Клин Психофаракол Neurosci. 2012 Дек; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
сарчашма
Департаменти Беҳбегии Донишкадаи Неребиюми ва Фридидман Байни Мактаби тиббии Ню Йорк, ИМА.
мавҳум
Танзими ифодаҳои генорсӣ механизми мушаххаси нашъамандӣ ба шумор меравад, ки ба эътиқоди норасоии рафтори ғайриоддии тарзи муқарраргардида, ки ҳолати заифро муайян мекунад. Омилҳои сершумори трансплантатсионӣ, сафедаҳое, ки ба минтақаҳои танзимкунандаи генҳои мушаххас алоқаманданд ва бо ин васила сатҳҳои ифодаи ифодаи онҳо дар ҷараёни таҳқикунӣ дар даҳсолаи охир истифода мешаванд. Дар ин ҷо мо далелҳои афзоянда барои нақши якчанд омилҳои кашфшудаи трансплантатсионӣ, аз ҷумла протеини фосси оилавӣ (ΔFOSB), энергияи функсионалии CAMP (CREB) ва омили атомии Kappa B (NFBB) . Тавре ки дида мешавад, ҳар як омил танзими мухталифи мухаддироти сӯиистифода дар доираи силсилаи мукофотҳои мағзи сарро нишон медиҳад ва дар навбати худ ҷанбаҳои алоҳидаи фенотипи вобастагӣ дорад. Таҷҳизоти ҳозиразамон барои фаҳмидани доираи васеи генҳои ҳадафҳо, ки тавассути он омилҳои трансплантативӣ таъсироти функсионалии онҳо ва механизмҳои аслии молекулавиро меандешанд. Ин кор ба ошкор кардани асоснокии асосї ба заминаи молекулавии марбут ба маводи мухаддир, ки ба такмилдиҳии ташхиси ташхис ва табобати бемории норасоии таҷҳизот мусоидат мекунад, ваъда медиҳад.
МУЌАДДИМА
Омӯзиши механизмҳои мурофиавии муомила дар бораи гипотеза танзим карда мешавад, ки танзими ифодаи генҳо як механизми муҳимест, ки тавассути он марбут ба маводи мухаддир марбут ба маводи мухаддир боиси тағйироти дарозмӯҳлат дар мағзи сар аст, ки ба назар мерасанд, ки ҳолати норасоии рафтори муқаррариро муайян мекунад.1,2) Ин гипотеза ин тағйироте мебошад, ки дар фаъолияти якчанд системаҳои нейрономияи потенсиал нишон дода шудааст ва дар морфологияи намудҳои ҳуҷайраҳои муайяни нуриотик дар мағзи сар, аз ҷониби идораи музмини музмини қисмҳо тавассути тағирёбии экспресс ҳосил карда мешаванд.
Албатта, на ҳама neural маводи мухаддир барангехта ва plasticity рафторӣ аст, ки дар сатҳи баён генофонди миёнаравии, чунон ки мо медонем, саҳми муҳим аз translational ва Тағйирдиҳии posttranslational ва қочоқи маводи протеин, ки ба падидањои марбут ба нашъамандӣ. Аз тарафи дигар, танзими ифодаи гено яке аз механизмҳои марказӣ буда, эҳтимолан барои беҳбудии ҳаёт, ки хусусияти заҳролудро дорад, махсусан муҳим аст. Дар ҳақиқат, танзими креативӣ қолаберо дар бар мегирад, ки ин механизмҳои дигар фаъолият мекунанд.
