Аҳамияти клиникии невопластикӣ дар шабакаҳои кортофенсиал дар ҷараёни омӯзишӣ (2013)

Дастури муаллифи нусхаи Neurosci Biobehav; дар PMC 2014 Nov 1 дастрас аст.

Нашр шудааст дар шакли охирин таҳияшуда ба монанди:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Нусхаи ниҳоии таҳриршудаи ин мақоларо дар ин ҷо дастрас кардан мумкин аст Неуросч Биобехав Rev

Гузаштан ба:

мавҳум

Допамин ва глутамат дар пластикии асабҳо, омӯзиш ва хотира вазифаҳои калидӣ доранд. Назарияҳои муосир тасдиқ мекунанд, ки ин ду системаи васеъ паҳншудаи нейротрансмиттер дар коркарди иттилооти ҳавасмандкунанда ва ассоциативӣ нақши муҳим доранд. Сигнализатсияи омезиши ин системаҳо, аз ҷумла тавассути допамин (DA) D1 ва глутамат (Глю) Н-метил-D-аспартат (NMDAR), сигналҳои интиқоли касалиҳои дохили ҳуҷайраеро ба вуҷуд меоранд, ки боиси тағирёбии сохтори хроматин, ген, синтетикии синаптӣ ва ғ. ва дар ниҳоят рафтор. Доруҳои вобастагӣ инчунин neuroadaptations дарозмуддатро дар сатҳи молекулавӣ ва геномӣ ба вуҷуд меоранд, ки тағироти сохториро, ки пайвастагии бунбастиро тағйир медиҳанд, ба вуҷуд меоранд. Дар ҳақиқат, далелҳо дар бораи он, ки маводи мухаддир сӯиистифода аз каскадҳои нейронии D1 ва NMDA мебошад, ки бо омӯзиши муқаррарии мубодила муштараканд, яке аз муҳимтарин омӯхтани таҳқиқоти муосир дар бораи нейробиологияи нашъамандӣ мебошанд. Чунин невроапаптатсия тавассути маводи мухаддир эҳтимолан ба коркарди ғайримуқаррарии иттилоот мусоидат мекунад ва боиси қабули қарорҳои бад, аз даст додани назорат ва маҷбурсозӣ, ки нашъамандиро тавсиф мекунад. Чунин хусусиятҳо барои бисёре аз ихтилоли дигари невропатологӣ низ маъмуланд. Мушкилоти рафтор, ки ҳамчун мушкилиҳои марбут ба омӯзиш ва рафтори фавқулодда шарҳ дода мешаванд, мушкилоти душвор ва имкониятҳои беҳамтои табобати онҳоро пешниҳод мекунанд, ки омӯзиши минбаъдаро талаб мекунанд. Шарҳи мазкур кори ҳамбастагии Энн Е. Келли ва ҳамкасбонро баланд бардошта, нақши муҳимро на танҳо барои NMDAR, D1 (D1R) ва силсилаи сигналҳои ба он алоқаманд, балки инчунин барои дигар ретсепторҳои Глю ва синтези сафедаҳо дар омӯзиши фаврӣ нишон медиҳад. шабакаи cortico-striatal-limbic. Кори охирин таъсири омӯзиши иштиҳоро ба равандҳои эпигенетикӣ дароз кард. Фаҳмиши хуби ин равандҳо дар кашфи терапевт барои ҷалб кардани равандҳои вобаста ба пластикии асаб ва мутобиқсозии функсионалии рафтор мусоидат мекунад.

Омӯзиши оперативӣ яке аз шаклҳои ибтидоии мутобиқсозии рафтор аст (Rescorla, 1994). Ҳангоми мубодила бо муҳити атроф, ҳайвон метавонад дар бораи оқибатҳои амали худ биомӯзад ва ба ин васила муҳити кунуниро тавассути рафтори нав тағйир диҳад, то шароити бештар мусоид ба вуҷуд оварад (Скиннер, 1953). Тағйироти минбаъда дар рафтор драмавӣ ва дарозмуддат мебошанд. Баъзе олимон тасдиқ кардаанд, ки омӯзиши оперативӣ асоси дониш аст (Schnaitter, 1987), метавонад "эҷодкорӣ" -ро гузорадPryor et al., 1969), асоси қабули қарорҳо мебошад ва ба хусусияти ҷолиби нашъамандӣ мусоидат мекунад. Вақте ки рафтори организм бо ҳолатҳои фавқулоддаи вокуниш тағир меёбад, механизмҳои физиологӣ фаъол мешаванд, ки кафолат медиҳанд, ки ин дигаргуниҳо қариб доимӣ мешаванд; тавре ки Торндик гипотеза кардааст, ки онҳо «мӯҳр зада шудаанд» (Thorndike, 1911). Ҳатто Скиннер тарсонидааст, ки шартҳои вокуниши ҷавобӣ моро тағир медиҳанд: "Мардон ба ҷаҳон амал мекунанд ва онро тағир медиҳанд. тағйир ёфт дар навбати худ оқибатҳои амали онҳоро. "(Скиннер, 1957, саҳ. 1).

Бо дарназардошти фарогирии муносибатҳои рафтории оперативӣ дар ҳаёти психологии мо, невробиологияи таълими оперативӣ (яъне, ба даст овардани ҷавоби оперативӣ) дар муқоиса бо дигар равандҳои асосии омӯзиш, аз қабили омӯзиши фазоӣ (масалан, Моррис) таваҷҷӯҳи кам дошт. Maze Water) ё Павловский аз тарси ҳаво. Бо вуҷуди ин, фикр мекунанд, ки муносибатҳои оперативӣ тақрибан дар ҳар як лаҳзаи ҳаёти мо ва дар бисёр ҳолатҳои маъруфи нейропсихиатрӣ кор мекунанд: нашъамандӣ, аутизм ва дигар рафтори шадиди мушкилот. Дар ин баррасӣ, мо ду даҳсолаи охири фаъолияти илмии Анн Келлиро қайд менамоем, вақте ки вай дарки бештар дар бораи невробиологияи таълими оперативиро бо умеди он, ки таркибҳои молекулавӣ, ҳуҷайраӣ ва геномикии омӯзиши оперативӣ, ки дар шабакаҳои тақсимшуда таҳия шудаанд, пайгирӣ мекунанд. алтернативаҳои беҳтарини табобатро хабар диҳед.

Мушкилоти рафтори солим ва саломатӣ

Истеъмоли маводи мухаддир яке аз мушкилоти хатарнок, азнавбарқароршуда ва гаронарзиш барои рафтор ва саломатӣ дар ИМА ва дар ҷаҳон аст. Истеъмоли маводи мухаддир танҳо дар ин кишвар ҳар сол тақрибан ба $ 484 миллиард доллар барои мушкилоти марбут ба саломатӣ, садамаҳо, кори аз даст рафта ва мукофоти суғурта (Сиёсат, 2001). Инчунин ҳисоб шудааст, ки 540,000 нафар ҳар сол аз бемориҳои вобаста ба маводи мухаддир мемиранд. Ин ҳисобҳо хароҷоти ғайримолиявӣ ё ғайримустақими равонӣ-иҷтимоии аз ҷониби падару модарон пардохтшударо дар бар намегиранд1, ҳамсарон, хоҳару бародарон, дӯстон ва умуман ҷомеаи мо. Эҳтимол дорад, ки ҳар як шаҳрванди ин кишвар ба ягон васила аз истеъмоли маводи мухаддир ва вобастагӣ ба таъсири манфӣ гирифтор шудааст (масалан, ҳамчун ҷабрдидаи рафтори ҷиноӣ, садамаи автомобилӣ ё амали аъзои оила). Нашъамандии маводи мухаддир аз нуқтаи назари тағироти бунёдии маърифат ва рафтори онҳо бо таваҷҷӯҳи махсус ба алоқамандии хусусияти маҷбурии нашъамандӣ ба тағйироти патологӣ дар шабакаҳои тасмимгирӣ ва эҳсосӣ баррасӣ мешавадEveritt et al., 2001). Ҳамин тариқ, фаҳмиши беҳтари системаҳои омӯзишии фаврӣ метавонад фаҳмиши мо дар бораи сабабҳои асабии вобастагиро афзун кунад.

Мувофиқи маълумоти Маркази назорати бемориҳо (CDC), 1 дар 88 кӯдакон ҳамчун аутизм муайян карда шуда буданд (Назорат, 2012). Ихтилоли спектри аутизм (ASDs) ба ашхосе, ки аз ҳама миллатҳо ва сатҳҳои иҷтимоию иқтисодӣ зарар мебинанд, таъсир мерасонад. ASD метавонад сахт заиф шавад ва эҳтимолан ғамхории дарозмуддатро бо харҷи зиёд барои ҷомеа талаб мекунад (> $ 3,000,000 барои ҳар як шахс) (Ganz, 2007). Чанде пеш таҳлили амалии рафтор (ABA) ва баъзе ҳосилаҳои (масалан, Denver Start Model), ки рафтори динамикӣ ва фасеҳи академикӣ, иҷтимоӣ ва коммуникатсиониро таъкид мекунанд, нишон дод, ки дастовардҳои бениҳоят имконпазир бо терапияи барвақтӣ ва пуршиддат имконпазиранд (Sallows and Graupner, 2005, Доусон ва дигарон, 2010, Уоррен ва дигарон, 2011). Ин моделҳо он қадар муваффақ буданд, ки бисёре аз кӯдаконе, ки гирифтори гирифтори бемории сӯзишворӣ буданд, баъдтар аз ҳамсолони худ “номукаммал” номида мешаванд. Баъзеҳо тахмин мезананд, ки 40-50% кӯдакони гирифтори аутизмро пурра табобат мекунанд (McEachin et al., 1993). Ғайр аз он, комёбиҳои барҷастаи терапияи ABA дар табобати аутизм боиси ақидаи умумӣ оид ба синтези терапияи аутизм гардид (Dillenburger ва Keenan, 2009) бисёр ба норозигии таҷрибаомӯзон, ба чанде аз онҳо идоракунии рафтори ташкилӣ (OBM), таҳлили рафтори клиникӣ ва омӯзиши ҳайвонот; касбҳое, ки таҳлили рафторро дар ҳолатҳо ба кор мебаранд не ҷалб аутизм. Ҷолиб ин аст, ки аксари принсипҳои АВА ба назарияи муосири оперант ва таҳлили таҷрибавии рафтор асос ёфтаанд: баҳодиҳии амалиётҳои имконпазир, муайян кардани функсияҳои оқилонаи рафтори номувофиқ, мустаҳкам кардани рафтори хуб, ҷазо додани рафтори номатлуб ва арзёбии ин муносибатҳо дар заминаи бештари иҷтимоию иқтисодӣ (масалан, иқтисоди рафтор). Дар порчаи семинари онҳо дар ABA, Baer, ​​Wolf and Risley (1968) алоқаи равшани байни назарияи оперант ва андозаҳои "системаҳои консептуалӣ" -и ABA-ро тавсиф карданд, гарчанде ки баррасии пурраи ин ҳуҷҷат аз доираи таҳлили мазкури мазкур берун нест. Ҳамин тариқ, азбаски этиологияи ASDs бештар ҳамчун нейро-генетикӣ ҳисобида мешавад ва бо дарназардошти нақши намоёни рафтори оперантӣ дар омӯзиш ва табобат нисбат ба ASDs, фаҳмиши бештари нейробиологии рафтори оперант метавонад ба мулоҳизаҳои мо кӯмак расонад. ASDs.

