Н.Н. Нососчи. 2010 июн; 13(6): 745-752. Нашр шудааст дар сомонаи 2010 May 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 Дэвид M. Дитз,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ҳизқиёл Мӯсо,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Динана Л.,2, § Sergio D. Iniguez,3 Ягоно Ҳошимӣ,1 Мишель A. Steiner,4 Бронидон Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Рахаэль Л. Нейв,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Карол А. Тамминга,2 ва Эрик Ҷ. Нестлер1
Маълумоти муаллиф ► Маълумоти ҳуқуқи муаллиф ва литсензия ►
Нусхаи ниҳоии таҳриршудаи ин мақоларо дар ин ҷо дастрас кардан мумкин аст Н.Н. Нососчи
Ба мақолаҳои дигар дар PMC нигаред класс мақолаи нашршуда.
мавҳум
Дар муқоиса бо адабиёти васеъ оид ба таъсири фишори равонӣ ба мағзи сар, дар бораи механизмҳои молекулавии эффективӣ, қобилияти баъзе шахсон барои бартараф кардани таъсири нохуши фишорҳо маълум аст. ҲМо нишон медињем, ки омилњои трансплантавї, ΔFOSB, механизми муњими устуворро дар мушњо меистанд. Бартарафкунии ΔFOSB дар атомҳои атом, як минтақаи мукофоти ҷисми рӯимизӣ, аз сабаби ҷавобгӯи фишори осебпазирии иҷтимоии ҳам барои эҳё ва ҳам барои кофӣ зарур аст. Ошкоршавии ΔFOSB инчунин барои қобилияти антиепатрианти стандартӣ, fluoxetine барои баромадан аз психологияи рафтор, ки бо ғасбшавии иҷозати иҷтимоӣ рӯбарӯ шудааст, талаб карда мешавад. ΔFosB ин эффексияҳоро тавассути тавлиди GluR2 AMPA glutamate subunit эҷод мекунад, ки ҷавобгӯи самаранокии нуклоқро ба нуриҳо ба glutamate ва тавассути дигар намудҳои синтептикӣ коҳиш медиҳад. Якҷоя бо ин омилҳо роҳҳои реликии рентгенӣ ба вуҷуд меоянд, ки ҳам тобеи он ва ҳам зидди зиддитеррористӣ мебошанд.
МУЌАДДИМА
Одамоне, ки ба фишори сахт тобоваранд, гуногунандешии гуногун доранд, баъзеҳо метавонанд бӯҳронро бартараф созанд, дар ҳоле, ки дигарон психопатологияи шадид, аз он ҷумла депрессия ё танаффуси баъд аз фишори равонӣ (PTSD) доранд. Имконияти мубориза бурдан бо ҳолатҳои ногувор, яъне устуворӣ, вобаста ба инкишофи муносибатҳои муносиби рафтор ва психологӣ ба фишори музмин1,2. Муассисаҳои психологие, ки ба рушди устувор мусоидат мекунанд, аз ӯҳдадорӣ, пурсабрӣ, беҳбудӣ ва худшиносӣ, инчунин қобилияти тағйир додани эҳсосот ва таҳияи рафтори мутобиқати иҷтимоиро дар бар мегирад. Ин хислатҳо сиккаи мукофоти музминро мефаҳмонад, ки ба пайдоиши эпидемиологҳо ва фенофилаҳои осебпазир3,4. Ноюиологӣ дар бораи осебпазирӣ ё муқовимат бо фишорҳо 2 дар инсонҳо муайян карда шудааст, аммо дараҷаи он ки сабабҳо ва оқибатҳои ноқисӣ маълуманд, маълум нест5.
Дар байни моделҳои фишори равонии депрессия ва PTSD, фишори осебпазирии ҷомеашиносӣ як равиши муассирест, ки физиологии дарозмуддатро ба вуҷуд меорад6-8 ва рафтор9-11 тағйирот, аз ҷумла канорагирии иҷтимоӣ, антисония ва нишонаҳои ташвишҳо, аз ҷумла фаъол намудани якчанд сектори невалологӣ ва системаҳои энергетикӣ12-15. Ошикунии канорагирии иҷтимоӣ аз ҷониби музмини музмини музмини музмини музмин, вале на он қадар вазнин, зиддимикробӣ, модели арзишманд барои баррасии ҷанбаҳои депрессия ва PTSD дар одамон11,16. Ҳиссаи назарраси (~ 30%) аз фанҳои мағлубнашаванда аз пешрафтҳои пешқадами рафтори ғайриқонунии худ10, ба ин васила имконият медињад, ки тафтишоти таљрибаомўзии фурсатро љонибдорї кунанд Дар ҳоле, ки якчанд сафедаҳо дар дохили атомҳои атомҳои Nucleus (NAc), минтақаи мукофоти асосии ҷунунианд, барои ифодаи рафтори нобаробариҳои депрессияҳо баъди ғолиб10,11,17,18, камтар аз он дар бораи молекулаи эффектизатсия, ки аз тарафи ин минаҳо муҷаҳҳаз аст, маълум аст. Дар ин ҷо, мо ин масъаларо бо диққати ΔFosB, факултаи фоссои оилавии ФАО, ки дар NAc ба воситаи маводи мухаддир зӯроварӣ, мукофоти табиӣ ва якчанд намуди стресс19-21.
Натиҷаҳо
ΔFosB дар NAc ба устувории устувории иҷтимоӣ табдил меёбад
Рӯзҳои рамзи C57BL / 6J ба даҳ нафари истироҳат рӯзи ҷашнгирии ҷазо дода шуданд10,11, ва сипас ба аҳолии осебпазир ва осебпазир тақсим карда мешаванд, ки дар сатҳи пешгирии иҷтимоӣ (Намоиши 1a), ки бо якчанд рафтори дигари депрессивӣ алоқаманд аст10. Мо болоравии ΔFosB, ки аз тарафи immunohistochemistry, дар NAc баъд аз шикасти шадиди ҷомеашиносӣ (Намунаи 1b, в), бо мушаххаси эффективӣ, нишондиҳандаи бузургтарини ΔFosB дар ҳам зергурӯҳҳои NAc ва ниҳонӣ (Намунаи 1b, в). Ғайр аз ин, мо як таносуби қавӣ (p <0.01) байни сатҳҳои ΔFosB ва ҳамкории иҷтимоӣ (r = 0.80, shell NAc; r = 0.85, core NAc; r = 0.86, тамоми NAc) -ро мушоҳида кардем, ки дараҷаи индуксияи ΔFosB дар NAc метавонад як омили ҳалкунандаи он бошад, ки оё ҳайвон ба фенотипи тобовар муқобилият нишон медиҳад. Таҳлили ғарбии ғарқшавии NAc, ки минтақаҳои аслӣ ва ниҳонӣ доранд, индуксияи ΔFosB-ро танҳо дар мушҳои тобовар тасдиқ мекунанд (ниг. 1).
