Бемории физикии Департаменти функсионалии Департаменти функсионалии Департаменти функсионалии Департаменти функсионалии Департаменти функсионалии Департаменти Департаменти Департаменти Департаменти Департаменти Департамент мебошад

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Дар Интернет нашр шудааст Aug 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

мавҳум

Enrанигардонии муҳити зист вобастагии муҳофизаткунанда ва фенотипҳои депрессияро дар каламушҳо ба вуҷуд меорад. ΔFosB як омили транскриптест, ки мукофотро дар майна ба танзим медарорад ва ба стрессҳои равонӣ ва инчунин маводи мухаддир таҳрик медиҳад. Аммо, нақши «ФосБ» дар фенотипҳои муҳофизати бойшавии муҳити атроф хуб омӯхта нашудааст. Дар ин ҷо, мо нишон медиҳем, ки osFosB дар каламушҳо дар шароити ҷудошуда (IC) ба воя расонида шудааст, дар муқоиса бо онҳое, ки дар ҳолати ғанӣ (EC) дар посух ба фишори стресс ё кокаин.

Стрессҳои музмини музмин ё табобати музминии кокаин ҳар як сатҳи баландтари протеини ФосБ-ро дар афзоиш додани каламушҳои IC (NAc) аз каламушҳои IC зиёд мекунад, аммо на каламушҳои ЕС бинобар ҷамъшавии базальные базалии ΔFosB дар шароити ИК дида мешаванд..

Аз ҳад зиёд фишори изтиробии вирусии миёнаравӣ дар “FosB” дар қабати NAc аз каламушҳои ҷуфтдор (яъне новобаста аз бойшавӣ / ҷудошавии муҳити зист), оператори вокуниш ба сахарозро ҳангоми гуруснагӣ зиёд мекунад, аммо вокунишро дар ҳайвонҳои серғизо коҳиш медиҳад. Гузашта аз ин, "изофаборизатсияи ФосБ худидоракунии кокаинро коҳиш медиҳад, аз байн рафтани талафоти кокаинро афзоиш медиҳад ва барқароркунии худидоракунии кокаин тавассути кокаинро коҳиш медиҳад; тамоми бозёфтҳои рафторӣ бо фенотипи ғанигардонӣ мувофиқанд.

Баръакси ин, "ФосБ аз ҳад зиёд фишор ба ҷавобҳои каламушҳо дар хона дар якчанд санҷишҳои рафтори изтироб ва депрессия тағир наёфт.

Ҳамин тавр, ΔFosB дар Мимикҳои ниҳонии NAc фенотипи вобастагии мухофизатӣ, аммо на фенотипи муҳофизати бойшавии муҳити зист.

Калидвожаҳои: [increment]FosB, бойгардонии муҳити зист, депрессия, худидоракунии кокаин, вируси аз adeno марбут (AAV), изтироб

Муқаддима

Таҷрибаи ҳаёт, хусусан дар марҳилаҳои аввали ҳаёт, ба рафтори ҳайвонот дар тӯли ҳаёт таъсири амиқ дорад. Муҳити зист дар осебпазирӣ ва муқовимат ба мушкилоти равонӣ дар одамон нақши муҳим мебозад (Элисе ва дигарон,, 2013; Акдениз ва дигарон, 2014; Като ва Ивамото, 2014; ван Винкел ва дигарон, 2014). Дар моделҳои хояндаҳо, ки дар муҳити ғанӣ аз аз синамаконӣ то синни хурдсолӣ зиндагӣ мекунанд, гузориш дода шудааст, ки вобастагӣ аз муҳофизат ва фенотипҳои депрессия ба вуҷуд меоянд (Грин ва дигарон, 2002, 2003, 2010; Лавиола ва дигарон, 2008; Солинас ва дигарон, 2008, 2009; El Rawas ва диг., 2009; Тил ва дигарон, 2009, 2010). Дар ин парадигма, ҳайвонҳо ба ҳолати ғанӣ (EC) таъин карда мешаванд, ки дар он ҳайвонҳо дар хона нигоҳ дошта мешаванд ва дастрасии ҳаррӯза ба ашёҳои навро доранд ё ҳолати ҷудошуда (IC), ки дар он ҳайвонҳо ягонаанд бидуни навсозӣ ё иртиботи иҷтимоӣ. Ҳайвонот дар ҳолати ғанӣ парваришёфта, аз ҷумла иртиботи иҷтимоӣ, машқҳо ва навовариҳо, тақвияти камтар ва ҷустуҷӯи кокаин ё амфетаминро дар парадигмаи худидоракунии маводи мухаддир нишон медиҳанд. (Грин ва дигарон, 2002, 2010). Илова ба фенотипи вобастагӣ чунин таъсир ба бойсозӣ ба мисли антидепрессант дар моделҳои ҳайвоноти депрессия меорад (Грин ва дигарон, 2010; Ҷа ва дигарон, 2011). Махсусан, ҳайвоноти бойкардашуда дар рафтори афзалияти сахароза коҳиш ёфтани рафтори анҳония, камшавии иҷтимоӣ дар санҷиши муштараки иҷтимоӣ ва камҳаракатӣ дар озмоиши маҷбурии шиноварӣ (FST) нишон медиҳанд. Сарфи назар аз таъсироти анти-нашъамандӣ ва антидепрессант, механизмҳое, ки ин намудҳои муҳофизаткунандаи бойшавии муҳити атрофро дар бар мегиранд, ба пуррагӣ нофаҳмо боқӣ мемонанд, гарчанде ки таҳқиқоти қаблии мо дар коҳиши фаъолияти омили транскрипциясы, CREB, дар ядроҳои аккумуляторҳо (NAc) нақш доштаанд. ) дар миёнаравӣ кардани баъзе оқибатҳои бой гардонидани муҳити зист (Грин ва дигарон, 2010; Ларсон ва дигарон, 2011). Ҳамин тариқ, ҳадафи ин таҳқиқоти дифференсиалӣ истифодаи усули илмии муайян барои муайян кардани механизмҳои молекулии устуворӣ мебошад, ки баъдтар метавонанд ба клиника интиқол дода шаванд. Ин равиш эквиваленти экологӣ ба стратегияҳои хуб таҳияшудаи генетикӣ ба монанди селексияи интихобӣ мебошад (МакБрайд ва дигарон, 2014).

Дар ин ҷо мо ба як омили дигари транскрипт - FosB, ки дар NAc бо шаклҳои муайяни стресс ё қариб ҳамаи маводи мухаддир сӯиистифода мешавад, диққат медиҳем, аз он ҷумла кокаин, морфин, машрубот, никотин ва амфетамин (Ҳоп ва дигарон, 1992; Келз ва Нестлер, 2000; Перротти ва дигарон, 2004, 2008). Ҳамчун як омили транскрипт, ΔFosB бо сафедаҳои оилавии Jun, беҳтараш JunD, як комплекси фаъоли AP-1-ро ташкил медиҳад, ки ба унсури вокуниши AP-1 пайваст мешавад ва барои транскриптсияи транскриптҳои генҳои мақсадноки он пайваст мешавад (Nestler, 2001), гарчанде ки таҳқиқоти нав нишон медиҳад, ки osFosB инчунин метавонад ҳамҷинсгаро амал кунад (Ванг ва дигарон, 2012). Протеини osFosB як ихтилофи тақсимшудаи он аст ФосБ ген, ки боиси сафедаи ΔFosB аз ду домени дегрони C-терминал мегардад, ки протеини ΔFosB аз таназзули босуръат бо FosB ва дигар протеинҳои Fos-оила пешгирӣ мекунад. Азбаски ΔFosB дар NAc бениҳоят мӯътадил аст, ΔFosB дар муқобили сафедаҳои Fos нисбат ба дигар сафедаҳои музмин ва музмин хеле гуногун аст. Withангоми протсессҳои такрорӣ ба маводи мухаддир ё стресс proteinФосБ протеин тадриҷан рӯзҳо то ҳафта ҷамъ мешавад ва давом мекунад, дар ҳоле ки сафедаҳои FosB ва дигар сафедаҳои Fos танҳо ба муддати кӯтоҳ (соат) ворид мешаванд ва пас аз дучоршавӣ пас индуксияи афтандашавандаро инкишоф медиҳанд (Нестлер ва дигарон, 2001; Нестлер, 2008).

Аҳамияти «ФосБ» на танҳо дар он аст, ки вай маводи мухаддирро бадрафторӣ ва стресс кардааст, балки рафтори ҳайвоноти «ФосБ» дар майна ба рафтори ҳайвонот таъсир расонидааст. Интихобкунии ΔFosB дар нейронҳои миёнаи spyn дар мушҳои калонсолон ҳассосияти локомотивро дар посух ба кокаинҳои шадид ва такрорӣ меафзояд, инчунин аксуламалҳои қаноатбахш ба кокаин дар парадигмаи ҷои шартӣ ва мустаҳкамкунӣ (Келз ва дигарон, 1999; Келз ва Нестлер, 2000; Колби ва дигарон, 2003).

Гарчанде ки фенотипҳои вобастагии муҳофизатӣ ва депрессия барои каламушҳои аз ҷиҳати экологӣ бой тавсиф шудаанд, нақши эҳтимолӣ барои forFosB дар миёнаравӣ кардани ин фенотипҳои муҳофизатӣ пурра арзёбӣ нашудааст. Таҳқиқоти қаблии ғанисозии муҳити зист нишон доданд, ки дар муқоиса бо муҳити муқаррарӣ (SE), сатҳи бойи hedFosB дар ҳарду D1 ва D2 нейронҳои майнаи spiny минтақаҳои стриаталиро дар мушҳо зиёд мекунад (Солинас ва дигарон, 2009; Лобо ва дигарон, 2013). Илова бар ин, каламушҳои бойкардаи Вистар дар муқоиса бо каламушҳои SE ба баландшавии cellsFosB ҳуҷайраҳои мусбӣ дар NAc ва cortex prefrontal нишон доданд, ки нақши эҳтимолии ΔFosB дар фенотипи муҳофизаткунанда ба никотинро нишон медиҳад. (Венебра-Муноз ва дигарон, 2014). Гузашта аз ин, дар изтироб аз мушакҳои "FosB" дар тӯли striatum мушҳо ҳаррӯзаи чарх афзоиш меёбад, ки метавонад ба афзоиши фаъолияти каламушҳо дар муҳити ғанӣ монанд бошад (Верме ва дигарон, 2002).