Истилоҳи “рафтори шадиди мушкилӣ” доираи васеи масъалаҳоро аз таҳқири мактаб то зарари шадид ба худ дар бар мегирад. Рафтори вазнини мушкилотро кӯдакони одатан рушдёбанда нишон медиҳанд, аммо дар кӯдакони дорои нуқсонҳои инкишоф ва / ё зеҳнӣ бештар маъмуланд. Рафтори шадиди мушкилот аз сабаби шиддатнокии онҳо ва пешгӯинашаванда ба назар мерасанд. Муносибат метавонад боздоштани мактаб, ҷой дар муҳити махсус, ҷалби низоми адлияи ҷиноӣ, маҳрумият аз озодӣ ё муассиса Ба ҷои ба назар гирифтани ин одатҳо ҳамчун “беэътино” ё “номувофиқ”, равоншиносон ва омӯзгорон бисёре аз ин рафтори мушкилотро функсионалӣ мешуморанд. Ба ибораи дигар, вақте ки рафтори фаврӣ баррасӣ мешавад, ҳолатҳои мустаҳкамкунандаи пешгирии ин мушкилоти вазнини рафторро метавон муайян, арзёбӣ ва тағир дод. Аз сабаби табиати хатарноки ин мушкилот ва вуруди масъалаҳои эҳтимолии нейрофизиологӣ, бисёр одамон дар шароити вазнин ё ғайри қобили зиндагӣ бо норасоии табобат сар мезананд. Эҳтимолияти ба миён омадани ин мушкилоти ҷиддӣ тавассути маҷмӯи амалҳои мутақобилаи генетикӣ ва муҳити зист танҳо ҳоло ҷиддӣ баррасӣ карда мешавад. Фаҳмиши хуби нейробиологии рафтори оперантӣ алтернативаҳои табобатро беҳтар мекунад.

Механизмҳои пластикии асаб дар тағйири рафтори дарозмуддат

Ҳоло хуб пазируфта шудааст, ки тағироти дарозмуддати рафторӣ бо ҳолатҳои фаврӣ натиҷаи тағиротҳои назаррас дар майна мебошанд: мустаҳкамкунии пайвастҳои синаптӣ, азнав танзимкунии ансамблҳои асаб, синтези сафедаҳои нав, танзими генҳо ва тағироти эпигенетикӣ . Потенсиализатсияи дарозмуддат (LTP) ҳамчун яке аз системаҳои бештар пурсидашаванда пурсида шуд ва маълумот фаъолсозии NMDAR-ро ҳамчун як чорабинии калидӣ ба таври шадид ба бор меорад. Ин аст, ки намунаҳои баландтари ҳавасмандкунии синаптӣ NMDAR-ро фаъол мекунанд, ки дар натиҷа вуруди Ca ба вуҷуд меояд2+, дар навбати худ механизмҳои сигнализатсияро фаъол мекунанд, ки чанде аз онҳо ба ERK пайваст мешаванд (Киназаи сигналҳои иловагии ресепторӣ Kinase). Тахмин меравад, ки ERK омилҳои мухталифи транскриптсияро танзим мекунад, ки ташаккул ва устуворшавии хотираҳои дарозмуддатро ҳамоҳанг месозанд (Левенсон ва дигарон, 2004). Маълумоти назаррасе мавҷуданд, ки нақши NMDAR-Ca -ро тасдиқ мекунанд2+-Каскади-герк дар тағйири рафтори дарозмуддат ва ташаккули хотира дар ҳолати тарс ва омӯзиши Моррис ЛабАткинс ва дигарон, 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); Ҳисоботи нав ба ин каскад дар шароити хунуккардашудаи хӯрок дахл дорад, гарчанде ки дар модели ғайримуқаррарӣ (Рибейро ва дигарон, 2005). Ҳамин тавр, пластикии асабии NMDAR тавассути танзими транскриптӣ тавассути роҳи ERK, намояндаи нейронии кондитсионер ва модели шево барои омӯзиши тағйири рафтори дарозмуддатро таъмин мекунад.

Дар тавсеаи мустақими ин модел Келли ва ҳамкорон (Келли ва дигарон, 1997) бори аввал нақши фаъолсозии NMDAR дар омӯзиши оперантивӣ дар дохили accumbens ядро ​​омӯхта шуд, сайте, ки дар ҳамгироии комплексии маълумоти ҳиссиётӣ, мукофот ва мотор нақши асосиро мебозад, фарз карда шуд. Пас аз одат кардан ба камераҳои стандартии оперантӣ ва омӯзиши маҷаллаҳо, тазриқи антагонисти NMDAR (+/-) - 2-amino-5-phosphonopentanoic (AP-5) мустақиман ба ядрои accumbens ядрои (NAc) маҳдудкунандаи хӯрок ворид карда шуданд. каламушҳо фавран пеш аз чор сеюми аввал, 15 дақиқа дароз, ҷаласаҳои кондитсионер. Бо фишанги ҳоло ба камера даровардашуда, прессҳо бо пеллитҳои сахароза тақвият дода шуданд2. Дар тӯли аввалин омӯзишҳои 4, каламушҳо бо AP-5 муносибат карда шуда буданд, дар муқоиса бо каламушҳо бо автомашинаҳо. Ҳама каламушҳо барои ҷаласаҳои навбатии 5 тоза карда шуданд ва ҳарду гурӯҳ зуд ба сатҳи асимптотикии фишорбаландӣ расиданд. Муҳим аст, ки як microinjection AP-5 ба NAc қабл аз 10th сеанс ягон таъсири намоён надошт. Таҷрибаҳои ҷудогона таъсири AP-5-ро ба ғизои ғайримуқаррарӣ, бидуни шарт ва рафтори моторӣ дар каламушҳои якхела табобатшуда нишон надоданд (масалан, ҷарроҳӣ, маҳрумшавӣ ва ғайра). Аз ин рӯ, дар муқоиса бо инфузияҳои шӯр, блокадаҳои AP-5 / NMDAR дар NAC омӯхтани ибтидоии оперантро суст карданд, аммо ба кори минбаъда таъсир нарасонданд ва ё блокадияи NMDAR ба ангеза барои рафтори сахароза ё худтанзим таъсир нарасонд. Ҳамин тариқ, ин маълумот бо мувофиқаи умумӣ, ки фаъолсозии NMDAR барои омӯхтан тавассути нақши он дар пластикии асаб аҳамият дорад, мувофиқат мекунад.

Ин тадқиқотҳо, ки дар лабораторияи Анн Келли гузаронида шуданд, аввалин нақши ретсепторҳои NMDA дар омӯзиши оператсионӣ дар гиреҳи асосии шабакаи кортико-лимбикӣ-стриаталӣ мебошанд. Эрнандес ва дигарон (Hernandez et al., 2005) ин эффектро мустақиман такрор кард ва алахусус, нақши контексти вақтро барои фаъолсозии NMDAR дар омӯзиши оперативӣ барои инфузияҳои пас аз сессияи AP-5 нишон дод. Ба ибораи дигар, фаъолсозии NMDAR ҳангоми дучоршавӣ ба палата ва ҳолатҳои фаврӣ барои омӯхтан лозим буд, аммо пас аз дарс лозим набуд. Ин бозёфт бо таъсироти пас аз сессияи маводи мухаддир ба дигар омодагиҳои рафторӣ, ба мисли хунуккунии тарс муқоиса мекунад (Кастеллано ва дигарон, 1993). Келли ва дигарон. (Келли ва дигарон, 1997) инчунин нишон дод, ки фарогирии AP-5 ба қабати accumbens ядро ​​(NAS) ба омӯзиши оперантӣ он қадар кам таъсир расонидааст ва ишора мекунад, ки хунуккунии оперант тағироти пластикиро дар шабакаи дискретӣ ба ҷои амали нейронии NMDAR рух медиҳад. Тавсифи дақиқи ин шабака метавонад ба шароити бешумори невропатсионие, ки камбудиҳои марбут ба омӯзиш ва ё пластикиро дарбар мегиранд, тавассути кӯмак ба нейробиологҳо дар муайян кардани ядрои дискретӣ, ки барои иҷрои рафтор муҳиманд ва ҳамзамон муайян кардани миёнаравии мушаххаси рафтори зикршуда.

Барои васеъ кардани ин натиҷаҳо, Болдуин ва дигарон. (2000) дарёфт кард, ки инфузияҳои AP-5 дар амигдала (BLA) ва кортиалияи medial prefrontal (mPFC) низ ба омӯзиши операнта халал мерасонданд, аммо AP-5 ҳангоми омехта дар dorsal (dSUB) ё рентген ( vSUB) матбаа. Ғайр аз ин, ин таъсирҳо боз бо марҳилаи аввалияи хунуккунӣ маҳдуд шуданд, зеро блокадаи NMDAR ба кори минбаъдаи оперант, рафтори стихиявӣ ё ғизодиҳии стихиявӣ ягон таъсире надошт. МакКи ва дигарон. (Макки ва дигарон, 2010) нақши фаъолсозии NMDAR дар омӯзиши операниро ба омезиши стриатуми дорсалӣ ва Dortalum cortulate cortulate (ACC) дароз кард, аммо дар омӯзиши оперантии кортиби орбито-фронталӣ (OFC) ягон нақше наёфт. Тадқиқотҳои назоратӣ барои норасоии ҳавасмандӣ ё мотосикл ягон далеле пайдо накарданд. Андрежевский ва дигарон. (Андрежевский ва дигарон, 2004) инчунин нақши NMDAR-ро дар ядроҳои марказии амигдала (CeA) ва 2 дигар зергурӯҳҳои стриаталӣ омӯхтанд. Ҳангоми норасоии омӯзиш пас аз инфузияҳои AP-5 ба CeA ва стириумҳои паҳлуии баъдӣ (PLS) мушоҳида карда шуд, аммо на striatum паҳлуии dorso (DLS), инчунин ба моторҳои стихиявӣ ва рафтори хӯрокхӯрӣ бо инфузияҳои AP-5 дар CeA низ таъсири амиқе буданд. ва PLS. Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки омӯзиши оперативӣ аз фаъолсозии NMDAR дар шабакаи паҳншуда вобастагӣ дорад, ки ҳар яки он метавонад ба коркарди ҳиссиётӣ, ҳавасмандкунанда, моторӣ ва омӯзишӣ мусоидат кунад. Бешубҳа, таҳқиқоти оянда барои арзёбии ҳудуди “оперант” заруранд.

Дар якҷоягӣ, ин таҳқиқоти ибтидоӣ нишон медиҳанд, ки NAC, BLA, mPFC, DMS ва ACC соҳаҳои муҳим дар шабакаи корти-лимбии стриаталӣ мебошанд, ки омӯзиши оперантеро назорат мекунанд, ки барои иҷрои минбаъда лозим нестанд. Гарчанде ки кори минбаъда метавонад ин шабакаро ва шояд нақшҳои мушаххаси ҳар як минтақаро равшантар кунад, чунин ба назар мерасад, ки чунин шабака омӯхтани рафтори одатӣ ё зарароварро дар бар мегирад, ки пас аз таъсис дода шуданашон сахттар танзим карда мешаванд.

Иштироки допамин дар коркарди мукофот ва пластикӣ

Коркарди такягоҳӣ аз он вобаста аст, ки ба системаҳои mesocorticolimbic DA, ки иборат аз нейронҳои DA дар минтақаи venmental ventral ventral (VTA) ва пешгӯиҳои онҳо ба ядрои accumbens (NAc), амигдала, қабати пешакӣ (PFC) ва дигар минтақаҳои мағзӣ мебошанд, аммо табиати дақиқ доранд нақши DA дар коркарди мукофотҳо ҳамчун як манбаи баҳснок аст. Як назарияи барвақтӣ пешниҳод кардааст, ки лаззатҳои мукофоти DA-миёнаравро пешниҳод мекунад, зеро бисёр мукофотҳои табиӣ ва дору системаҳои мезокортиколимбиро фаъол мекунанд ва муҳосираи онҳо самаранокии рафтории аксари арматураро паст мекунад (Ҳаким ва Бозгашт, 1985). Гипотезаи дуюм тасдиқ мекунад, ки нейронҳои mesocorticolimbic DA расонидани мукофотро меомӯзанд ва пешгӯӣ мекунанд, зеро онҳо ба ҳавасмандкуниҳои иштиҳо асос ёфтаанд, аммо на ба ангезаҳои ғайришартӣ (ё ба худи онҳо) (Schultz, 1998, 2002). Гипотезаи сеюм, ки хеле таъсирбахш аст, тасдиқ менамояд, ки системаҳои мезокортиколимбики DA хосиятҳои ҳавасмандкуниро, ки ба намояндагиҳои асабҳои ҳавасмандкунӣ ва мукофот вобастаанд, рамзгузорӣ мекунанд. Дар ҳақиқат, DA ба таъсири ғуссаи мукофотҳои ширин миёнаравӣ намекунад, балки барои рафторе, ки ба ҳамон мукофотҳо равона карда шудааст, талаб карда мешавад (Berridge ва Робинсон, 1998). Чорум, далелҳо оварданд, ки системаҳои мезокортиколимбики DA функсияҳои бо саъй алоқамандро иҷро мекунанд, ки ба рафтори тақвиятёфта таъсир мерасонанд, аз он сабаб, ки тамоюлҳои DA ба оператори посух ҳангоми ҷадвали "осон" (масалан, FR-5), кам таъсир мерасонанд, аммо ба ҷадвалҳои пуршиддат таъсири назаррас доранд (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Бо вуҷуди ин, дар ҳоле ки нақши DA дар рафтори оперативӣ бечунучаро аст, табиати дақиқ ва ҷузъиёти нақши он эҳтимолан вазифаи омодагӣ ва самти назариявии таҷрибадор боқӣ мемонад.