Нашри ΔFOSB дар NAc бо ғолибияти иҷтимоӣ мафкураи устуворро давом медиҳад
Барои санҷидани функсияҳои функсионалии ΔFОБ, мо функсияҳои bitransgenic-ро истифода мебурдем, ки ΔFosB хусусан махсусро дар NAc калон ва сторатум22. Ин мушҳо имконият доданд, ки пеш аз чор ё даҳ рӯз аз шикастани иҷтимоии пешравӣ аз пешравии иҷтимоӣ рушд кунанд (Намоиши 1d), бо ин тавсия пешниҳод мекунад, ки ΔFOSB бар зидди фишори иҷтимоӣ амал мекунад. Баръакс, мо ба фитрҳои bitransgenic истифода бурдем, ки ΔcJun-ро сахттар карда, мутаносибан мутаносиби mutable cJun mutants, ки функсияи ΔFosBро муқобилат мекунад23,24. Дар муқоиса бо функсияҳои ΔFosB, функсияҳо аз ΔCJun нисбат ба пеститсидҳо назорат мекунанд ва аз рафтори максималӣ канорагирӣ мекунанд, пас аз он рӯзҳои 4-и ғолибНамунаи 1e). Чанде пас аз он, ки як нафар дар як муддати кӯтоҳ ба беморхона табдил ёфт,Намоиши иловагӣ 2a, б). Бо вуҷуди ин, ΔFosB ё ΔcJ ба баланд бардоштани дараҷаи якчанд тадбирҳои асосии фаъолиятҳои локомотор ё рафтори эҳсосӣ (Намунаи иловагӣ 2c-f). Якљоя бо ин натиљањо нишон медињад, ки фаъолияти фалаљи ΔFОБ дар NAc ва дральний дральтиум мусоњибањои мусбї, мутобиқшаванда, ба монанди "мубориза бурдан"7", Ба фишори музмин.
ΔFosB-ро дар NAc коҳиш медиҳад, ки ба стресс тобовар аст
Барои фаҳмидани минбаъдаи амалҳои рафтори ΔFosB пас аз фишори мунтазам, мо муддати тӯлонӣ дар давраи таваллудшавии иҷтимоӣ, дар давраи таваллудкунӣ, ки дар мисоли нобаробариҳо дар депрессия монанд25 ва омили асосии таваккали клиникии клиникӣ мебошад. Мо сатҳҳои ΔFОB дар NAc каме аз мушакҳои ҷудогона қарор доштем (Намунаи 2a, б). Мо инчунин мефаҳмем, ки ҷудокунӣ ба фантазия ба шикасти иҷтимоӣ осебпазиртар аст, ва ин осебпазирии ҷудокунӣ пурра аз ҷониби ΔFosB интихобшудаи интихобшуда дар NAcНамоиши 2c). Баръакс, блоки функсияи ΔFOSB дар NAc, бо изолятсияи вирусии ΔJunD, дар дохили панели идораи гурўњи панљшакл ба њавасмандгардонии зўроварии иљтимої мусоидат мекунад (Намоиши 2c). ΔJunD, ба монанди ΔcJun, як матни N-терминал тақсим карда мешавад, ки он ҳамчун антропенсиали асосиро-манфии ΔFosB (3)23. Ин омилҳо бевосита сатҳи сатҳи базавии ΔFOSB дар NAc дар осебпазирии стресс баҳо медиҳанд.
Таъсири бегуноҳии иҷтимоӣ ба ΔFOSB ва ба халал расонидани зарари ҷомеа
Барои омӯхтани аҳамияти клиникии ин омилҳо, сатҳҳои ΔFОБ дар намунаҳои ҳайвоноти NAc пас аз беморони депрессияе, ки ба даст оварда шудаанд, назорат карда шудаанд. Мо камшавӣ дар XΔUMX% дар сатҳи ΔFОB дар беморони депрессия ёфт шуд (Намоиши 2d), дастгирии ΔFOSB дар депрессияи инсон. Одамони нотарсӣ таҳлил карда шуданд, ки шахсони воқеан ҳамроҳи худ ё дар ҳолати фавти сарпӯши зиддитеррористӣ қарор доштанд (Ҷадвали 1) ва мо дар байни сатҳи ΔFОБ ва таъсири зидди зиддитатурӣ пайдо накардем. Бо назардошти мушоҳидаи мо, табобати зиддитерроран дар сатҳи NAF (NAc) мушоҳида мешавад, ки ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки норасоии ΔFOSB дар NAc тавсиф кардан мумкин аст, метавонад барои ҳалли проблемаҳои норасоии зиддимикробӣ дар инсонҳо аҳамияти муҳим дошта бошад.
ΔFosB дар NAc амалиёти зидди зиддият
Табобати музмини музмини хронометра аз пешгирии зукоми сироятшудаи иҷтимоие, ки дар функсияҳои эҳтимолӣ мушоҳида мешавад11. Бинобар ин, мо тафтиш мекунем, ки оё ΔFosB induction дар NAc метавонад механизми на танҳо барои тобоварӣ, балки барои амали зидди зиддитатурӣ бошад. Чорводорони ғайриқонунии назорат бо флококетин барои рӯзҳои 20 бо рафтори иҷтимоие, ки тағйир намеёбанд, вале ҷамъоварии ΔFosB дар пӯсти NAcНамунаи 3a, б) ва аслӣ (4). Муносибати флюкетирии мушакҳои шиддаткарда аз муқобилати иҷтимоӣ (Намоиши 3a), чунон ки пештар гузориш шудааст, ва сатҳҳои минбаъдаи ΔFOSB дар NAc (Намунаи 3b, 4).
ΔFosB induction дар NAc таъсири зидди antidepressant ба fluoxetine mediad
Барои ба таври мустақим санҷидани чунин ΔFОB дар таъсироти рафтори флококетин, мо метавонем ΔJunD ё GFP танҳо (ҳамчун назорат) дар NAc аз мушҳои қаблан задашуда вирус дода шуда бошад. Баъд аз нисфи мушҳо дар ҳар як гурӯҳ се ҳафтаи иловагӣ бо fluoxetine ё воситаҳои нақлиёт кор мекарданд. Чуноне, ки интизорӣ, табобати fluoxetine аз миқдори зиёди GFP дар NAc муқобилият аз пешгирии иҷтимоӣ, ки аз тарафи ҷашнгирии ҷашнҳои ҷовидона ба даст овардааст, нишон дод. Дар муқоиса, аз ҳад зиёд баланд будани ΔJunD ин таъсири табобати флококетинро манъ кард (Намоиши 3c), дастгирии гипотеза, ки ΔFOSB дар NAc истодан барои амали зидди дорухона талаб карда мешавад. Илова бар ин, вируси вируспазирии ΔFosB дар чануби NAc таъсири назарраси зидди antidepressant-ро, ки дар вақти санҷиши қувваи ҷисмонӣ дар рӯзи 2 санҷиши душворӣ (Намунаи иловагӣ 5a). Тањлили минбаъдаи рафтор дар давоми санљиш маълум шуд, ки ΔFОB-ро ба вуљуд овардааст, њам дар њавлињои шиноварї ва њам баланд (Намунаи иловагӣ 5b-д), хусусиятҳои вобаста ба тағйирёбии механизмҳои serotonergic ва noradrenergic26. Ғайр аз ин, каламушҳо ΔFosB-ро дар NAc намоиш додаанд, ки дар рӯзи аввали санҷиши вақти ғайриқаноатбахш кам шуда, ҳамчун таъсири таъсири ҳавасмандона ба назар мерасанд (ниг. Усулҳои онлайн ва Намунаи иловагӣ 5e-h).