Дар таҳқиқоти ҷорӣ мо фарз кардем, ки: (1) ғанигардонии муҳити зист ҷамъшавии сатҳҳои базавии ΔFosB дар NAcро афзоиш медиҳад; ва (2) ин ҷамъшавии osFosB ба таъсири муҳофизати бой гардонидани муҳити зист мусоидат мекунад.

Мавод ва усул

Ҳайвонот

Барои ғанисозии муҳити зист, каламушҳои мардонаи Спрага-Доули (Харлан, Хьюстон, TX, ИМА) ба таври тасодуфӣ ба хонаи EC ё IC аз рӯзи баъди таваллуд 21 то 51 таъин карда шуданд. Каламушҳои EC дар як қафаси металлии калон (20 × 70 × 70 см) бо якчанд ашёи пластикии сахт (бозичаҳои кӯдакон, зарфҳои пластикӣ, қубурҳои PVC ва ғайра) гурӯҳӣ буданд. Ин объектҳо бо ашёҳои нав иваз карда шуданд ва ҳар рӯз ба конфигуратсияи нав табдил дода мешаванд. Каламушҳои IC танҳо дар қафасҳои поликарбонати стандартӣ ҷойгир карда шудаанд. Каламушҳо дар тамоми озмоишҳо дар ин шароит боқӣ монданд ва ҳама озмоишҳои рафторӣ ва биохимиявӣ пас аз 70 рӯзи синну сол оғоз ёфтанд (яъне ҳадди аққал 51 рӯзи бойшавӣ / ҷудошавӣ). Барои изофаи фишори osFosB, каламушҳои мардонаи Спраги-Доули (Харлан, Хьюстон, TX, ИМА) ба андозаи 30 – 225 g гирифта шудаанд ва дар қафасҳои поликарбонати ҷуфт ҷойгир карда мешаванд, пеш аз он ки онҳо бо векторҳои вирусии adeno-алоқаманд сӯзандору. oФосБ бо протсессияи сабз (GFP) ё танҳо GFP ҳамчун назорат (ба зер нигаред). Chow стандарти об ва об барои ҳама каламушҳо озодона дастрас буданд, ба истиснои санҷишҳои рафтор ва танзими ғизо. Ҳама каламушҳо дар як муҳити назоратшаванда нигоҳ дошта мешуданд (ҳарорат, 250 ° C; намӣ нисбӣ, 2%; ва 22 с даври рӯшноӣ / торик, чароғҳои 50 с) дар Ассотсиатсияи Арзёбӣ ва Аккредитатсияи Лабораторияи Нигоҳубини Animal (AAALAC) тасдиқшуда . Ҳама таҷрибаҳо ба дастури NIH оид ба нигоҳубин ва истифодаи ҳайвоноти лабораторӣ ва Кумитаи Институти институтсионалии нигоҳубин ва истифодаи ҳайвонот мувофиқанд.

Пойдоркунии муҳити зист як манипулясияи мураккаб мебошад, ки аз навовариҳо, тамоси иҷтимоӣ ва машқ иборат аст. Хонаҳои ҷудошуда тамоси иҷтимоӣ ба даст меоранд ва ба ин васила EC-ро муаррифӣ мекунанд (ниг. Дастури NIH). Ҳамин тариқ, гурӯҳи назоратии мувофиқ барои ҳолати навоварӣ, тамос ва машқҳои иҷтимоӣ ин гурӯҳи бидуни навовариҳо, тамоси иҷтимоӣ ё машқ, ҳолати IC бошад. Каламушҳо IC нишонаҳои стрессҳои музминро нисбат ба каламушҳои Е камтар нишон медиҳанд. Махсусан, каламушҳои ЕК адреналҳои калонтар доранд (Mlynarik et al., 2004), ҷавобҳои CORT номаълум (Зинаҳо ва дигарон,. 2011), индуксия кардани генҳои фаврӣ-барвақттар (Жанг ва дигарон, дастур дар омодасозӣ) ва ulation ҷамъшавии FosB (Solinas et al., 2009; Лобо ва дигарон, 2013), ҳама нишонаҳои стрессҳои музмин (Crofton et al., баррасӣ).

Стресси равонӣ

Каламушҳои бойкардашуда ва ҷудошуда дар маҳдудкунакҳои яквақтаи пластикии мулоими пластикӣ (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, ИМА) барои 60 дақиқа барои 1 рӯз ё шадид 9 рӯз (такрорӣ) ҷойгир карда шуданд. Барои санҷишҳои кӯтоҳмуддати mRNA, каламушҳои 30 (каламушҳо дар 5 дар гурӯҳ) пас аз оғози давраи охирини фишори маҳдудсозӣ 30 дақиқ карда шуданд, мағзи каламушҳо бароварда шуд ва NAc барои таҳлили mRNA ҷудо карда шуд. Барои иммуногистохимия, каламушҳои 12 бо шӯр ва 4% параформальдегид, мағзиҳо ҳосил карда шуда, дар 4% параформалдегид ҷойгир карда шуданд ва дар 20% глицерол дар 1xPBS дар 4 ° C нигоҳ дошта шуданд. Майнаҳои каламуш дар 40 мкм бо микротроми яхбаста бурида шуданд. Пас аз фишори ниҳоӣ мағзҳо 24 соат ҷамъ шуданд, то протеини пурраи FosB вайрон шавад (Перротти ва дигарон, 2008).

Худидоракунии дохили дохили кокаин бо бойгардонии муҳити зист

Имплантатсияи дохили катетер

Каламушҳо бо истифода аз кетамин (100 мг / кг IP) ва ксилазин (10 мг / кг IP) анестезизатсия карда шуданд ва ба раги каҷак катетерҳои силиконӣ дохил карда шуда, аз пӯст аз қафои ҳайвонҳо баромаданд. Ҳар рӯз ба катетерҳо бо 0.1 мл маҳлули стерилии шӯр, ки дорои гепарин (30.0 U / мл), калий пенициллин G (250,000 U / мл) ва стрептокиназа (8000 IU / мл) мебошад, бо мақсади пешгирии сироят ва нигоҳ доштани патентнокии катетер дар тӯли тамоми вақт. таҷрибаҳо.

Худидоракунии кокаин бо бойгардонии муҳити зист

Даҳҳо каламуши бойкардашуда ва 20 дар камераҳои оператсионии 30 × 24 × 21 см (Med-Associates, St. Albans, VT) ҷойгир карда шуданд ва ба фишор барои инфузияҳои кокаин (0.5 мг / кг / инфузия, таъминоти NIDA, Институти секунҷаи таҳқиқотӣ, НК, ИМА) ё дар як ҷадвали муқарраршудаи 1 (FR1) барои 2 соат дар як шабонарӯз дар маҷмӯъ 14 рӯз. Барои нигоҳ доштани истеъмоли шабеҳи кокаин дар байни гурӯҳҳои EC ва IC ҳадди инфузияҳои 30 дар як ҷаласа мавҷуд буд. Қобилияти коркарди матоъ бо намунаҳои 30 маҳдуд буд, аз ин рӯ, каламушҳои камтарин дар ҳар гурӯҳ коркард намешуданд ва Ns of 8 барои кокаин ва 7 барои гурӯҳҳои шӯр монда буданд. Ҳамин тариқ, дар байни истеъмоли умумии кокаин ё timecourse инфузия байни каламушҳои EC ва IC ягон фарқияти EC / IC мавҷуд набуд. Майнаҳои каламушҳо 3 соат пас аз оғози ҷаласаи охирини худидоракунии ҳосил карда шуданд ва NAc барои mRNA ва таҳлили сафедаҳо ҷудо карда шуд. Як тарафи NAc барои blot ғарбӣ, тарафи дигар барои qPCR истифода мешуд.

Маъмурияти ғайри кокентии кокаин бо бойсозии муҳити зист

Барои муқоиса бевосита бо адабиёти қаблан нашршуда (Ҳоп ва дигарон, 1994; Chen ва дигарон, 1995), EC (N = 12) ва каламушҳои IC (N = 12) бо шӯр ё 20 мг / кг кокаин ба таври дохилӣ (IP) дар давоми 1 рӯз (шадид) ё 9 рӯз (такроран) ворид карда шуд. Як намунаи EC ҳангоми коркард гум шуд. Гурӯҳи шадид дар тӯли рӯзҳои 8 сӯзандоруи тазриқӣ ва як маротиба тазриқи кокаинро дар рӯзи 9 гирифтанд, то ҳамаи каламушҳо ҳамон миқдори тазриқҳоро гирифтанд. Пас аз тазриқи охирин мағозаҳо 30-ро гирифтанд ва NAc барои таҳлили mRNA ҷудо карда шуданд.

Теъдоди mRNA бо истифода аз qPCR

РНК тавассути гомогенизатсияи дар RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX) ҳосил карда шуда, РНК-ро аз ДНК ва сафеда бо истифодаи хлороформ ҷудо карда, тамоми РНК-ро бо изопропанол часпид. ДНК-и ифлоскунанда хориҷ карда шуд (TURBO DNA-Free, Life Technologies, CA, ИМА) ва 5 ug аз РНК тозашуда ба cDNA баргардонида шуд (SuperScript III First Strand Synthesis: Каталоги Invitrogen # 18080051). ΔFosB mRNA бо истифодаи миқдори воқеии PCR (SYBR Green: Биосистемаҳои амалишаванда, Фостер Сити, CA) дар терможикҳои фаврии 7500 термоциклҳои зуд бо дастурҳое, ки танҳо detectFosB-ро муайян мекунанд (пеш: AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT; баръакс: GCCGAGACTACTACTACTACT) барои муайян кардани каламуш GAPDH (пеш: AACGACCCCTTCATTGAC; баръакс: TCCACGACATACTCAGCAC). Пеш аз озмоиш ҳама дастурҳо боэътимод ва муайян карда шуданд (Alibhai et al., 2007).