Мо нақши DA-ро дар омӯзиши оперативӣ тавассути D1R дар бисёр сохторҳои дар боло зикршуда санҷидем. Болдуин ва дигарон. (Балдвин ва дигарон, 2002b) нишон дод, ки муҳосираи D1R дар PFC омӯзиши операниро суст кардааст, аммо ба иҷроиш таъсире надошт. Бастани D1R дар BLA ва CeA инчунин омӯхтани оперантиҳоро суст кардааст (Андрежевский ва дигарон, 2005), ба мӯд вобаста аст. Бо вуҷуди ин, нақши D1R дар сохторҳои дигар ҷудо кардани он аз дигар таъсироти миёнаравии D1R душвор буд. Масалан, Эрнандес ва дигарон (Hernandez et al., 2005) пас аз муҳосираи D1R дар NAc ба рафтори оперативӣ таъсири амиқ нишон дод; Бо вуҷуди ин, поккунии бинӣ дар табақи хӯрокворӣ (аксар вақт ҷавоби ба осонӣ ба эътидол овардашудаи Павлов ҳисобида мешуд) низ ба таври назаррас коҳиш ёфт. Анджежевский ва дигарон (Андрежевский ва дигарон, 2006) дарёфт кард, ки муҳосираи D1R дар vSUB, аммо на dSUB, омӯзиши сустшуда, аммо боз камбудиҳои ҳавасмандкунанда ошкор карда шуданд. Гарчанде ки чунин ба назар мерасад, ки фаъолсозии DA D1R барои роҳнамоии пластикии марбут ба таълими оперативӣ аҳамияти ҳалкунанда дорад, нақши дақиқ то андозае дастнорас боқӣ мемонад. Аммо далелҳои ба миён омада, моро водор карданд, ки нақши муҳими интерактивии NMDAR ва D1R дар таълими оперативиро пешниҳод кунем.

Ҳамоҳангсозии дохилии ҳуҷайравии NMDAR ва DA D1R: детекторҳои тасодуф

Аз ин далел, мо ба хулосае омӯхтем, ки NMDAR-ҳо дар якҷоягӣ бо DA D1Rs ва алахусус муайянкунии тасодуфии сигналҳои воридотӣ дар ташаккули конфигуратсияҳои синаптикӣ ва эҳтимолан ансамблҳои асаб, ки омӯзиши оперантии (Ҷей ва дигарон, 2004). NDMARs ва DA D1Rs ба тариқи динамикӣ ҳамкорӣ мекунанд. Масалан, LTP-и ба NMDA вобаста дар иловарои стриаталӣ аз ҷониби D1 баста шудааст, аммо на antagonist D2 (Weiss et al., 2000). Дар бораи вируси далелҳо барои ҳамкории NMDA-D1 дар падидаҳои ба пластикӣ алоқаманд нишон медиҳанд, ки LTP дар якчанд схемаҳо ва сохторҳо сурат мегирад. Масалан, LTP дар синапсҳои Hippocampal-prefrontal cortex аз фаъолкунии муштараки рецепторҳои NMDA ва D1, инчунин аз каскадҳои ҳуҷайра бо иштироки PKA (вобаста) вобаста астҶей ва дигарон, 2004). Дар ҳарду стриатум ва prefrontal, фаъолсозии D1 посухҳои бо миёнаравҳо NMDA-ретсепторҳоро тақвият медиҳад (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Ванг ва О'Доннелл, 2001). Потенсиализатсияи фаъолнокии ҷосусии нейронҳои accumbens, ки ҳамкориҳои муштараки ҳам D1 ва NMDA-ро тақозо мекунанд, дар ҳоле ки синергизм монанд дар роҳи амигдало-accumbens мушоҳида мешавад (Флореско ва дигарон, 2001b, a). Таҳқиқоти молекулавӣ ин бозёфтҳоро мукаммал намуда, вобастагии NMDA-ресепторҳои фосфоризатсияи D1-и миёнаравии CREB-ро нишон медиҳанд (сафедаи ҳатмии сафедаи вокуниш)Das et al., 1997, Карлезон ва Конрадӣ, 2004), як омили транскриптсионӣ фикр мекард, ки як эволютори муҳофизаткунандаи модули равандҳои хотира ва сафедаи асосӣ дар роҳҳои мобилӣ мебошад, ки аз маводи мухаддир вобастаанд (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Дастгирии қавӣ ба зиддияти фаъолсозии тасодуф аз намоиши афзоиши дарозмуддати қудрати синаптӣ ҳангоми ҳавасмандкунии кортикостриатал ва фаъолсозии допаминергия муваққатӣ аст.Wickens et al., 1996). Дигар маълумотҳо нишон медиҳанд, ки сигналҳои глутамат ва допамин тавассути активизатсияи NMDA ва D1, ба ҳам омадани фаъолсозии ERK дар гиппокампус ва стриатум муттаҳид мешаванд ва ба ин васила шабакаҳои марбут ба омӯзиш ва истифодаи маводи мухаддирро барқарор мекунанд (Valjent et al., 2005, Kафзан ва дигарон, 2006). Ҳамин тариқ, бо назардошти талаботи зарурӣ барои омӯхтан, ҷолиб аст, ки омадани ҳамоҳангшудаи сигналҳои допаминергикӣ ва глутаматергӣ ва оқибатҳои нейромолекулярии он ҳамчун детектори тасодуф хидмат мекунанд, ки тағироти транскриптиро пеш мебаранд, ки тағироти синаптикии пойдорро ба вуҷуд меоранд. Қайд кардан муҳим аст, ки ин силсилаҳо онҳое мебошанд, ки дар раванди вобастагӣ тағир дода шаванд (Hyman ва Malenka, 2001).

Дар озмоиши мустақими ин фарзия Болдуин ва дигарон. (Балдвин ва дигарон, 2002b) вояи ёфтшудаи AP-5 ва R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (a DagonNUM) in a DistNUM PFC, ки ба омӯзиши оперативӣ таъсири назаррасе надошт. Аммо, вақте ки ба PFC каламушҳои соддалавҳ дохил карда шуданд, омӯзиши оперативӣ ба таври назаррас вайрон шуд, ки синергияи сахт байни ду ресепторро ба вуҷуд овард. Яъне, чандирии бо рафтори оперантӣ алоқаманд бо миқдори ками NMDAR ё D1R имконпазир аст, аммо ҳардуи онҳо низ нестанд. Гарчанде ки мо баъзе эффекти ба вояи вобастаро мушоҳида кардем, мо ҳайрон шудем, ки оё омӯзиши оперативӣ зуҳуроти "ҳама ё ҳеҷ чиз" нест, ба монанди омӯзиши консепсия (Ослер ва Траутман, 1961). Дар таҷрибаи мо, маълум шуд, ки каламушҳо аввал вақти худро дар камера барои омӯхтан, тозакунӣ, бӯй кардан, нигоҳ доштан, тарбия кардан ва ғайра сарф мекунанд, дар ҳоле ки танҳо баъзан фишор медиҳанд. Пас аз якчанд сессия, каламушҳои назоратӣ "онро гирифтанд" ва ба фишор фишор оварданд ва камтар (масалан, посухҳое, ки оқибатҳои барномарезишударо надоштанд) парвариш карданд, парвариш карданд, пазмон шуданд. ва Симмелҳаг дар озмоишҳои семинари худро оид ба рафтори хурофот нишон дод (Стаддон ва Симмелҳаг, 1971). Ҳамин тариқ, дар муқоиса бо таълими тадриҷан ва тадриҷан тағйирёбанда омӯзиши ибтидоии оперативӣ метавонад “нуқтаи гузариш” ё равандҳои ба он монанд монанд бошад. Тасвири 1 маҷмӯи ҷавобҳои ду каламушро бо cannulae, ки ба NAc нигаронида шудаанд, нишон медиҳад. Яке бо панҷ мошин пеш аз се машғулияти аввал пур карда шуда буд ва дуввум бо AP-5 афтонда шуда буд. Ҳаммонандӣ дар функсияҳо аҷиб аст ва ба назари мо мувофиқат мекунад: афзоиши хеле тадриҷӣ ва суст дар вокуниш, гузариш, нисбатан зуд, ба сатҳи баланд ва устувор, суръати посух ба чашм мерасад. Дар хотир доред, ки каламуши табобатшудаи AP-5 дар ин гузариш ба таъхир афтодааст ва ишора мекунад, ки ин "нуқтаи афтидан" аз ҷониби блокадаи NMDAR ба таъхир гузошта шудааст.

Тасвири 1 

Маҷмаи фишанги байни сеансҳо пахш карда мешавад. Қабл аз ҷаласаҳои тӯлонии 5, 5 дақиқа пас аз ворид шудан ба ядрои accumbens ядрои (NAc) рафтори ду каламушҳои намояндагӣ, як автомашина ва як AP-15-коркардашуда буданд. Фарохтараш пас қатъ карда шуд ...

Гарчанде ки ин маълумотҳои рафторӣ ва дигар мушоҳидаҳо метавонанд гипотезаи боэътимоди ин гипотезаро пешниҳод кунанд, аммо агар нейробиология мувофиқ бошад, ин барои мо бисёр муҳим аст, зеро ин барои “омӯзиши оперативӣ” давраи муҳимеро пешбинӣ мекунад ва ҳадафҳои дахолат ба ба мӯд вобаста аст. Ҳадди аққал чунин ба назар мерасад, ки омӯзиши оперативӣ муносибатҳои хеле контекстуалӣ нисбати муносибатҳои муваққатӣ, экологӣ ва нейрофизиологӣ дорад.

Як модели сигналҳои дохили ҳуҷайраҳои омӯзиши оперантӣ

Унсурҳои дохили ҳуҷайравии молекулярии омӯзиш (дар маҷмӯъ, омӯзиши фаврӣ нестанд), тавре ки қаблан зикр шуда буд, шавқи зиёд ба даст оварданд. Бозёфтҳои худи мо дар бораи нақши фаъолкунии NMDAR тавассути ин бозёфтҳо дар бораи LTP огоҳ карда шуданд. Аммо, каскадҳои сигнали дохили ҳуҷайра барои LTP ҳоло хуб шарҳ дода шудаанд. Оё онҳо ҳамон каскадҳо ҳастанд, ки барои барқарор кардани роҳҳои синаптикӣ дар вақти омӯзиши оперативӣ масъуланд? Болдуин ва дигаронБалдвин ва дигарон, 2002a) Фаъолсозии киназаи протеин, ҷузъҳои ҳалкунандаи сигнали дохили ҳуҷайра барои LTP, дар NAc каламушҳо пеш аз машғулиятҳои фаврӣ бо омили 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-metilpiperazine dihydrochloride (H-7) заруранд. Дар гурӯҳи ҷудогонаи каламушҳо, фаъолияти киназаи протеин-киназ (PKA) вобаста аст, ки онро доруҳои Rp-adenosine 3 ′, 5′-даврии монофосфотиотиат триэтлямин (Rp-cAMPS) фавран пеш аз ҷаласаҳои омӯзишӣ боздоштанд. Дар ҳарду ҳолат, омӯхтан вайрон шудааст ва ишора кард, ки сигнали киназ протеин ва умуман фаъолияти PKA барои омӯзиши оперативӣ зарур аст. Ҳамин тариқ, якчанд ҷузъҳои муҳими ҳуҷайравии пластикии асаб муайян карда шуданд, ки ба омӯзиши оперативӣ алоқаманданд.