Танзими AMPA танзими NAc мутаносибан мутаносиб аст
ΔFosB квадратҳои генҳои сершуморро дар NAc танзим мекунад24,27. Яке аз генетикаи муайяншудаи генетикаи AMPA глютати гепатити GluR2: миқдори васеътарини ΔFosB дар NAc дараҷаи баландтарини GluR2 дорад, ки бо таъсири дигар аломатҳои қабули глютати22. Ин танзими интихобии GluR2 дар NAc бо тақвияти музди меҳнат ва мукофоти табиӣ алоқаманд аст.22,28. Барои ҳалли имконпазирии модули GluR2, ҳамчунин ба амалиёти ΔFOSB низ таъсир мерасонад, мо изҳороти GluR2 дар NAc баъди шикасти шадиди ҷомеаро омӯхтем. Ченаҳои устувор нишон доданд, ки сатҳи GluR2 дар ин минтақаи майна нисбат ба назоратиҳо мушоҳида шудааст, ҳол он ки мушоҳидаҳои GiliRSNUMX баландтарНамоиши 4a). Дар ҳоле, ки механизме, ки бар зидди фишори GluR2 ифода мекунад, дар функсияҳои номаълум боқӣ мемонанд, GluR2 ба чашм мерасад, ки дар функсияи тӯлонӣ мушоҳида мешавад, ки таъсири бевоситаи ΔFosB дар ген GXRXUMX gene мебошад, зеро мо ба афзоиши ΔFosB мусоидат ба GluR2 бо истифода аз immunoprecipitation chromatin (CHIP) (Намунаи 4b), ва миқдори PCR (QPCR) дараҷаи давомнокии сатҳҳои GluR2 mRNA дар NAS-и мушакҳоНамоиши 4c), ки ин тамоюли устувори ΔFosB -ро ба назар мегирад. Ҷолиби диққат аст, ки GluR1 пас аз нобудшавии иҷтимоӣ мухолифат карда буд: мо дар мушоҳидаҳо дар фисқе дучор меистодем,Намоиши 4a). Бо вуҷуди ин, дар GluR1 mRNA ифодакунандаи мувофиқати мувофиқ набуд, ки механизмҳои баъд аз тарҳрезӣ пешниҳод карда шуданд. Илова бар ин, муолиҷаи музмини музмини музмини музмини шушҳои заҳролудшуда дар сатҳи GluR2 дар NAc (Намоиши 4d), ва таҳлили пӯсти постмортамоии NAc аз беморони депрессия, сатҳи GluR2 дар муқоиса бо назорат (Намунаи 4e). Ҳеҷ тағйире дар сатҳи GluR1 муайян нашудааст (Намунаи 4e).
Pro-resilience, таъсири зидди antidepressant-GluR2 дар NAc
Мавҷудияти GluR2 таъсири амиқи реакторҳои AMPA дорад: GluR2-lack of receptor AMPA2+-фаъолият ва нишондиҳандаҳои зиёдтарини қабулкунанда ва намунаҳои қавӣ дар реаксияҳои муқоисавӣ бо муқоисаи реаксияҳои GluR229. Барои ноил шудан ба натиҷаҳои биохимиявии мо, мо бояд сабтҳои пуриқтидори гидравликӣ-клементҳои невронҳои миёна дар NAc аз мушҳо нест ва пас аз шикастани иҷтимоӣ дар ҳайвонҳои вазнин ва хатарнок анҷом додаанд. Муносибатҳои кунунии барқии ҳавопаймоҳои электромагнитӣ (EPSCs) аз ҷониби AMPA-мутаносибан ислоҳотҳо (EPSCs) ба таври назаррас бештар дар даруни мушакҳо устувор (Намунаи 5a-c) нисбат ба назорат, бо афзоиши афзоиши GluR1: GluR2 дар ин шароит дида мешавад. Гарчанде дараҷаи ислоҳот дар ҳуҷайраҳо аз фисқҳои пӯсти сабук ба қайд гирифта шуда буд, мо тағйироти назаррасро дар муқоиса бо ҳар ду гурӯҳҳо назорат мекардем. Ҷойивазкунии ин дарёфти он бо далели он, ки дараҷаи ислоҳкунии ҳамаи ҳуҷайраҳо аз мушҳо аз ҳад гармтар аз арзиши миёна барои ҳуҷайраҳои назорат мебошад. Илова бар ин, мо фаҳмидем, ки сатҳи ислоҳот ғайримантиқӣ бо роҳи пешгирии иҷтимоӣ (Намоиши 5d), тавзеҳ медиҳад, ки тағирот дар GluR1: таносуби GluR2 метавонад қисман таркиб карда шавад. Барои тасдиқ намудани афзоиши паҳншавии GluR2-набудани ресепторҳо дар мушҳои пошида, мо аз чап ва мушакҳо бо 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), блоки селективии GluR2-кислотаҳои AMPA кам карда шудаанд. EPSC-ҳои нопадидшуда аз ноқилҳои сабти ҳассос (Намунаи 5e-f) аз ҷониби NASPM ба таври назаррас коҳиш ёфтааст, ки нишондиҳандаи он ки G2R2 набудани receptor AMPA ба интиқоли глюкамматик дар функсияҳои мухталиф нисбат ба назоратиҳо мусоидат мекунад. Эзоҳ, таъсири NASPM дар мушҳои пошидан аз ҳисоби пешгӯии тағйироти калон дар ислоҳот камтар буд. Вале, ин тафовут, ки пешакӣ намебошад30 ва метавонад аз тағйироти баъд аз тарҷума ё муносибатҳои протеин-protein-протсесӣ дар бар гиранд, ки GluR2 (нигаред ба муҳокимаҳо), ё ҳадди аққали паҳншавии NASPM. Афзоиши фишори равонӣ дар реҷаи дохилӣ, ки дар фазилаҳои пошида мушоҳида шудаастНамунаи 5a-д), бо дарназардошти пастшавии мушоҳидаи GluR1 ва афзоиши GluR2 дар шароити мазкур. Бо вуҷуди ин, мо дар муқоиса бо идора мушоҳида карда шудем, ки дар муқоиса бо назоратҳо дар муқоиса бо тағйирёбии дохилӣ дар муқоиса бо назоратҳо (нигаред Муҳокима).