Блоки ғарбӣ

Тарафи рости NAc аз кокаин ё каламушҳои худидоракунанда дар EC ва IC калибр дар як буфер дар бар мегирад, ки сахароза, Hepes буфер, фториди натрий, 10% SDS ва протеаз ва фосфатаза ингибиторҳо (Sigma-Aldrich: P-8340, P) -2850, P-5726). Консентратсияи сафеда бо истифодаи маҷмӯаи Пирс BCA протеинҳо (Thermo Scientific, IL, ИМА) баҳо дода шуд. Азбаски сафедаи аз як калам ба даст овардашуда барои таҳлил кофӣ набуд, намунаҳои 2 аз ҳамон гурӯҳ якҷоя карда шуданд, ки намунаҳои 4-ро барои ҳар як гурӯҳ истеҳсол карданд. Намунаҳои протеинҳо дар 95 ° барои 5 дақиқа таназзул ёфта, дар гелиенти 10 – 20% полиакриламид (Criterion TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, ИМА) сипас ба поливинилидини фториди (PVDF) мембрана интиқол дода шуданд (Милипор, MA, ИМА) ). Мембрана бо блокировкаи дараҷаи пӯсида (шири хушк), ки бо ΔFosB антибиотики ибтидоӣ (харгӯш, 1: 1000, #2251, ячейкаи сигнализатсия технология, MA, ИМА) ва бо антиденати ибтидоӣ β-актин (муш, 1: 1000) инкубатсия карда шудааст. , Технологияи сигнализатсия дар ячейка, MA, ИМА), бо TBST шуста шуда, сипас бо флюресцент антибиотикҳои дуввум (зидди харгӯш (780 nm), зидди зидди муш (680 nm), 1: 15000, Li-Cor Bioscities, NE,) ИМА). Пас аз он блокҳои ғарбӣ ба намоиш гузошта шуданд (Одиссея, Ли-Кор Биосистемаҳо, ІН, ИМА) ва сатҳи сафедаҳо бо нармафзори Одиссей.

Иммунохогохимия

Барои расми Тасвири 11 (N = 3), ҳуҷайраҳои дорои ΔFosB тавассути нишонаи иммуногистохимиявии ΔFosB дар NAc иловаро, ки бо DAB (маҷмӯаи DAB пероксидаза субстрат, Vector Laboratories, Калифорния, ИМА) бо рангубори иммуногистохимиявӣ намоиш дода шуданд ва ҳисоб карда шуданд. Майнаҳо ҷудо карда шуданд, ҷойгир карда шуданд, криопротектор карда ба 40 мкм иловаро дар бар мегирад, ки NAc-ро дар микротроми яхкардашуда тақсим мекунад (Leica Biosystems, IL, ИМА). Иловарҳо шинокунанда боқӣ монданд ва бо 1xPBS қабл аз пошидани пероксидаҳои эндогенӣ, пеш аз бастан бо 3% саратони муқаррарии буз (Ҷексон ImmunoResearch, ПА, ИМА) бо 0.3% тритон ва авидин D (Vector Laboratories, CA, ИМА) пошида шуданд. Иловараҳои NAc бо як шабонарӯз бо антитело-и ибтидоии FosB инкубатсия карда шуданд (1: 1000, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, ИМА) бо 3% бузу сар, 0.3% тритон, 1xPBS ва маҳлули биотин (Vector Laboratories, CA, ИМА). Гарчанде ки ин антидено ҳам FosB ва ҳам ΔFosB-ро эътироф мекунад, тадқиқоти қаблии ғарбӣ нишон доданд, ки ҳангоми 24 h пас аз ҳавасмандкунӣ, қисми зиёди сигнали иммуногистохимиявӣ аз ΔFosB иборат аст, зеро FosB пеш аз 24 h хеле бадтар шудааст (Perrotti et al., 2008). Пас аз шустушӯй, иловаро бо антибитидаи дуюми антиби харгис IgG (Vector Laboratories, CA, ИМА), хуноба буз ва 1xPBS инкубатсия карда шуд. Сипас, иловаро бо доғи комплекси авидин-биотин (ABC) барои 15 дақиқа инкубатсия карданд (Thermo Scientific, IL, ИМА). Дар ниҳоят, иловаро бо этанол ва CitriSolv насб карда, дегидратсия карданд (Fischer Scientific, MA, ИМА) ва бо DPX (Fisher Scientific) пӯшонида шуда буданд. Барои ҳисобкунии ҳуҷайраҳо, қисмҳо аз Bregma + 1.80 то + 1.44 аз ҳар як ҳайвон гирифта шудаанд. Миқдори умумии ҳуҷайраҳои immunopositive osFosB аз чор қисмати NAc аз ядрои ва қабати ҳар як каламуш ҳисоб карда шуданд.

Тасвири 1  

стресс ва [increment]FosB дар каламушҳои EC ва IC. (A – D) Намояндагии иммуногистохимияи DAB аз раги osFB дар қабати NAc ва ядрои IC (A ва B) ва EC (C ва D) каламушҳо бо (B ва D) ва бидуни (A ва C) стресс такрор (N = 3). (E) Шумора ...

Вируси аз ҳад зиёди фишорбаландии Адено [increment]ФосБ

Векторе, ки ба AAV2 асос ёфтааст, ки ΔFosB ва генилятсияшудаи renilla GFP-ро ифода мекунад (hrGFP; Winstanley et al.,) 2007, 2009a,b) ё вектори назоратии hrGFP (N = Ҳар як 10) ба ратси NAc дутарафа ворид карда шуд. Азбаски ягон инсон IC вуҷуд надорад, ба ҷои каламушҳои хонагӣ дар ин таҳқиқот барои баланд бардоштани эътибори ҷомеаи илмӣ тавассути нишон додани таъсири ΔFosB истифода бурда шуд мустақилият парадигми EC / IC. AAV ифодакунандаи hrGFP, аммо он "osFosB" -ро назорат намекунад. Ифодаи ΔFosB дар вирус бо рангубори иммунофлюоресцент бо антиденои ибтидоии FosB тасдиқ карда шуд (1: 200, Rabbit, Technology Signaling Technology, MA, ИМА). Векторҳои AAV ба ҷилди NAc дутарафа (1 мкл / тараф дар тӯли 10 дақ) бо истифода аз координатҳо ворид карда шуданд (AP = 1.7, L = 2.0, D = −6.5). Санҷишҳои рафтор 3 ҳафта пас аз ҷарроҳии стереотаксикӣ оғоз шуданд. Ҷойгиркунии дақиқ пас аз ба охир расидани санҷиши рафтор иммуногистологӣ муайян карда шуд.

Сахароза неофобия

R каламушҳо аз ҳад вазнин (N = 10) ва каламушҳои назоратӣ (N = 8) барои 1 ҳафта пеш аз оғози санҷишҳои рафтор идора карда шуданд. Барои санҷидани рафтори ба монанди изтироб, каламушҳо барои неофобия ба маззаи нав (сахароза) арзёбӣ карда шуданд. Каламушҳо ба қафасҳои инфиродӣ ҷудо карда шуда, дар 1600 соат об бароварда шуд. Қуттиҳои стандартии обро бо як маҳлули сахароза дар 1% в / в дар оби муқаррарии “лӯла” -и каламушҳо пур карданд ва қабл аз он ки дар ҳар қафас дар 1800 соат гузошта мешуданд, вазн гирифтанд. Пас аз 30 дақиқа машкҳо бардошта ва аз нав вазн карда шуданд ва фарқияти вазни шишаҳои сахароза пеш аз ва баъд аз санҷиш ҳисоб карда шуд. Сипас, сахароза дар қафасҳо барои як рӯзи иловагии 2 иваз карда шуд, то ки озмоишҳо пеш аз санҷиши афзалияти сахароза ба маззаи сахароза шинос шаванд.

Баланд бардоштани айнак

Боз як озмоиши рафтори ба монанди изтироб, лазерии плюс лазерӣ (EPM), 2 рӯз пас аз неофобияи сахароз озмуда шуд. EPM рафтори вектории тағирёфтаи таҳқиқотро дар муҳити нав ва хавотиркунанда баҳо медиҳад (Грин ва дигарон, 2008). Ду силоҳи пӯшида ва ду кулчаи кушода (Med Associates Inc., VT, ИМА) ченаки 12 × 50 см аз 75 см аз фарш буд ва дар даромадгоҳи ҳар як даст фотобамҳо доштанд. Вақти ба яроқи кушода сарфшуда дар 5 дақиқа тавассути танаффуси фотобайм бо истифодаи нармафзори Med-PC назорат карда шуд.

Норасоии хунукии фишори хун

Рӯзи пас аз EPM, озмоиши сеюми изтироб истифода шуд: defecation дар ҷавоб ба муҳити сабуки стресс (хунук). Қафасҳои поликарбонати муш (33 × 17 × 13 см) дар ях дар тӯли 10 дақиқа хунук карда шуданд. Каламушҳо дар қафасҳо дар болои ях 30 дақ ҷойгир карда шуданд ва шумораи boli fecal ҳар 5 мин сабт карда шуд.

Тамос иҷтимоӣ

Рӯзи дигар, рафтори ба депрессия монанд тавассути санҷиши алоқаи иҷтимоӣ чен карда шуд. Пеш аз озмоиш каламушҳо барои 24 h ҷудо карда шуданд. Дар рӯзи санҷиш каламушҳо дар муҳити нав ҷойгир карда шуданд (зарфҳои пластикӣ, 45 × 40 × 45 см) бо ҳамсари қафаси онҳо ва рафтори онҳо дар давоми 30 дақиқа видео сабт карда шуд. Миқдори вақти ҷуфтҳои каламушҳо барои зоҳир кардани якдигар аз ҷониби муфаттиш ба ҳолати каламушҳо нобино буд.

Афзалияти сахароза

Пас аз тамоси иҷтимоӣ, санҷиши афзалияти сахароза ҳамчун модели анедония истифода шуд. Каламушҳои ҷуфтдор дар 1600 соат бо хӯрок ҷудо карда шуданд, аммо барои 2 с ба дастрасӣ ба об иҷозат дода нашуд. Дар 1800 h ба ҳар як қафас ду шиша оби пеш аз вазн гузошта шуда буд, ки яке об дорад, дигаре дигаре ба маҳлули сахароза 1% дар об. Зарфҳои об дар ҳолати муқаррарӣ ҷойгир буданд, дар ҳоле ки сахароза тақрибан 10 см дур ҷойгир буд. Зарфҳо пас аз 15 дақиқа бардошта ва аз нав вазн карда шуданд.