Кор дар тӯли ~ 15 соли охир далелҳои афзоянда барои нақши ифодаи ген дар нашъамандӣ пешниҳод кард, зеро якчанд омилҳои транскрипсия - сафедаҳое, ки ба унсурҳои посухҳои мушаххас дар минтақаҳои промоутерии генҳои мақсаднок пайваст мешаванд ва ифодаи ин генҳоро ба танзим медароранд. дар амали нашъамандӣ. Тибқи ин нақша, нишон дода шудааст дар Намоиши 1, маводи мухаддир аз қаллобӣ, тавассути амалҳои ибтидоӣ дар синтетикӣ, тағйирот дар дохили нейронҳо, ки сигналро ба нусхабардорӣ меоранд ва танзими омилҳои серверҳои транспланталии бисер ва дигар намудҳои вирусҳои танзимкунандаи реаниматсиониро танзим мекунанд.3) A Нишондодҳои тағирёфта тадриҷан тағйир меёбанд ва бо тадриҷан такрори маводи мухаддир такрор мешаванд ва тағйиротҳои устувор дар ифодаи генҳои мақсадноки мушаххас, ки дар навбати худ боиси тағйирёбии доимӣ дар функсионалии беназмие мегардад, ки ҳолати ҳолати ғайриқонуниро нигоҳ медоранд.1,4)
Ин баррасӣ ба якчанд омилҳои транскрипсия, ки нишон дода шудаанд, ки дар вобастагӣ нақши муҳим доранд, равона карда шудааст. Мо минбаъд низ ба омилҳои транскрипсияи танзимшавандаи доруҳо дар доираи силсилаи мукофотҳои майна, соҳаҳои мағзие, ки одатан ҷавобҳои шахсро ба мукофотҳои табиӣ (масалан, хӯрок, ҷинс, ҳамкории иҷтимоӣ) танзим мекунанд, диққат медиҳем, аммо бо таъсири маводи мухаддир музмин ба вуқӯъ мепайвандад. Ин силсилаи мукофоти мағзиҳо нейронҳои допаминергикӣ дар минтақаи вентралии мағзи миёна ва якчанд минтақаҳои мағзи сарҳои лимбиро, ки онҳо ба воя мерасанд, аз ҷумла нуклеусҳои акументӣ (стриатуми вентралӣ), кортекси префронталӣ, амигдала ва гиппокампус ва ғайра. Тавре ки дида мешавад, аксарияти зиёди тадқиқотҳо оид ба механизмҳои транскрипсияи вобастагӣ то имрӯз ба аккументҳои нуклеус тамаркуз кардаанд.
ΔFosB
ΔFosB аз тарафи он кодир аст ФосБ генҳо ва мубодилаи homology бо омилҳои транспосисии оилавӣ, ки дар онҳо C-Фос, FosB, Fra1 ва Fra2 дохил мешаванд.5) Ин фосфорҳои сафеда оиларо бо сафедаҳои оилаи Jun (Jun-Jun, JunB, ё JunD) табдил медиҳанд, ки омилҳои фаъолкунандаи protein-1 (AP1) -ро, ки ба маконҳои AP1 мавҷуданд, дар ташаббусҳои генҳои алоҳида барои танзими косаи худ истифода мебаранд. Ин фосфорҳои оилавӣ босуръат ва мутаносибан дар минтақаҳои мушаххаси равонӣ пас аз истифодаи шадиди маводи мухаддир аз бисёр зӯроварӣ (Намоиши 2).2) Ин посухҳо дар ҳақиқат дар атрофии нуклеус ва сторатум дӯрча дида мешаванд, вале дар якчанд самтҳои дигари мағзиҳо низ дида мешаванд.6) Ҳамаи ин фосфорҳои оилавии оилаҳо, вале ба таври ҷиддӣ ноустувор буда, ба сатҳҳои базавӣ дар давоми соатҳои идоракунии маводи мухаддир бозгаштаанд.