Таркиби AMPA қабули фарқ дар мушакҳои эҳтиётӣ ва тобовар аст
Натиҷаҳои зидди antidepressant-и бланкаҳои AMPA дар NAc
Маълумоти мазкур нишон медињад, ки функсияњои функсионалии AMPA (афзоиши GluR1: GluR2) дар NAc аз функсияњои тазриќї пешгирии иљтимої ба њисоб мераванд, аммо функсияи AMPA (паст кардани сатњи GluR1: GluR2) ба устуворї мусоидат мекунад. Барои санҷидани ин гипотеза, мо ба NAc-и зиддимонополии AMPA бевосита ба NAc аз мушакҳои бардурӯғ фавран пеш аз санҷиши канорагирии иҷтимоӣ паҳн кардем. NBQX миқдори ҳамкории иҷтимоӣ (Намоиши 4f), нишон медињад, ки блоки эфирии њавасмандгардонии тозакунї ба НАК ба ифодаи ин зўроварии фишори музмини музмини доимї мухолифат мекунад. NBQX фаъолияти умумиҷаҳонии локомотивро тағйир надод (6). Илова бар ин, таъсири зидди antidepressant ба як инфузияи ягона NBQX оид ба канорагирии иҷтимоӣ дарозтар буд, чун ҳафта пас аз боз як бори дигар санҷида шуд, баъдтар якбора минбаъдаи ҳамкориҳои иҷтимоӣ нишон дод.
Мо минбаъд вирусҳои гипофизикиро GluR2 дар интихоби мушакҳои NAc-ро мушоҳида менамоем. Эъломияи GluR2 комилан аз пешгирии зӯроварии иҷтимоӣ баромадааст,Намоиши 4g), дастгирӣ кардани ақидае, ки баландшавии GluR2 дар NAc механизми калидии устувор мебошад. Ҷолиби диққат аст, ки таъсири GluR2 хеле баланд аст, ки дар муддати кӯтоҳ баъди хатми 10 доимӣ (Намоиши 4g) ҳангоми ифодаи витамини GluR2 пурра паҳн шудааст. Баръакс, дар масофаи тӯлонӣ, аз ҳад зиёд изҳори нусхаи ғайриқонунии GluR2, GluR2Q, ки ба GluR1 дар тадқиқоти функсионалӣ монанд аст, ба мушоҳидаҳо ноил гаштанд,Намунаи 4g), дастгирии назаррасе, ки функсияҳои қабулкунандаи AMPA дар NAc зиёд ба ҳассосият мусоидат мекунад.
SC1, ҳадафи дигари ΔFOSB, инчунин миёнаравии тобиш аст
Барои муайян кардани генҳои мақсадҳои иловагии ΔFOSB, ки ба эфирӣ мусоидат мекунанд, мо маълумоти омехтаи генетикиро, ки аз NAc функсияҳои функсияи bitransgenic ΔFosB ва аз тарафи C57Bl / 6J мушакҳои 48 пас аз сустшавии зӯроварии ҷисмонӣ, ки зуҳуроти оксигени оптималӣ10,24. Намоиши 6a ҳамбастагии назаррасро (> 75%) байни генҳои дар NAc ҳосилшуда аз ҷониби ΔFosB ва ҳам тобовар нишон медиҳад. Дар байни ин генҳо (номбаршуда дар Ҷадвали 2), мо барои таҳлили минбаъдаи SC1, ки ба андозаи бузургии эффектизатсия дар ҳар ду басандагӣ ва дараҷаи ΔFOSB асос ёфтааст, интихоб кардем. SC1, ки низ сирфан сафедаи сафеда, кислотаи заҳролуд, кислотаи заҳролуд дар организм аст) - ба монанди 1 ё hevin, молекулаи матоъии зиддимикробӣ мебошад, ки дар мағзи калонсолон хеле баланд аст, ки он дар зичии postsynaptic маҳдуд аст ва дар синтатикӣ пластикӣ31. Барои бевосита нақши потенсиали SC1 дар устувории арзёбии арзёбӣ, мо метавонем бемориҳои SC1 дар NAS-и NAS-и мушакҳои шиддатнок. SC1 аз пешгирии зӯроварии иҷтимоие,Намунаи 6b). SC1 excerexpression низ таъсири таъсири зидди antidepressant дар рӯзи рӯзи 2 аз санҷиши душвории душвор (Намоиши 6c ва Намунаи иловагӣ 7a-c), вале ба фаъолияти фосомот ва асосҳои боришоти вобаста ба стресс таъсир надоштанд (Намунаи иловагӣ 7d-g). Илова бар ин, мо дараҷаи қавӣ барои паст кардани сатҳҳои SC1 дар пӯсти пӯсти NAc аз беморони депрессия (Намоиши 6d).
Протсессивӣ, таъсири зидди antidepressant-монанди SC1 дар NAc
МУНДАРИҶА
Натиҷаҳои тадқиқоти мазкур нишондиҳандаи аввалини мутобиқоти молекулавӣ, ки дар ННК-ҳои миёнаи ноқилии NAc, ки дар зери таъсири фишураҳои муосир қарор доранд ва ба таъсири табобати табобати музмини зиддимонополӣ саҳм мегузоранд. Мо нишон медињем, ки сатњи базавии ΔFOSB дар NAc осебпазирии ибтидоии фардиро ба фишори љинсии иљтимої муайян мекунад ва дараљаи ΔFОБ ба вокуниш ба фишори музмини љавобњо ба вуљуд меояд, ки ба вуљуд омадани фишори равонї ва эњсонкорї њавасманд мегардад. Мо минбаъд низ нишон медиҳем, ки муваффақияти муваффақонаи рафтори аҷибе, ки дар ҳайвоноти беморие, ки аз ҷониби маъмури флококетинӣ ба вуҷуд омадаанд, аз муоинаи мухаддироти ΔFOSB дар ин минтақаи ҷудогона талаб карда мешавад. Ин натиљањо нишон медињанд, ки ΔFОБ induction дар NAc њам механизми зарурї ва зарурии њавасмандї ва аксуламалњои зиддитеррористї мебошад. Ҷустуҷӯи сатҳҳои поёнии ΔFOSB дар NAc одамони депрессия аҳамияти ин мушоҳидаҳоро дар моделҳои мобил ба депрессияҳои клиникӣ дастгирӣ мекунанд. ΔFosB ба таври оммавӣ ё исбот намудани генҳои мақсадноки сершумори NAcро танзим мекунад24,27. Мо ду навъи генҳои мақсадноки он, Ампаро қабулкунандаи AMPA GluR2 ва SC1-ро, сафедаҳои матоъии эксперименталӣ муайян намуда, онҳоро дар миёнаравӣ ба устувории стрессҳои иҷтимоии миёнаравӣ бевосита ба худ мефиристанд.