PKA, PKC ва дигар фаъолиятҳои киназаи протеин мутобиқи якчанд моделҳои машҳур дар ERK (ҳуҷайраҳои дохилӣ) муттаҳид мешаванд (Valjent et al., 2005, Kафзан ва дигарон, 2006). ERK phosphorylated (pERK) ба ядрои нейронҳо интиқол дода мешавад, ки дар он CREB модул карда мешавад, ки ҳамчун миёнаравии эволютсионии нигоҳдории пластикии дарозмуддати асаб нигоҳ дошта мешавад. Тааҷҷубовар аст, ки мо барои ERK дар таълими оперативӣ нақши ночизе пайдо кардем. Аввалан, U0126 (inhibitor pERK) қабл аз машғулиятҳои таълими фаврӣ ба NAc ворид карда шуда самараи чашмрас ба даст намеовард (Тасвири 2, панели А). Мо парадигмаҳо ва омодагиҳои шабеҳро чун гузоришҳои қаблӣ истифода бурдем, аммо бо вуҷуди таҷриба надоштани мо бо ин дору, эҳтимол дорад, ки ин таъсири манфӣ натиҷаи мушкилоти номаълуми техникӣ бошад. Дуюм, мо пас аз омӯзиши фаврӣ бо истифода аз блотҳои стандартии Ғарб ва антителоҳои аз ҷиҳати тиҷоратӣ дастрас фосфоризатсияи ERK омӯхтем. Ду гурӯҳи каламушҳои 6 роҳандозӣ шуданд: 1) омӯзиши стандартии оперант (FR-1 / VR-2) ва 2) назорати якҷоя (якхела тақвиятдиҳандаро қабул карданд, аммо барои истеҳсоли онҳо фишангро пахш кардан лозим набуд). Майнаҳоро дар давоми панҷ дақиқа пас аз 5 ҷамъоварӣ кардандth сессия ва коркард аз ҷониби blot Western. Ягон тафовут дар ERK, pERK ё таносуби pERK / ERK дар ҳама минтақаҳои омӯхташудаи 12, аз ҷумла NAc () қайд карда нашудааст.Тасвири 2, панели B). Таъсири ночиз, аммо аз ҷиҳати оморӣ муҳим дар pERK дар vSUB ва PFC буд, ки тақрибан 20% -ро нисбат ба назоратҳои пайвастшуда ташкил медиҳад. Гарчанде ки ин таъсир аз ҷиҳати оморӣ аҳамиятнок буд, бо назардошти шумораи муқоисаҳои гузаронидашуда, хатои Намуди 1 хеле ночиз буд ва эҳтимолан мумкин буд. Сеюм, мо кӯшиш кардем, ки пас аз омӯзиши фаврӣ бо истифодаи усулҳои стандартӣ иммуногистохимиявӣ дар қисматҳои шинокунандаи мағзи мағз тасаввур кунем ва умедворем, ки миқдори ками переркро дар мағзи сар муайян мекунем. Ин каламушҳо бо таҷрибаҳои blot ғарбӣ якхела муносибат карда шуданд, аммо пас аз ҷамъоварии мағзи сар, майнаҳои пурра шуста шуданд ва антиокерикҳои pERK барои маҳаллисозии pERK истифода шуданд.

Тасвири 2 

Нақши ERK дар омӯзиши оперативӣ. Гурӯҳи A нишон медиҳад, ки U0126 ба NAc қабл аз ҷаласаҳои омӯзишӣ, дар муқоиса бо идоракунии мошинҳои вайроншуда, ҳеҷ гуна таъсире надорад. Дар панели B нишон дода шудааст, ки дар каламушҳо омӯзиши оперант на фосфоризатсияи ERK-1 ва на ERK-2 зиёд намешавад ...

Бори дигар, дар ҳоле ки дар PFC ва vSUB рентгении назаррас буд, дар NAc хеле кам буд (Тасвири 2, панел C). Ин маълумотҳо бо натиҷаҳои Ғарбҳо наздиктаранд ва нақши маҳдуди ERK дар таълими фавриро нишон медиҳанд, баръакси шумораи зиёди таҳқиқотҳо, ки нақши муҳимро барои ин синамо дар дигар шаклҳои омӯзиш нишон медиҳанд (Левенсон ва дигарон, 2004, Chwang et al., 2006, Kафзан ва дигарон, 2006). Бо вуҷуди ин, фаъолсозии тасодуфӣ NMDAR / D1R метавонад хатҳои сигнали мустақили ERK -ро ба ядро ​​ҷалб кунад.

Нақши CREB дар пластикии асаб

модератсияи pERK аз pCREB ҳангоми омӯзиш муҳим аст, зеро CREB як омили транскрипсияест, ки ифодаи баъзе генҳоро афзоиш медиҳад ё хомӯш мекунад. Ин генҳо танзимгари синтези сафедаҳои алоҳида мебошанд, ки блокҳои сохтори ретсепторҳо, мембранаҳо ва дигар сохторҳоро ташкил медиҳанд, ки барои пластикии асаб муҳиманд. Дар ҳақиқат, мо нишон додем, ки синтези сафеда дар NAc ҳангоми омӯзиши оперативӣ муҳим аст (Hernandez et al., 2002). Бо истифода аз ингибиторҳои синтези сафедаҳо, анизомицин, мо нишон додем, ки вуруди фаврии сессия ба NAc омӯзиши минбаъдаи оперантро бозмедорад ва омилҳои транскрипсияро ба вуҷуд меорад. де ново синтези сафеда. Ҷолиб аст, ки инфузияҳои 2 ё 4 пас аз ҷаласа ягон натиҷа надоданд; инчунин анизомицин ҳангоми санҷиши иҷро ё озмоиши ғизохӯрӣ таъсире накардааст. Бори дигар чунин ба назар мерасад, ки мо хусусиятҳои асосии системаи назорати сахт, муваққатӣ ва контекстӣ, кашфро дар бар мегирем, ки сохторҳои гуногун, ретсепторҳо, механизмҳои сигнализатсия ва ҳоло синтези сафедаро фаро мегирад.

Дарёфт кардани вобастагии синтези сафедаҳои омӯзиши фаврӣ яке аз муҳимтарин дар лабораторияи мо буд, аммо ин як масъалаи бузурге дар бораи хусусияти ин синтези сафедаҳо ба бор овард. Аз ин рӯ, мо якчанд озмоишҳо гузаронидем, то муайян созем, ки кадом генҳо ҳангоми омӯзиши оперативӣ синтез ё танзим карда шаванд. Истифодаи стандарт дар situ усулҳои гибридизатсия бо каламушҳо ба равишҳое монанданд, ки барои таҳқиқоти Ғарби PERK истифода мешуданд, мо дарёфтем, ки генҳои фаврии барвақтӣ (IEG) Homer1a ва egr1 (zif-268) дар муқоиса бо каламушҳои назорат фавран пас аз 3 ба танзим дароварда шудандrd машғулияти таъҷилии амалиётӣ дар дохили гиреҳҳои дискриминатикии кортико-лимбик-стриатал. Ифодаи ген дар тамоми cortex ва striatum, ва дар баъзе ҳолатҳо, иппокамп баланд бардошта шуд, аммо тааҷубовар аст, ки на дар striatum ventral (яъне NAc). Дар муқоиса бо "гурӯҳи омӯзиши барвақтӣ", гурӯҳи дуввуми каламушҳо ҷаласаҳои омӯзиши оперативии 23-ро аз сар гузаронидаанд. Ҳоло Homer1a ва egr1 акнун ифодакунӣ дар муқоиса бо гурӯҳи омӯзиши барвақт кам шуд, тақрибан дар ҳама ядроҳо омӯхта шуда, ишора мекунанд, ки ин генҳо дар ҳолати экспозитсияи барвақт, аммо на баъд аз экспозитсия ба вазифаҳои вобаста ба пластикӣ ҷалб карда мешаванд. Ягона истисно ин striatum ventrolateral (VLS) буд, ки ба назар мерасад, ки генетикӣ боқӣ мемонад, ҳатто ҳангоми экспонати дарозмуддат. Гарчанде ки бисёре аз олимон таълими дарозмуддатро "ташкили одат" номидаанд, ин ҷавобҳо мутобиқшаванда ва тағйирпазир боқӣ мемонанд (ба назар гиред, ки "таъсири" муваққатии тақвият ё коҳиш ҳангоми нест кардан ё нест кардани шартҳои фаврӣ мебинад): фикр кардан ҷолиб аст, ки VLS метавонад ин функсияи мониторингро зеркашӣ кунад.

Дигар ресепторҳои глутамат низ ба пластикии марбут ба таълими оперантӣ мусоидат мекунанд

Homer1a Тахмин меравад, ки танзимгарон ва ретсепторҳои метаботрофи глутаматии гурӯҳи 1 (mGluR1 ва mGluR5) мавҷуданд. mGluR5s фаъолияти NMDARҳоро тавассути тағир додани гузариши онҳо ба Ca2+ (Писани ва дигарон, 2001), баланд бардоштани имконияти ҷолиб, ки як механизми пластикии барангезандаи NMDAR метавонад аз фаъолияти mGluR5 сахт вобаста бошад. Ба наздикӣ, мо нақши фаъолияти mGluR5-ро дар омӯзиши оперативӣ бо бастани фаъолияти онҳо бо маводи мухаддир 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) пиридин (MTEP) озмоиш кардем. Натиҷаҳои пешакии мо нишон медиҳанд, ки бастани фаъолияти mGluR5 дар DMS омӯзиши оперантро халалдор мекунад, ҳарчанд таҷрибаҳои минбаъда дар ин бозёфт идома доранд.

Фаъолсозӣ ва омӯхтани ретсепторҳои AMPA инчунин дар озмоишгоҳи мо омӯхта шудаанд. Эрнандес ва дигарон. (2002) як нақши маҳдуд барои фаъолсозии AMPAR дар ММ дар вақти омӯзиши оператсиониро нишон дод. Аммо, ин таъсир, дар бисёре аз ҷаласаҳо тоб овард ва мумкин аст натиҷаи баъзе танзими ба танзим даровардашуда ё дарозмӯҳлати дохили рецепторҳои глутамат бошад. Гарчанде ки ин ихтилоф ба дастгирии иловагии ампирикӣ ниёз дорад, мо хеле ҳайратовар будем, ки муҳосираи сессияи AMPAR чунин иқдоми дарозмуддатро нисбат ба блокадаи пас аз сессияи сессия меорад, ки дар таълими оперативӣ ҳеҷ тағйире ба вуҷуд наовард.