Фаъолияти локомотив

Се рӯз пас аз бартарии сахароза, фаъолияти локомотив дар шароити муқаррарии рӯшноӣ тавассути ҷойгир кардани каламушҳо дар камераҳои равшани Плексиглас (40 × 40 × 40 см) бо қабати тунуки бистар, дар атрофи ду матри 4 × 4 фотобайм, як 4 см болотар арзёбӣ карда шуд замин ва як 16 см аз замин барои сабт кардани амбулаҳои уфуқӣ ва амудӣ (тарбия). Танаффусҳои фотобиам барои 2 с аз ҷониби системаи ислоҳшудаи фаъолияти соҳаи кушод (Сан Диего Инструманс, CA, ИМА) назорат карда шуданд.

Озмоиши маҷбурии шиноварӣ

Охирин озмоиши рафтори стихиявии FST модели FST буд, ки ба антидепрессантҳо ҳассос аст. Калисоҳо ба як силиндраи Plexiglas, ки бо тақрибан 14 L ҳарорати хонагӣ (24 ± 0.5 °) об барои 15 дақиқа дар ҷаласаи 1, ва 5 дақиқа дар Session 2 рӯзи дигар гузошта мешуданд, ҷойгир карда шуданд. Каламушҳо хушк шуданд ва ба қафасҳои хонаашон ҷой карданд. Фаъолияти шиноварӣ видео сабт шуда буд ва лаҳзаи давраи аввали ҳаракати бефосила (1 с) ва вақти умумии ғайримобилӣ аз ҷониби муфаттиш ба шароити пинҳоншуда ба сеанси 2 муайян карда шудааст.

Оператор сахароза ҷавоб медиҳад

Идоракунии каламушҳо AAV ва rFosB-overexpressing ба 85% вазни бепул дар тӯли 7 рӯз танзим мешуд. Ҳама каламушҳо ба бар кардани фишорбаландии сахароза (Bio-Serv, NJ, ИМА) дар ҷадвали тақвияти FR1 барои ҷаласаҳои дақиқаҳои 15 дар 5 рӯзҳои пайдарпай омӯзонида шуданд. Пас аз он ба каламушҳо дастрасии ройгони озуқаворӣ дар давоми 3 рӯз дода шуд ва боз иҷозат дода шуд, ки барои оксигенҳои сахароза дар ҷадвали FR1 барои 15 дақиқа, ин дафъа дар 100% вазни озод таъмин карда шавад.

Худидоракунии кокаин

Харидории

Пас аз як ҳафта пас аз ҷарроҳии катетерӣ, ҳама каламушҳо (каламушҳои назорати 7 ва 10 ΔFosB, як каламчаи назоратӣ аз ҷарроҳии катетӣ аз даст дода шуд) дар камераҳои оператсионии 30 × 24 × 21 см (Med-Associates, St. Албанс, VT) ва иҷозат дода шудааст, ки ба худидоракунии 0.2 мг / кг / вояи воҳиди инфузия барои 2 h дар як сессия дар давоми 4 рӯз; пас 0.5 мг / кг / инфузия барои 3 рӯз дар ҷадвали FR1. Ҳар як инфузия дар дохили xNUMX мл дар тӯли 0.01 с ба дохили варид ворид карда шуд. Тозак бо равшани ду чароғҳои кюи барои 5.8 с ишора карда шуд, ки нишондиҳандаи давраи таътил буд, ки дар тӯли он ба инфузияҳои дигар дастрас шудан мумкин нест.

аз байн

Аз сабаби таъсири музминии музмин кокаин метавонад ба ҷамъшавии ΔFosB дар каламушҳои идоракунӣ оварда расонад, ки он ба каламушҳо дар ҳарду ҳолати векторӣ сатҳи баланди ΔFosB дар мағозаро меорад, каламушҳо ба қафаси хонагӣ дар тӯли 4 рӯз бе бе идоракунии худ иҷозат дода мешуданд Levels Сатҳи сафедаи FosB барои коҳиш додани каламушҳои векторӣ. Пас аз истироҳати 4 рӯз, каламушҳо дар камераи оперантӣ ҷойгир карда шуданд ва ба ҷои кокаин зери шӯриш дар зери ҷадвали FR1 барои ҷаласаҳои 1 h барои 3 пайдарпай иҷозат дода шуд.

Вокуниши вояи таносуб

Ба ҳар як каламуш (назорат ва oFosB изофабори фишороварӣ) ба 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5 мг / кг / кг инфузия бо тартиби афзоиш аз рӯи ҷадвали FR1 барои 5 рӯзҳои пайдарпай иҷозат дода шуд. Каламушҳо ҳар як вояи кокаинро дар тӯли 30 дақиқа худ ба худ идора мекунанд.

Барқароркунӣ тавассути кокаин

Каламушҳо аз тартиби барқароркунии дохили ҷаласа гузаштанд. Каламушҳо 0.5 мг / кг / инфузияро аз рӯи ҷадвали FR1 барои 60 дақиқа пас аз 3 h аз байн рафтан (бо нишонаҳои шартии кокаин) мегиранд. Минбаъд онҳо сӯзандориши IP гирифтанд (Грин ва дигарон, 2010) кокаини яке аз панҷ вояҳо (0, 2.5, 5, 10 ё 20 мг / кг) бо тартиби тасодуфӣ барои ҳар як каламуш дар сессияи 5 барқарорсозӣ. Марҳилаи охири 3 сессияи сессия барқароркунии дубора буд, боз бо кукиҳои кокаин, вале ба ҳар ҳол бе инфузияҳои кокаин. Пас аз ҳар як ҷаласаи барқароркунии кокаин, ки аз ҷониби омилҳои кокаин ба вуҷуд омадааст, каламушҳо 2-ро дар як ҷадвали FR0.5 барои 1 h бо мақсади нигоҳ доштани суръати баланди вокуниш дар сеансҳо, рӯзҳои вояи баланд (2 мг / кг / инфузия) кокаин гирифтанд. Дар ҷараёни худидоракунии кокаин, катетерҳои баъзе каламушҳо тадриҷан патенсияро гум карданд; аз ин рӯ, дар ин таҳлил маълумотҳои каламушҳои назорати 6 ва 7 ΔFosB-oververepresspressing истифода бурда шуданд.

Таҳлили оморӣ

Барои муқоисаи чаҳор гурӯҳи табобат таҳлили дуҷонибаи ихтилоф (ANOVAs) ва чораҳои такрории дутарафаи ANOVA гузаронида шуданд ва муқоисаи банақшагирифта барои муқоиса кардани фарқияти байни шароитҳо истифода шуданд. Аҳамиятнокӣ байни танҳо ду шарт бо истифода аз як донишҷӯ таҳлил карда шуд t-тест. Ҳама t-тести маълумот аз санҷиши муқаррарӣ дар Шапиро-Вилк гузашт. Ҳама маълумотҳо ба ҳисоби миёна ± SEM ифода карда мешаванд. Аҳамияти оморӣ дар p <0.05. Ҳама каламушҳои ғанишуда барои як озмоиши ягона дар як қафас ҷойгир карда шуданд, аммо ҳамчун субъектҳои алоҳида баррасӣ карда шуданд, ки дар робита бо масъалаи псевдорепликсияи эҳтимолӣ оқибатҳо ба амал оварданд.

Натиҷаи

Каламушҳои EC сатҳи баландтари базалиро нишон медиҳанд [increment]FosB дар NAc нисбат ба каламушҳо IC

Дар муқоиса бо каламушҳои IC, каламушҳои EC шумораи хеле зиёди ҳуҷайраҳои мусбии osFosB дар ҳарду NAc доранд (t(4) = -3.31, p <0.05) ва ниҳонӣ (t(4) = -6.84, p <0.05) (рақамҳо 1A, C, E, F), ишора мекунад, ки оҳанги базавии ΔFosB дар каламушҳои Е нисбат ба каламушҳои IC баландтар аст. Илова бар ин, натиҷаҳои blot ғарбӣ тамоюли қавӣ барои каламушҳои шӯршавии EC нишон доданд, ки дар муқоиса бо каламушҳои шӯр (IC) дараҷаи базалии протеин osFosB дар NAc зиёдтаранд (t(6) = -2.03, p = 0.089; Тасвири Тасвири 2A) 2A) бо истифода аз санҷиши думарҳилагӣ. Аммо, бо дарназардошти ифодаи зиёдтар дар Суратҳои 1A –F ва афзоиш дар дигар ҳуҷҷатҳои дидашуда (Solinas et al., 2009), мо ба ин таъсир эътимод дорем. Бозёфтҳои варақаҳои ғарбӣ инчунин тасдиқ мекунанд, ки амалан ҳамаи иммунотерактиви ба FosB монанд, ки аз ҷониби иммуногистохимия муайян шудааст, ΔFosB аст, на FosB, ки дар 24 h муайян карда намешуданд.

Тасвири 2  

Кокаин ва [increment]FosB дар каламушҳои EC ва IC. (A – B) Протеини миёнаи ΔFosB (A) ва mRNA (B) сатҳи (± SEM) дар NAc пас аз 14 рӯзи шӯр ё худидоракунии кокаин дар каламушҳои IC ва EC (N = 7 – 8). Тасмаҳои сурх дар Панел як аломати ифода мекунанд ...

[increment]FosB дар каламушҳои EC ва IC тавассути стресс ба таври гуногун ҷараён карда мешавад

Дар ҳарду ҷунбиш таъсири асосии фишори такрории маҳдудкунӣ вуҷуд дошт (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) ва аслӣ (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) аз NAc ва таъсири асосии ғанисозии муҳити зист дар пӯст (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Рақамҳо 1A –F). Муҳимтар аз ҳама, таъсири байни стресс ва ғанӣ гардонидани муҳити зист дар ҳарду ҷой низ муҳим буд (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) ва аслӣ (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). Мутақобила чунин буд, ки пас аз фишори маҳдудкунии такрорӣ, шумораи ҳуҷайраҳои мусбати ΔFosB дар каламушҳои IC ба таври назаррас афзоиш ёфтанд, дар ҳоле ки ин рақам дар каламушҳои EC пас аз фишори такрорӣ тағир наёфтааст.