Баъди посух додан ба саволҳои мухталиф, аксуламали мухталиф пайдо мешавад.Намоиши 2). Шартҳои биохимикаи тағйирёбандаи ΔFosB (Мr 35-37 kD) дар дохили ҳамон минтақаҳои мағзи пас аз зӯроварии такрорӣ ҷамъ мешаванд, аммо ҳамаи аъзоёни Фос дар бораи таҳаммулпазирӣ нишон медиҳанд (яъне, нишондиҳандаи пасттар дар муқоиса бо ибтидои маводи нашъадор).7-9) Чунин ҷамъшавии ΔFosB барои қариб дар тамоми маводи мухаддир хушунати мушоҳида шудааст, вале маводи мухаддир гуногун то ҳадде дар дараҷаи нисбии induction дида, дар ядрои фарқ accumbens аслӣ против ниҳонӣ, striatum dorsal, ва дигар минтақаҳои мағзи сар.2,6) Ҳадди аққал барои баъзе маводи мухаддир сӯиистифода, индуксияи ΔFosB барои зергурӯҳи дорои динорфин дорои нейронҳои миқдори миёна - онҳое, ки аксаран ретсепторҳои допамин D1 - дар минтақаҳои стриаталӣ ифода мекунанд, ба назар мерасанд. Изофаҳои 35-37 кД-и ΔFosB асосан бо JunD коҳиш ёфта, дар дохили ин минтақаҳои мағзи сар комплекси фаъол ва дарозмуддатро ташкил медиҳанд,7,10) гарчанде баъзе аз далелҳо аз дар vitro Таҳқиқоте, ки ΔFOSB метавонад homodimers-ро эҷод кунад.11) Истеъмоли мухаддироти ΔFОБ дар атомҳои нуклеус ба назар мерасад, ки ба хусусиятҳои фармакологии маводи мухаддир яклухт ва бо сабаби истеъмоли маводи мухаддир алоқаманд нестанд, зеро ҳайвоноте, ки кокаинро худсарона идора мекунанд ё ба тазриқи маводи мухаддир даст мезананд, ин омилро ба ин омилҳои трансплантатсионӣ дар ин минтақаи майна нишон медиҳанд.6) Дар муқоиса, ΔFOSB дар баъзе минтақаҳои алоҳида, масалан, кортҳои орбиофобӣ, маъмурияти муттасилро талаб мекунад.12)
35-37 kD ΔFosB-ро фаро гирифтааст, ки бо сабаби таъсири ноқили музмини музмин бо сабаби нисфирӯзии дарозмуддати онҳо ҷамъ мешаванд.7-13) Дар натиҷаи устувории он, сафедаи ΔFOSB дар муддати камтар аз якчанд ҳафта пас аз қатъ шудани мухаддироти мухаддир дар соҳаи неврон давом мекунад. Мо ҳоло медонем, ки ин субот ба ду омил вобаста аст: 1) набудани ΔFOSB аз ду домҳои тиреза, ки дар C-terminus full FosB ва тамоми сафедаҳои оилаҳои Фосе вуҷуд доранд ва ба он заҳрҳо ба таназзули зудтар равона мешаванд ва 2) fosforylation of ΔFosB дар N-terminus он аз тарафи kinin kinase 2 ва шояд ҷабҳаҳои дигари сафедаҳо.14-16) Устувории изоформҳои ΔFosB механизми нави молекуляриро фароҳам меорад, ки тавассути он тағирот бо маводи мухаддир дар ифодаи ген метавонад сарфи назар аз муддати нисбатан тӯлонӣ аз истеъмоли маводи мухаддир идома ёбад. Аз ин рӯ, мо пешниҳод кардем, ки ΔFOSB ҳамчун "гузариши молекулавӣ" -и устувор фаъолият мекунад, ки ба оғоз ва сипас нигоҳ доштани ҳолати вобастагӣ мусоидат мекунад.1,2)
Бунёд дар марз
