC (майнаи ҳама) дар идоракунӣ (доираҳои пуркардашуда) ва алкоголикҳо (доираҳои кушода).
На таърихи алкоголизм ва на сигоркашӣ бо тағйирот дар иртибот нестанд Bмакс′ /Kd′ Вақте ки ҳама алкоголикҳо буданд. Бо вуҷуди ин, вақте ки танҳо алкоголикҳои тамокукаширо таҳлил карданд, дар байни тағиротҳо алоқамандии назаррас ба назар расид Bмакс′ /Kd′ Ва солҳои тамокукашӣ (ПАС: r = 0.73, p <0.002) ва синну сол дар оғози тамокукашӣ (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
мубоҳиса
Танзими пешакии танзими DA-и аз ҷониби МП такмилёфта дар идоракунӣ, аммо на дар майзадагӣ
Дар назорат, мо робитаи манфии байни фаъолияти мутлақи метаболизмро дар минтақаҳои prefrontal (OFC, CG, DLPFC) ва тағиротҳое, ки аз ҷониби MP дар Bмакс′ /Kd′ (Арзёбии тағирёбии DA) дар VS ва PUT. Гузашта аз ин, ин таносуб пас аз ба эътидол даровардани фаъолияти метаболикӣ дар мағзи сар дар OFC боқӣ монд ва ин нишон медиҳад, ки ҳадди аққал дар OFC, он хусусияти минтақавӣ дорад. Бозёфтҳои мазкур бо тадқиқотҳои клиникӣ мутобиқ мебошанд, ки танзими пеш аз ҳуҷайраҳои DA дар VTA ва баромади DA дар NAcро нишон медиҳандGariano ва Groves, 1988; Murase et al., 1993).
Дар муқоиса бо алкоголикҳо, метаболизм дар минтақаҳои prefrontal бо тағироти DA алоқаманд набуд (тавре ки тағйирот дар Bмакс′ /Kd′). Ин аз он шаҳодат медиҳад, ки дар алкоголикҳо танзими фаъолияти ҳуҷайраи DA бо эфферентҳо вайрон мешавад ва коҳиш ёфтани фаъолияти ҳуҷайраҳои DA метавонад аз даст додани танзими prefrontal роҳҳои роҳҳои DA mesolimbic бошад. Яке аз воридотҳои асосӣ ба ҳуҷайраҳои DA дар VTA ин эферентҳои глутамататергӣ аз қабати пеш аз кортекс (Carr ва Sesax, 2000), ва шаҳодатҳои афзоянда вуҷуд доранд, ки онҳо дар нашъамандӣ нақши муҳим доранд (Каливас ва Волков, 2005). Тадқиқотҳои клиникӣ инчунин нишон доданд, ки таъсири кортекси prefrontal ба танзими рафтор коҳиш меёбад ва ҳангоми истифодаи музмин маводи мухаддир ба гум шудани назорат ба вобастагӣ мусоидат мекунад (Homayoun ва Moghaddam, 2006). Ғайр аз он, вайроншавии OFC (минтақае, ки бо додани атриаль, ки вайроншавии он ба рафтори маҷбурӣ алоқаманд аст) ва КГ (минтақае, ки назорати ингибиториро дар бар мегирад, вайроншавии он бо impulsivity алоқаманд аст) ба раванди вобастагӣ аҳамият дорад (Волков ва дигарон, 2003).
Таҳлили таҳқиқотӣ нишон дод, ки дар назорат, тағирёбии DA дар VS инчунин бо метаболизм дар ҷайдҳо алоқаманд буданд. Инсула яке аз минтақаҳои кортикалӣ бо зичии мустаҳкамкунии DA мебошад (Gaspar et al., 1989) ва таҳқиқоти ба наздикӣ навишташуда дар бораи он, ки зарар ба ҷасади рост ба қатъи якбора тамокукашӣ алоқаманд аст, аҳамияти онро ба нашъамандӣ нишон медиҳад (Naqvi et al., 2007).