Ин гуна нақши ҳассос барои ΔFOSB дар шароити фишори музмини диверсификатсионӣ бо дарназардошти захираи ΔFOSB дар танзими ҷавобҳо ба маводи мухаддир ва таҷовузоти табиат ба монанди ғизо, ҷинс ва машқҳо19. ΔFosB дар NAc аз ҷониби маводи мухаддир ва табдили табиат тавлид меёбад ва ба ин оҳанҳо ҷавобҳои мукофотпазир меафзояд. Ҳамин тариқ, миёнаравӣ ҳамчун ҷанбаҳои муайяни нашъамандӣ ба ҳисоб меравад. Натиҷаҳои имрӯза дар моделҳои стресс ба нақши ин сафеда дар танзими эҳсоси эҳсосоти эмотсионалӣ нақши асосиро мефаҳмонад. Дар шароитҳои муқаррарӣ, ΔFOSB дар сатҳи баландтарин дар NAc дар муқоиса бо минтақаҳои дигари мағзи сар тасвир шудааст19. Мо тасаввур мекунем, ки сатҳҳои ΔFOSB дар NAc дар танзими сатҳи ҳавасмандии шахсӣ ва тарзи рафтори ҳавасмандгардонӣ ба уқёнусҳои мукаммали мукаммал нақши муҳим мебозанд. Барҳам додани ҳавасмандии экологӣ дар давоми ҷудошавии дарозмӯҳлат дараҷаи базавии ΔFosB дар mouse NAc, нокифоя будани онҳо ва баланд бардоштани осебпазирии он ба фишори музмини музмин, чунон ки мо ин ҷо нишон медиҳем. Дараҷаи мушоҳидашудаи сатҳи ΔFОБ дар постмортамоии NAc аз беморони депрессия бо ин гипотеза аст ва нақши ΔFOSB дар нияти нокифоя ва мукофотпазир дар аксари одамон бо депрессия дида мешавад. Баръакс, қобилияти тавсиф додани ΔFosB дар NAc дар акси ҳол ба фишори музмин метавонад шахсро барои баланд бардоштани ҳавасмандгардонӣ ва мукофоти табиат, сарфи назар аз стресс, давомнокии ҳозира,1,2. Мо минбаъд тасмим гирифтем, ки ΔFOSB дар NAc бо таъсири мутаносибан ба маводи мухаддир зӯроварӣ, ки бузургтар аз он бо фишори равонӣ ё мукофоти табиӣ19, натиҷаҳои дараҷаи патологии ҳавасмандгардонии пурмӯҳтаво бо роҳи роҳе, ки слайдҳои мукофотонро ба ҳашароти сахттар табдил медиҳандi.
Бешубҳа, хусусиятҳои махсуси ин гипотеза тафтишоти иловагӣ талаб мекунанд. Истеҳсоли ΔFOSB дар NAc бо фишори музмин ё флококетин мумкин аст, ки мукофотпулии маводи мухаддир зиёд шавад. Дар ҳақиқат, комёбиҳои депрессия ва муоинат дар инсонҳо хуб ташкил карда шудааст, ва ҳассосияти байни маводи мухаддир ва фишори равонӣ дар хояндаҳо нишон дода шудааст.32-34. Аз тарафи дигар, депрессия ва озурдагӣ ҳам фарогирии хеле мураккаб, синтези генетикӣ ва аксари одамоне, ки депрессия доранд нарасидани баръакс. Илова бар ин, fluoxetine таъсири ношириро дар ҳайвонҳо нишон намедиҳад, инчунин муносибати самарабахши муомилоти ғайриқонунии маводи нашъадорро, ки онҳо низ рӯҳафтода намешаванд, надоранд. Мутобиқи ин мушкилот, мо мушоҳида менамудем, ки мушакҳои пӯст, фисурдашудаи душвор, дар парадигии ҷудошавии ҷомеашиносон ҷавобҳои васеътар ба маводи нашъадорро нишон медиҳанд.10. Ин нишон медињад, ки осебпазирии зиѐдшавии мушњое, ки ба зўроварии зўроварї ба воситаи маводи мухаддир тааллуќ доранд, аз тариќи бисёре аз дигар таљњизоте, ки дар NAc ва дигар љой дода шудаанд, њамчун як мисоли BDNF, ки дар њолати ногузир,дидан 10.
Эффексие, ки ΔFOSB паҳлӯҳои паҳнкуниро дастгирӣ мекунад ва ҳангоми мусоидат ба устувории стресс, бо сабаби муносибатҳои мураккабе, ки дар нақши протеин дода шудааст, дар NAc дар муқобилият ва моделҳои депрессия мушоҳида шудааст. Баъзе сафеҳо (масалан, BDNF) ба ҷавобгарӣ ба маводи мухаддир ва фишор оварда мерасонанд, дар ҳоле, ки бисёриҳо сафедаҳои таъсирбахшро дар ин ду ҳолат истифода мебаранд: масалан, CREB дар NAc як phenotype профилактикӣ истеҳсол мекунад, вале аксуламалҳоро ба маводи мухаддир зӯроварӣ медиҳад дидан 4,10.
Ин натиҷаҳоро зарур аст, ки тадқиқоти минбаъда дар муайян кардани потенсиалҳои моликияти рафтори эмотсионалии мураккаб ва аҳамияти истифодаи васеи имконпазири санҷишҳои рафторӣ дар чунин тафтишотҳо таъкид карда шавад. Натиҷаҳо инчунин нишон медиҳанд, ки чуноне, ки интизор меравад, ΔFosB танҳо як зуҳуроти фишор ва депрессияро наменамояд, балки ин танзимкунандаи асосии механизмҳои мукофоти NAc мебошад ва дар ин ҳолат дар миёнаравӣ баъзе ҷиҳатҳои муҳими ҳам муҳим.
Аммо, як интиқоли калони ин муҳокима намудҳои гуногуни ҳуҷайраҳои NAc мебошанд, ки дар онҳо ΔFOSB моделҳои стресс ва хобгорӣ тавлид карда шудаанд. Доруҳои зӯроварӣ ва мукофотҳои табиӣ боиси ΔFOSB асосан дар зергурӯҳҳои нилгунҳои миёнаи ноқилӣ дар NAc, ки D1 допамин19,22, дар ҳоле, ки стресс ΔFОB ба таври баробар дар Д1 ва D;2 Рефератор - дорои нуриҳои кликҳои миёна20. Ин нишондиҳандаҳои гуногун метавонанд оқибатҳои функсионалии функсионалӣ дошта бошанд, зеро қобилияти ΔFosB барои баланд бардоштани мукофоти D1 танҳо синфҳои синфӣ19.
Муайян кардани GluR2 ҳамчун як генетикаи мақсаднок, ки ба миёнаравӣ таъсири ΔFОB таъсир мерасонанд, якчанд равшаниро дар ин мулоцот цайд мекунанд. Мо нишон медиҳем, ки дар масир ва дарднокии одамӣ ба назар мерасад, ки бо афзоиши GluR1: Меъёри GluR2 дар NAc, ки афзоиши миқёси миёнаи ноқилии неврон дар ҷавоби glutamate.