Англ ба нақши ΔFosB дар нашъамандӣ асосан аз омӯзиши mice bitransgenic, ки дар он ΔFosB метавонад интихобан њамли дар дохили ядрои accumbens ва striatum dorsal ҳайвонот калонсолон омад.17) Муҳим аст, ки ин функсияҳо ΔFosB-ро дар интихоби ҷавони нимхӯронаи мобайнии динорфин, ки дар он маводи мухаддир тасаввур мекунанд, ба протеин дода мешавад. ΔFosB-мушоҳидаҳои зиёдатист, ки пас аз шадиди маъмулӣ ва муосир ба кокаин ҷавобҳои васеъ ба чашм мерасанд.17) Онҳо ҳамчунин ба ҳассосияти баландтар ба таъсири самарабахши кокаин ва морфин дар таҳқиқот оиди таъмири ҷойгоҳ,17-19) ва худидоракунӣ сатҳи возеҳи кокаинро идора мекунанд ва барои кокаин сахттар кор мекунанд, аз ҳар як литсейҳое, ки ΔFosB-ро зиёд намехонанд.20) Илова бар ин, ΔFOSB аз ҳад зиёд суст шудани нуклеус ба инкишофи вобастагии ҷисмонии физикӣ мусоидат мекунад ва таҳаммулпазирии бесифатро ба вуҷуд меорад.19) Баръакс, ΔFOSB нишон медиҳад, ки мушакҳо дар якчанд домҳои рафтори оддӣ, аз он ҷумла омӯзиши муҳити атроф дар ҷавҳари об дар Моррис арзёбӣ мекунанд.17) Ҳадафҳои мушаххаси ΔFosB-ро баланд бардоштани миқдори атомҳои атомҳо, бо истифода аз интиқоли генируси вирусӣ, маълумоти муқоисашуда ба даст оварданд.19)
Дар муқоиса бо таркиби ΔFosB ба непплазияи дорои нихолҳои миёнаи нусхабардории нуклеусҳо ва сторатумҳои дистрансиум (онҳое, ки асосан тарҷумаҳои ДXНумX допаминро нишон медиҳанд) дар хатҳои мухталифи хитои bitransgenic, аксарияти ин фенотипҳои рафториро нишон медиҳанд.19) Дар муқоиса бо изофаи изофии ΔFosB, изофаи экспресси сафедаи мутанти Ҷун (ΔcJun ё ΔJunD), ки ҳамчун antagonist манфии бартаридошта аз транскрипсияи миёнаравии AP1 амал мекунад - бо истифодаи мушҳои bitransgenic ё интиқоли генҳои миёнаравӣ, таъсироти рафториро ба вуҷуд меорад.18,19,21) Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки индуксияи ΔFosB дар нейронҳои миқдори миқдори динорфини ҳассос ҳассосияти ҳайвонро ба кокаин ва дигар доруҳои сӯиистифода баланд мебардорад ва метавонад механизми ҳассоскунии нисбатан тӯлонӣ ба маводи мухаддирро нишон диҳад.
Нақши бозгашти ΔFOSB дар минтақаҳои дигари мағзи сар каме хуб фаҳмид. Таҳқиқотҳои охир нишон доданд, ки дар КФББ дар постфичоналии ороишӣ ба таҳаммулпазирии маъмулии норасоии кокаинҳои шадид, ки метавонад минбаъд такмил додани истеъмоли маводи нашъадор хизмат кунад, ба миён меояд.12,22)
ΔFosB Ҳадафҳои асосии
Азбаски ΔFosB омили транскрипсия мебошад, эҳтимолан ин фенотипи рафтории ҷолибро дар аккументҳои нуклеус бо роҳи такмил додан ё пахш кардани ифодаи генҳои дигар ба вуҷуд меорад. Бо истифода аз мушҳои индуктивӣ, bitransgenic мо, ки ΔFosB ё бартарияти манфии ΔcJun –ро аз ҳад зиёд ифода мекунанд ва таҳлили ифодаи генҳо дар чипҳои Affymetrix мо нишон додем, ки - дар ядрои аккумент дар вирус -ΔFOSB вазифаҳои асосан ҳамчун фаъолкунандаи трансграрӣ, дар ҳоле, ки он ҳамчун зерсохтори хурдтарини генҳо хизмат мекунад.18) Ин тадқиқот ҳамчунин нақши асосиро дар ΔFOSB дар миёнаравии таъсири геномии кокаин нишон дод: ΔFOSB дар наздикии чораи тамоми генҳое, ки дар нуклеус бо кокаин музмин бофта шудааст, дар бар мегирад.