Сатҳи камшавии DA дар субъектҳои алкоголист
Дар алкоголикҳо, МП дар VS ва PUT зиёдтар DA-ро ба даст овардааст, нисбат ба назорат. MP як блокатор DAT аст ва барои сатҳи муайяни блокати DAT, тағиротҳои DA миқдори DA стихиявии баровардашударо инъикос мекунанд (Волков ва дигарон, 1999). Азбаски консентратсияи МП дар плазма, ки байни гурӯҳҳо фарқ надошт, сатҳи блокати DAT -ро пешгӯӣ мекунад (Волков ва дигарон, 1998, 1999), вокуниши ошкоро ба МП пешниҳод менамояд, ки алкоголикҳо нисбат ба назорат камтар DA DA доранд. Фармонҳо бештар дар VS (70% камтар аз назорат) қайд карда шуданд, ки ин натиҷаи бозёфтҳои қаблии камшавии DA дар VS пас аз амфетамин дар майзадагонро тасдиқ мекунад (50% аз назорат) (Мартинес ва дигарон, 2005). Ин бозёфтҳо бо тадқиқотҳои клиникӣ ҳамоҳанг ҳастанд ва коҳиши амиқи сӯхтани ҳуҷайраҳои DA -ро нишон медиҳанд (Диана ва дигарон, 1993; Bailey et al., 1998; Шин ва дигарон, 2007) дар VTA ва камшавии DA дар NAc (Weiss et al., 1996) пас аз тарки спирти музмин. Реактивияи коҳишёфтаи роҳи DA VTA - аккумулятор дар алкоголикҳо метавонад онҳоро ба хавфи зиёд истеъмол кардани нӯшокиҳои спиртӣ ҷуброн кунад, ки ин норасоиро ҷуброн кунад. Воқеан, маъмурияти шадиди алкогол фаъолияти ҳуҷайраҳои VTA DA-ро дар ҳайвонот, ки ба таври музмини алкоголизми табобат барқарор карда мешавад (Диана ва дигарон, 1996; Weiss et al., 1996).
Масъулони алкоголизмҳо инчунин нишон доданд, ки дар PUT меафзояд (DNNX% нисбат ба назорат). Ин аз эҳтимол дур аст, ки иштироки ҳуҷайраҳои DA дар substantia nigra, ки PUT-ро таҳия мекунад ва ба рафтори мотор дахл дорад, инъикос гардад. Норасоии DA дар PUT метавонад осебпазирии бештарро барои аломатҳои мотории экстрапирамидӣ дар майзадагонро шарҳ диҳад (Шен, 1984).
Таҳқиқотҳои қаблӣ дар сӯиистифодакунандагони кокаин инчунин коҳишёбии назаррасро дар DA-и аз ҷониби MP такмилёфта ба қайд гирифтаанд (50% аз назорат камтар) (Волков ва дигарон, 1997), ки ба он ишора менамояд, ки коҳиш ёфтани фаъолнокии ҳуҷайраҳои DA метавонад як ғайримуқаррарӣ дар нашъамандӣ инъикос гардад.
Паст кардани аксуламалҳои тақвиятдодашуда ба МП ба дохили спиртӣ
Вокунишҳои субъективии мукофотдиҳӣ ба МП дар майзадагӣ нисбат ба назорат камтар буданд. Далели он, ки ин эффектҳои субъективии MP бо DA дар VS алоқаманд буданд, шаҳодат медиҳад, ки аксуламалҳои пурқувват ба MP паст шудани фаъолнокии ҳуҷайраҳои VTA DA -ро нишон медиҳанд. То он дараҷае, ки ҳуҷайраҳои VTA DA, қисман бо дурнамои онҳо ба NAc, дар тағир додани аксуламали мустаҳкам ба арматураҳои нондр кам шуда, фаъолнокии ҳуҷайраҳои DA метавонад ҳассосияти коҳишёфтаро ба мукофотҳои алкоголизм дар алкоголикҳо коҳиш диҳад (Wrase et al., 2007).
Комбиденти спирт / никотин
Дар мавзӯъҳои алкоголикӣ, ки тамокукашӣ буданд, тағиротҳои DA аз ҷониби MP ба таърихи тамокукашии онҳо алоқаманд буданд. Ин иттиҳодия метавонад аксуламалҳои умумии мутобиқшавиро ба машрубот ва тамоку инъикос намояд, зеро никотини музмин инчунин стихиявии ҳуҷайраҳои VTA DA-ро коҳиш медиҳад (Лю ва Ҷин, 2004). Аммо, азбаски тағироти DA байни тамокукашонҳои спиртӣ ва носимхӯракҳо ва байни тамокукашони назоратӣ ва тамокукашӣ фарқ надошт, аз эҳтимол дур нест, ки камшавии DA танҳо ба тамокукашӣ алоқаманд бошад, аммо метавонад осебҳои маъмулро инъикос кунад (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Асосҳои DA D2/D3 чораҳои ретсептор
Асосҳои DA D2/D3 мавҷудияти рецепторҳо дар алкоголикҳо нисбат ба назорат дар VS пасттар буд, ки муоинаи қаблиро тасдиқ мекунад (Heinz et al., 2004; Шин ва дигарон, 2007) ва постмортем (Tupala et al., 2001, 2003) тадсил мекунад.