Барои таҳқиқоти минбаъда, ки чӣ тавр osFosB аз ҷониби стрессҳои шадид ва такрорӣ ба таври динамикӣ танзим карда мешавад ва имкон медиҳад, ки бо таҳқиқоти қаблӣ муқоиса карда шавад (Алибхай ва дигарон,, 2007), индуксионии osFosB mRNA бо фишори шадид ва такрории маҳдудкунӣ омӯхта шуд (Расми 22) (Расми1G) .1G). Таъсири асосии назарраси стресс вуҷуд дошт (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) ва ғанисозии муҳити зист (F(1, 24) = 5.1, P <0.05). Дар каламушҳои IC, ΔFosB mRNA пас аз фишори шадиди маҳдудкунӣ сахт таҳрик карда шуд. Аммо, бо фишори такрорӣ, индуксияи ΔFosB mRNA дар муқоиса бо индуксияи шадид ба таври назаррас суст шудааст. Ҳамчунин ҳамкории назаррас ба амал омад (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), нишон дод, ки индуксияи шадиди ΔFosB mRNA дар каламушҳои EC нисбат ба каламушҳои IC камтар буд. Ҳамин тавр, каламушҳои EC сатҳи баландтари базалӣ аз ΔFosB доранд протеин дар NAc, аммо камтар ΔFosB mRNA индуксия дар посух ба стресси шадид.

[increment]FosB аз ҷониби кокаин дар каламушҳои EC ва IC ҷудошуда аст

Барои муайян кардани он, ки оё каламушҳои EC ва IC ба кокаин фарқ мекунанд, мо танзими ΔFosB протеин ва mRNA дар каламуш NAc-ро пас аз худидоракунии кокаин омӯхтем (Расмҳо) 2A, B мутаносибан). Як банди ғарбӣ таъсири асосии кокаинро ошкор кард (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) ва ҳамкории назаррас (F(1,12) = 5.5, P <0.05). Ҳамкорӣ чунин буд, ки ΔFosB дар каламушҳои IC нисбат ба каламушҳои EC зиёдтар шуд (Тасвири) (Тасвири 2A). 2A). Воқеан, пас аз худидоракунии кокаин proteinФосБ сафедаҳо ба таври назаррас баланд шуданд танҳо дар каламушҳои IC. Дар мавриди сатҳи mRNA, натиҷаҳои qPCR низ таъсири асосии кокаинро ошкор кард (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) ва таъсири асосии ғанисозии муҳити зист (F(1, 26) = 13.8, P <0.005). Гарчанде ки сатҳҳои умумӣ дар каламушҳои EC пасттар буданд, ҳарду гурӯҳ increasedFosB mRNA зиёд шуданд (Тасвири) (Тасвири 2B2B.)).

Гарчанде ки маълумотҳои сафедаҳо фарзияи аввалияро дастгирӣ мекарданд, он аз расми гипотеза гирифта шудааст Тасвири1G1G ки каламушҳои EC камтар нишон медиҳанд mRNA индуксия нисбат ба каламушҳои ҷудошуда дар таҷрибаҳои дар боло зикршудаи кокаин, ки ин рӯй надода буд, зеро шояд Расм Тасвири1G1G як 30 дақиқа аз як вақтро истифода бурд ва таҷрибаи кокаин як 3 h замонро истифода бурд. Барои боз ҳам пурсиш кардани фарзияи mRNA, як нуқтаи вақти 30 барои омӯхтани табобати шадид ва такрории кокаин ҳамчун муқоисаи беҳтар ба Расм истифода шуд Тасвири1G.1G. Азбаски худидоракунии шадиди кокаин аз ҷиҳати табиӣ мушкилот дорад (яъне омӯзиши ба даст овардан), каламушҳои EC ва IC рӯзҳои шадиди ё 9-и тазриқи такрории IP-и ғайри шартӣ кокаин (20 мг / кг) дода шуданд. Тавре ки фарзия буд, таъсири асосии миқёси экологӣ вуҷуд дошт (F(1, 17) = 14.3, P <0.005), аммо таъсири асосии табобати кокаин (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) ва ҳамкорӣ (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) танҳо бо озмоиши дугона майлҳои қавӣ нишон дод. Бо вуҷуди ин, бо назардошти он ки мо гипотезаҳои самтиро аз Расм дорем Расми1G, 1G, мо ба назари мо хеле бароҳатем, ки каламушҳои EC нисбат ба каламушҳои IC индуксияро камтар нишон медиҳанд (Расми 1) (Тасвири 2C2C).

Бештар [increment]FosB дар ниҳонии NAc фенотипи вобастагиро аз боиси бойгардонӣ тавассути тақлид мекунад

Барои омӯхтани таъсири ΔFosB ба рафтори каламуш, новобаста аз ғанисозӣ / ҷудошавии муҳити зист (барои мувофиқ кардани ин натиҷаҳо ба таҳқиқоти ғайри EC / IC), вируси адено-алоқаманд (AAV) барои аз ҳад зиёд фишор овардан ба ΔFosB дар NAc дар каламушҳои ҷуфткардашудаи хонагӣ. Тибқи таҳқиқоти қаблии мо, ҷилди NAc ба назорати депрессия ва гирифтани / ҷустуҷӯи рафтори маводи мухаддир ҳассос аст, аз ин рӯ дар ин тадқиқот векторҳои AAV ба қабати NAc ворид карда шуданд (Грин ва дигарон, 2006, 2008, 2010). Рақамҳо 3A, B нишон додани иммуногистрофлюоресцентсияи намояндаи ΔFosB бо вектори назоратӣ (панели A; яъне ифодаи эндогении osFosB) ва вектори ΔFosB-аз ҳад зиёд фишороваранда (панели В) дар қабати NAc.

Тасвири 3  

Бештар [increment]FosB дар ҷилди NAc фенотипи муҳофизати нашъунамои муҳити атрофро тақлид мекунад. (A – B) Намояндагии иммуногистохимияи ФосБ барои назорати hrGFP (A) ва ΔFosB-изтироб (B) Векторҳои AAV. ...

Бо тасдиқи titer, дар вирус ифода ва ҷойгиркунии умумии вектори вирусӣ, мо аввал таъсири модернизатсияи ΔFosB дар моделҳои изтиробро омӯхтем. Аз ҳад зиёд фишурдани ΔFosB дар қабати NAc барои таҷдиди таъсири ансиогении ғанисозии муҳити зист дар неофобияи сахароза ва парадигмаҳои дефексияи хунукшудаи стресс, кифоя набуданд (маълумот нишон дода намешавад). Ғайр аз он, ба EPM таъсире нарасида буд (маълумот нишон дода нашудааст). Азбаски бойшавии экологӣ ба каламушҳо ба мисли антидепрессант меорад, мо минбаъд озмоишҳои марбут ба депрессияро дар каламушҳои "FosB-overexpressing" гузарондем. Натиҷаҳо нишон доданд, ки ба моделҳои изтироб, изофаи фишори ΔFosB дар қабати NAc барои коҳиш додани рафтори ба депрессия дар озмоиши афзалияти сахароза, алоқаи иҷтимоӣ ва ё FST кофӣ набуд. (маълумот нишон дода намешавад).

Дар парадигмаи ғанигардонии муҳити зист, каламушҳои EC нисбат ба каламушҳо IC камтар ҳаракати локомотивҳои базалиро нишон медиҳанд (Боулинг ва дигарон, 1993; Боулинг ва Бардо, 1994; Смит ва дигарон, 1997; Green et al., 2003, 2010). Барои таҳқиқи таъсири изофабори фишори ΔFosB дар қабати NAc, фаъолияти локомотивҳои стихиявӣ дар минуси 120 озмоиш карда шуд. Бо истифода аз санҷиши думарҳилагӣ натиҷаҳо нишон доданд, ки фишори аз ҳад зиёди «ФосБ дар қабати NAc дар коҳиши фаъолияти локомотив дар каламушҳо тамоюли қавӣ ба вуҷуд овард (Расми (Тасвири3C; 3C.); t(16) = 1.84, p = 0.084). Бо як санҷиши думашавӣ аз ҷиҳати оморӣ аҳамиятнок набошанд ҳам, ин маълумотҳо то ҳол ҷолиб аст, зеро онҳо ба гипотезаи рӯирости мо дар асоси Грин ва дигарон мувофиқанд. (2010), ки бо таъсири бой гардонидани муҳити зист мутобиқ аст.

In бар хилофи моделҳои депрессия ва изтироб, барзиёдии фишори ΔFosB дар қабати NAc тавонист, ки фенотипи ба EC монандро дар парадигмаҳои чандкарата вобастагӣ ва мустаҳкам тавонад. Манn озмоиши худидоракунии сахароза пеллети оперантӣ, дар байни "BFFB аз ҳад зиёд фишороварӣ ва ангезаи гуруснагӣ дар байни каламушҳо вуҷуд дошт (F(1, 16) = 7.4, P <0.01). Каламушҳо аз ҳад зиёд ифлос кардани ΔFosB дар ниҳони NAc ба таври назаррас гирифта шуданд Бештар граната сахароза дар шароити гуруснагӣ (яъне, дар 85% вазни хоси озоди бадан), аммо кампитҳо дар шароити камҳавасманд камтаранд (яъне, вазни хоси озоди 100%); Расми3D), 3D), ки он фенотипи EC-ро ба таври комил тақлид мекунад (Грин ва дигарон, 2010).