Ин равиши ген-и васеъ, дар якҷоягӣ бо омӯзиши якчанд генҳои номзадҳо, дар якҷоягӣ, як қатор генҳои мақсадноки ΔFOSB, ки ба фенотики рафтори он мусоидат мекунанд, таъсис доданд. Яке аз зикри номзадҳо GluA2, AMPA glutamate reseptor subunit аст, ки дар нуклеус аз ҷониби ΔFosB ҳосил шудааст.17) Азбаски каналҳои AMPA-и дорои GluA2 дар муқоиса бо каналҳои AMPA, ки ин унвонро дар бар намегиранд, қоидаи кокаин ва ΔFOSB мутаносибан ба GluA2 дар атомҳои нуклеус, ки ақаллан як қисме барои ҷавобҳои пастшавии glutamateric ин нейронҳо пас аз таъсири муолиҷаи музмин.23)
Генетикаи дигари номбаршудаи ΔFosB дар атомҳои нуклеус, пептити этили, динорфин аст. Фаромӯш накунед, ки ΔFOSB аз маводи мухаддир истифода мебарад, ки махсусан дар ҳуҷайраҳои динамфин истеҳсол карда шудаанд. Доруҳои зӯроварӣ ба омилҳои динамфин таъсири зиёд мерасонад, бо зиёдшавии ё камшавии дидани шароитҳои табобат истифода мешаванд. Мо нишон додем, ки тамоюли ΔFosB ифодаи генограммро дар нусхабардории аксуламал нишон медиҳад.19) Дерфффин барои эпидемияҳои оптикии оптикӣ дар минтақаи фарогирии вантӣ (VTA) допамин нурониро фаъол намуда, интиқоли dopaminergic-ро пешгирӣ мекунад ва механизмҳои мукаммалро паст мекунад.24,25) Аз ин рӯ, репрессияи ΔFOSB ифодаи динорфин метавонад ба такмили механизмҳои мукофот, ки тавассути ин омили транскрипсия мусоидат мекунад, мусоидат кунад. Ҳоло далелҳои мустақиме мавҷуданд, ки иштироки репрессияи генҳои динорфинро дар фенотипи рафтории ΔFosB дастгирӣ мекунанд.19)
Ҳол он ки генҳои мақсадноки иловагӣ муайян карда шуданд. ΔFosB онро рад мекунад c-Фос ген, ки ба эҷоди гузариши молекулавӣ кӯмак мекунад - аз индуксияи якчанд сафедаи оилаи кӯтоҳмуддати Фос пас аз таъсири шадиди дору то ҷамъшавии афзалиятноки ΔFosB пас аз таъсири музмини музмини пештар зикршуда.9) Дар муқоиса, kinase-dependence kinase-5 (Cdk5) дар коагулян музмини репродуктивӣ, ки таъсири он нишон дода шудааст, тавассути ΔFosB mediated.18,21,26) Cdk5 ҳадафи муҳими ΔFOSB мебошад, зеро баёноти он бо афзоиши зичии рентгении дендритӣ ба нусхабардорӣ,27,28) дар аксуламали нуклеус, ки бо маъмурияти кокси кронин вобастаанд.29,30) Дар ҳақиқат, инъикоси ΔFOSB ба наздикӣ нишон дод, ки барои инкишофи бемории коагнатичии коэффитсиентӣ ҳам зарур ва ҳам кофӣ бошад.31)
Чанде қабл, мо иммунопрозилатсионӣ (ChIP) ва баъд аз ҷониби чиптаҳои корпоративӣ (ChIP-chip) ё ҷабҳаи чуқурӣ (CHIP-seq) истифода бурдем, ки минбаъд омехтаи ΔFOSB муайян карда шавад.32) Ин тадқиқотҳо дар якҷоягӣ бо массиви экспресси ДНК, ки қаблан оварда шуда буданд, рӯйхати бойи бисёр генҳои иловагиро пешниҳод мекунанд, ки метавонанд мустақиман ё ғайримустақим - ΔFosB бошанд. Дар байни ин генҳо ретсепторҳои иловагии нейротрансмиттер, сафедаҳое, ки дар функсияи пеш ва постсинаптикӣ иштирок мекунанд, бисёр намудҳои каналҳои ион ва сафедаҳои сигнализатсионии ҳуҷайра, сафедаҳое, ки цитоскелети нейроналӣ ва афзоиши ҳуҷайраҳоро танзим мекунанд ва сафедаҳои сершуморе, ки сохтори хроматинро танзим мекунанд.18,32) Барои тасдиқи ҳар яке аз ин сафедаҳои сершумор ҳамчун кори иловагӣ зарур аст воқеӣ ҳадафҳои кокаинро ба воситаи ΔFOSB амал мекунанд ва нақши дақиқе, ки ҳар як протета дар миёнаравӣ решаҳои амиқи равонӣ ва тарзи рафтори амалиёти кокаин мебозад.
