Қобилияти пешгирии истеъмоли маводи мухаддир дар VTA

Омӯзиши пешрав дар Ungless ва ҳамкасбони он 2001 нишон дод, ки танҳо ба кокаин такони ҷиддӣ дода шудааст, ки қобилияти синтатикиро дар синтези экспертиза дар VTA DA нейронҳо ҳангоми ҳомиладории 24 дар охири майнаҳои майна (Ungless et al., 2001). Ин ҳамчун афзоиши таносуби сутунҳои ташхиси эпизоотикӣ (EPSCs) дар бораи EPSC-и мониторҳои NMDA (миқдори AMPA / NMDA) ба ҳисоб гирифта шуд. Лоиҳаи минбаъдаи LTP-и электрикӣ ба нишондиҳандаҳои экскаватории VTA дар мушакҳои Кокаин табобат карда шудааст Ин мушоҳидаҳо, инчунин як қатор тадбирҳои дигари электрпечиологӣ нишон доданд, ки тағйирот дар пластикӣ мушоҳида мешавад, ки механизмҳои шабеҳи монанд ба LTP (Syngtically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Ин аз он гувоҳӣ медиҳад, ки маъмурияти дигар маводи мухаддир аз қаллобӣ, аз ҷумла амфетамин, морфин, этанол, ничотин ва бензяяцепинҳо низ метавонад дар баландшавии қувваи озмоишӣ дар VTA, ки таъсири он бо маводи мухаддир психотропро надошта, (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan ва дигарон, 2010). Ин мушоҳида конвергенсияҳои ҷавобии ҳуҷайраро дар ҳудуди VTA аз ҷониби ҳамаи воситаҳои нашъаҷаллоб истифода мебарад ва механизми имконпазирии нитрогенро таъмин мекунад, ки аз он дардоварии ибтидоии эндокринидӣ метавонад боиси ташвиш гардад.

Таъсири идоракунии ғайриқонунии маводи мухаддир дар VTA synaptic ба таври тез-тез ифода карда шудааст, аз ҳадди аққал камтар аз 5, вале камтар аз рӯзҳои 10 ва ба таври мусбат бо рушди ибтидоии ҳассосияти рафтор нишон дода шудааст, аммо бо нишон додани он (Номаълум ва ғайра, 2001; Saal et al., 2003; Боргланд ва дигарон, 2004). Агар кокаин худашро идора кунад, натиҷа аз он фарқ мекунад, ки бо рангпора дар VTA устувор мемонад ва ҳатто xNUMX ба хориҷ шудан (Chen et al., 2008).

Қувваи эфирии глютатогӣ дар ҳуҷайраҳои VTA DA ба қадри имкон қобилияти истеъмоли маводи мухаддирро барои баланд бардоштани ДНР-и иловагӣ дар NAc (Di Chiara ва Imperato, 1988) ваки имконпазирии ибтидоии «патологияи» омӯзиши мукофотро ифода мекунад, ки дар он «тамошобин» дар ассотсиатсияҳои маводи мухаддир рух медиҳад. Дар ҳақиқат, ки ба қабулкунандагони NMDA қобилияти энергетикии glutamateric афзудааст, дар VTA DA нейрононҳо ҳангоми дарёфти иттиҳодияи ҷубронпулӣ (Stuber et al., 2008) ва ба наздикӣ тасдиқ карда шуд, ки кокаин ба таври мутаносибан таносуби AMPA / NMDA VTA невронҳоро, ки ба NAc ба лоиҳаи PFC (Lammel et al., 2011); он хуб аст, ки интиқоли допамен дар доираи НА барои дарёфти Ассотсиатсияи Павилон муҳим аст (Келли, 2004). Ҳамин тавр мумкин аст, ки нерӯи VTA DA neurons метавонад ба монанди LTP, ки эҳтимолан раванди омўзишии омўзиширо номбар кунад, ки метавонад барои пешгириҳои рафтори реактивии кокаин асоснок бошад ва тавонмандии эҷоди мутобиқсозии дарозмуддат, Гарчанде, Чи тавре, ки аз ҷониби дигарон пешниҳод шудааст, он метавонад, ки маводи мухаддири химиявӣ як силсилаи мукофотҳои ҷисмониро барои «overlearn» арзиши маводи мухаддирро ба организм табдил диҳад. (Кавер ва Маленка, 2007).

Сарчашмаҳои лоиҳаҳои глюкометрӣ ба ВТА бо ҷалби пластикии маводи мухаддир алоқаманд боқӣ мемонанд. Яке аз тадқиқот ошкор намуд, ки VTA glutamatergic syntheses, ки аз ҷониби лоиҳаҳое, ки аз ҷониби VTA худ ва атомҳои пунункоптонин (PPN) қобилияти пуршиддатро аз кокаин нишон медиҳанд, вале танҳо таносубҳое, ки аз воридшавӣ аз PPN ба даст овардаанд, бо Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (хуб ва Лупика, 2010). Ҳамин тариқ, он ба назар мерасад, ки аломатҳои махсуси glutamatergic, ки дар қувваи мухаддир тавлид шудаанд, метавонанд вобаста ба маводи мухаддир фарқ кунанд ва он ҳам ҳолатест, ки пешгӯиҳои мушаххас барои ҳамаи пластикии экспрессивӣ дар VTA маъмуланд; ба охир расид. Tӯ VTA-ро аз як қатор минтақаҳои мағзи сар, аз ҷумла PFC, амигалла ва атомҳои субъомонӣ (Geisler ва зебо, 2008), бисёре аз онҳо ба таъсири сӯхтани VTA DA невронҳо таъсир мерасонанд (Гриллнер ва Меркури, 2002). Тадқиқотҳои оянда, ки технологияи оптикиро истифода мебаранд, метавонанд ба муайян кардани протсесҳои махсус кӯмак расонанд, ки қобилияти маводи мухаддирро дар муқоиса бо мухаддироти мухталифе, ки дар муқоиса бо маводи мухаддир аз сӯйи мухталиф истифода мешаванд, ба инобат гиранд, то ин ки дар бораи хусусияти дақиқи ин носеҳпарварӣ равшанӣ андозанд.

Механизмҳо бо пластикаи синтатикии дараҷаи мухталифи маводи мухаддир, ки дар ВТА ба таназзули экспертиза оварда шудаанд, мебошанд

Дар робита бо LTP-и электрикӣ дар нимаи дуюми DA neurons афзоиши қобилияти синамобӣ дар VTA, ки аз ҷониби кокаин ва никотин ба вуҷуд омадааст, нишон дода шудааст вобаста ба фаъолсозии реакторҳои NMDA (Бонк ва Маленка, 1999; Мутаассифона, 2001; Mao et al., 2011). Баръакс, нигоҳдории қобилияти кокаин ба таври пешакӣ нишон дод, ки фаъолияти кинозати протеин протеини MEE (Хо ва дигарон, 2012), пӯсти аминокислотаи фаъол (CK-PKC) астoform, дар ҳоле, ки дар VTA DA neurons аз мушакҳои маводи мухаддир - вобаста аз PKC офтобӣ (Luu ва Маленка, 2008). Дар сурати ба Nikotin, қувваи электрикӣ (VTA) қобилияти табобати ДН-ро, ки аз ҷониби сотодендриди α4β2 окотиник acetylcholine (NAChR) мепайвандад, талаб мекунад (Mao et al., 2011). Афзоиши нархҳои нимноинфексияи промниноптикӣ низ ба тавсеаи ин пластикии алоҳидаи синтатикӣ мусоидат мекунад, ки эҳтимолан тавассути зиёдшавии фаъолсозии Neptide NMDA (Mao et al., 2011).