Дар парадигмаи ғанигардонии муҳити зист, каламушҳои EC кам шудани рафтори ҷустуҷӯи кокаинро дар барҳамдиҳӣ ва барқароркунии аз кокаин овардашуда нишон доданд. (Грин ва дигарон, 2010). Ҳамин тариқ, рафтори гирифтан ва ҷустуҷӯи кокаин дар каламушҳои ифодакунандаи ΔFosB бо истифодаи парадигмаи худидоракунии кокаин чен карда шуд. Ҳамчун як намунаи ҳавас, парадигми аз байн рафтани кокаин нишон дод, ки oФосБ аз ҳад зиёд дар қабати NAc рафтори нашъамандиро коҳиш медиҳадr (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Тасвир Тасвири3E) .3E). Натиҷаи назарраси ҷаласа низ буд (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). Барои нигоҳдорӣ, ки дар доираи ҷадвали FR1 вокуниш нишон медиҳад, таъсири назарраси миқдори миқдор вуҷуд дошт (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) ва ҳамкории назаррас (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) дар истеъмоли маҷмӯи кокаин. Табиати мутақобила чунин буд, ки фарқиятҳо танҳо дар миқдори зиёди кокаин ба назар мерасиданд (Тасвир) (Тасвири3F) .3F). Ниҳоят, ҳангоми барқароркунии кокаин, таъсири асосии миқдор муайян карда шуд (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) ва тамоюли таъсири асосии изофаи ΔFosB бо истифода аз озмоиши дуҷониба (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Аммо, бо назардошти фарзияи роҳнамоӣ аз Грин ва дигарон. (2010) ва натиҷаҳои аз ҷиҳати оморӣ муҳим ва пайдарпай дар Расмҳо 3D, E, F, эҳтимол дорад, ки osFosB барқарорсозиро коҳиш медиҳад (Расми 22) (Расми3G) .3G). Вокуниш ба вояи 10 мг / кг барои каламушҳои ифодакунандаи ΔFosB хеле камтар буд. Натиҷаҳо дар маҷмӯъ нишон медиҳанд, ки фишорбаландии «FosB дар қабати каламуш NAc рафтори кокаинро коҳиш медиҳад ва ин ба таъсироти рафтории бой гардонидани муҳити зист мувофиқат мекунад.

мубоҳиса

Осебпазирии одамон ба вобастагӣ ва депрессия ба омилҳои муҳити зист сахт таъсир мерасонад. Ғанигардонии муҳити зист як парадигмаест, ки муҳити зисти ҳайвонотро идора мекунад ва аз бисёр шароити рӯҳӣ таъсири муҳофизатӣ мебарорад. OsФосБ дар танзими функсияи мукофот дар минтақаҳои сершумори мағзи сар, аз ҷумла NAc ва striatum-и дорсал (Коб ва дигарон,) 1998; Ҳаким 1998; Wallace et al., 2008; Грутер ва дигарон, 2013; Питчерҳо ва дигарон, 2013). Дар ин лоиҳа, мо танзими динамикии osFosB -ро тавассути маҳдуд кардани стресс ва кокаин дар каламушҳои бойкардашуда ва ҷудошуда омӯхтем. Бозёфтҳои асосии ин лоиҳа инҳоянд:

(1) Каламушҳо EC ΔFosB дар NAcро дар муқоиса бо каламушҳои IC баландтар карданд;

(2) танҳо каламушҳои IC протеини ΔFosB-ро бо фишори такрорӣ ҷамъ мекунанд;

(3) каламушҳои EC индуксияи аттенатсияи ΔFosB mRNA-ро пас аз стресс ё кокаин нишон медиҳанд; ва

(4) аз ҳад зиёд фишор овардан ба osFosB дар NAc каламушҳои ҷуфтдор, падидаи муҳофизакорро тақлид мекунанд, аммо на фенотипи муҳофизаткунандаи депрессия.

Шояд аз адабиёти нашршуда интишор кардан мумкин аст, ки нишон медиҳад, ки мушҳои аз ҳад зиёди фишори трансгендии "ФосБ ҳассосияти баланд ба мукофоти кокаин ва худидоракунии ҳангоми миқдори ками маводи мухаддирро нишон медиҳанд (Келз ва дигарон, 1999; Колби ва дигарон, 2003; Виалу ва дигарон, 2010; Робисон ва дигарон, 2013), ки каламушҳои «FosB-oververepressing дар таҷрибаҳои ҷорӣ» майли афзояндаро барои худидоракунии кокаин нишон медиҳанд. In таҷрибаҳои кунунӣ, бо вуҷуди он, ки аз ҳад зиёд фишор овардан ба osFosB дар қабати NAc истеъмоли кокаин ва кокаинро ҳангоми нобудшавӣ ва барқароршавӣ коҳиш доданд, ки далелҳои коҳишёфтаи кокаинро нишон медиҳад. Тафовут метавонад аз он бошад, ки мушҳои трансгенӣ expressedFosB-ро дар тӯли тамоми стратиум изҳор кардаанд, аммо танҳо дар dynorphin + ҳуҷайраҳо (Колбӣ ва дигарон, 2003). Дар таҷрибаи ҳозира osFosB ба воситаи вектори AAV, ки аз болои динорфин + ва энкефалин + нейронҳо сироят мешавад, аз ҳад зиёд фишурда шуд. Дуюм, тадқиқоти ҷорӣ на ба тамоми минтақаи стриаталӣ, балки ба ниҳони NAc нигаронида шуда буд.

Илова ба фенотипи вобастагӣ, бойсозии муҳити атроф профилҳои антидепрессант ва анксиогениро ба каламушҳо мебарорад (Грин ва дигарон, 2010; Виалу ва дигарон, 2010). Дар таҳқиқоти ҷорӣ, изофаборизатсияи ΔFosB дар NAc натавонист дар яке аз се озмоишҳои депрессия ё се озмоиши изтироб натиҷа диҳад. Гарчанде омилҳои эҳтимолии зиёд мавҷуданд, ки метавонанд ба "ФосБ ба фарқияти вобастагии ғанигардонӣ ғанӣ шаванд, аммо на фенотипи депрессия", имконпазир аст, ки қабати NAc барои рафтори вобаста ба нашъамандӣ бартарӣ дошта бошад, дар сурате, ки рафтори вобаста ба депрессия дар минтақаҳои дигар ба таври устувор миёнаравӣ карда шавад. Бозёфтҳои ҳозира бо таҳсил дар мактаб мухолифанд мушакҳо дар он ҷое, ки «Экспрессияи ФосБ дар NAc (дар онҷо кас қобилияти ба таври эътимодбахш ниҳонӣ ва ядроро фарқ карда наметавонад) дар якчанд таҳлилҳои рафтор таъсири ба мисли антидепрессант овардашуда оварда шудааст (Vialou et al., 2010). Яке аз сабабҳои имконпазир ин аст, ки дидани таъсири «ФосБ» ба моделҳои рафтории вазнин ба мисли стресс дар бораи мағлубияти иҷтимоӣ осонтар аст. Таҳқиқоти кунунии изофаи фишори равонӣ дар ҳолати набудани стресси шадид рафтори ба депрессия таҳқиқшударо таҳқиқ кард.

Мунтазам дар тӯли ин таҳқиқот, сатҳи баланди базальсии osFosB (масалан, аз бойкунӣ, стрессҳои такрорӣ ё кокаин) ба алоқамандии заифи ΔFosB алоқаманданд. Ин метавонад таъсири шифтро нишон диҳад ва бе индуксияи минбаъда дар сатҳи баландшудаи базалии сафеда имконпазир бошад. Инчунин эҳтимол дорад, ки сатҳи ҷамъшудаи osFosB метавонад ба ҷилавгирӣ аз индуксияи минбаъдаи ΔFosB mRNA пас аз стресс ё кокаин ҳамчун ҳалқаи манфии бозгашт монеъ шавад. Барои намуна, EКаламушҳои C сатҳи баланди osFosB доштанд ва пас аз стресс ё кокаин як индуксияи пайвастшудаи «ФосБ» нишон доданд. Ин таносуби манфии байни сафедаҳои osFosB ва индуксияи mRNA-и онро нишон медиҳад. Фикрҳои манфии ҷамъшудаи «ФосБ» инчунин индуксияи афтандашудаи «ФосБ» -ро бо фишори такрорӣ дар каламушҳои IC ба ҳисоб мегирад.

Барои возеҳу равшан, мо ҳеҷ гуна даъвое надорем, ки парадигаи ғанӣ гардонидани муҳити зист аҳамияти мустақими транслотатсионӣ дорад, зеро теъдоди ками кӯдакон дар маҳрумшавии воқеӣ ба воя расидаанд (бояд қайд кард, ки маҳрумияти иҷтимоию иқтисодӣ ба маҳрумшавии экологӣ баробар нест). Манфиати ин парадигма аз он иборат аст, ки он манипулятсияи ғайридавлатӣ, ҷарроҳӣ ва генетикӣ нест, ки фенотипҳои муҳофизати рафторро барои вобастагӣ ва депрессия эҷод кунад, ки онро дар муҳити лабораторӣ таҳти назорати асбоби муайянкунандаи механизмҳои молекулавӣ истифода бурдан мумкин аст муқовимати асосӣ ба шароити равонӣ. Таҳқиқоти қаблӣ намудҳои рафторро ба таври муфассал тавсиф кардаанд (Боулинг ва дигарон, 1993; Боулинг ва Бардо, 1994; Бардо ва дигарон, 1995; Green et al., 2002, 2003; El Rawas ва диг., 2009) ва таҳқиқоти навтарин (Solinas et al., 2009; Green et al., 2010; Лобо ва дигарон, 2013), дар якҷоягӣ бо омӯзиши ҷорӣ, далелҳо дар бораи механизмҳои транскриптсия, ки дар асоси ин фенотипҳои рафтор мавҷуданд, пешниҳод мекунанд. Генҳо / сафедаҳои транзитсионии ҳадафдори поёноб дар айни замон омӯхта мешаванд (Фан ва дигарон, 2013a,b; Лихти ва дигарон, 2014).