Тағйироти эпигенетикӣ ҳангоми омӯзиши оперативӣ

Илова ба фаъол кардани омилҳои транскриптсия, фаъолияти NMDAR ва D1R инчунин тағиротро ба монанди ацетилизатсияи гистрон ба хроматин, сафеда, ки ДНК-и геномиро ташкил ва скан мекунад. Ин тағирот сигналҳои ҷалбкунандаро дар транскрипт / хомӯш кардани генҳо таъмин мекунад ва ба ДНК тавассути техникаи транскриптӣ таъсир мерасонад. Фаъолсозӣ NMDAR ва каскадҳои сигнализатсия дар дохили ҳуҷайра, аз он ҷумла гистони 3 (H3) асетилизатсия, тағирёбии рафтори дарозмуддат, тарси Павлован ва омӯзиши дастии мазҳакавии Morris (Аткинс ва дигарон, 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Мо ба қарибӣ оғоз кардем, ки оё омӯзиши оперативӣ хроматинро тағир медиҳад. Дар ҳақиқат, экспрессияи ацетилизатсияи Histone H3 дар сохторҳои муайян ҳангоми иҷрои рафтори оперантӣ ва муқовимати сахароза афзоиш ёфтааст. Дар ин таҷриба, каламушҳо фишанги фишанги ҷадвали RI-30 ”пас аз сеанс 30 қурбонӣ карда шуданд. Бо истифода аз протоколҳои стандартӣ мағозаҳо бо анти-ацетил-Histон H3 (Лизин 14) ҷамъоварӣ, коркард ва инкубатсия карда шуданд.

Ҷолиб аст, ки дар муқоиса бо идоракунии юк, мо дар DMS гистетони баландшавии ацетилатсияи H3-ро дидем, ки сохтор ба таври васеъ ҳамчун омили асосии омӯзиши оперативӣ дониста мешавад. Инҳоянд баъзе аз аввалин маълумотҳое, ки мо дар бораи тағир додани гистон ҳангоми омӯзиши оперативӣ медонем. Аммо, болоравии сатҳи ҷаҳонии ацетилизатсияи гистони H3 метавонад натиҷаи тағирот дар таблиғгарони генҳо ба ғайр аз IEGҳо бошад ва минбаъд каламушҳо дар ин озмоиш истифода мешуданд. Ҳамин тариқ, маълумоти иловагӣ дар бораи локали ин ацетилатсия ҳангоми омӯзиши оператонӣ зарур аст. Бо вуҷуди ин, ин маълумотҳо дар якҷоягӣ бо гузоришҳои зиёди дигар ба таври қатъӣ нишон медиҳанд, ки равандҳои эпигенетикӣ ҳангоми омӯзиши оперативӣ гузаронида мешаванд. Модернизатсияи дарозмуддат, ба мисли ацетилатсияи гистон, метавонад дар фаҳмидани хусусияти пойдори рафтори оперативӣ, муқовимати он ба тағирот ва азнав ба ҳисоб гирифтани ихтилолҳои муайян ба табобат кӯмак кунад.

Чунин ба назар мерасад, ки равандҳои эпигенетикӣ ҳангоми истифодаи маводи мухаддир ва омӯзиши онҳо тағйир дода мешаванд. Ҳангоми худидоракунии кокаин, парадигмаи асбобҳои вобаста ба D1R, тағиротҳои хроматин дар баъзе минтақаҳои стриатум дар таблиғгарони бисёр генҳои бо пластикӣ алоқаманд, ба монанди Cbp, NR2B, Psd95ва GluR2. Cbp барои фаъолсозии аз ҷониби CREB тавассути stimul ба ангеза гирифташуда муҳим аст ва дорои фаъолияти дохилии гистоне ацетилтранфераза (HAT) (Шайвитс ва Гринберг, 1999). Мышаҳои трансгеникӣ бо ифодаи шакли буридашуда Cbp якчанд камбудиҳои омӯзишӣ доранд (Вуд ва дигарон, 2005). НR2B, як ҷузъи комплекси NMDAR, дорои қудрати пайвастшавии глутамат мебошад ва барои LTP муҳим аст, дар ҳоле ки зербахш NR2A чунин нест (Фостер ва дигарон, Фостер ва дигарон, 2010). Дар бораи мо NR2B ҷузъ аз ҷониби CaMKII фосфордор карда шудааст, аз ҷониби PP1 депфосфоризат карда шудааст ва миёнаравӣ NMDAR (Рош ва дигарон, 2001). Psd-95 мондан NR2B-муташаркази дохилии NMDAR (Рош ва дигарон, 2001) ва маҳаллисозӣ ва мӯътадилии NMDAR -ро танзим мекунадЛи ва дигарон, 2003). GluR2 як ҷузъи AMPAR буда, як макони муҳимми фосфоризатсияро дар бар мегирад, ки инчунин тавассути ҳуҷайраҳои протеин киназ ва сафеда фосфатаза дар таркиб шудаанд. Фосфоризатсия аз GluR2 Қисман аз гузариши AMPARs ба калтсий ва дигар катионҳо идора мекунад. Ҷолиб он аст, ки ҳавасмандкунии mGluR5 дар омезиши горизонтали ратсиалӣ GluR2 фосфоризатсия, таъсире, ки бо антагонизм NMDAR баста шудааст (Ahn ва Choe, 2009).

Модели конвергенсияи ҳуҷайраи ҳуҷайравии омӯзиши операнти

Дар пасманзари ин кори динамикӣ ва ҷолиб мо модели конвергенсияи NMDAR-DA D1R -ро сохтем, ки метавонад дарки ҳамаҷонибаи пластикаи асабро, ки дар таълими оперативӣ ҷалб шудааст, мусоидат кунад. Тасвири 4 гипотезаи бартариро нишон медиҳад, ки сигналҳои ҳассос ва / коркарди иттилооти глутатикро бо рамзи NMDAR, ва AMPAR фаъол мекунанд ва ба Ca2+ ворид шудан ба ҳуҷайра. Фаъолсозии DA аз D1Rs аденил сиклазаро фаъол мекунад (AC, ки бо тирчаи сиёҳ таъин шудааст) ва дар навбати худ cAMP. Ду роҳи сигнализатсия дар якчанд ҷой бархӯрд мекунанд, масалан, ҳамчун CaM, ки аз ҷониби NMDAR фаъолсозӣ ба вуҷуд омада, ба AC таъсир мерасонад (гарчанде ки ин намояндагии аз ҳад амиқтар аст). PKA MEK-ро фаъол мекунад, аммо инчунин Рас / Рафро (бо хатти сатр пешакӣ пешбинишуда) пешгирӣ мекунад, ба он ишора мекунад, ки на танҳо шоҳроҳҳо ба ҳам наздик мешаванд, балки метавонанд барои бартарии сигнал рақобат кунанд.

Тасвири 4 

Як модели сигнали ҳуҷайравии leant operant. Тағироти функсионалӣ ва сохторӣ, ки ба пластикии асаб дохил мешаванд, фаъолсозии ҳамоҳангшудаи NMDAR ва DA D1R-ро дар шабакаҳои кортикаль-стриатал-лимбикӣ тақозо мекунад. Ин рақам бартариро ҷамъбаст мекунад ...

Якчанд нуқтаҳои конвергенсияи имконпазир нишон дода шудаанд, алахусус фаъолсозии CREB, MEK ва ERK. Таъсирҳои бо танқид алоқаманд ба пластикӣ низ намоиш дода мешаванд, ба монанди транскрипсияи IEG-ҳои ба CREB вобаста Арк, Хомер1a, ва egr1. Homer1a рецепторҳои mGluR5 (бо тасвири хокистарӣ), ки баъдан Ca-ро афзун мекунанд2+ воридшавии тавассути Gαq-протеини якҷояшудаи фосфолипаза C (PLC) (ин потенсиализатсия бо тирчаи зард ва болҳои сабук нишон дода шудааст); mGluR5 фаъолият инчунин фаъолсозии DA D1R-ро тақвият медиҳад. Arc ба синапсисҳои ба қарибӣ фаъолшуда интиқол дода мешаванд ва эҳтимолан як нақши "барчасп" -ро иҷро мекунанд. Вақтҳои охир, маълумотҳои ба вуҷуд омада нақши муҳимро нишон медиҳанд Arc ва ERK дар воридкунии AMPAR-зербунид ва танзими каналҳои шиддати дарвозаҳои калтсий дар намуди L. DARPP-32, ки бо фаъолияти PKA фаъол карда шудааст, дар ядро ​​ҷамъ мешавад, ки фосфатазаи протеини 1 (PP1) -ро бозмедорад, ки бевосита дар тағирёбии хроматин тавассути фаъолияти депфосфоризатсияи дохилӣ иштирок мекунад (бо нишондиҳандаи бо гардиши нимдоираи сараш як гурӯҳи фосфатӣ ишора мекунад) ). Амалҳои histone deactyase (HDACs) бо хати саривақтии тирчаи "тобиши" гурӯҳҳои ацетил аз Histone 3 (H3) муаррифӣ карда мешаванд. Ин тағиротҳои гистронӣ хроматинро ором ё суст мекунанд, ки транскрипсияи генро имконпазир ва ё қатъ мекунанд (Тағирдиҳии мушаххасе, ки дар тасвир нишон дода шудааст, ҳатмӣ тағироти воқеии дар таблиғгарони IEG барои транскрипт заруриро надорад) (Тасвири 4 бар асоси (Sweatt, 2001, Келли ва Биркуд, 2002, Ҳаберный ва Карр, 2005, Ostlund ва Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Ҳамин тавр, конвергенсияи нейромолекулии иттилоот аз NMDAR-и cortico-striatal-limbic ва DA D1R як субстри имконпазирро барои пластикӣ дар омӯзиши мукофот пешниҳод мекунад. Ядрои мушаххаси мағзи сар ва нейронҳое, ки дар ин модел муаррифӣ шудаанд, акнун танҳо ба тамаркуз мубаддал гаштаанд, аммо эҳтимолияти ҷойгоҳҳои асосии сриаталӣ, лимбикӣ ва кортикалиро дар бар мегиранд. Эҳтимоли шубҳаи мо ин аст, ки нейронҳои торики миёна, хусусан striatum, метавонанд барои вазифаҳои алоқаманд ба пластикӣ бо сабаби зичии бениҳоят баланди каналҳои ба ион вобасташаванда табдил ёбанд, ки гузаришҳои ғайриоддӣ доранд (Хук ва Ҳаким, 1995) дар якҷоягӣ бо конвергенсияи афферентҳои васеъ, глутамат-рамзашудаи корфикалӣ, лимбикӣ ва таламикӣ, инчунин воридоти моноаминергикӣ аз мидбрена.

Келли ва ҳамкорон (Келли ва дигарон, 1997) дар аввал нақши ҳалкунанда барои NAc дар пластикии асаб ва омӯзиши оператсионӣ дошт. Дар ҳақиқат, лабораторияи мо нақши нуклеусҳо дар парадигмаҳои гуногуни рафторро бо истифода аз усули бисёрсоҳавии ба тарзи мутахассисона ба роҳ мондашуда омӯхтааст (масалан, таҳлили таҷрибавии рафтор, неврологияи рафторӣ, неврологияи молекулавӣ ва ҳуҷайра ва ғ.). Доктор Келли яке аз мутахассисон оид ба сохтор, физиология, пайвастшавӣ ва функсияи ядрои аккумент буд. Аммо, ба назар чунин мерасад, ки якчанд таҷрибаҳои худамон бо изҳороти ибтидоии доктор Келли мухолифанд. Набудани эътимодбахши иштироки MEK / ERK дар NAc ҳангоми омӯзиши оперативӣ ва набудани экспрессияи ген ҳамчун истиснои ҷасорат аз он баҳс, ки пластикӣ дар NAc барои омӯзиши оперативӣ муҳим аст, хизмат мекунад. Аввалан, ин метавонад бошад, ки MEK / ERK дар омӯзиши оператсионӣ дар ягон нуқтаи мағзи сар машғул нест. Таҳқиқоти мо дар 12 сайти дигар дар байни омӯзиши оперативӣ ва назорати якҷоя фарқи хеле кам ба бор овард. Эҳтимол, роҳи MEK / ERK дар давраи "давраи муҳим" ё "нуқтаи гардиш", вақте ки каламушҳо гӯё "ба даст меоранд" ҷалб шуда бошанд ва таҳқиқоти мо барои муайян кардани ин таъсир ҳалли муваққатӣ надоштанд, хусусан фаъолсозии ERK динамикӣ ва ҳодисаи нисбатан зуд. Шояд миқдори мо U0126 барои пешгирии фаъолсозии ERK хеле кам буд. Бо вуҷуди ин, гипотезаи эҳтимолан баробар ин аст, ки транскрипсияи миёнаравии CREB аз генҳои ба пластикии асаб ҷалбшуда мустақиман бо роҳҳои дигари сигнал, ба монанди PKAc ё CAM фаъол карда мешавад (ниг. Тасвири 4), роҳи гузаштаи MEK / ERK. Эҳтимол, мо генҳои танқидӣ ё шумораи зиёди тағиротҳои имконпазири эпигенетикиро ба нейронҳои NAc, ки рафтори оператсиониро фароҳам меоваранд, муайян накардаем. Мо умедворем, ки ба ин саволҳо бо ҳамон ҷидду ҷаҳд ва шавқу завқи Энн муроҷиат хоҳем кард.