Дар муқоиса бо механизмҳои плазаҳои косинус-параграфи синтатикӣ нисбат ба он пластикии пинҳонӣ, ки аз тарафи дигар маводи мухаддир ба вуҷуд омадаанд, маълум аст. Дархости Кокаин ба илтињоби миёна ба ќувваи барќии НМДА дар давоми даќиќа натиља медињад ва бо роњи ворид намудани NR2B-ки дорои NMDARs бо симои механикї, ки барои фаъолсозии D₅ релизҳо ва синтези нави сафеда (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A инчунин барои ҳам барои кофтукоби кокаин, ки рифолаҳои NR2B-ро доранд ва нишондиҳандаи болоравии AMPA / NMDA талаб карда мешаванд; мувофиқи яқин₁ антипепсити reseptic SB334867 барои пешгирӣ намудани ҳассоссозӣ ба кокаин (Borgland et al., 2006). Илова бар таѓйирот дар ифодањои зерсохтори НМДА, сатњи баландтари GluR1-дорои (GluR2-lacking) опепторҳои AMPA дар синтезҳо, ҳамон тавре, ки 3 пас аз кокаинe (Argilli et al., 2008). Ин мушоҳида дар якҷоягӣ бо дигар далелҳои охир боиси гипотеза гаштани он гардид, ки дарки возеҳи табобати гепатити GluR2-ашёи набудани гепатитҳо ба ифодаи қобилияти синтези кокаинӣ дар VTA (Dong et al., 2004; Bellone ва Лючер, 2006; Мамел ва дигарон, 2007; Браун ва дигарон, 2010; Мамел ва дигарон, 2011), барои баррасиҳо (Kauer ва Malenka, 2007; Волт ва Сен, 2012). Ин замима кардани GluR2-кислотаҳои AMPA кам нестанд, вобаста ба NMDA интиқолдиҳанда дар VTA DA neurons аз он даме, ки дар функсияҳои нассоҷии NMDA дар хати нусхабардорӣ (Engblom et al. 2008; Мамел ва дигарон, 2009). Маннусхабардории GluR2-кислотаҳои AMPA назаррасанд, зеро онҳо дорои хусусиятҳои беназир мебошанд; ки онҳо сафедаҳои сафеда доранд, гузариши канали бузургтар аз GeptR2-ки дорои ресепторҳо доранд ва аз ин рӯ иқтидори бузург барои тағир додани табобати synaptic (Исҳоқ ва дигарон, 2007). Аз ин рӯ, ворид намудани G2R2-кисмҳои қабулкунандагони AMPA дар VTA механизми имконпазирро мефаҳмонад, ки маводи мухаддир аз таҷҳизоти таҷовузи пластикӣ дар марҳилаҳои ибтидоии истифодабарии мухаддир.

Мавҷудияти GluR2-кисмҳои камераҳои AMPA ба вараҷаҳои экатиттики VTA ҳоло дар посух ба маъхази доруҳо аз якчанд синфҳо, аз қабили никотин ва морфин, инчунин ҳангоми фаъолсозии электгеногии DA VTA neurons (Brown ва г., 2010). Т.ӯ ба пешниҳодоте овардааст, ки воридшавӣ аз доруҳои глитсер-гиперсфели GluR2-моддаҳои каммасрафи AMPA, механизми умумии универсалӣ, ки метавонанд аз қобилияти дандонпизишкии мубодилаи маводи мухаддир (VTA)Браун ва дигарон, 2010), гарчанде ки маълумотҳои амфетамин ҳатман бо ин гипотеза мувофиқат намекунанд (Faleiro et al., 2004). Ғайр аз он, ки GPRS-PUMP-диспансерҳои манфии AMPA дар реаксияҳои дохилӣ ислоҳ шудаанд ва бо ин тариқ дар + 2 мV-ро хеле зуд кам мекунанд, илова кардани онҳо танҳо дар амби AMPA / НМД афзоиш меёбанд. Тадқиқоти охирине, ки ҷавобгӯиҳои ягонаи табиии синамобӣ, ки аз ҷониби сарчашмаҳои баланди глютати кандашуда (флюкализатори glutamate) пинҳон карда шудаанд, нишон доданд, ки илова бар таъсири манфии EPSC-ро ба осебдидагон, нишондиҳандаҳои кокаин низ камхарҷии коэффитсиенти NMDA-ро ба миқдори EPSC (Mameli et д. 2011), тавре, ки механизми имконпазире, ки дар он дар ин сенария (резолютери мутаносиби паст кардани сатҳи нишондодҳои AMPA / NMDA) таъмин карда мешавад. Ин аст, ки бо дигар маводи мухаддир таҷовуз карда мешавад.

Мубодилаи маводи мухаддир аз GluR2-ро дар бар мегирад, ки бо GluR2-моддаҳои камераҳои AMPA бо фаъолсозии маслиҳатҳои mGluR1 дар VTA (Bellone ва Люксер, 2006; Мамел ва дигарон, 2007). Ҳамин тавр, мубодилаи mGluR1-мубодилаи модулҳои AMPA механизми тавзеҳ медиҳад, ки чаро қобилияти табобати маводи мухаддир аз ВНМО дар табиат давом дорад, боқӣ мемонад 5, аммо рӯзҳои 10 нест (Ном, 2001; Мамел ва дигарон, 2007). Дар ҳақиқат, агар функсияи mGluR1 дар VTA каме 24 пеш аз маъмурияти Кокаин кам карда шавад, он гоҳ ки дар кунҷи росткунҷаи кocaотии кокаин дар давоми рӯзҳои 7 давом мекунад (Мейлел ва дигарон, 2007, 2009). Бинобар ин, тавсифи имконпазирии чаро кокаин-электромагнитӣ дар сатҳи VTA пас аз худомӯзии кокаин (ба мисли ғайриқонунӣ идоракунии ғайридавлатӣ) идома дорад, ки худидоракунии кокаин ба депрессияи mGluR1 нишон медиҳад, ки дар VTA.

Пластикаи синтези спиртие, ки дар варақаҳои мусодирашуда дар VTA паҳн шудааст

EСинтаксисаҳои xcitatory-и навъи ягона дар VTA DA невронҳо, ки аз ҷониби маъмурияти ғайриқонунии маводи мухаддир зарба зада мешаванд, нестанд. Санҷишҳои пешгирикунанда дар VTA низ дар назорати назорати протсеси DA neurons нақши калидӣ дорад, бинобар ин, пластикии GABAergic қобилияти ба таври назаррас ба интиқоли ДТ таъсир мерасонад. Дар ҳақиқат, кокаин, морфин ва ethanol ҳама ба таъсироти шиддатнокии синаптикӣ дар ВТА (таъсирпазирии Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Нант ва дигарон, 2007). Мубодилаи кокаин дар вирус барои рӯзҳои 5-7 сабаби коҳиш додани гулҳои GABA-муътадил, ки ин ба паст шудани қувваи GABAergic inhibiting мусоидат мекунад (Liu et al., 2005). Таҳқиқоти минбаъда механизми ин монеаро нишон медиҳанд endocannabinoid-dependent LTD дар озмоишҳои GABAergic бо фаъолсозии ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A ҳамгироӣ дар реаксияи детаминоз дар VTA допамин ноқилҳо инчунин LTM-вобастаанд LTP (миқдори LTP_GABA) бо сабаби ҳавасмандии баланди зудҳирӣ (Nugent et al., 2007). Ин LTP_GABA пас аз VTA канораҳои 2 ва / ё 24 пас аз он нестанд дар вирус маъмурияти морфин, никотин, кокаин ё ваннаол (Насентен ва дигарон, 2007; Гуан ва Ё, 2010; Наҳҷуҷ ва дигарон, 2010). Дар сурати эананол пешгирии LTP_GABA аз тарафи оптикаи эпидемиологӣ (Ган ва Ё, 2010) Якҷоя бо қувваи озмоишӣ дар озмоишҳои экспертиза, ин талафоти LTP_GABA бояд вируси VTA DA neurons пас аз заҳролудшавӣ зиёд шавад.