CREB
Эпметикаи эпилеми элементҳои ампулии AMP яке аз омилҳои асосии оммавии таҳқиқот дар neuroscience аст ва дар ҷанбаҳои гуногуни плюрализатсия ба вуҷуд меояд.33) Он модели homodimers, ки ба genҳо дар элементҳои амплитудаи AMP пайваст карда мешаванд, аммо пеш аз он, ки дар Ser133 (бо якчанд вирусҳои сафедаи протеин) фосфиллаткунандаро фаъол мекунад, ки ба қабул кардани энергияи CREB-пайвастан (CBP) мусоидат мекунад. Механизме, ки тавассути он фаъолии CREB ифодаи ифодаҳои генҳои алоҳида ба таври назаррас каме фаҳмида мешавад.
Ҳардуи психостимуляторҳо (кокаин ва амфетамин) ва афюнҳо фаъолияти CREB-ро шадид ва музмин меафзоянд - тавре, ки бо афзоиши фосфо-CREB (pCREB) ё фаъолияти генери гузориш дар мушҳои трансгении CRE-LacZ - дар минтақаҳои сершумори мағзи сар, аз ҷумла нуклеусҳо ва стриатуми дорсал .34-36) Вақтҳои ин фаъолкунӣ аз оне, ки аз ҷониби ΔFosB нишон дода шудааст, хеле фарқ мекунанд. Тавре ки дар тасвир шудааст Намоиши 2, Фаъолсозии CREB аксуламал дар аксуламали маъмурии муолиҷаи муосир қарор дорад ва ба сатҳи оддӣ дар давоми як шабонарӯз ё баъди дуюм бозпас гардонида мешавад. Илова бар ин, фаъолсозии CREB дар ҳар ду динорфин ва вирусҳои вирусҳои невронҳои миёна ба миён меоянд.34) Дар муқоиса бо кокаин ва оптикҳо, CREB посухҳои мураккаб ва гуногунро ба дигар маводи мухаддир зӯроварӣ нишон медиҳанд.4)
Таҷрибаҳое, ки дар онҳо изофаи изтиробомези CREB ё мутанти манфии бартаридошта дар мушҳои bitransgenic ё бо векторҳои вирус нишон дода шудааст, ки фаъолсозии CREB - дар муқоиса бо ΔFosB - дар атомҳои атом таъсири судбахши кокаин ва афюнро, ки дар ҷои кондитсионерӣ арзёбӣ мешавад, коҳиш медиҳад. озмоишҳо.37,38) Бо вуҷуди ин, фаъолсозии CREB, ба монанди ΔFОБ, ба худидоракунии худидоракунӣ мусоидат мекунад.39) Муҳимтар аз ҳама, таъсири манфии CREB ҳукмронӣ бо зӯроварии ноамнии фаъолияти CREB-и энергетикӣ тасдиқ карда шуд.39-41) Ин шавқовар аст, ки омилҳои трансплантатсия ба истеъмоли маводи мухаддир ниёз доранд; эҳтимолан ΔFOSB бо ёрии мустаҳкамтарсозии тақвият кор мекунад, ҳол он ки CREB ин феномента тавассути тавассути манфии такримӣ пайдо мекунад. Имконияти охирин бо далелҳои назаррасе, ки фаъолиятҳои CREB дар ин минтақа ақидаҳои манфӣ доранд.34,42)
Фаъолияти CREB бевосита ба фаъолияти функсионалии нусхабардорӣ барои невролҳои оҳангарии миёна. Эҳсоси баландшавии CREB меафзояд, дар ҳоле, ки CREB ҳукмфармоии асосиро паст мекунад, экрани барқии энергияи нилликҳои миёнаҳол.43) Фарқи эҳтимолии байни динорфин ва варфелҳои невченалӣ ҳанӯз таҳқиқ нашудаанд. Нишондиҳандае, ки аз вируспазири вирусии микроскопи К.+ ки дар натиҷа, косаи тиллои сафедро ба кокаин такмил медиҳад, ки CREB ҳамчун шикастани ҳассосшавӣ ба кокаин тавассути баланд бардоштани ихтиёрии неврон амал мекунад.43)
Истифодаи маводи мухаддир аз ҷониби CREB дар якчанд минтақаҳои ҷудогона берун аз фондҳои нукл. Яке аз намунаи он аст, ки майдони виртуалӣ, ки идоракунии музмини кокаин ё оптикҳо дар дохили допингерикӣ ва нопоперинги нопоперингӣ фаъол аст. Ин ба назар мерасад, ки ҷавоби мусбиеро, ки нархи маводи мухаддир доранд, вобаста ба зергурӯҳҳои минтақавии рӯизаминӣ фаро гиранд.