Асос D2/D3 Мавҷудияти ретсепторҳо дар алкоголикҳо (вале на дар назорат) бо мубодилаи моддаҳо дар CG ва DLPFC алоқаманд буданд. Ин бо бозёфтҳои қаблӣ дар кокаин ва сӯиистифодакунандагони метамфетамин ва объектҳои хатари генетикии алкоголизм мувофиқ аст, ки дар он ҷо мо инчунин дар бораи иттиҳодияи ибтидоии striatal D хабар додем2/D3 мавҷудияти рецепторҳо ва метоболизми prefrontal (Волков ва дигарон, 1993b, 2001, 2006). Аммо, он ба таносуби байни метоболизми prefrontal ва тағирёбии DA, ки аз ҷониби MP, ки барои назорат муҳим буданд, аммо на алкоголикҳоро муқоиса мекунад. Эҳтимол ин инъикосгари он аст, ки онҳо ба ченакҳои гуногуни нейротрансмиссияи DA мувофиқат мекунанд; тағйирот дар Bмакс′ /KdБаромади DA-ро аз нейронҳои DA инъикос мекунад, ки вазифаи тирандозии DA мебошад ва бо фаъолияти prefrontal модул карда мешавад, дар ҳоле ки D2/D3 Мавҷудияти рецепторҳо асосан сатҳи рецепторҳоро инъикос мекунад, ки онҳо эҳтимолан аз ҷониби омилҳои генетикӣ ва эпигенетикӣ ба танзим дароварда мешаванд, аммо ба маълумоти мо, на аз фаъолияти қаблӣ. Ҳамин тавр, ассотсиатсия байни D2/D3 эҳтимол дорад, ретсепторҳо модуляцияи допаминергии минтақаҳои пеш аз кортикалиро инъикос кунанд (Oades ва Halliday, 1987). Дар ҳақиқат, дар майзадагони коҳиш ёфтани мавҷудияти D2R дар VS бо шиддатнокии ҳавасмандии спиртӣ ва бо фаъолшавии бештар аз ҷониби куки ба кор даровардани корти medial prefrontal ва CG-и пешоб, ки бо намоиши функсияи резонансии магнитӣ арзёбӣ мешаванд, нишон дода шудааст.Heinz et al., 2004).
Методи мубодилаи минтақавии глюкозаи мағзи сар
Дар ин тадқиқот мо фарқиятро дар мубодилаи моддаҳои глюкозии мағзи сар (аз он ҷумла корти фронталӣ) байни назорат ва майзадагонро нишон надодем. Ин аз тадқиқотҳои қаблӣ, ки коҳиши мубодилаи моддаҳои майна дар майзадагонро фарқ мекунад (барои баррасӣ, нигаред) В. ва дигарон, 1998). Бо вуҷуди ин, азбаски пастшавии мубодилаи моддаҳои мағзи сар дар давоми 2 - 4 ҳафтаи детоксикация ба таври назаррас барқарор мешаванд (бахусус дар кортексияи фронталӣ) (Волков ва дигарон, 1994b), нокомии сабаҳо дар мавзӯъҳои мо метавонад далели он бошад, ки онҳо ҳадди аққал 30 d пеш аз омӯзиш аз машрубот даст кашиданд.
Маҳдудияти
Аввалан, зеро [18F] FDG, ки ними умри 120 дақиқа дорад, иҷро кардани он имконнопазир буд [11C] тадбирҳои раклоприд дар худи ҳамон рӯз (10 h байни тазриқ талаб карда мешаванд). Аммо, азбаски ченакҳои метаболитсионии минтақавии майна ва ченакҳои тағирёбии DA-и аз ҷониби MP асосёфта ҳангоми озмоиши мавзӯъҳо дар рӯзҳои алоҳида устувор мебошанд (В. ва дигарон, 1999a,b), таносубҳо эҳтимолан монанд буданд, агар метавонистанд дар худи ҳамон рӯз озмоиш кунанд.