Интиқоли сусти GABA низ ба наздикӣ аз ҷониби маводи мухаддир зӯроварӣ ба бор овардааст. Ҳамин тавр, як воҳиди метамфетамин ё кокаин барои қавӣ будани қобилияти GABA заиф аст_B Рефератҳо барои идора кардани VTA GABA сӯрохиро ҳангоми назорати ченкунӣ идора мекунанд ранд Баъдтар 24 (Padgett et al., 2012). Метамфетамин аз сабаби пастшавии потенсиалии постинаппӣ (IPSC) аз паст шудани GABA_B протеини гепатит-гепетики канализатсиякунонии канали калий (GIRK) бо сабаби тағйир ёфтани қочоқи сафеда ва бо коҳиши назаррас дар ҳассосии GABA presynaptic_B ресепторҳо дар GABA нангонҳои VTA. Баръакси таъсири манфии маводи мухаддир ба GABA_A ин депрессия аз GABA synpses_BR-GIRK нишон медиҳад, ки чанд рӯз пас аз тазриқӣ (Padgett et al., 2012).

Ҳаракати мундариҷаи қобилияти мухаддиротӣ дар ҳуҷайраҳои VTA DA

Тавре, ки қаблан зикр гардид, таъсири манфии маъхазҳои ғайриқонунии маводи нашъаовар дар VTA DA neurons давр зада, давомноктарини 5, вале камтар аз рӯзҳои 10 ва ба таври муносиб бо инкишофи ибтидоии ҳассосияти рафтор нишон дода шудааст, аммо бо нишон додани он (Номаълум ва ғайра, 2001; Saal et al., 2003; Боргланд ва дигарон, 2004). Дар дастури гипотеза, ки қавӣ будани маводи мухаддир дар ВТА ба чашм расидани ҳассосияти рафторӣ, идоракунии дохилии V antagonists-ро коҳиш медиҳад ва қобилияти вирусии GluR1-ро ба танзим медарорад, ки хусусиятҳои ҳассосии маҳсулотро (Carlezon et al., 1997; Карлзон ва Нестлер, 2002). Далелҳои пурқуввати NR2A ва B-ки иборат аз ҷалби қабули NMDA бо риояи он, ки пешгирии фармакологӣ аз ҳар ду инкишофи ҳассоссозӣ ва коэффиситикии кокаин вобаста ба афзоиши ампулятсияҳои AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009). Бо вуҷуди ин, мушоҳидаҳо бо партовҳои мақсадноки NR1 ё GluR1 (соддатарин ба нимбахши ДН) ва ГлРЕННОК глобалӣ ҳассосияти ҳаракати ҳассосро намоиш медиҳанд ва ҳолатҳои муолиҷаи кокаинро (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). Буддои иловагӣ бо мушоҳидае, ки CPP ва рафтори фишори равонии мавҷудбуда дар фишори GluR1 knockout нест (Dong et al., 2004) ва нобудшавии CPU кокаин дар фитот бо GluR1 deletion мақсаднок ба нимбайн DA neurons (Engblom et al. 2008), дар ҳоле, ки дар NR1 бозгашти мушҳо аз CPU кокаин ва ифодаи ҳассоскунии рафторҳо (Engblom et al., 2008; Zweifel ва дигарон, 2008). Ҳамин тариқ, ҳатто бо ғизои эҳтимолии ҷубронпулӣ дар фиттаҳои mutant ва / ё имконпазирии нопурра, имконпазир аст, ки равандҳои невалие, ки қобилияти даҳонии спиртҳои спиртӣ ва ҳассосияти рафтории ДН-ро танзим мекунанд, ҷудо карда мешаванд. Баръакс, он метавонад қувваи пурраи VTA-ро дарк кунад, ки метавонад ба сессияи ҳавасмандгардонӣ ба таблиғоти алоқаманд бо маводи мухаддир алоқаманд бошад.

Андозагирии тағйирёбии синампӣ аз ҷониби ғайритиҷоратии ғайриқонунии маводи мухаддир нисбат ба иттилоот дар бораи ҳолати воқеии бемории нашъаманд маҳдуд аст. Бештартар ба вазъи инсон вобаста аст, ки тағйирот дар блоги синтезитикӣ пас аз идоракунии мунтазами маводи мухаддир, масалан, худидоракунандаи худ. Дар ин робита, таҳкими синтези ҳуҷайраҳои VTA DA, ки аз ҷониби худтанзимкунӣ аз кокаин ба вуҷуд меояд, мунтазам доимист, давомнокии 3-ро қатъ карда, ба муқовимати омӯзиши нобудӣ (Кен ва диг. 2008). Ҳамин тавр, сарфи назар аз он, ки аввалин шуда буд, як воқеаи муваққатӣ пайдо шуд, ки пластикии парокандагиро дар VTA қобилияти дарозмуддат дорад, нишон медиҳад, ки усули идоракунӣ (мунтазам ба ғайримарказӣ) муайянкунандаи муҳими дарозмӯҳлат аст . Ин аз тарафи назорат, ки назорат аз болои ин тадқиқот нишон дод, ки дар муқоиса бо нишондиҳандаи AMPA / NMDA ба назар нарасидааст; ки он омўзиши ассотсиатсияи мукофотпулӣ ё амалиёт, ки пластикиро рондан мегирад, мебошад. Дар муқоиса, худмаблағгузории ғизо ё сукрот дар доираи параметрҳои монанд истеҳсолот дар амби AMPA / NMDA, ки барои 7 давом дорад, вале рӯзҳои 21 ба узвият намерасад, дар муқоиса бо он ки кокаин (ки аз тарафи кокаин тавлид мешавад) (Chen et al., 2008). Норасоии доимии пластикии озуқаворӣ нишон медиҳад, ки тағйирёбии қудрати синтезӣ аз тарафи кокаин ба вуҷуд меояд, ки танҳо намоиши нуриҳои равандҳои тарроҳӣ ё мукофотпулие, ки дар парадигмаи мустақилии худ яклухт, на таъсири эффекти наркологӣ, ки имконпазир аст, таҳкими патологии ассотсиатсияҳои маводи мухаддир. Чуноне, ки қаблан зикр шуда буд, нишондиҳандаҳои пешгӯикунанда мукофотпазир гардиданд, ки ба болоравии суръати афзоиши AMPA / NMDA дар VTA, дар ҳоле, ки то ҳол доимӣ нест, барои ин тағйир додани функсияҳои экспертизаи эктептикӣ дар омӯзиши мукофот мусоидат мекунад (Stuber et al. 2008).

Мутаассифона, андозаи баланди AMPA / NMDA новобаста аз шумораи тазоҳурот (ягона ва якчанд), протоколҳои маъмурӣ (мувофиқ ва ғайриманқул) ва дарозии дастрасӣ (дастрасии маҳдуд ва дастрасии васеъ) (Borgland et al., 2004; Chen ва дигарон, 2008; Мамел ва дигарон, 2009). Ин нишон медиҳад, ки афзоиши суръати афзоиши AMPA / NMDA, ки дар VTA DA-ро мушоҳида мешавад, эҳтимолияти воқеии рухсатӣ, эҳтимолияти "salience" -ро ифода мекунад, баръакс, намояндагӣ намудани ташаббуси асосии невропатологӣ, ки бо эҳтимоли афзоиши давомнокӣ идома меёбад.