NAc дорои захираҳои глюкомогенӣ аз якчанд минтақаҳои ҷудогона, аз ҷумла, кортептикаи қаблӣ, амигалла ва гипокампус35. Чунин эффективҳои глюкогенӣ арзиш ва шеваи ҳусни эҳтиром ва бадхоҳро тағйир медиҳанд ва аз ин рӯ, рафтори ҳавасмандиро идора мекунанд36-38. Таҳқиқоти охирон бо гипотезаи мо мувофиқанд, ки дараҷаи баланд бардоштани ҳавасмандгардонии NAc ба осебпазирии стресс мусоидат мекунад. Фасли собунии маҷмӯӣ қувваи синтатикӣ ва функсияи AMPA-ро дар NAc меафзояд39, дар ҳоле, ки инфузия гипамамат ба NAc рафтори шиновариро дар санҷиши душвор, коҳиши таъсири носаҳеҳ40. Умуман, умуман, афзоиши NAc истихроҷи давлатҳоро дар якчанд модели ҳайвонот рамзӣ мекунад41. Тағирот дар фаъолияти NAc дар беморони гирифтори депрессия асосан мушоҳида шудааст42 ва дар сарбозони махсуси махсус пешакӣ интихобшуда ва омӯзонидашуда дар ҳолати тропикии вазнин43. Ҳамин тавр, ҳавасмандии амиқи ҷисмии квант-костроикӣ ё NAc (ҳадафи асосии кальтулятсияи плитализми алгебра), андешидани тадбирҳо барои коҳиш додани ҳисси қудрати минтақавии ҳавасмандкунӣ, нишонаҳои депрессия дар беморони табобатӣ3,44.
Мисли моделҳои стресс, баланд бардоштани ҷавобҳои glutamateric in NAc низ дар маводи мухаддир маводи мухаддир30,45-47. Ин афзоиши GluR2-кислотаҳои AMPA-ро дар ин минтақаи майна дар бар мегирад30,47, ҳамон тавре, ки мо дар ин ҷо барои фишори равонӣ дар ин ҷо гузорем. Ҳамзамон, ин мушоҳидаҳо имкониятҳои ҷолиберо тақвият медиҳанд, ки интиқоли глютаммаро дар NAc баланд бардоштани осебпазирӣ ба ҳам заҳролудшавӣ ва депрессияро таъмин мекунанд. Тағйироти муқимӣ, яъне, коҳиши GluR1: таносуби GluR2, ки дар ин ҷо дар NAc чошнии боқимонда нишон дода шудааст, нишон медиҳад, ки функсияҳои пастшавии glutamatergic метавонад аз таъсири нохуши фишори музмин ҳифз шавад. Ин бо мушоҳидаҳое, ки фаъолияти GluR2-ро баланд намуда, фаъолияти GluR1-ро коҳиш дода, дар NAc мукофот ва ҳавасмандиро беҳтар мекунад28,37,48. Имконияти fluoxetine ба ҳамин монанд GlyR2 дар тарҳи NAc имконият медиҳад, ки кам кардани ғадуди glute-ҳои ин минтақаи майна низ метавонад ба аксуламали зиддитатурӣ мусоидат намояд. Дар ҳақиқат, мо ин ҷо нишон медиҳем, ки функсияи функсияи AMPA дар дохили NAc як протоколи пурқувват ва дарозмӯҳлатро дар бар мегирад.
Дар ҳоле, ки тағироте, ки мо дар намунаи реаксияи AMPA дар NAc мушоҳидаҳои мушакӣ бо мушоҳидаҳои электрофизиологӣ мутобиқат мекунанд, тағйироте, ки дар эмотсионалӣ мушоҳида мешаванд, бештар мураккабтаранд. Мо нишондиҳандаҳои электротехникиро барои коҳиш додани GluR2-кислотаҳои AMPA дар NAc ба мушакҳои муқовабат нисбат ба назорат. Мо тасаввур мекунем, ки тамаркузи ΔFosB ба воситаи GluR2 дар ҷисми устувор танҳо яке аз бисёр мутобиқатҳое мебошад, ки дар NAc, ки ба интиқоли глюкометрӣ таъсир мерасонанд ва дар ҳоле, ки ин мутобиқсозӣ барои иваз кардани функсияи аксуламали AMPA хеле баланд аст, дар самти муқобил. Дар ҳақиқат, маълумоти мо нишон медиҳад, ки танзими ҳамаҷонибаи интиқоли глюпазӣ дар NAc баъди фишори шадидтарини иҷтимоӣ. Тағйироти монеӣ дар GluR1 expression дар ин минтақаи маҳоф дар ҳассосият ва муқоваматӣ дар сатҳи mRNA дида намешаванд ва дараҷаи пасттарини GluR2 дар сустии дар сатҳи мМД дидашуда нестанд. Ин бо тағйироти пас аз тарҷумонӣ, аз ҷумла тағйир додани қочоқи коғазҳои қиматбаҳои AMPA, инчунин нақши муҳим мебозад, чуноне ки дар моделҳои зӯроварии нашъа мушоҳида шудааст30,47.
Танзими маҷмӯии интиқоли глюкамматик дар NAc бо фишори музмин бо роҳи ошкор намудани SC1 ҳамчун генетикаи дигари ҳадаф барои ΔFosB, ки ба монанди GluR2 тавлид кардани мафҳумҳо мебошад. SC1 танзими танзими синамтикӣ муайян карда шудааст31. Дар натиљаи хусусияти зиддимикробї, SC1 induction дар NAc метавонад ба муњити бештар мустаќим барои таѓйирёбии сохторї, ки бо пластмасса дар синтезњои глюпаментї, ки барои устуворї муњим мебошанд, ба назар гиранд. Масалан, нишондиҳандаҳои охирин нишон медиҳанд, ки бартараф кардани матритсаҳои иловагиро имконпазир месозанд, ки ракетаҳои AMPA имконпазир гарданд ва бо ин усулҳои синтатикӣ49.
Дар натиҷа, натиҷаҳои мо ба нақшае даст мезананд, ки ΔFosB дар NAc устувории мутобиқатро бо фишори музмини қисм аз ҷониби тавлиди шакли плазмати синамтикӣ, ки ба омӯзиши қавии мутақобилаи омӯзиш дар фонтҳои пӯст таъсир мекунад. Масалан, дар GAR2-моддии камераҳои AMPA дар NAc, ки мо дар функсияҳои мушаххас мебинем, ба баланд шудани ҷавобҳои кгосинҳои алоқаманд бо кокаин алоқаманд аст, ки ташвиқ ва такрори моделҳои ташвиқотро нишон медиҳанд30,47. Баръакс, дандоншикани оҳангҳои glutamaterjikро дар мушакҳои пурқувват бо роҳи васеъшавии GluR2 ва эҳтимолияти пайдоиши SC1, метавонад як stimulus-ҳаяҷон, масалан, мушакҳои ранга дар парадигии ҷудошавии ҷомеашиносон, қобилияти фаъол кардани NAc невунҳо дошта бошад ва ба ҳамин тариқ - рафтори хатарнок бо вуҷуди стресс. Динорҳои мо гувоҳи онанд, ки иштироки эҳтимолии бисёр чизҳои иловагии ΔFosB, ки ба устувории он мусоидат мекунанд, пешниҳод мекунанд. Нақши асосиро, ки аз ҷониби ΔFOSB ва ҳадафҳои он дар қобилияти инфиродии мутобиқат ба фишори музмини функсияҳо асосан аз нав роҳҳои нав барои табобати рефренентҳои репродуктивии пӯст зиёд мегардонанд.