Генҳои рақамӣ барои CREB муайян карда шудаанд, ки тавассути ҳам табдилёбии генетикии кушода ва ҳам номбаршуда, ки ин ва дигар таъсирҳоро дар бораи нуклоқҳо ба найвонҳои миёна ва нохунакҳои таркибии CREB зарба мезананд.18,32,36) Намунаҳои бардурӯғ фарқияти папирусҳои пептитати препарин,37) ки он аллакай пештар гуфта шуда буд, ки диапаминерисро нишон медиҳад, ки ба атомҳои нуклеус оварда мерасонад.24,25) Ҳамчунин, як қатор зергурӯҳҳои алюминии глитамата, ба монанди GluA1 AMPA subunit ва GluN2B NMDA subunit, инчунин K+ ва Но+ оҳангарони канал, ки якҷоя бояд назоратро ба даст кашидан аз ҳуҷайраҳои нитселро ҳис карда тавонанд.43,44) BDNF ҳанӯз ҳам генетикаи дигари марбут ба CREB-ро дар атрофи нуклоқҳо ташкил мекунад, ва он низ дар миёнаравӣ ба fenberic behavioral CROB-ро дар бар мегирад.35) Индуксияи CREB инчунин нишон дода шудааст, ки ба эффекти кокаини сутунҳои дендритӣ дар нуклеус акументҳои нейронҳои миёнарав мусоидат мекунад.45)
CREB танҳо яке аз якчанд сафедаҳои ба ҳам алоқаманд мебошад, ки CRE-ҳоро пайваст мекунанд ва транскрипсияи генҳои мақсаднокро танзим мекунанд. Якчанд маҳсулоти гени даврии модули модули реаксияи AMP (CREM) транскрипсияи CRE-миёнаравиро танзим мекунанд. Баъзе маҳсулот (масалан, CREM) фаъолкунакҳои транскрипсионӣ мебошанд, ҳол он ки баъзеи дигар (масалан, ICER ё репрессори индуктивии сиклии AMP) ҳамчун антагонистҳои манфии доминантии эндогенӣ фаъолият мекунанд. Ғайр аз он, якчанд омилҳои фаъолкунандаи транскрипсия (ATF) метавонанд экспресси генро қисман тавассути пайвастшавӣ ба сайтҳои CRE таъсир расонанд. Таҳқиқоти охирин ин омилҳои гуногуни транскрипсияро дар вокуниш ба маводи мухаддир шарҳ доданд. Амфетамин ифодаи ICER-ро дар аккументҳои нуклеус ба вуҷуд меорад ва аз ҳад зиёд ифода шудани ICER дар ин минтақа бо истифодаи интиқоли генҳои миёнарав ҳассосияти ҳайвонотро ба таъсири рафтори дору меафзояд.46) Ин бо омилҳое, ки дар боло зикр шудаанд, мутобиқат мекунанд, ки экспертизаи маҳаллӣ аз гендерҳои гипервайзии CREB ё зӯровари маҳаллӣ аз CREB таъсир мерасонанд. Amphetamine инчунин ATF2, ATF3 ва ATF4 -ро дар атрофи нуклоқҳо нишон медиҳад, ҳол он ки барои ATF1 ё CREM дида намешавад.47) АФРИМОПЗ дар ин минтақа, ба монанди ICER, ба амфетамин ҷавобҳои рафториро меафзояд, дар ҳоле ки ATF2 ё ATF3 хеле баланд аст. Дар бораи генҳои мақсадноки ин вирусҳои гуногуни CREB, ки самти муҳими тадқиқоти оянда аст, хеле кам аст.