Самтҳои клиникӣ

Гипотезаи афзалиятноки ин барраси он аст, ки модел дар овардашуда мебошад Тасвири 4 метавонад табобати бисёр мушкилоти клиникиро хабар диҳад. Нашъамандӣ нашъамандӣ мебошад, зеро нашъамандӣ ба бисёр равандҳои ҳамон молекулаҳои бо омӯзиши оперантӣ алоқаманд сахт таъсир мерасонад. Дар солҳои охир, бозёфтҳои аҷибе дар таҳқиқот оид ба нашъамандӣ инҳо мебошанд, ки ба таври назаррас такрори механизмҳои миёнаравии нашъамандӣ ва омӯзиши муқаррарии марбут ба мукофотро нишон медиҳанд (Hyman ва Malenka, 2001, Nestler, 2001, В. ва дигарон, 2009). Мо мутмаин ҳастем, ки бисёре аз баррасиҳо дар ин нашри махсус робитаи байни нашъамандӣ ва омӯзиши муқаррарии марбут ба мукофотро шево таъкид кардаанд. Бояд эътироф кард, ки ин муносибат дар фаҳмиши мо оид ба нашъамандӣ ҳалкунанда буд, аммо мо мехоҳем баъзе пайвандҳои нави муҳимро дар байни кори доктор Келли оид ба омӯзиши оперативӣ бо маълумотҳои пайдошуда ва бозёфтҳо оид ба дигар мушкилоти клиникӣ ёдовар шавем. Ин натиҷаҳо ба ду мавзӯи умумӣ дохил мешаванд: 1) мушкилоти клиникӣ бо камбудиҳои марбут ба омӯзиш, ки метавонанд тавассути фаҳмиши беҳтар дар бораи чӣ гуна амалиёт хизмат кунанд омӯзиш даромад тавассути механизмҳои нейромолекулаҳои пластикӣ ва 2) мушкилоти клиникии марбут ба давом, аллакай омӯхтааст, ва эҳтимолан хеле тобовар, рафтори фаврӣ ва ҷузъҳои нейромолекулаҳои он. Мо чунин мешуморем, ки ин ҳолати охир мушкилоти нашъамандиро ба миён меорад, ба назари мо он ҳамчун рафтори ҷории оперант бо оқибатҳои зараровар ва дарозмуддат баррасӣ мешавад.

Тавре ки дар сарсухан қайд карда шуд, акнун фикр мекунанд, ки ихтилоли спектри спектри аз ҳар 1 кӯдак 88 нафарро фаро мегирад. Касри муошират, мушкилоти ҳамкории иҷтимоӣ ва қолаби стереотипӣ аутизмро тавсиф мекунанд, гарчанде ки малакаҳои муошират дар кӯдакони дорои Аспергер хос буда метавонанд. Терапияи барвақти пешрафтаи рафтор (EIBT), ки ба принсипҳои оперативӣ асос ёфтааст, сутунмӯҳраи низоми ҳамаҷонибаи табобатро ташкил медиҳад, ки натиҷаҳои бебаҳо медиҳанд. Ин терапияи барвақтӣ, ки хеле инфиродӣ ва контекстӣ шудааст, одатан ҳадди аққал 40 соат терапияи як ба якро дар як ҳафта, аксар вақт барои солҳои зиёд дар бар мегирад. Маълумотҳо нишон медиҳанд, ки дахолат ҳар қадар пештар оғоз шавад, сатҳи муваффақият ҳамон қадар беҳтар аст. Дар аксари ин ҳолатҳо (баъзе тахминҳо аз 40-50% мебошанд), ҳамҷоякунии пурраи синфхонаҳои муқаррарӣ бо ҳадди аққал ё тамоман иловагӣ имконпазир аст (Ловаас, 1987, Sallows and Graupner, 2005, LeBlanc ва Fagiolini, 2011). Ин бозёфтҳо чандирии наздики асабиро ҳамчун унсури пешбарандаи муваффақияти EIBT нишон медиҳанд. Муҳаққиқон дар ҷомеаи табобати аутизм дар бораи "давраҳои муҳим" -и рушд, ки бо пластикии баланди нейрон мувофиқат мекунад, ба таври васеъ фикр мекунанд (LeBlanc ва Fagiolini, 2011). Ҳамин тариқ, таҳқиқоти мо дар омӯзиши оперативӣ метавонад ду оқибати имконпазир дошта бошад: 1) имкон дорад, ки “аутизм” -и майна метавонад потенсиали пластикиро коҳиш диҳад ва танҳо тавассути таҷриба ва терапияи интенсивӣ ин коҳишҳо бартараф карда шаванд ва 2) имконпазир бошад. фаҳмиши пурратар дар бораи омӯзиши фаврӣ, ба эҷоди давраҳои пластикӣ, то кӯдакони калонсол аз терапия манфиат гиранд.

Гарчанде ки ин як баҳси хеле спекулятивистӣ мебошад, ки омӯзиши фаврӣ, EIBT ва саҳми пластикии асаб ASD-ро ташкил медиҳанд, як қатор сарчашмаҳои конвергенсияи далелҳо мавҷуданд. Аввалан, сабаби пешбаришавандаи мероси ASDs синдроми Fragile X (FXS), як мушкили такрории генофонди тринуклеотид бо генри FMR1 мебошад. FXS бо нуқсонҳои омӯзиш, нуқсонҳои рафтор ва иҷтимоӣ, инчунин баъзе нуксонҳои ҷисмонӣ (пеш аз ҳама мушаххас) алоқаманданд. Генаи FMR1 протеини ақибнишинии ақлонии Fragile X (FMRP) -ро рамзгузорӣ мекунад, ки барои инкишофи муқаррарии асаб талаб карда мешавад (Crawford et al., 2001, Антар ва дигарон, 2004). Ғайр аз он, FMRP фаъолияти 1 mGluR гурӯҳро ба таври мӯътадил тақвият медиҳад ва норасоии фаъолиятҳои FMRP дисрегатсияҳои NMDAR LTP (Антар ва дигарон, 2004). Корҳои қарибулвуқӯъи мо бо MTEP inhibitor mGluR5 пешниҳод мекунад, ки нақши омӯзиши оперативии ин ресептор дар шароити "муқаррарӣ" дошта бошад. Ҳоло фармакотерапия дар асоси модулятории mGluR5 барои истифода дар одамон бо FXS (таҳқиқ карда мешаванд) таҳқиқ карда мешавандHagerman et al., 2012).

Шакли дигари аутизм, ки "аутизми регрессивӣ" ном дорад, зеро кӯдакони ин шакл одатан дар як давра инкишоф меёбанд ва сипас "оддии" муошират ва малакаҳои иҷтимоиро аз даст медиҳанд, вақтҳои охир бо паст шудани фаъолиятҳои PKA ва зерсохтори каталитикии PKA, алоқаманданд. к-изоформ. Ҳангоми муқоисаи пас аз марг бо назорати регрессивии аутизм, кортиортҳои регрессивии аутизм фронталӣ коҳиш ёфтанд ва ифодаи PKA (Жи ва дигарон, 2011). Дар дигар минтақаҳои кортикалӣ ҳеҷ фарқият мушоҳида карда нашуд ва фарқияти байни аутизмҳои ғайрик регрессивӣ ва ғайрисистемавӣ набуд. Ҳамин тариқ, аутизми регрессивӣ метавонад ба фосфоризатсияи сафедаҳо бо PKA-миёнаравӣ ва сигнализатсияи аномалии дохили ҳуҷайра алоқаманд бошад. Бори дигар, кори мо барои PKA дар омӯзиши фаврӣ нақши муҳимро нишон дод ва бо ин кори ба наздикӣ оид ба аутизми регрессивӣ муттаҳид шуд.

Синдроми Рубенштейн-Тайби (RTS) як бемории аутосомати доминист, ки дар натиҷаи мутация дар генофонди сафедаи ҳатмии CREB (CREBBP) ба вуҷуд омадааст. Қадимаи кӯтоҳ, ангушти калон, хусусиятҳои фарқкунандаи мушакҳо ва мушкилоти миёна ва шадид дар омӯзиш RTS-ро тавсиф мекунанд (Bartsch et al., 2010). Воридоти муҳим дар ин ҷо алоқаи ошкоро байни омӯзиши фаврӣ, функсияи CREB ва RTS мебошад. Шояд кӯдакони RTS метавонанд аз EIBT ё баъзе табобати фармакологӣ, ки имкон медиҳанд модулятсияи CREB модулясияи транскриптсияи генро ба даст оранд, иловаҳо ё илова мекунанд. Чунин ба назар мерасад, ки фосфоризатсияи CREB функсияи IEG ва синтези сафедаҳои навро назорат мекунад ва эҳтимолан пластикалии асабро бо омӯзиши операнӣ танзим мекунад.

Ниҳоят, маълумоти мо ва модели ҳуҷайраҳои дохилӣ равандҳои эпигенетикиро ҳамчун масъулияти табиати пойдори рафтори оперант нишон медиҳанд. Баррасии муштараки мо дар бораи рафтори оператори "ташаккули одат", намоишҳои такрории барқароршавии стихиявӣ ва давраи ба назар номаҳдуди марбут бо репертуарҳои операнӣ ба ин ғоя мусоидат мекунанд. Дар ҳақиқат, бисёре аз рафтори шадиди мушкилот ба табобат хеле номувофиқанд ва бо ин роҳ имкониятҳои маҳдуди иҷтимоӣ, маҳдудияти кимиёвӣ, беморхона ва дар муассисаҳои будубош ба миён меоранд. Аммо, як синфи васеи воситаҳои ташхис, ки одатан "таҳлили функсионалии рафтори мушкилот" ё "Арзёбии рафтори функсионалӣ (FBA)" ном мебаранд, барои муайян кардани муносибатҳои назоратӣ барои ин рафтори вазнин таҳия карда шуданд. Умуман, ин дарсҳои рафтор ҳамчун оперативӣ ҳисобида мешаванд, бо таваҷҷӯҳ тақвият дода мешаванд, дастрасӣ ба ашёҳо / фаъолиятҳои афзалиятнок ё фирор / пешгирӣ намудани ҳолатҳои номатлуб (Лерман ва Ивата, 1993). Бо ин маълумоти дармонда, терапевтро тавре ба роҳ мондан мумкин аст, ки манбаъҳои алтернативии тақвият додан ё оператори алтернативии мувофиқе таъмин карда шаванд, ки ин шароитҳои дилхоҳро ба вуҷуд меоранд, эҳтимол ҳатто пас аз омӯзиши аслии оператори рафтори номувофиқ. Оё ин имконпазир аст, ки фаҳмиши бештари омӯзиши оперант метавонад ҳадафҳои фармакотерапевтиро ба монанди ацетилизатсияи гистон таъмин кунад, ки аз байн рафтани оперант ва / ё омӯхтани операнти нав мусоидат кунад?

Гарчанде ки бисёре аз ин мафҳумҳо спекулятивӣ мебошанд, кори доктор Анн Келли ва ҳамкасбон дар соҳаи омӯзиши оперантӣ ҳадди аққал табиат ва рафти нашъамандиро хабардор мекунад. Мо инчунин мехоҳем назария ва бозёфтҳои худро васеътар кунем, то дар фаҳмидани камбудиҳои омӯзишӣ, ки бо ASDs, FXS ва RTS алоқаманданд, инчунин бо қудрати репертуарҳои муайяни шадиди мушкилот алоқаманд бошанд.