Консептуализатсияи ғанигардонии муҳити зист аз он иборат аст, ки бойсозӣ муттасил бо ҷудокунӣ дар охири паст ва ғанигардонии пурра дар охири баланд аст. "Дар ин ҳолат бойгардонии пурра ”ҳамчун муҳите муайян карда мешавад, ки дар он субъектҳо ба навоварӣ, тамоси иҷтимои бо таҳдидҳо дучор меоянд ва фазо ва ашёро барои амалӣ иҷозат дода мешаванд. These се омилҳо ҳама ҳолати мураккаби "ғанигардонӣ" -ро нишон медиҳанд, зеро онҳо ҳар як фоидаоваранд ва ҳар як допаминро дар NAc раҳо мекунанд ва аз ин рӯ, як схемаи умумии нейробиологиро фаъол мекунанд. (Луилот ва дигарон, 1986; Калкагетти ва Схечтер, 1992; Круз ва Ҳутто, 1992; Ребек ва дигарон, 1997; Бевинс ва дигарон, 2002). Дар ин консептуализатсия, ҷудокунӣ гурўҳи назоратӣ ҳисобида мешавад, зеро он мавҷуд набудани амалиётро ифода мекунад (яъне, ғанигардонӣ; Crofton et al., Баррасӣ). Аммо, консептуализатсияи дигар имконпазир аст. Дар як консептуалии алтернативӣ континум якхела аст, аммо гурӯҳи ҷудошавӣ гурӯҳи таҷрибавӣ ва гурӯҳи ғанӣшуда назорат мебошанд. Манn ин модел, ки предметҳоро аз ғанигардонии муқаррарӣ маҳрум мекунад is амалияи воқеӣ. Iдар ин ҳолат, ба ҷои он ки мегӯянд, бойсозӣ муҳофизаткунанда аст, гуфтан мумкин аст, ки ҷудошавӣ ҳассосиятро ба вуҷуд меорад. Бо вуҷуди ин, саввуми консептуализатсия гувоҳӣ медиҳад, ки муттасилӣ вуҷуд надорад ва ғанигардонӣ ва ҷудокунӣ ду амалияи куллан фарқкунанда мебошанд. Аз ин нуқтаи назар, бойсозӣ ва ҷудокуниро бояд ҷудо кард ва ҳарду дар муқоиса бо назорати ҷуфт. Набудани ҳамфикри умумӣ оид ба табиати ғанигардонӣ маҳдудияти парадигмаро ифода мекунад, аммо барои омӯзиши оянда роҳнамоӣ мекунад. Новобаста аз он, ки натиҷаҳои ин таҷрибаҳо новобаста аз тафсири минбаъда устувор мебошанд.

Таҷрибаҳои муҳити зист ва зиндагӣ ба рушд ва изҳори шароити зиёди равонӣ таъсири сахт доранд. Фаҳмиши механизми зуҳуроти вобастагии мухаддиротӣ ва депрессияи бойшавии муҳити зист як масъалаи муҳимро дар таҳқиқоти мушкилоти равонӣ - яъне саҳми муҳити зист ба ҳассосият ё тобоварӣ ба шароити равонӣ мебошад. Ин тадқиқот аҳамияти “ФосБро дар танзими рафтори ба вобастагӣ вобастагӣ медиҳад. Дар таҳқиқоти оянда амали ФосБ ва таъсири фаъолсозӣ ва монеъи он ба генҳои мушаххас бояд дар доираи модели бой гардонидани муҳити зист боз омӯхта шавад.

Маблағгузорӣ ва ошкоркунӣ

Yafang Zhang, ҳеҷ; Элизабет Ҷ. Крофтон, ҳеҷ яке; Dingge Li, ҳеҷ; Mary Kay Lobo, ҳеҷ; Фан Сюйжен, ҳеҷ; Эрик Ҷ. R37DA007359; Томас А. Грин, DA029091.

Мубодилаи изҳороти фоизҳо

Муаллифон изҳор медоранд, ки тадқиқот дар сурати мавҷуд набудани муносибатҳои тиҷоратию молиявӣ, ки метавонад ҳамчун ихтилофоти эҳтимолии манфиатҳо ба ҳисоб меравад, гузаронида шавад.

тасдиыот

Ин таҷрибаҳо аз ҳисоби гранти Донишкадаи Миллӣ оид ба нашъамандӣ, DA029091 ва R37DA007359 маблағгузорӣ шудаанд. Кокаин аз ҷониби Институти Миллӣ оид ба сӯиистифодаи маводи мухаддир пешниҳод шудааст.