Пластикии пошхӯрда дар осоишҳои экспертиза дар NAc

Баръакси VTA муолиҷаи яккаҳои кокаин дар қувваи озмоишӣ дар NAc афзоиш намеёбад, вақте ки 24 ҳ (Томас ва дигарон, 2001; Kourrich et al., 2007). Ин мушоҳида ва вақтҳои якхела, ки бо такрори такрори такрорӣ ва бозхондани дки пластикии тавлидшуда дар NAc аз оне, ки дар VTA мушоҳида шудааст, фарқ мекунад. Ҳақиқатан, Вақте, ки такроршавии кокаин (такрори ҳассосияти рафторӣ), пастшавии дараҷаи AMPA / NMDA дар ҷадвали NAc мушоҳида мешавад, вақте ҳаҷми 24 пас аз идораи охиринН (Кюррихс ва дигарон, 2007). Ин депрессияи озмоишӣ аз кокаин такроран бо пластмасса дар VTA алоқаманд аст; Пас аз фишори қатъии функсияи mGluR1 дар VTA, танҳо як мутаносиби кокине, ки ин боиси ихтилоли NAc-ро ба вуҷуд меорад (Мейлели ва дигарон, 2009). Т.ӯ муаллифони ин тадқиқотро такрор мекунад, ки миқёси васеъшавии виртуалии VTA метавонад ба таври ройгон паҳншавии DA ва glutamate дар NAc тавассути тақвияти густариши DA. Ин метавонад дертар ба миқдори плостикии маҳаллӣ дар NAc тавассути таъсир ба секунҷаи circuitability ё ба ҳам пайвастани равандҳои иштибоҳи дохилӣ (Mameli et al, 2009).

Аҳамияти функсионалии депрессияҳои NAc дар давоми давраи шадид қарор дорад, дар ин марҳила маълум нест. Як тавзеи имконпазир метавонад, ки депрессияҳои нейлонҳои NAc микрофилҳои мобилӣ (MSN) ҷавоби худро ба ҳавасмандгардонии табиии табии коҳиш медиҳанд, аз ин рӯ, ба антисония дар вақти рафъи норасоиҳо муроҷиат мекунанд. Он ҳамчунин метавонад бошад, ки камшавии дараҷаи AMPA / NMDA натиҷаи мушакҳо бо нишони мембранаи NR2B-containing NMDA-ро дар бар мегирад (аз ин рӯ, афзоиши потенсиали таносубро зиёдтар мекунад), чунки симои нави сулҳ дар NAc пӯшида мешавад (Huang et al., 2009). Санҷишҳои бесамарии glutamatergic, ки дар ҷараёни мавҷуд набудани сетои қабулкунандаҳои AMPA рехташудаи NMDA-ро мутақобилан функсионалӣ ифода мекунанд, фикр мекунанд, ки қобилияти баландтар барои таҳкими интиқоли озмоишӣ (Исҳоқ, 1995). Пас аз ин, ин симплексҳои оромона метавонанд ба қабули дастгоҳҳои AMPA мусоидат намоянд, ки ин боиси зиёд шудани интиқоли озмоишии эктептикӣ мегардад. Ин механизаи имконпазирро тавсиф мекунад, ки дар сатҳи сатҳи болоравии AMPA ва сатҳи минбаъдаи AMPAR / NMDAR, ки дар NAc, ки дар рафти раҳоӣ (Буддрау ва Гург, 2005; Будреау ва дигарон, 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B-ки дорои receptors NMDA дар NAc низ метавонад дар ташаккули ассотсиатсияҳои маводи мухаддир ифода карда шаванд, ба монанди РИА рехтани ин зергурӯҳро пешгирӣ мекунад, ки CPP дар миқдори миффини МФФ, вале ҳассосияти рафторӣ (Kao et al., 2011).

Баръакс, Кокаин як режими такрории таъсири этилии этилонаро ба нерӯи синтезҳо дар ҷавоб ба пешгӯии қаблии Лицензияи ҳавасмандгардонӣ ҳангоми ҳосил шудани 24 баъди гузашти охирин (Женес ва дигарон, 2011). Ин қобилияти NMDA-қобилиятнок аст, ки баъд аз он ки минбаъд 48-ро хориҷ кардан мумкин аст ва онро LTP ва Литсензия ба вуҷуд намеоранд (Женесс, 2011). Муаллифон чунин тағйиротҳои шадидро дар пластикии NAc ҳамчун нишондиҳандаи аҳамияти потенсиалии ин раванд дар этанололётҳои этанолҳо ба вуҷуд меоранд. Илова бар ин, дар муқоиса бо психофизиологҳо, этилон метавонад дар реакторҳои NMDA фаъолият кунад, то ин ки қобилияти бевосита ба нишондодҳои glutamaterjikро таъсир расонад.

Капитализатсиякунӣ дар NAc, ки пас аз марҳилаи боздошташ мушоҳида мешавад

Дар муқоиса бо депрессияе, ки ҳангоми рафъи шадиди мушоҳидашуда мушоҳида мешавад, қувваи қайди NAc ҷудокунӣ баъди рӯзҳои 10-14 аз бозгашти Кокаин ё Морфин (Қуррис ва дигарон, 2007; Ву ва дигарон, 2012). Илова бар ин, пас аз он ки 7 рӯз аз як маъмури кокаин бармегардад, афзоиши амплитудаи мметаверҳо ва инчунин талафоти LTP, ки аз тарафи ҳавасмандии баланди зудҳизматрасонӣ (HFS) дар ҳам дуҷониба ва ҳамбастагӣ NAc нешерҳои допамен D₁ (қабулкунанда) (Pascoli et al., 2012). Т.Тағироти ӯ дар қобилияти эҷоди пластикаи синаптикӣ ҳамчун мелапластик номида мешавад. Муносибати ғайриинтизомӣ Кокаин низ аз пас аз худтанзимкунии кокаин ба назар мерасанд. Ҳамин тариқ, каламотҳое, ки кокаинро худпардозанд, пас аз ҳафтаи 3 аз нобудшавӣ ё бепарвоӣ дар вирус ки дар қобилияти рушди LTP дар асоси NAc пас аз ҳавасмандгардонии PFC дарк карда мешавад. Ин мушоҳида дар якҷоягӣ бо варақи селексионӣ дар кунҷи воридшударо бо нишон додани қувваи пурраи фишори FEPSP (Moussawi et al, 2009). Имконпазирии иммунитетҳои NAc низ дар шакли афзоиши афзояндаи AMPA тавассути миёнаравӣ пас аз муддати дарозтар аз худтанзимкунӣ (Conrad et al., 2008). Ҷамъоварӣ, ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки қувваи озмоишӣ дар NAc ҳамчун функсияи давомнокӣ, ё чун функсия аз замони маъмурияти аввалин кокаин инкишоф меёбад. Таҳқиқоти охирин тафсири охиринро дастгирӣ мекунад, ки дар он давраҳо дар афзоиши мэтсерҳо дар D₁ Мушаххасоти MSN-ро дар муқобили мушакҳо нишон медиҳанд, сарфи назар аз набудани мавҷуд набудани давомнокии давомноки баъди маъмурияти кокси такрорӣ (Добби ва дигарон, 2011). Аз ин рӯ, ба назар мерасад, ки воқеаҳое, ки ба тағйирёбии интиқоли глюкометрӣ дар NAc оварда мерасонанд, барои инкишоф додани вақт вақт ҷудо мекунанд.