"Озодӣ" дар мобил 

Тасвири 3 

Зичии гистетони асетилонидашудаи H3 ҳангоми иҷрои амалиёти оперативӣ дар DMS нисбат ба назорати пайвасткардашуда зиёд карда мешавад, аммо дар NAc, PFC ё ACC. Намояндаи пиктограммаҳои қисматҳои DMS рангкардашуда дар тарафи рост нишон дода шудааст.

Нукоти

Омӯзиши оперативӣ як раванди бунёдии рафторӣ мебошад

Омӯзиши амалиётӣ фаъолсозии ҳамоҳангшудаи ресепторҳои NMDAR ва D1R -ро талаб мекунад

Дар натиҷаи омӯзиши оперативӣ аз рӯйдодҳои дохили ҳуҷайравӣ ба таври динамикӣ таъсир мерасонанд

Ҳадафҳои эҳтимолии терапевтӣ барои вобастагӣ, аутизм ва рафтори шадиди мушкилот

Далелҳо

1Арзиши воқеии, аммо душвор ҳисоб кардани “шаби бехобӣ” ё фишори афзоиш ба саломатӣ ва некӯаҳволии волидони кӯдакони гирифтори рафтори нашъаоварро ба назар гиред.

2Ин тартиботи аввал ду фишангро истифода бурд, бо ҷадвали VR-2 дар яке аз онҳо барномарезишуда дар байни каламушҳо мутавозин карда шуд. Дуввум, фишанги «нодуруст» дар ибтидо барои чен кардани ҷойивазкунии эҳтимолӣ ё рафтори ғайримутамарказ мавҷуд буд. Мо онро ба ҷои шарҳи минбаъда, хеле зиёдатӣ ва мураккаб ҳисобидем. Ҳамин тариқ, мо ин фишанги дуюмро дар таҳқиқоти баъдӣ бартараф кардем. Илова бар ин, мо ҷадвали тақвияти тақвиятро ба FR-1 тағир додем, дар ҳоле ки 2 дар ҷойҳои 5 ба ҷои 4 оҳиста-оҳиста ба VR-XNUMX гузашт, дар ҷаласаҳои аввалия. Чунин тағиротҳои хурди мурофиавӣ ба ҳеҷ гуна натиҷаҳои мо бо назардошти якчанд такрорӣ таъсир намерасонанд.

Радди ношир: Ин як равияи PDF-ро дар дастури ғайричашмдошт, ки барои нашр омода карда шудааст, мебошад. Чун хидматрасонии мизоҷони мо мо ин нусхаи аввали тарҷумаро таъмин мекунем. Маълумотнома нусхабардорӣ, таснифот ва баррасии далеле, ки пеш аз он дар шакли интихоби ниҳоии худ нашр мешавад, сурат мегирад. Лутфан қайд кунед, ки дар давоми хатогии равандҳои истеҳсолот ошкор карда мешаванд, ки метавонанд мӯҳтавои ва таъсироти ҳуқуқии қонуниро, ки ба маҷалла дахл доранд, ба кор баранд.