Адабиёт

  1. Akdeniz C., Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). Нейробиологияи хатари иҷтимоии экологӣ барои шизофрения: як соҳаи таҳаввулёбанда. Ҷамъият Психиатрияи рӯҳӣ. Эпидемиол. 49, 507 – 517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). Танзими ифодаи fRB ва DeltafosB mRNA: дар inivo ва in vitro таҳқиқот. Майнаи Res. 1143, 22 – 33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  3. Бардо М.Т., Боулинг С.Л., Роулетт Ҷ.К., Мандерсшейд П., Бухтон ST, Двоскин Л.П. (1995). Маҳсулоти экологӣ ҳассосияти локомотивро тақвият мебахшад, аммо на дар рехтани vitro допамин, ки аз ҷониби амфетамин оварда шудааст. Фармакол. Биохимия. Рафтор. 51, 397 – 405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  4. Бевинс Р.А., Бешер Ҷ., Палматиер М.И., Ҷенсен Ҳ.К., Пикетт К.С., Еврек С. (2002). Ҷойгиркунии ҷои роман-объект: равандҳои рафторӣ ва допаминергикӣ дар ифодаи мукофоти навоварӣ. Рафтор. Майнаи Res. 129, 41 – 50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  5. Боулинг SL, Бардо MT (1994). Таъсири локомотивӣ ва рӯҳбаландкунандаи амфетамин дар каламушҳои бойкардашуда, иҷтимоӣ ва ҷудошуда. Фармакол. Биохимия. Рафтор. 48, 459 – 464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  6. Боулинг SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). Таъсири бойшавии экологӣ ба фаъолияти локомотивии ҳавасмандкунандаи амфетамин, синтези дофамин ва партофтани дофамин. Нейрофармакология 32, 885 – 893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Ҷойгиркунии ҷой ҷанбаҳои ҷолиби ҳамкории иҷтимоиро дар каламушҳои наврасон нишон медиҳад. Физиол. Рафтор. 51, 667 – 672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  8. Чен Ҷ., Ней Ҳе, Келз М.Б., Хирои Н., Накабепу Ю., Ҳоп БТ ва дигарон. (1995). Танзими сафедаҳои дельтии FosB ва FosB ба воситаи табобати электроконвультивӣ ва кокаин. Мол. Фармакол. 48, 880 – 889 [Садо Ояндасоз]
  9. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Экспрессионии барзиёди мушакҳои типи Striatal DeltaFosB ҳавасмандии кокаинро зиёд мекунад. Ҷ. Neurosci. 23, 2488 – 2493 [Садо Ояндасоз]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). Ченакҳои хунуккунии фавриро бо истифодаи ду арматураи тозакунанда санҷиданд. Фармакол. Биохимия. Рафтор. 41, 817 – 824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  11. Элисей С., Скарма Т., Вердолини Н., Анастаси С. (2013). Мубориза ва ихтилоли депрессия. Психиатр. Дануб. 25 (Ҳамроҳи 2), S263 – S267 [Садо Ояндасоз]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Mentанигардонии экологӣ на таъсироти фаъолкунандаи героинро коҳиш медиҳад. Психофармакология (Berl) 203, 561 – 570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  13. Фан X., Ли Д., Личти CF, Грин TA (2013a). Протеомикаи динамикии ядро ​​дар ҷавоб ба фишори шадиди равонӣ дар каламушҳои аз ҷиҳати экологӣ ғанишуда ва ҷудошуда афзоиш меёбад. PLoS Яке аз 8: e73689 10.1371 / jurnal.pone.0073689 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  14. Фан X., Ли Д., Чжан Ю., Грин TA (2013b). Танзими дифференсиалии фоспопротеомии ядро ​​дар каламушҳои аз ҷиҳати экологӣ ғанишуда ва ҷудошуда дар аксуламали шадид афзоиш меёбад. PLoS Яке аз 8: e79893 10.1371 / jurnal.pone.0079893 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  15. Грин TA, Алибхай IN, Hommel JD, Dileone RJ, Кумар А., Theobald DE ва дигарон. (2006). Оғози ифодакунандаи CAMP репрессивии барвақти репрессор дар ядро ​​ба воситаи стресс ё амфетамин аксуламали рафториро ба ҳавасҳои эҳсосӣ меафзояд. Ҷ. Neurosci. 26, 8235 – 8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  16. Грин TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG ва дигарон. (2010). Enrанигардонии муҳити зист як фенотипи рафторӣ ва миёнаравӣ дар натиҷаи фаъол гардидани унсури вокуниши монофосфатии аденозин дар кремҳои ядроиро ба вуҷуд меорад. Биол. Психиатрия 67, 28 – 35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S., Neve RL, Ghose S., Tamminga CA ва дигарон. (2008). Ҷалб намудани омилҳои фаъоли транскрипт (ATFs) ATF2, ATF3 ва ATF4 дар аккомпентсияи ядро ​​ва танзими рафтори эҳсосотӣ. Ҷ. Neurosci. 28, 2025 – 2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  18. Грин TA, Қейн Мен, Томпсон М., Бардо MT (2003). Ichанигардонии муҳити зист гиперактиватсияи аз ҷониби никотин овардашуда дар каламушҳоро коҳиш медиҳад. Психофармакология (Berl) 170, 235 – 241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  19. Сабз TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). Ichанигардонии муҳити зист худидоракунии амфетамини дохили варамҳоро дар каламушҳо коҳиш медиҳад: функсияҳои вояи ҷавоб барои ҷадвали муқарраршуда ва афзоянда. Психофармакология (Berl) 162, 373 – 378 10.1007 / s00213-002-1134-y [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). OsФосБ функсияи мустақим ва ғайримустақими ядро ​​ба таври дифференсиалӣ тақвият медиҳад. Прок. Натл. Акад. Илм. ИМА 110, 1923 – 1928 10.1073 / pnas.1221742110 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  21. Умед Б., Кософский Б., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Танзими экспрессияи генҳои фаврӣ ва ҳатмии AP-1 дар ядрои каламуш бо кокаини музмин афзоиш меёбанд. Прок. Натл. Акад. Илм. ИМА 89, 5764 – 5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabepppu Y. ва дигарон. (1994). Индукатсияи комплекси дарозмуддати AP-1 аз сафедаҳои тағирёбандаи ба Fos монанд дар мағзи аз кокаин музмин ва дигар табобатҳои музмин иборат аст. Нейрон 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Табобати ғанӣшудаи муҳити зист рафтори ба депрессия монандро бозмедорад ва сатҳи пасти неврогенези гиппокампалӣ ва сафедаи омили нейротрофии аз майна ба даст омада дар таблиғгарон IV тавассути таблиғи IV барқарор намешавад. Тарҷума Психиатрия 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  24. Като Т., Ивамото К. (2014). Таҳлили ҳамаҷонибаи метилизатсияи ДНК ва гидроксиметилатсия дар мағзи сари инсон ва таъсири он ба ихтилоли равонӣ. Нейрофармакология 80, 133 – 139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  25. Келз М.Б., Чен Ҷ., Карлезон В.А., Уислер К., Гилден Л., Бекманн А.М. ва дигарон. (1999). Изҳори омили транскриптсияи deltaFosB дар майна ҳассосияти кокаинро назорат мекунад. Табиат 401, 272 – 276 10.1038 / 45790 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). deltaFosB: калиди молекулавӣ, ки ба дарозии дарозии асаб мубаддал мешавад. Curr. Андеша. Нейрол. 13, 715 – 720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Неврологияи вобастагӣ. Нейрон 21, 467 – 476 [Садо Ояндасоз]
  28. Ларсон Э.Б, Грэм Д.Л., Арзага Р.Р., Бузин Н., Вебб Ҷ., Грин Т.А. ва дигарон. (2011). Аз ҳад зиёд фишори CREB дар қабати accumbens ядро ​​тақвияти кокаинро дар каламушҳои худидоракунанда меафзояд. Ҷ. Neurosci. 31, 16447 – 16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  29. Лавиола Г., Ҳаннан А.Ҷ, Macrì S., Solinas M., Jaber M. (2008). Таъсири муҳити атроф ба моделҳои ҳайвоноти бемориҳои нейрогенеративӣ ва ихтилоли равонӣ. Нейробиол. Dis. 31, 159 – 168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  30. Lichti CF, Fan X., English RD, Zhang Y., Li D., Kong Kong, ва дигарон. (2014). Ichанигардонии муҳити зист ифодаи сафеда ва инчунин аксуламали протеомикиро ба кокаин дар аккомпенси ядрой иваз мекунад. Фронт. Рафтор. Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  31. Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA ва дигарон. (2013). Duc Индукуссияи ФосБ дар зергипитҳои нейронии ститриалии стимуляторӣ дар ҷавоб ба ҳавасҳои музмин фармакологӣ, эмотсионалӣ ва оптогенетикӣ. Ҷ. Neurosci. 33, 18381 – 18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Реактиватсияи дифференсиалии нейронҳои допаминергикӣ дар ядро ​​дар ҷавоб ба вазъиятҳои гуногуни рафтор афзоиш меёбанд. Омӯзиши in vivo voltametrric дар каламушҳои ҳаракати озод. Майнаи Res. 397, 395 – 400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T. ва дигарон. (2014). Тағирот дар ифодаи ген дар доираи амигдалаи васеъ пас аз нӯшидани машруботи спиртӣ ба бенинг аз ҷониби каламушҳои машруботи спиртӣ (P) бартарӣ медиҳанд. Фармакол. Биохимия. Рафтор. 117, 52 – 60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Муҳити бойтаршуда ба вокуниши адренокортикӣ ба мушкилоти иммунӣ ва изҳори генҳои ретсепторҳои глутамат дар гиппокампус таъсир мерасонад. Энн. NY Акад. Илм. 1018, 273 – 280 10.1196 / annals.1296.032 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  35. Nestler EJ (2001). Нейробиологияи молекулавии вобастагӣ. Ам. Ҷ. 10, 201 – 217 10.1080 / 105504901750532094 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  36. Nestler EJ (2008). Шарҳи. Механизмҳои транскриптсияи вобастагӣ: нақши DeltaFosB. Филос. Транс. R. Ҷам. Лонд. B Biol. Илм. 363, 3245 – 3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  37. Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: калиди устувори молекулӣ барои нашъамандӣ. Прок. Натл. Акад. Илм. ИМА 98, 11042 – 11046 10.1073 / pnas.191352698 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. (2004). Ҷалб кардани deltaFosB дар сохторҳои мукофотонидашудаи мағзи сар пас аз стрессҳои музмин. Ҷ. Neurosci. 24, 10594 – 10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  39. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B., Renthal W., Maze I., Yazdani S. ва дигарон. (2008). Намунаҳои фарқкунандаи тағирёбии DeltaFosB дар майна тавассути нашъамандӣ. Синапс 62, 358 – 369 10.1002 / syn.20500 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  40. Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Мукофоти табиӣ ва дору дар механизмҳои умумии пластикии асабҳо бо ΔFosB ҳамчун миёнарави асосӣ амал мекунанд. Ҷ. Neurosci. 33, 3434 – 3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  41. Ребек Г.В., Кристенсен Ҷ.Р., Гуерра С., Бардо MT (1997). Тафовутҳои минтақавӣ ва муваққатӣ дар эффлюкси допамин дар вақти воқеӣ ҳангоми навоварии интихоби озод афзоиш меёбад. Майнаи Res. 776, 61 – 67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  42. Робисон А.Ҷ., Виалу В., Мазей-Робисон М., Фенг Ҷ., Куррич С., Коллинз М. ва дигарон. (2013). Вокунишҳои рафторӣ ва сохторӣ ба кокаини музмин аз ҳалқаи фосиладор бо ҷалби ΔFosB ва протеини киназ II-и кальций ба калинин ва дар қабати accumbens ядро ​​талаб карда мешаванд. Ҷ. Neurosci. 33, 4295 – 4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  43. Смит Ҷ.К., Нилл Ҷ.К., Косталл Б. (1997). Шароити хона пас аз ширдиҳӣ ба рафтори кокаин ва д-амфетамин таъсир мерасонад. Психофармакология (Berl) 131, 23 – 33 10.1007 / s002130050261 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  44. Солинас М., Чаувет С., Тириет Н., Эл Равас Р., Ҷабер М. (2008). Бартараф кардани нашъамандии кокаин бо ғанигардонии муҳити зист Прок. Натл. Акад. Илм. ИМА 105, 17145 – 17150 10.1073 / pnas.0806889105 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). Дороии муҳити зист дар марҳилаҳои аввали ҳаёт таъсироти рафторӣ, нейрохимиявӣ ва молекулавии кокаинро коҳиш медиҳад. Нейропсихофармакология 34, 1102 – 1111 10.1038 / npp.2008.51 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  46. Зинаҳо DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Тафовутҳои аз ҷониби экологӣ алоқаманд дар блокадаи ретсепторҳои кортикостерон ва глюкокортикоидҳои худидоракунии амфетамин дар каламушҳо. Психофармакология (Berl) 218, 293 – 301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  47. Thiel KJ, Pentkowski N.S, Peartree NA, Painter MR, Neisewander JL (2010). Шароити зисти экологӣ, ки ҳангоми истеъмоли маҷбурӣ ҷорӣ карда шудаанд, рафтори ҷустуҷӯи кокаин ва ифодаи сафедаи Фосаро тағйир медиҳад Neuroscience 171, 1187 – 1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  48. Thiel KJ, Sanabria F., Pentkowski N.S, Neisewander JL (2009). Таъсири зиддикоррупсионии ғанӣ гардонидани муҳити зист. Int. Ҷ. Нейропсихофармакол. 12, 1151 – 1156 10.1017 / s1461145709990472 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  49. ван Винкел М., Питтерҳо Ф., Ван Винкел Р., Кенис Ҷ., Коллап Д., Гешвинд Н., ва дигарон. (2014). Таъсири тағйирот дар генофонди BDNF ба ҳассосияти стресс иҷтимоӣ ва таъсири буфергардонии эҳсосоти мусбӣ: дубора ва густариши ҳамҷонибаи генофонди атроф. Ёвро. Нейропсихофармакол. 24, 930 – 938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  50. Венебра-Муньоз А., Корона-Моралес А., Сантяго-Гарсиа Ҷ., Мелгарежо-Гутиеррес М., Каба М., Гарсиа-Гарсиа Ф. (2014). Муҳити бойшуда худидоракунии никотинро бозмедорад ва тағиротро дар ифода кардани ΔFosB дар қабати пешакии картер ва ядроҳои ядроӣ ба вуҷуд меорад. Нейрорепорт 25, 694 – 698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  51. Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, ва дигарон. (2010). DeltaFosB дар гардишҳои мукофоти мағзи сар тобовариро ба стресс ва аксуламали антидепрессант мекунад. Нат. Neurosci. 13, 745 – 752 10.1038 / nn.2551 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  52. Уоллес Д.Л., Виалу В., Риос Л., Карле-Флоренс Т.Л., Чакраварти С., Кумар А., ва дигарон. (2008). Таъсири DeltaFosB дар ядро ​​ба рафтори табиии марбут ба мукофот афзоиш меёбад. Ҷ. Neurosci. 28, 10272 – 10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  53. Ванг Ю., Чесена Т.И., Ohnishi Y., Burger-Caplan R., Lam V., Kirchhoff PD ва диг. (2012). Таҳқиқи молекулаҳои хурд танзимгарони коэффисиенти транскриптсияи ΔFosB –ро муайян мекунад. ACS Chem. Neurosci. 3, 546 – 556 10.1021 / cn3000235 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  54. Верме М., Мессер С., Олсон Л., Гилден Л., Торен П., Нестлер Е.Д ва дигарон. (2002). Delta FosB танзими чархро танзим мекунад. Ҷ. Neurosci. 22, 8133 – 8138 [Садо Ояндасоз]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S., Green TA, Kumar A. ва дигарон. (2009a). Нишондиҳандаҳои афзоянда ҳангоми даст кашидан аз худидоракунии кокаин: нақши DeltaFosB дар карбити орбитофронталӣ. Сереб. Cortex 19, 435 – 444 10.1093 / cercor / bhn094 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q., DiLeone RJ ва диг. (2009b). Индуксияи DeltaFosB дар орбитаи фронталӣ ба ҳассосияти локомотивҳо, сарфи назар аз хастагии вайронкунии маърифатии кокаин, мусоидат менамояд. Фармакол. Биохимия. Рафтор. 93, 278 – 284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q., Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI ва дигарон. (2007). Индуксияи DeltaFosB дар орбитаи фронталӣ таҳаммулпазириро ба номутобиқатии маърифатии кокаин мусоидат мекунад. Ҷ. Neurosci. 27, 10497 – 10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]
  • Хиради RA (1998). Фаъолсозии маводи мухаддир дар бораи роҳҳои мукофоти мағзи сар. Нашъамандӣ спиртӣ. 51, 13 – 22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [Садо Ояндасоз] [Ҷой]