Саҳми унвонҳои мушаххаси AMPA ба ин тағйирот мутобиқи марҳилаи бозхондӣ ва усули маъмурӣ вобаста аст; Рӯзҳои 10-21 ба хориҷ аз худкушӣ ва худидоракунӣ Хизматрасониҳои AMPA-и GluR2-ро барои тағирдиҳии интиқоли AMPA мебинад (Буддрау ва Гург, 2005; Будреау ва дигарон, 2007; Kourrich et al., 2007; Феррарио ва дигарон, 2010) дар ҳоле, ки дар давоми рӯзҳои 21 GluR2 набудани receptorҳои AMPA ба сатилҳо илова карда шудаанд. Натиҷаи охирин ба сурати танҳо вақте ки кокаин идора мешавад (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), дар ҳоле, ки мебинем (Мейлел ва дигарон, 2009). Бо назардошти афзоиши табобати GluR2-кислотаҳои AMPA, он мумкин аст, ки дохилшавии онҳо дар фишори NAc натоиҷро, ки худ худтаъминкунӣ дорад, ба вуқӯъ мепайвандад, ва ин боиси зиёд шудани ҷавобии MSN ба дастовардҳои истилоҳоте, ки дар ояндаи наздик ба кокаин табдил меёбад. Дар ҳақиқат, бастани GluR2-киссетҳои AMPA дар NAc пешгирӣ намудани ифодаи кокаинро ба чашм мехӯрданд (Conrad et al., 2008) ва кокаине, ки аз ҷониби AMPA ё кокаин ба даст овардааст, низ аз ҷониби тазриқи огониклотсидҳо аз GluR1 mRNA ба NAc (Пинг ва дигарон, 2008).

Мушкилоти маводи мухаддир пас аз бозгашт ба қувваи озмоишӣ ба депрессия таъсир мерасонад

Афзоиши қобилияти синамобӣ ва ифодаи ифодаи зергурӯҳҳои AMPA қабулшуда аз ҷониби кокаин дар NAc пас аз бозхондани маъмурияти ғайриҳукуматӣ, ки баъд аз бозгашти когазинҳои минбаъда (бозгашт) (Томас ва дигарон, 2001; Будреау ва дигарон, 2007; Kourrich et al., 2007; Феррарио ва дигарон, 2010). Ҳамин тариқ, депрессияи синтатикӣ бори дигар дар қуттиҳои NAc дар ҳаҷми 24 пас аз ин пакети кокаин (Томас ва дигарон, 2001), ҳол он ки мебинед (Pascoli et al., 2012). Аз ин лиҳоз, дар ин маврид, дар ин маврид бояд қайд кард, ки дар якҷоягӣ бо эффектизатсия ва дар ҳолати амфетамин ҳадди аққал, костроро-миёнаравӣ ва мутобиқат дар бораи GluR2-dependent endocytosis аз receptor postkinaptic AMPA (Brebner et al., 2005). Сатҳи ифодаи ифодаи тасвирҳои резервҳои AMPA пас аз мушкилоти кокаин айни замон муваққатӣ аст, зеро дар давоми 7 рӯзҳои ифодаи тасвир ба сатҳи сатҳҳои муқоисашудаи калкуляторҳои кокаин-пешпазӣ (Ф Ferrario et al., 2010). Ҳамин тариқ, таърихи омори кокаин ва бозгашти қобилият метавонад самти плазмати синамтикӣ дар НА-ро тағйир диҳад.

Яке аз алоқаи бевосита байни қувваи эпидемиологии Cortico-accumbal дар D₁ ҳуҷайраҳои репродуктивии мусбӣ пас аз ситонидани рӯзи 7 ва ифодаи ҳассоскунӣ. Пас аз он, ки баъд аз 7 рӯз аз як маъмури кокаин баровардан мумкин аст, ин синтезҳо дар ҳарду аслӣ ва ниҳонӣ (бо андозаи баланд бо андозаи мметавона) муайян карда мешаванд ва LTP, ки аз ҷониби HFS ба вуҷуд омадааст, кам карда мешавад. Ҳамин тавр, дар бораи D imapses дар D пайдо нашуд₂ ҳуҷайраҳои эҳтимолӣ (Pascoli et al., 2012). Ҳангоми тағирёбии оптимологӣ дар вирус тавассути протоколе, ки ба индустрия маълум аст, Cortico-accumbal synapses on D₁- ҳуҷайраҳои мусбии мусбӣ mEPSC-ро кам карданд ва ифодаи ҳассосияти ҳассоскунӣ пешгирӣ карда шуд. Муҳимтар аз он, қобилияти HFS барои ҷилавгирӣ намудани LTP барқарор карда шуд, ки ин нурҳо (Pascoli et al., 2012), ки ин нишондиҳандаи бевосита байни ин мутаносиби мутобиқшавӣ дар нишастҳои cortico-accumbal ва ифодаи ҳассоскунӣ ба кокаинро нишон медиҳад.

Омилҳои таҳрирӣ

Омили Transcription шудаанд сафедаҳое мебошанд, ки ба силсилаи мушаххаси DNA ба танзим даровардани ген диапазон бо ҳамоҳангӣ бо маҷмӯи полимерикаи RNA (Митчелл ва Тянан, 1989). Омилҳои таҳрир метавонанд дар ҷавоб ба ҳассосҳои экологӣ тавлид ё такаббур кунанд, ки боиси тағйир ёфтани ифодаи генҳо ва функсияҳои ниҳоят нейлон мегардад. Як қатор омилҳои трансплантавӣ барои нақши потенсиалии онҳо дар муомилот муайян карда шудаанд, зеро изҳороти онҳо ва фаъолкунӣ дар роҳи пешгирии нашъамандӣ ба роҳ мондаанд. ΔFosB яке аз ин омилҳои трансплантегияест, ки аз сабаби суботи ғайрииқтидори он таваҷҷӯҳи хоса зоҳир карда шудааст. ΔFosB варианти навъи FosB-ро ташкил медиҳад, ки он бо аъзоёни Фосси оилавӣ, аз ҷумла C-Фос, FosB, Fra1, Fra2, ки ҳамаи гетермерерҳо бо сафедаҳои оилаи Jun (Jun-Jun, JunB ё JunD) моддаҳои фаъолкунанда-1 (AP-1) омилҳои трансфертҳо (Морган ва Currency, 1995). Ин аъзоёни Фосси дигар аъзоёни гуруҳи фосид дар посух ба зудӣ ба идоракунии шадиди равоншиносони равоншиносӣ, вале бо сабаби ноустувории он, ин изҳорот дар муддати як соат ба вуқӯъ омада, ба сатҳҳои бунёдӣ бармегарданд (Грейбиел ва дигарон, 1990; Ҷавонон, 1991; Ҳope ва дигарон, 1992). Баръакс, ΔFOSB дар стриатсия баъд аз маъмурияти музмини музмини ҷамъиятӣ ва ифодаи он якчанд ҳафта пас аз истеъмоли маводи мухаддир давом мекунад (Ҳope ва дигарон, 1994; Nye et al., 1995; Nye ва Nestler, 1996; Пич ва дигарон, 1997; Муллер ва Unterwald, 2005; McDaid ва дигарон, 2006). Маълумот аз таҷрибаҳои рафтор барои ΔFOSB дар баъзе мавридҳое, Бисёр ифодаи ΔFosB дар натиҷаи стриатсия дар баланд бардоштани ҷавобҳои локомотив ба ҳам кокаин ва шадиди кокаин, инчунин хосиятҳои тақвиятии кокаин ва морфин (Келес ва дигарон, 1999; Колби ва дигарон, 2003; Закарё ва дигарон, 2006), дар ҳоле ки монеаи ΔFosB таъсироти рафтори муқобилро инкишоф медиҳад (Peakman et al., 2003). Бо сабаби он, ки қобилияти афзоиш додани хусусиятҳои ҳавасмандгардонии ҳавасмандгардонии маводи мухаддир аз ин қобилият, ин омилҳои трансплантатсия пешниҳод карда мешаванд, ки «муодилаи molecular», ки ба гузариш ба маводи мухаддир мусоидат мекунанд, 2008).