Адабиёт

  1. Ahn SM, Choe ES. Тағирот дар фосфоризатсияи GluR2 AMPA дар serine 880 пас аз гурӯҳи I ҳавасмандкунии ресепторҳои метаботропии глутамат дар striatum dorsal rat. J Neurosci Res 2009 [Садо Ояндасоз]
  2. Андрежевски М.Е., Садегхиан К, Келли А. Амигдалари марказӣ ва ҷалби NMDA-ретсепторҳои дорсалӣ дар омӯзиши инструменталӣ ва рафтори стихиявӣ. Асабшиносии рафторӣ. 2004; 118 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  3. Андрежевский М.Е., Спенсер Р.К., Келли А.Е. Омӯзиши асбобҳо, аммо на иҷрои фаъолият, фаъолсозии допамин D1-ресепторро дар амигдала талаб мекунад. Асабшиносӣ. 2005; 135: 335 – 345. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  4. Андрежевский М.Е., Спенсер Р.К., Келли А.Е. Ҷудошавии вентралӣ ва дорсалӣ субикуляр допамин D-sub-1 Ҷалби ресепторҳо дар омӯзиши инструменталӣ, рафтори стихиявӣ ва ангеза. Асабшиносии рафторӣ. 2006; 120: 542 – 553. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  5. Антар LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Фаъолсозии ресепторҳои глутаматии метаботропӣ протеини нозуки ақибмондагии ақлӣ ва локализатсияи FMR1 mRNA дар дендритҳо ва синапсҳо ба таври гуногун танзим мекунад. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2004; 24: 2648 – 2655. [Садо Ояндасоз]
  6. Аткинс CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Қасри MAPK барои омӯзиши ассотсиативии модарон лозим аст. Табиисти асабшиносӣ. 1998; 1: 602 – 609. [Садо Ояндасоз]
  7. Болдуин AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Таълими дастии ҳирфаӣ аз ҷониби ҷилавгирӣ аз киназаи протеини вобаста ба САМП дар дохили accumbens ядро ​​вайрон шудааст. Нейробиологияи омӯзиш ва хотира. 2002a; 77: 44 – 62. [Садо Ояндасоз]
  8. Болдуин AE, Sadeghian K, Kelley AE. Омӯзиши дастии дастӣ фаъолсозии тасодуфии NMDA ва ретсепторҳои допамин D1 -ро дар доираи кортиалияи medial prefrontal талаб мекунад. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2002b; 22: 1063 – 1071. [Садо Ояндасоз]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Мерос ва ифодаи тағйирёбанда дар синдроми Рубинштейн-Тайби. Маҷаллаи амрикоии генетикаи тиббӣ Қисми A. 2010; 152A: 2254-2261. [Садо Ояндасоз]
  10. Berridge KC, Робинсон TE. Нақши дофамин дар мукофот чӣ гуна аст: таъсири hedonic, омӯзиши мукофот ё эътимоднокии ҳавасмандӣ? Такмилдиҳии мағзи сари майнаи таҳқир 1998; 28: 309-369. [Садо Ояндасоз]
  11. Blum S, Мур AN, Адамс F, Даш PK. Як каскади фаъолшудаи киназаи протеин дар протсессори CA1 / CA2 дар гиппокампуси дорс барои хотираи дарозмуддати фазоӣ муҳим аст. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 1999; 19: 3535 – 3544. [Садо Ояндасоз]
  12. Карлезон В.А., Ҷр, Конрадӣ. Фаҳмидани оқибатҳои нейробиологии гирифтории бармаҳал ба доруҳои психотропӣ: алоқаи рафтор бо молекулаҳо. Нейрофармакология. 2004; 47 (1): 47 – 60. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  13. Кастеллано C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Таъсири байни доруҳои бета-эндорфин ва GABAergic дар танзими нигоҳдории хотира. Биологияи рафторӣ ва нейронӣ. 1993; 60: 123 – 128. [Садо Ояндасоз]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Амалҳои нейромодулятории допамин дар неостриатум аз зеристҳои фаъолкунандаи рецепторҳои аминокислотаҳои excitatory вобастаанд. Мурофиаҳои Академияи миллии илмҳои Иёлоти Муттаҳидаи Амрико. 1993; 90: 9576 – 9580. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK пас аз танзими контекстии тарсу фосфорилатсияи гипокампал гистонро танзим мекунад. Омӯзед Мем. 2006; 13: 322-328. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  16. Назорати CfD. Ихтилоли спектри аутизм. Марказҳои назорати бемориҳо; 2012.
  17. Кроуфорд DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 ва синдроми нозуки X: шарҳи эпидемиологияи геномии инсон. Генетика дар тиб: маҷаллаи расмии Коллеҷи амрикоии генетикаи тиббӣ. 2001; 3: 359 – 371. [Садо Ояндасоз]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Ресепторҳои NMDA ва D1 фосфоризатсияи CREB ва индуксияи c-fos -ро дар нейронҳои стриаталӣ дар фарҳанги ибтидоӣ танзим мекунанд. Синапс. 1997; 25: 227 – 233. [Садо Ояндасоз]
  19. Доусон G, Роҷерс S, Мунсон Ҷ, Смит М, Зимистон Ҷ, Гринсон Ҷ, Доналдсон А, Варли Ҷ. Тасодуфӣ ва назоратии мурофиа барои кӯдакони гирифтори аутизм: Модели аввали Денвер. Педиатрия. 2010; 125: e17 – 23. [Садо Ояндасоз]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Ҳеҷ яке аз As in ABA ҷонибдори аутизм нест: афсонаҳоро аз байн мебарад. Маҷаллаи маъюбии зеҳнӣ ва рушд. 2009; 34: 193-195. [Садо Ояндасоз]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Роббинс TW. Асоси нейропсихологии рафтори вобастагӣ. Такмилдиҳии мағзи сари майнаи таҳқир 2001; 36: 129-138. [Садо Ояндасоз]
  22. Флореско SB, Blaha CD, Yang CR, Филлипс АГ. Допамин D1 ва ретсепторҳои NMDA потенсиали потенсиали базоларияи амигдалаеро, ки ба ядрои нейронҳо accumbens accumbens меоянд, мебаранд. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2001a; 21: 6370 – 6376. [Садо Ояндасоз]
  23. Флореско SB, Blaha CD, Yang CR, Филлипс АГ. Модулясияи фаъолияти гиппокампал ва амигдаларо, ки нейронҳои ядроӣ ба амал меоянд, тавассути допамин: механизмҳои мобилии интихоби вуруд. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2001b; 21: 2851 – 2860. [Садо Ояндасоз]
  24. Фостер KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Нақшҳои фарқкунандаи NR2A ва NR2B думҳои цитоплазмавӣ дар потенсиали дарозмуддат. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  25. Фостер К.А., Маклафлин Н, Эдбауэр Д., Филлипс М, Болтон А, Константин-Патон М, Шенг М. Нақши барҷастаи думҳои цитоплазмавии NR2A ва NR2B дар потенсиали дарозмуддат. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2010; 30: 2676 – 2685. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  26. Ganz ML. Тақсимоти якумраи хароҷоти афзояндаи иҷтимоии аутизм. Бойгонии педиатрия ва тибби наврасон. 2007; 161: 343-349. [Садо Ояндасоз]
  27. Ҳаберни SL, Карр KD. Маҳдудияти ғизо NMDA-ро, ки бо рецепторҳои миёнаравии калтсий-калодулулин II ва NMDA ресептор / экстрацеллюлозии сигнал танзим карда мешавад, 1 / 2 бо миёнаравии даврии вокуниш ба унсури ҳатмист фосфоризатори сафеда дар ядро ​​ҳангоми ҳавасмандкунии D-1 допамин ресептор дар каламушҳо зиёд мекунад. Асабшиносӣ. 2005; 132: 1035 – 1043. [Садо Ояндасоз]
  28. Ҳагерман Р, Лаутерборн Ҷ, Au Ҷ, Берри-Кравис E. Синдроми X Fragile X ва озмоишҳои мақсадноки табобат. Натиҷаҳо ва мушкилот дар дифференсияи ҳуҷайра. 2012; 54: 297 – 335. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  29. Эрнандес Ҷ.Ҷ., Андрежевски М.Е., Садежиан К, Панкепп Ҷ.Б, Келли А.Е. AMPA / kainate, NMDA ва функсияи ресептори D1 дар ядро ​​афзоиш меёбанд: нақши маҳдуди контекст дар рамзгузорӣ ва мустаҳкамкунии хотираи инструменталӣ. Мемонед ёд гиред. 2005; 12: 285 – 295. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  30. Эрнандес Ҷ.Ҷ., Садегхиан К, Келли А.Е. Консолидатсияи барвақти омӯзиши инструменталӣ синтези сафедаҳоро дар accumbens ядро ​​талаб мекунад. Табиисти асабшиносӣ. 2002; 5: 1327 – 1331. [Садо Ояндасоз]
  31. Houk JC, бофандаи SP. Архитектураи тақсимшудаи модулӣ, ки ганглияи базальнӣ, мағзи сар ва кортексро мағзи сар мепайвандад: нақши онҳо дар банақшагирӣ ва назорати амал. Cereb Cortex. 1995; 5: 95 – 110. [Садо Ояндасоз]
  32. Hyman SE, Маленка RC. Нашъамандӣ ва майна: нейробиологияи маҷбурӣ ва устувории он. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695 – 703. [Садо Ояндасоз]
  33. Ҷей ТМ, Рочер C, Хотте М, Наудон Л, Гурден Ҳ, Тӯйи М. Пластикӣ дар гиппокампал ба синапсҳои пеш аз кортекс кортҳо аз даст додани дофамин ва стресс халалдор мешаванд: аҳамият барои бемориҳои рӯҳӣ. Тадқиқоти нейротоксионӣ. 2004; 6: 233 – 244. [Садо Ояндасоз]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Камшавии хоси майнаи фаъолият ва ифодаи киназаи сафеда А дар кортексияи фронталии аутизи регрессивӣ. PloS як. 2011; 6: e23751. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  35. Кафзан Х, О'Риордан KJ, Манган К.П., Левенсон ҶМ, Розенблум К.НМДА ва допамин ба NMDA-ретсептор ҳамҷоя шуда, фаъолшавии ERK ва депрессияи синаптикиро дар гиппокампи баркамол ба вуҷуд меоранд. PloS як. 2006; 1: e138. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  36. Келли А.Е., Берриҷ КК. Неврологияи музди табиӣ: алоқамандӣ бо нашъамандӣ. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2002; 22: 3306 – 3311. [Садо Ояндасоз]
  37. Келли А.Е., Смит-Роа SL, Холахан М.Р. Омӯзиши вокуниш ба мустаҳкамкунӣ аз фаъолсозии ресепторҳои N-metil-D-aspartate дар ядрои accumbens ядро ​​вобаста аст. Мурофиаҳои Академияи миллии илмҳои Иёлоти Муттаҳидаи Амрико. 1997; 94: 12174 – 12179. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Аутизм: бемории «давраи муҳим»? Пластикии асабҳо. 2011; 2011: 921680. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  39. Лерман DC, Ивата БА. Таҳлили тавсифӣ ва таҷрибавии тағирёбандаҳо, ки рафтори худҷанобонаро нигоҳ медоранд. Маҷаллаи таҳлили амалии рафтори онҳо. 1993; 26: 293 – 319. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown Brown, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Танзими ацетилатсияи гистон ҳангоми ташаккули хотира дар гиппокампус. Маҷаллаи кимиёи биологӣ. 2004; 279: 40545-40559. [Садо Ояндасоз]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Раймонд LA. Пастшавии рушд дар десенсибилизатсияи ресепторҳои NMDA, ки ба гузариш ба синапс ва ҳамбастагӣ бо зичии postsynaptic-95 алоқаманданд Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2003; 23: 11244 – 11254. [Садо Ояндасоз]
  42. Ловаас ОИ. Табобати рафторӣ ва фаъолияти муқаррарии таълимӣ ва зеҳнӣ дар кӯдакони хурдсоли аутизм. Маҷаллаи машваратӣ ва психологияи клиникӣ. 1987; 55: 3 – 9. [Садо Ояндасоз]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Натиҷаи дарозмуддат барои кӯдакони гирифтори аутизм, ки табобати пуршиддати рафтории пешинро гирифтанд. Маҷаллаи амрикоии ақоиди ақл: AJMR. 1993; 97: 359 – 372. муҳокима 373-391. [Садо Ояндасоз]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andjjewski ME. Омӯзиши амалиётӣ фаъолсозии NMDA-ресепторро дар корти пешии канингулаи cingulate ва striatum дорсомедиал талаб мекунад, аммо на дар канори орбитофронталӣ. Асабшиносии рафторӣ. 2010; 124: 500 – 509. [Садо Ояндасоз]
  45. Nestler EJ. Асоси молекулии пластикии дарозмуддат дар асоси нашъамандӣ. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. [Садо Ояндасоз]
  46. Osler SF, Trautman GE. Расидан ба консепсия: II. Таъсири мураккабии ҳавасмандкунӣ ба дастёбии консепсия дар ду сатҳи зеҳн. Маҷаллаи психологияи таҷрибавӣ. 1961; 62: 9 – 13. [Садо Ояндасоз]
  47. Остлунд SB, Balleine BW. Leions of medial cortex prefrontal ба даст овардани маълумот халал мерасонанд, аммо на таълимоти мақсадноки омӯзиш. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2005; 25: 7763 – 7770. [Садо Ояндасоз]
  48. Писани А, Губеллини П, Бонси П, Конку F, Пиккони Б, Сентонзе Д, Бернарди Г, Калабреси П. Ресепторҳои метаботропии глутамат 5 дар потенсиали аксуламали N-метил-D-аспартат дар нейронҳои торикии стриаталӣ миёнаравӣ мекунанд. Асабшиносӣ. 2001; 106: 579 – 587. [Садо Ояндасоз]
  49. Сиёсати OoNDC. Хароҷоти иқтисодии сӯиистифода аз маводи мухаддир дар Иёлоти Муттаҳида. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Porpoise эҷодӣ: омӯзиш барои рафтори нав. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653-661. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  51. Rescorla РА. Қайд дар бораи депрессияи вокуниши инструменталӣ пас аз як озмоиши беқурбшавии натиҷа. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [Садо Ояндасоз]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Фаъолсозии MAPK барои мустаҳкам кардани хотираи дарозмуддат пас аз кондитатсияи озуқаворӣ зарур аст. Омӯзед Мем. 2005; 12: 538-545. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Муайянкунандаи молекулаҳои интерактивии ресепторҳои NMDA. Табиисти асабшиносӣ. 2001; 4: 794 – 802. [Садо Ояндасоз]
  54. Salamone JD, ҷияниҳо MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Истеҳсоли допамин ба нуклеус accumbens ҳангоми фишанги фишангҳои ғизоӣ барои истеъмоли ғизо зиёд мешавад. Фармакология, биохимия ва рафтор. 1994; 49: 25 – 31. [Садо Ояндасоз]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus тамомшавии допаминҳо ҳайвонотро ба талаботи нисбатан баланди муқаррарӣ ҳассос мегардонанд, аммо тақвияти аввалияи ғизоро суст намекунанд. Асабшиносӣ. 2001; 105: 863 – 870. [Садо Ояндасоз]
  56. Салловс GO, Graupner TD. Табобати пуршиддати рафторӣ барои кӯдакони гирифтори аутизм: натиҷаи чорсола ва пешгӯиҳо. Маҷаллаи амрикоии ақоиди ақл: AJMR. 2005; 110: 417 – 438. [Садо Ояндасоз]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Фаъолсозии киназои ERK / MAP дар амигдала барои мустаҳкамкунии хотира дар ҳолати тарси павловианӣ лозим аст. Маҷаллаи нейрологӣ: маҷаллаи расмии Ҷамъият оид ба нейрошность. 2000; 20: 8177 – 8187. [Садо Ояндасоз]
  58. Шнайтер Р. Дониш. Ҳамчун амал: Эпистемологияи рафтори радикалӣ. Дар: Modgil S, Modgil C, муҳаррирон. СФ Снернер: ризоият ва ихтилоф. Ню Йорк: Роутинг; 1987. саҳ. 57 – 68.
  59. Schultz W. сигнали пешгӯии мукофоти нейронҳои допамин. Маҷаллаи нейрофизиология. 1998; 80: 1 – 27. [Садо Ояндасоз]
  60. Шинос шудан бо расмияти допамин ва мукофот. Нейрон. 2002; 36: 241 – 263. [Садо Ояндасоз]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Допамин D1 / D5 модуляцияи ресепторҳои воридкунандаи ҳассосияти синаптӣ ба қабати V нейронҳои prefrontal cortex. Мурофиаҳои Академияи миллии илмҳои Иёлоти Муттаҳидаи Амрико. 2001; 98: 301 – 306. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  62. Shaywitz AJ, Гринберг ME. CREB: омили транскриптсияи ҳавасмандкунанда, ки аз ҷониби массиви гуногуни сигналҳои ҳуҷайравӣ фаъол шудааст. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821 – 861. [Садо Ояндасоз]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB ва хотираи. Анну Rev Neurosci. 1998; 21: 127 – 148. [Садо Ояндасоз]
  64. Скиннер BF. Илм ва рафтори инсон. Ню Йорк: Ширкати MacMillan; 1953.
  65. Скиннер BF. Рафтори шифоҳӣ. Ню Йорк: Эпплтон-асри-Crofts; 1957.
  66. Стадмон JER, Simmelhag VL. Таҷрибаи "хурофот": дубора санҷиши оқибатҳои он барои принсипҳои рафтори мутобиқшавӣ. Шарҳи равонӣ. 1971; 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Каскадҳои киназавии нейронии MAP: системаи ҳамгироидаи биохимиявии сигнал, ки пластикӣ ва хотираи синаптиро нигоҳ медорад. J Нейрохим. 2001; 76: 1 – 10. [Садо Ояндасоз]
  68. Thorndike E. Интеллектуалии ҳайвонот. Ню Йорк: Макмиллан; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Танзими силсилаи фосфатазаи сафедаҳо сигналҳои конвергенти дофамин ва глутаматро имкон медиҳад, ки ERR -ро дар стриатум фаъол кунанд. Мурофиаҳои Академияи миллии илмҳои Иёлоти Муттаҳидаи Амрико. 2005; 102: 491 – 496. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) ретсепторҳои допамин афзоиши ҳаяҷонбахшии нмда-миёнаравиро дар қабати V нейронҳои пирамидии қабати V қаблӣ афзоиш медиҳанд. Cereb Cortex. 2001; 11: 452-462. [Садо Ояндасоз]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. музмини музмини хунгузаронидашудаи H3 ва фаъолкунии транскриптсияи CaMKIIalpha дар ядрои Accumbens барои ҳавасмандгардонӣ барои мустаҳкамкунии маводи мухаддир муҳим аст. Нейропсихофармакология 2009 [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  72. Уоррен З, Макфеттерс М.Л., Сэт Н., Фосс-Фейг Ҷ.Ҳ., Глассер А, Вээнстра-Вандервеле Ҷ. Таҳлили мунтазами дахолати барвақт барои ихтилоли спектри аутизм. Педиатрия. 2011; 127: e1303 – 1311. [Садо Ояндасоз]
  73. Вайсс Ф, Малдонадо-Влаар, Парсонс Л.Х., Керр Т.М., Смит Д.Л., Бен-Шаҳор О. Назорати рафтори кокаин аз ҷониби ҳавасмандгардонии марбут ба маводи мухаддир дар каламушҳо: Таъсир ба барқароршавии сатҳи хомӯшшудаи допамин ва оперативӣ дар амигдала ва ядрои афзоишёбанда. Мурофиаҳои Академияи миллии илмҳои Иёлоти Муттаҳидаи Амрико. 2000; 97: 4321 – 4326. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Допамин депрессияи синапсҳои кортикостриаталро, ки одатан аз ҳавасмандкунӣ бо басомади баландтарини корт дар in vitro пайгирӣ карда мешавад, бозмегардонад. Асабшиносӣ. 1996; 70: 1 – 5. [Садо Ояндасоз]
  75. Хирад Ра, Бозарт М.А. Механизмҳои майнаи мукофоти маводи мухаддир ва эйфория. Пизишк Мед. 1985; 3: 445 – 460. [Садо Ояндасоз]
  76. Вуд М.А., Каплан М.П., ​​Парк А, Бланчард Е.Ж., Оливейра А.М., Ломбарди Т.Л. Мемонед ёд гиред. 2005; 12: 111 – 119. [Матолиби марбут ба PMC] [Садо Ояндасоз]