Дуюм, таносуб бо CG, DLPFC ва изолятсия ҳангоми танзими фаъолият дар мубодилаи мағзи сар аҳамият надоштанд, бинобар ин дар ин минтақаҳо ассотсиатсияҳо бояд пешакӣ ҳисоб карда шаванд. Инчунин, робитаҳо ҳатман ассотсиатсияи сабабҳоро нишон намедиҳанд ва ё самтро нишон намедиҳанд ва аз ин рӯ мо наметавонем истисно кунем, ки ин иттиҳодия на инъикоси танзими пеш аз озодкунии DA минтақаҳои prefontal DA-ро инъикос мекунад.
Сеюм, коҳишёбии сатҳи D2/D3 мавҷудияти ресептор ҳангоми андозагирӣ бо [11C] раклоприд метавонад ё сатҳи пасти рецепторҳоро ё зиёдшавии DA -ро инъикос кунад (Gjedde et al. 2005). Бо вуҷуди ин, далели он, ки алкоголикҳо, вақте ки вакили порлумон нишон дод, миқдори ками DA нишон дод, ки нишондиҳандаҳои пасти D мебошанд2/D3 мавҷудияти ретсепторҳо дар майзадагонро инъикос менамояд, тавре ки қаблан дар бораи таҳқиқоти постмортем (Tupala et al., 2003), сатҳи пасти D2 редакторҳо.
Ниҳоят тамокукашӣ як нофаҳмо аст, аммо азбаски ∼90% алкоголикҳо тамокукашӣ мекунанд (Бател ва дигарон, 1995), бозёфтҳои мо барои аксарияти алкоголикҳо клиникӣ мебошанд.
хулоса
Ин натиҷаҳо бо фарзияи гум кардани гумкунии модуляцияи қабл аз давраи ҳуҷайраҳои DA дар алкоголикҳо мувофиқат мекунанд ва коҳиши амиқи DA дар ин мавзӯъҳо. Муносибати байни афзоиши ноустувори DA дар VS ва аксуламали коҳишёфтаи мукофотҳо ба MP нишон медиҳад, ки норасоии DA метавонад анедонияро, ки алкоголикон дучор шуда метавонанд ва метавонад ба хавфи суиистифодаи машруботи спиртӣ ҳамчун механизми ҷуброни ин норасоӣ мусоидат кунад. Ин бозёфтҳо нишон медиҳанд, ки мудохилаҳо барои барқарор кардани танзими prefrontal ва норасоии DA дар алкоголикҳо метавонанд табобатӣ муфиданд.
Далелҳо
- Гирифтани Июл 25, 2007.
- Нашрия гирифта шудааст Октябри 2, 2007.
- Қабул шуд Октябри 2, 2007.
Ин кор қисман аз ҷониби барномаи Интраммарм Институти Миллии Саломатӣ - Институти Миллии алкоголизм ва сӯиистеъмоли алкогол, аз ҷониби Департаменти Энергетика (Дафтари таҳқиқоти биологӣ ва экологӣ, қарордоди DE-AC01-76CH00016) ва аз ҷониби Миллӣ дастгирӣ шудааст Институти гранти солимии рӯҳӣ MH66961-02. Мо ба Доналд Уорнер барои амалиёти ПЭТ ташаккур мегӯем; Дэвид Schlyer ва Michael Schueller барои амалиёти сиклотрон; Дэвид Алексофф ва Пол Васка барои назорати сифати тадбирҳои ПЭТ; Коллин Ши, Лиза Муенч ва Youwen Xu барои синтези радиотрасер; Полин Картер барои нигоҳубини ҳамширагӣ; Карен Апелског барои ҳамоҳангсозии протокол; ва Линда Томас барои кӯмаки таҳрирӣ.
- Мукотиба бояд ба доктор Нора Д. Волков, муроҷиат кунад. Институти Миллӣ оид ба сӯиистифода аз маводи мухаддир, Булвори иҷроияи 6001, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [почтаи электронӣ ҳифз карда шудааст]
- Copyright © 2007 Ҷамъияти неврологии 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Адабиёт
;