Эпмети энергияи энергияро (CREB) як омили трансплантегие мебошад, ки диққати ҷиддии тадқиқотро бо сабаби плюрализатсияи пешниҳодшудаи пластикӣ (McPherson ва Lawrence, 2007). КРБ дар мағзи сар боқӣ мемонад ва метавонад аз ҷониби як қатор роҳҳои алоҳидаи имову ишора, ки дар фосфориатсия дар серияи 133 (Майр ва Montminy, 2001). CREB (Phosphorylated) CREB (PCREB) табдил додани сафедаи CREB-пайвасткунанда (CBP) -ро, ки ба гинексияҳои генҳои гуногуни зеризаминӣ мусоидат мекунад (Арасин ва дигарон, 1994). PCREB зуд дар таркиб бо суръати постостимулантҳо (Конради ва дигарон, 1994; Kano et al., 1995; Волтҳо ва Blendy, 2001; Choe et al., 2002) ва ин аст, ки барои намояндагӣ кардани механизми хонаҳои хона, ки ба аксуламали рафторӣ ба маводи мухаддир зӯроварӣ (McClung ва Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Мутобиқи ин, аз ҳад зиёд изофаи CREB дар NAc пӯсти молекулаи рангаи кокаин дар парадигма афзалияти (CPP) парадигмро коҳиш медиҳад, дар муқоиса бо муқобили CREB дар ин минтақа (Carlezon et al., 1998; Плиакас ва дигарон, 2001). Ҳамин тариқ, зӯроварии генетикӣ ё монеаи CREB дар чорчӯбаи дральтиум ҳассосиятро ба хусусиятҳои фаъолгардонии физикаи психотиммуланалӣ баланд мебардорад, ки минбаъд низ ба ин гипотеза мусоидат мекунад (Фасано ва дигарон, 2009; Мадина ва дигарон, 2012).

Гарчанде, ки таҷрибаҳо аз таҷрибаҳои CPP ақидаҳои CREB-ро ҳамчун модулҳои манфии мукофотпулии манфӣ, ҳадди аққал дар муқоиса бо кокаин дастгирӣ мекунанд, ин метавонад oversimplification аст. Як қатор тадқиқотҳо бо истифода аз техникаҳои гуногун барои тағйир додани функсияи CREB дар пӯсти NAc ошкор намуданд, ки пешгирии CREB коҳиши кокаинро дар парадигии худтанзимкунӣ коҳиш медиҳад (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Ларсон ва дигарон, 2011), дар ҳоле ки тақвияти кокаин тавассути CREB аз баланд бардоштани нуфуз дар ин минтақа (Ларсон ва дигарон, 2011). Ин омилҳои гуногун метавонанд фарқияти асосии байни равандҳои консессионӣ ва тарҳрезии Pavlovian, инчунин ихтиёрӣ бошанд vs. Идораи ғайриқонунии маводи мухаддир. CPP дар бар мегирад, ки равандҳои омӯзиши ассосиатсияҳо ба ҳисоб меравад ва ба таври ғайримустақим инъикос намудани хосиятҳои ғайримунтазири маводи мухаддир аз маводи мухаддир, ба назар нарасидани маводи мухаддир яклухт (Бари ва Бевинс, 2000). Худтанзимкунии ихтиёрии маводи мухаддир метавонад аз як қатор омилҳои эмотсионалӣ ва қобилияти фаъолияти CREB дар NAc ба коҳиши ҷавобҳо ба ҳассосияти anxiogenic (Barrot et al., 2002) ва рафтори эҳсосоти депрессия (Pliakas et al., 2001) метавонад ба худкушӣ худдорӣ кунад. Бисёре, ки КВД ХИБ аз натиҷаҳои PFC ба кам кардани ҳавасмандгардонии худ ба кокаин (худмухтор) машғуланд (McPherson et al., 2010), нишон медињад, ки таъсири ќувваи CREB барои рафтор низ ба минтаќањои мухталифи миѐна таѓйир меёбад. Ин шояд тааҷҷубовар набошад, зеро, ки трансфертҳои CREB бо навъи ҳуҷайра (Cha-Molstad et al., 2004) ва ин барои он аст, ки муайян кардани тағирот дар ифодаҳои геноград, ки дар поёнтарини CREB, ки ба ин phenotyph саҳм гузоштааст, муҳим аст. Кушодани чизҳои минбаъда ин мушоҳида аст, ки CREB дар ниҳолшиноси NAc барои CPU (nicotine CPP) (Брунзелл ва дигарон, 2009), тавсия дода мешавад, ки механизмҳое, ки дар асоси санҷиши ниҳоии nicotine шаҳодат медиҳанд, аз онҳое, ки кокаин ва морфин асосан аз ҳамдигар фарқ мекунанд, ки аз ҷониби CREB inhibitor дар қуттиҳои NAc (Carlezon et al. 1998; Плиакас ва дигарон, 2001; Барот ва дигарон, 2002).

Механизмҳои эпигаментӣ

Epigenetics як қатор шарҳҳо дорад, вале дар соҳаи неврология он одатан ҳамчун тағирот дар ифодаҳои геносе, ки тавассути тағирёбандаи крепин рух медиҳад, ки тағйирот дар пайдарпаии ДНК (McQuown ва Wood, 2010). Чромбинин ҳолати ДНКро тасвир мекунад, вақте ки дар дохили ҳуҷайра баста мешавад. Воҳиди асосии такрории штатино nucleosome аст, ки иборат аз ҷуфтҳои пойгоҳи 147 дар атрофи октамер иборат аст, ки иборат аз чаҳор ҷуфтҳои histone (H2A, H2B, H3 ва H4) (Luger et al., 1997). Нишонҳои охири терминали аминокислотаҳои мазкур ин метавонад як қатор тағйироти баъдидипломиро дар бар гирад, аз он ҷумла acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, and sumolation (Berger, 2007). Иловаҳо ва бартараф кардани ин гурӯҳҳои функсионалӣ аз охири histone аз ҷониби як қатор тағйироти гидрометрӣ, аз ҷумла acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, and kinases (Kouzarides, 2007). Ин тағйироти гидром ба сигналҳои иштибоҳи омилҳои transcription ва дигар сафедаҳое, ки дар танзими мураттабсозӣ иштирок мекунанд, ва мутобиқати крепинро барои эҷоди ДНН бештар ё камтар ба мошинаҳои трансферт иваз мекунанд (Страдам ва Алис, 2000; Козерзидс, 2007; Taverna et al., 2007). Бинобар ин, механизмҳои эпигаментикӣ воситаҳои муҳими онеро, ки ҳашароти экологӣ метавонанд ба ифодаи генҳо ва ниҳоят рафтори рафторро танзим кунанд, нишон медиҳанд.

Чанде пеш, тағйир додани шрифт ҳамчун як механизми муҳиме, ки тағйироти мухаддироти вобаста ба маводи мухаддир ва рафтори онҳо (Kiraphal ва Нестлер, 2008; Bredy et al., 2010; Муваффакият ва Вуд, 2010; Мазза ва Нестлер, 2011; Робинсон ва Нестлер, 2011). Далелҳои аввалин аз ин таҷрибаҳо аз ҷониби Кумар ва ҳамкорон, ки истифода мебаранд, нишон медиҳанд, ки кокаин тағирёбии histone-ро дар профилактҳои мушаххаси генетикӣ (Кумар ва дигарон, 2005). Махсусан, маъмурияти шадиди кокаин ба H4 hyperacetylation cFos ки дар натиҷа, хобгоҳи H3 hyperacetylation аз тарафи маъмурияти музмини муосир оварда шудааст БДНФ ва Cdk5 тарғиботчиён. Ацетилатсияи гистон интиқоли ферментативии гурӯҳи ацетил ба думи асосии N-терминали гистонро дар бар мегирад, ки ҳамкории электростатикии байни гистон ва ДНК-и заряди манфиро безарар мекунад ва онро ба дастгоҳи транскрипционӣ дастрастар мекунад (Лоидл, 1994). Ин ба қобилияти кокаин барои баланд бардоштани ифодаи омилҳои фосси оилавии аксаран (Graybiel et al, 1990; Ҷавонон, 1991), дар сурате, ки BDNF ва Cdk5 танҳо бо таъсири акрираи доимӣ (Bibb et al., 2001; Гримм ва дигарон, 2003).