МЕҲНАТ
Методҳо ва нишонаҳои алоқаманд бо вебсайти онлайнии коғазӣ дастрас мебошанд http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Маводҳои иловагӣ
Маҳсулот
Барои дидани ин ҷоро пахш кунед.(1024K, doc)
Барои дидани ин ҷоро пахш кунед.(136K, pdf)
тасдиыот
Ин кор аз ҳисоби грантҳои Донишкадаи миллии солимии равонӣ ва иттиҳоди илмӣ бо АстраЗенека дастгирӣ карда шуд. Мо Д. P. McKinnon ва H. Russell барои тӯҳфаи саховатмандонаи SC1 cDNA. Мо инчунин миннатдорем. R. Oosting, S.Gautron ва Д. Виалу барои муҳокимаҳои муфид ва шарҳҳо дар бораи дастнорасанд.
Далелҳо
Муаллифон VV ва EJN барои тарҳрезии умумии омӯзиш масъуланд. Санҷишҳо, гузаронидашуда ва таҳлили РНН ва ТБ-и СИТ ва VV. AJ Robison таҳқиқоти электротехникиро тарҳрезӣ, таҳлил ва таҳлил намудааст. HEC ва VV озмоишҳои фармакологии NBQX таҳия ва гузаронида шуданд. QL, DMD, ELW, ва VV таъмирҳои стереотикиро анҷом доданд. YNO ба веб формати HSV кнопкаи SC1 кобед. YHO тафтиши лучифака AP1 -ро анҷом дод. QL, DMD, DW ва VV таҷрибаҳои ҷудонашавандаи иҷтимоиро таҳия ва гузаронидаанд. VV, ELW ва AJ Rush озмоишҳои сусти иҷтимоӣ ва қобилияти immunohistochimро анҷом доданд. SI, QL, BW, ва VV ҷарроҳии ҷарроҳӣ ва санҷиши душворро анҷом додаанд. EM ва RN векторҳои вирусиро барои вирус ва transgenesis пешниҳод карданд. MAS, ВВ ва ОБ омӯзиши ВВ дар ғолиби иҷтимоӣ ва таҳлили биохимиявиро таҳия намуда, назорати сифатҳоро ба маълумоти зӯроварии иҷтимоӣ таъмин намуданд. СГ ва CAT ба матои мағзи сари инсон пасандоз дода шудааст. VV ва EJN коғазро бо ёрии муаллифони дигар навиштанд.
Муаллиф Маълумот Маълумотҳои такрорӣ ва иҷозатҳо дар дастрас мебошанд www.nature.com/reprints.
иловагӣ Маълумоти иловагӣ бо вебсайти онлайнии коғаз вобаста аст www.nature.com/natureneuroscience/.
Адабиёт
1. НОҲИЯИ ВОСЕЪ Физиология ва невобиология стресс ва мутобиқсозӣ: нақши марказии мағзи сар. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
2. Федер А, Нестлер EJ, Charney DS. Психийиология ва генетикаи молекулавии устуворӣ. Н.Б. Брежнев. 2009; 10: 446-457. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
3. Ressler KJ, Майве HS. Ҳадафҳои нобаробарии нобаробарии нобаробариҳо дар ихтилофҳо ва мушкилоти ғамхорӣ: аз лаборатория ба клиникӣ. Н.Н. Нососчи. 2007; 10: 1116-1124. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
4. Кришнан В, Нестлер EJ. Нербиобиологии моликияти депрессия. Nature. 2008; 455: 894-902. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Таҳия намудани рӯзномаи омӯзиши тарҷумаи давомнокӣ ва осебпазирӣ пас аз таъсири трафикӣ. Анна NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
6. Tornatzky W, Микзек КА. Дурнамои дарозмуддати ритми рангаҳои сиёҳанишин баъд аз фишори равонии кӯтоҳмуддат. Physiol Behr. 1993; 53: 983-993. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Бохус B. Ҷараёни муосири ҷавобии стресс. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
8. De Kloet ER. Гоммонҳо ва мағзи сарф. Анна NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
9. Rygula R, et al. Андидалия ва норасоии motivation дар чатрҳо: таъсири таъсири фардии музмини иҷтимоӣ. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
10. Кришнан В, ва дигарон Мутобиқати молекулаёфтагон дар зери таъсири нохушиҳо ва муқовимати зӯроварии иҷтимоӣ дар минтақаҳои музди ҷисмонӣ. Cell. 2007; 131: 391-404. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
11. Berton O, et al. Нақши асосӣ дар BDNF дар даври допамини mesolimbic дар фишори ғолиби иҷтимоӣ. Илм. 2006; 311: 864-868. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
12. Tidey JW, Микзек КА. Муваффақияти идоракунии кокаин пас аз стрессии иҷтимоӣ: нақши аккосонҳои допамин. Психофаракология (Berl) 1997; 130: 203-212. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
13. Мартинес М, Calvo-Torrent A, Герберт Ҷ. Муштарии ҷавоби ҷигар ба фишори иҷтимоӣ дар хояндаҳо бо ифодаи C-фосс: барраси. Стресс. 2002; 5: 3-13. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
14. Каллак-Walker S, Дон К, Уотсон СJ, Акил Х. Мафҳуми фарқияти C-fos mRNA дар дохили ҳуҷайраҳои невокретҳои гербҳо, ки ба зӯроварии шадид ё музди меҳнат оварда мерасонанд. Нейродограмм. 1999; 11: 547-559. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
15. Бекер C, ва дигарон Дараҷаи васеътарини косметикии классикокини моддаҳо дар модели пешгӯиҳои ғолиби иҷтимоӣ дар фит. Нейроосес. 2001; 21: 262-269. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Таъсири флококетин дар бораи норасоиҳои рафтор, ки бо фишори музмини музмини шадид дар каламушҳо. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
17. Wilkinson MB, et al. Табобати иммунремия ва тобоварии танзими монополияи танзими нусхабардории нусхабардории модели депрессия. Нейроосес. 2009; 29: 7820-7832. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
18. Ковингтон, HE, 3rd, et al. Амалҳои зидди antidepressant inhibitors of histone deacetylase. Нейроосес. 2009; 22: 11451-11460. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
19. Nestler EJ. Шарҳ. Механизмҳои таблиғотии алоқамандӣ: нақши DeltaFosB. Филос Тр R Soc Londra B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
20. Perrotti LI, et al. Нишон додани делтаФосБ дар сохторҳои ҷисмонӣ бо мукофотпулиҳо пас аз фишори музмин. Нейроосес. 2004; 24: 10594-10602. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romanian I, Miczek KA, Хермер RP, Jr Таъмири дарозмуддат дар сохторҳои микроорганиконӣ пас аз стрессҳои такрории зӯроварии иҷтимоӣ дар каламушҳо: давомнокии МНН-оптидиди ресептор mRNA ва FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Евр Н. 2008; 27: 2272-2284. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
22. Келс MB, ва диг. Эзоҳ кардани омили transcript deltaFosB дар мағзи ҳассосият ба кокаин назорат мекунад. Nature. 1999; 401: 272-276. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