Ҳолати гиперагетлиди гипотеза низ метавонад аз ҷониби маъмулият тавассути идораи протеин детастилаз (HDAC) пешгирӣ карда шавад ва ин доруҳо барои тафтиши таъсири афзоиши глобалии актлоқилии гидротатсия бо аксуламалҳои рафтор ба маводи мухаддир зӯроварӣ истифода бурда мешаванд. Идораи системавии протеинњои HDAC дар якљоягї гиперагетлентро дар реаксия ба кокаин дар дохили стриатсия (Кумар ва дигарон, 2005), ва ин иқтидори коксинги коксингӣ ва кокаин (Кумар ва дигарон, 2005; Sun et al.,, 2008; Санчис-Сегура ва дигарон, 2009). Ҳалокати HDAC низ метавонад ҳассосияти маҳдуди электролизро ба ethanol ва морфин баланд кунад ва ба МПФ (Санчис-Сегура ва дигарон, 2009), Бо вуҷуди ин, профилактикони HDAC инчунин барои пешгирӣ кардани ҳассоскунӣ ба як миффи ягона (Jing et al, 2011) ва паст кардани шиддатнокии худ ба кокаин (худмухтор) (Ромеру ва дигарон, 2008). Ин натиҷаҳои муқоисавӣ метавонанд фарқиятҳо дар протоколҳои маъмуриро инъикос кунанд ва муҳимтар аз он, нишон медиҳанд, ки протоколҳои HDAC ба таври ғайриқаноатбахш аксуламалҳои рафториро ба маводи мухаддир дар ҳама ҳолатҳо тақвият намедиҳанд.

Бо сабаби таъсири мусбати онҳо тавассути трансгенҳои гено, профилактҳои HDAC инчунин метавонанд барои навъҳои муайяни омӯзиш мусоидат кунанд (Брейед ва дигарон, 2007; Lattal et al., 2007). Ин наздикон нишон доданд, ки маъмурияти HDAC inhibitor пас аз бозгаштан ба муҳити табиии қаблан кокаин осебпазир метавонад CPP-ро суст кунад ва ин метавонад эҳтимолияти афзоиши сафедаи H3 acetylation дар NAc (Малvaез ва дигарон, 2010). Инфлосияи HDR inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) бевосита ба NAc дар давоми марҳилаи таъмири CPP зиёд кардани музди кокаин (Conditionhal et al, 2007), бо нишон додани он, ки HDAC-ро дар ин минтақа метавонад ба омӯзиши омӯзиш ва барҳам додани ҷубронпулӣ, вобаста ба контексте, ки дар он дору идора мешавад, мусоидат кунад. Таҷрибаҳои минбаъда барои HDAC5 нақш ва нишонаи HDAC-и озмоишӣ дар NAc дар фишори музди кокаин хеле баланд арзёбӣ гардиданд. Идораи Кокаин функсияҳои HDAC5ро танзим мекунад, ки таназзули тавозунии он ва воридоти минбаъдаи воридоти атомҳо ва фишори HDAC5 дар NAc афзоиш додани КППК (Твиггица ва дигарон, 2012). Ҳамин тавр, аз ҳад зиёд ифодаи HDAC5 дар NAc дар марҳилаи марҳилавии CPP пардохти кокаинро меорад, ва ин таъсир бо ифодаи шакли mutant аз HDAC5 дар NAc (Renthal et al, 2007). Ин мумкин аст, ки HDAC5 ин таъсирро бо роҳи пешгирии интиқоли генетикӣ, ки одатан хосиятҳои ғании кокаинро меафзояд, мумкин аст.

Таҳлили геномбинии тағйирёбии хромотин, ки дар NAc дар натиҷаи кокаин рух медиҳад, дар бисёр минтақаҳои тавлидкунандагони генҳои тағйирёбандаи CREB ва ΔFosB тағйирёбандаҳои гуногун доранд (Renthal et al., 2009). Ин таҳлил инчунин ба танзим даровардани ду сутуниум, SIRT1 ва SIRT2, ки сафедаҳое доранд, ки дорои функсияи HDAC мебошанд ва инчунин дигар сафедаҳои эпидемитикиро (deu, 2005). Нишондиҳандаи SIRT1 ва SIRT2 бо афзоиши сафедаҳои H3 ва баланд бардоштани пайвастшавии ΔFOSB дар протогенҳои гентерии онҳо, ки он нишондиҳандаҳои поёнии ΔFosB (Renthal et al., 2009). Танзими баландмақоми SIRT1 ва SIRT2 дорои арзиши рафторӣ мебошад; Сироҷиҳо импортизатсияҳои MSN NAcро коҳиш медиҳанд дар vitro, ва пањншавии фармакологии сириќутинњо мукофоти кокаинро кам мекунанд, њол он, ки фаъолияташон ба кокаин (мукофотњо) 2009).

Илова ба наќши функсионалии HDAC, тањќиќоти генетикї инчунин барои оксиди acetyltransferases (HATs) дар миёнаравї баъзе мафњумњои рафториро ба маводи мухаддир зўроварї нишон доданд. Мутаассифона, механизми муҳимтаре, ки тавассути он БМБ қобилияти такмили генофонсаро тавассути фаъолияти ХАТТ-и худ (Bannister and Kouzarides, 1996), ва натиҷаҳои охирини фаъолияти ХАТ-и КМП дар баъзе тағйироти эпидемиологӣ, ки аз таъсири нашъамандӣ оварда шудаанд, таъсир мерасонанд. Дар ҷавоб ба кокси шадиди КМП ба кор гирифта мешавад ФосБ ки дар он оксилон H4 оксид шудаанд ва ифодаи FosB (Левин ва дигарон, 2005). Дар haploinsufficient for CBP, каме CBP ба протокол дохил карда мешавад, ки ба коҳиши камшавии гидрилатсиякунонии histone ва ифодаи FosB. Ин ҳамчунин ба ҷамъоварии камтар аз ΔFOSB дар стриат мувофиқат мекунад ва ин ҳайратовар нест, ки ин нишондиҳандаҳо ба ҳассоскунӣ дар посух ба мушкилоти Кокаин (Leviine et al., 2005). Сониян, бо истифода аз системаи эритросонии ремиксинг Malvaez ва ҳамшарикон нақши фаъолияти CBP-ро, ки махсусан дар NAc дар баргаштан ва рафтори геноксикатсияшудаи генетикӣ ҷойгир шудаанд, таҳқиқ мекарданд (Малvaез ва дигарон, 2011). Маълумот дода шуд, ки бетартибиҳои маъмули CBP дар NAc боиси кам шудани acetylation histone ва c-Фос, ва фаъолшавии космотро ба вокуниш ба кокаинҳои шадид ва музмин (Малvaез ва дигарон, 2011). Пардохтҳои Кокаин низ дар ин мушҳо пешгирӣ карда шуданд, ки далелҳои аввалине, ки фаъолияти CBP дар НА барои ташаккули хотираи марбут ба маводи мухаддир муҳим аст (Малvaез ва дигарон, 2011).