23. Peakman MC, et al. Муваффақият, ифодаи минтақавии мушакии mutant dominant negative c-Jun дар ҷадвалҳои transgenic ҳассосият ба кокаинро коҳиш медиҳад. Брежнев. 2003; 970: 73-86. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
24. McClung CA, Nestler EJ. Танзими ифодаҳои генӣ ва мукофоти кокаин аз ҷониби CREB ва DeltaFosB. Н.Н. Нососчи. 2003; 6: 1208-1215. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
25. Wallace DL, et al. Танзими CREB невелисро ба таври мӯътадил такмил медиҳад. Н.Н. Нососчи. 2009; 12: 200-209. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Дар рафтори функсионалӣ дар санҷиши қувва озмоиши тестӣ, ки аз ҷониби serotonergic ва noradrenergic antidepressants истеҳсол карда шудаанд. Психофаракология (Berl) 1995; 121: 66-72. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
27. Renthal W, et al. Таҳлили фарогирии танзими штатогенӣ аз ҷониби кокаин барои сируинҳо нақши муҳим мебозад. Неурон. 2009; 62: 335-348. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
28. Todtenkopf MS, et al. Музди сиёҳ бо зерсохтҳои AMPA танзим карда мешавад, ки дар нусхаи фабрикаи ядроӣ. Нейроосес. 2006; 26: 11665-11669. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Амалиёти Ампаро қабулкунандагон дар озмоишҳои экспертиза. Неурон. 2003; 40: 361-379. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
30. Conrad KL, et al. Ошкор кардани гулчанбарҳо GluR2-киссетҳои AMPA ба миқдори санҷиши кокаин табдил меёбанд. Nature. 2008; 454: 118-121. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
31. Лайли С, Браун IR. Экспедитивҳои экспрессиалӣ SC1 / hevin ба синтези экспертиза пас аз вазъи epilepticus дар модели питон-кремозорпин пинҳон карда мешавад. Ҷойгир 2008; 86: 2895-2905. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
32. Nikulina EM, Covington, HE, 3rd, Ganschow L, Ҳермер RP, Jr, Миксек КА. Ҳассосияти ҳассос ва вируси норасоии оптикӣ ба амфетамине, ки бо фишори зилзилаҳои кӯтоҳмуддат дар натиҷаи зӯроварии кӯтоҳмуддат: Фоссӣ дар минтақаҳои марказии вантӣ ва амигалла. Неуродиён. 2004; 123: 857-865. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
33. Кафедраи GF. Нақши системаҳои фишори равонӣ дар муомила. Неурон. 2008; 59: 11-34. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Фасли иҷтимоӣ боиси ба даст овардани худкомавии кокаин дар каламушҳои мардон ва занон мегардад. Брежнев. 1995; 698: 46-52. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
35. Спартак СР, Grace AA. Шабакаи мукофоти Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Неуропсихофаракология. 2010; 35: 27-47. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Истифодаи ҳавасмандгардонии вирусӣ: патологияи пешпардохтшудаи интиқолҳои glutamate. Неурон. 2005; 45: 647-650. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Иттилооти motiveational glutamate дар нусхабардорӣ accumulates: градтреславоронҳои ресмонгии пӯсти тарсу ва хўроки. Евр Н. 2003; 17: 2187-2200. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Низомнома оид ба сӯхторхомӯшкуниҳои невропатикӣ ва назорати рафтори мақсаднок. Трир Neurosci. 2007; 30: 220-227. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Тағирёбии иқлим дар натиҷаи Nucleus боғҳои сертификати гипотамата. Нейофофидол. 2009 [Садо Ояндасоз]
40. Rada P, et al. Гандуратсия дар атомҳои нуклеус дар давраҳои ташхиси шиноварии PORSOLT дар депрессияҳои рафторӣ ҷалб карда шудааст. Неуродиён. 2003; 119: 557-565. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus энергияи невронҳоро ба таври фавқулодда барои ҳавасмандгардонии шириниҳои ҷолиб ва қобилияти дилбеҳузурӣ тасаввур карда, ба пешгӯии худ рамзӣ месозанд ва ба истеҳсоли моторӣ вобастаанд. Неурон. 2005; 45: 587-597. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
42. Tremblay LK, et al. Дифотаҳои функсионалии нуриоатомикӣ аз коркарди мукофоти тағйирёбанда дар ихтилоли асосии депрессиве, ки аз ҷониби допингертикаи ошкоршуда ошкор шудааст. Архив Патриотри Григорий. 2005; 62: 1228-1236. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
43. Vythilingam M, et al. Роҳбарияти мукофотпулӣ дар устувории ҷароҳати вазнин: Таҳқиқоти FMRI аз сарбозони махсуси сарбастаи махсус. Рушди психиатрия 2009; 172: 75-77. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
44. Schlaepfer TE, et al. Ҳавасмандии шадиди рӯҳӣ барои мукофотонидани слайдҳо антисептикро дар депрессия асосёфта бартараф мекунад. Неуропсихофаракология. 2008; 33: 368-377. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Кокаинҳои такрорӣ дараҷаи зерини глютативии тағйирёбандаи гепатити тағйирёбанда дар атомҳои атмосфера ва майдонҳои вирусии чапи чатрҳо, ки ҳассосияти рафториро инкишоф медиҳанд, тағйир медиҳанд. Нейрохимем. 1999; 72: 2397-2403. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Рефератҳои AMPA дар реаксияҳои ферментӣ дар атрофи кокаин афзоиш меёбанд, вале баъд аз мушкилоти кокаин дар якҷоягӣ бо тағйирёбандаи кинофилмҳои протеини митиген-фаъолшуда дохил мешаванд. Нейроосес. 2007; 27: 10621-10635. Бояд гуфт,Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: як пули биохимиявии пайвасткунандагони системаҳои допамин ва glutamate дар кашидани кокаин. Н.Н. Нососчи. 2008; 11: 344-353. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
48. Taha SA, Fields HL. Инкишофи нусхабардории нуллонҳо сигнали ларзиширо барои рафтори ҷолиб ба даст овардааст. Нейроосес. 2006; 26: 217-222. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
49. Фришкехт Р, ва дигарон Матритсаи бетарафонаи ҷаримабандии миёнаравии AMPA ва фаъолияташон кӯтоҳмуддати синамтикӣ таъсир мерасонад. Н.Н. Нососчи. 2009; 12: 897-904. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
50. Чен Ҷ, ва дигарон Ҳайвонотҳои трансгеникӣ бо намунаи ҳассос, намоиши генҳои ҳадаф дар мағзи. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. Бояд гуфт,Садо Ояндасоз]
;