Ба наздикӣ, озмоишҳои лабораторияи Кандел нишон доданд, ки механизмҳои эпигенетикӣ метавонанд қобилияти фарзияи никотинро ҳамчун "доруи дарвоза" амал кунанд. Мушҳое, ки пеш аз таъсири кокаин ба таври музмини пешакӣ бо никотин пешакӣ муқаррар карда шуда буданд, ҳассосияти такмилёфтаи локомотор ва мукофоти кокаинро нисбат ба мушҳои соддалавҳонаи никотин нишон доданд (Левин ва дигарон, 2011). Илова бар ин, пешгирӣ кардани нитотин ба депрессияи LTA дар озмоишҳои экспертизаи дар НAc асос ёфтааст, ки таъсири он бо никотин танҳо набуд. Таҳлили тағйиротҳои гологӣ, ки аз ҷониби 7-рӯзи нопотинии рӯзи ҳозира ошкор карда шуд, ошкор гардидани H3 ва H4 acetylation ФосБ Обунакунанда дар стриатум, таъсире, ки дар посух ба маъмурияти кокаинии 7-рӯза он қадар равшан набуд. Фаъолияти HDAC дар стриатуми мушҳои бо никотин коркардшуда коҳиш ёфтааст, аммо дар мушҳое, ки бо кокаин коркард шудаанд, бетағйир мондааст. Ҷолиби диққат аст, ки сукути як inhibitor HDAC мустақиман ба NAc қодир буд, ки таъсири пешгӯии никотинро дар тақвияти таъсири кокаин тақлид кунад. Ҳангоме ки мушҳоро пеш аз никотин бо кокаин кор карданд, ҳеҷ кадоме аз ин тағирот мушоҳида нашуд, ки ин хусусиятҳои муваққатии ин таъсирҳоро тасдиқ кард. Ин маҷмӯи таҷрибаҳои шево тавзеҳи эпигенетикии имконпазирро дар бораи он овардааст, ки чаро тамокукашӣ қариб ҳамеша аз истифодаи кокаин дар аҳолии инсон пештар аст (Кандел, 1975; Kandel et al., 1992).

Илова бар ба histone acetylation, methylation histone низ ба наздикӣ ҳамчун тағйироти хромотинӣ вобаста ба маводи мухаддир тавсиф шудааст (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Методй мелодй илова кардани enzymatic аз як, ду ё се мим ба линза ё arginine пасмондаҳо дар N-терминалии охири histone буда, вобаста ба хусусияти тағйирот (Рис ва Allis , 2001). Тадқиқоти аввалин барои муоинаи генони генетикӣ, ки аз тарафи кокаин ба даст оварда шудааст, ба муайян кардани ду контексти methyltransferases, сафедаҳои G9a ва G9a монанди GLP, ки дар NAc 24 боқӣ мемонанд, ки дар натиҷа ҳам кокаин ва ҳам кокаинҳои ғайриозуқа - идоракунӣ (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Ин пастсифат бо камшавии монанд дар лимуи H3 9 (H3K9) ва MNNXX (H27K3) пайваст карда шудааст. Баъд аз ин, G27a дар баланд бардоштани нуфузи NAc нишон дод, ки нишондиҳандаи кокаин ба сабаби генҳои интихобшуда коҳиш ёфтааст, коҳиш додани кокаинро, ки аз ҷониби CPP муайян карда шудааст, афзоиш медиҳад ва афзоиши дендритро ба паҳншавии шиддатнокии одатан, ки дар ҷавоб ба коагайина такроршаванда (Maze et al. 2010). Дар муқоиса бо ифодаи G9a дар NAc, ки боиси афзоиши зичии рентгении дендритӣ ва мукофоти кокаин гардид. Кадом далелҳо мавҷуданд, ки ин тағйиротҳои кокаинӣ дар таркиби G9a ва минбаъд дар H3K9 ва H3K27 коҳишёфта аз ҷониби ΔFosB (Maze et al., 2010). Дар маҷмӯъ, ин озмоишҳо барои муомилоти histone аз ҷониби G9a дар баъзе аз оқибатҳои рафтор ва биохимикии дарозмуддат ба кокаин такроран нақши муҳимро муайян карданд.

Ба наздикӣ, trimethylation лотинии H3 9 (H3K9me3), ки пештар қайд карда шуд, аломати нисбатан мӯътадили гетерограмма нишон дода шудааст, ки дар NAc бо таъсири омезиши шадиди акушерӣ ва музмини доимӣ (Maze et al., 2011). Кокаинҳои такроршаванда боиси коҳиши шиддатнокии H3K9me3, ки махсусан дар минтақаҳои геномии ғайриманқул ғанӣ шуда буданд (Maze et al, 2011). Ин натиҷаҳои ибтидоӣ нишон медиҳанд, ки таъсири кокаинҳо такроран ба эмгузаронии унсурҳои муайяни ретроспективӣ дар NAc невунҳо оварда мерасонад ва он аз оқибатҳои рафтори ин усулҳои эпидемиологии нав маълум мегардад.

Бо назардошти хусусияти устувори маводи мухаддир, тадқиқоти охирин низ нақши мелиоративии DNA-ро таҳия намуд, ки мутобиқати мутобиқати эпигаменти муқоиса бо тағйироти гидромез мебошад. Методологияи DNA дорои илова намудани гурӯҳҳои мелитаҳо дар асоси ДНК дар ДНК мебошад, ва он умуман бо зӯроварии кӯтоҳ (Stolzenberg et al., 2011). Таҳлили ғадуди косаҳое, ки дар давоми рӯзҳои 7 гузаранд, ё худ санҷиши кокаини дар давоми рӯзҳои 13 ошкор карда шуданд - танзими танзими DNTTNUMXa DNGT3a дар NAc 24 баъд аз охирин кокаин (Laplant et al., 2010). Баръакс, пас аз заҳролудшавии коксоизии доимӣ (ҳам ҳафтана ва ҳам барои ҳомиладори 3 ё даврӣ) ва давомнокии рӯзи 28, dnmt3a mRNA пайдо шуд, ки дар NAc (Laplant et al., 2010). Муваффақияти Methylation DNA / DNMT3a, ки махсусан дар NAc махсусан барои баланд бардоштани ҳардум CPP ва ҳассосияти косинатсия ба кокаин нишон дода шудааст, дар муқоиса бо экспертизаи DNMT3a дар ин минтақа мушоҳида шудааст. Илова бар ин, монеаи DNMT3a дар NAc низ афзоиши кокаин ба сабаби зичии рентгении дендритӣ (Laplant et al., 2010). Меъёрии рафтори тағйирёбии кокаин вобаста ба зичии нобаробарии NAc ҳанӯз ҳам хуб нест. Манзуратҳое, ки пешгирӣ кардани сутунҳои заҳролудшудаи маводи нашъадорро ба коҳиш додани хосиятҳои ғании кокаин нишон доданд (Руссо ва дигарон, 2009; Maze et al., 2010); Бо вуҷуди ин, тадқиқотҳои дигар ошкор намуданд, ки монеаи спиногенез мукофоти кокаинро баланд мекунад (Пулппарачарвил ва дигарон, 2008; Laplant et al., 2010). Чуноне ки кокаин танзими танзими хеле мураккабро аз намудҳои гуногуни дендритӣ дар ҷараёни мароқ зоҳир кардан ва хориҷ кардан (Шин ва дигарон, 2009), тавсия дода шуд, ки ин фарқиятҳо аз навъи дандонпизишкҳо, ки тағйир ёфтаанд (Laplant et al., 2010).

Аз таҷрибаҳое, ки дар ин ҷо тавсиф шудаанд, равшан аст, ки танзими нармафзори спирти эпидемиологии ҳуҷайраҳо механизми асосии механизмҳои таъсирбахши аксуламалҳои рафторӣ ба маводи мухаддир ва омӯзиши мукофотпазирро нишон медиҳад. Қадами муҳиме хоҳад буд, ки муайян кардани он ки ин тағйироти эпидемия бештар ба ҳолати бемории табобати инсон дахл дорад. Бо назардошти он, ки марбут ба маводи мухаддир танҳо ба одам ва ҳайвонҳо монеа эҷод кардан кофӣ нест, ворид намудани моделҳое, ки ба таври мӯътадил нишон медиҳанд, аломатҳои ғайриқонунии маводи мухаддир, аз қабили истеъмоли мухаддироти мухаддир ва бозгашти онҳо аз арзиши назаррас мебошанд.