НФББ
Омили нафаскашӣ - НБО (NFBB), омили трансплантест, ки аз ҷониби якчанд оптикҳо фаъолона фаъол карда шудааст, беҳтарин нақши он дар аксуламали илтиҳоби ва иммунитетҳо омӯхта мешавад. Ин чанде пештар дар нишондиҳандаҳои синтатикӣ ва хотираи муосир нишон дода шудааст.48) NFBB дар атомҳои нуклеус аз ҷониби маъмури кокаинии такрорӣ,49,50) дар он ҷое, ки барои кокаин ба ҳам овардани сутунҳои дендритии ядрои акументҳои нейронҳои миқдори миёна зарур аст. Чунин эффекти NFκB ба ҳассоскунӣ ба таъсири судманди маводи мухаддир мусоидат мекунад.50) Ҳадафи асосии таҳқиқоти ҷорӣ ин муайян кардани генҳои мақсаднокест, ки тавассути он НБББ ин пластикаи дастаҷамъӣ ва рафториро меорад.
Аз ин лиҳоз, дар ин маврид, дар ин маврид, ки дар ин самт як қатор камбудиву норасоиҳо ба назар мерасанд.21,49) Низомномаи НФБ аз ҷониби ΔFosB ҷаримаҳои мураккабро дар амалияи маводи мухаддир ҷалб мекунад. Ҳамчунин, NFBB дар баъзе таъсири нуриотикии метамфетамин дар минтақаҳои дурдаст қарор гирифт.51) Нақши NFBB дар спиногенези миёнаи неврозии неврон ба навъҳои стресс ва депрессия,52) таблиғи аҳамияти махсусе, ки бо назардошти изофанависии депрессия ва нармафзор, ва падидаи хуби омўзишии бозгашти стресс ба сабаби зӯроварии нашъаманд.
MEF2
Омили беқурбшавии миқдори сафеда-2 (MEF2) барои нақши он дар назорати гидрогенезии дил пайдо шуд. Бештар аз ҳама, MEF2 дар функсияҳои ҷисмонӣ ба амал омад.53) Мафҳумҳои гуногуни MEF2 дар мағзи сар тасвир шудаанд, аз он ҷумла дар нусхабардории невунҳо, ки дар онҳо ноқилҳои миёнаҳолиро доранд, ки онҳо homo-heterodimers-ро ташкил медиҳанд, ки метавонанд вобаста ба хусусияти сафедаҳои онҳо ҷалб карда шаванд, ки трансплантути генокуниро фаъол ё бас кунанд. Корҳои охирин механизми имконпазирро мефаҳмонад, ки кокаин музминро дар намуди MEF2 дар нусхабардорӣ дар қисмҳо тавассути тавассути D1 reseptor-cAMP-dependent dependent of calcineurin, Ca2+- фосфатҳои сафедаи сафеда.28) Танзими кокаинии Cdk5, ки њамчун маќсад барои кокаин ва ΔFOSB њамчун пештар зикршуда мебошад, метавонад низ ба инобат гирифта шавад. Ин коҳиш дар фаъолияти MEF2 барои кашидани кокаинҳои дандонпизишкҳо дар бораи нурҳои миёнаҳолии нуриҳо зарур аст. Вазифаи муҳими кори ҷорӣ ин муайян кардани гендерҳои мақсаднок тавассути MEF2 ин таъсирро ба вуҷуд меорад.
МУСОҲИБА
Омили омиле, ки дар боло муҳокима шудааст, танҳо чанде аз онҳое ҳастанд, ки дар тӯли солҳо дар моделҳои таҳқир омӯхта шудаанд. Дигарон дар таркиби маводи мухаддиранд, аз ҷумла гепокортикоидҳои гепоктор, нусхабардории омилҳои трансгентии 1 (NAC1), омилҳои пешрафти аввала (EGRs), трансформаторҳо ва фаъолкунандагони трансферт (STATs).1,2) Ҳамчун як мисол, қабулкунандаи glucocorticoid дар ҷарроҳҳои dopaminoceptive барои коксинг эз.54) Мақсади тадқиқотҳои оянда ин аст, ки ба тамоюли пурра ба омилҳои трансплантатсионӣ, ки дар атомҳои нуклеус ва дигар ҷабҳаҳои мукофоти ҷисмонӣ ба воя расанд, ба ҷавобгарии марбут ба муомилаи музмини мухаддироти зӯроварӣ ва муайян кардани доираи васеътари генҳои мақсадноки онҳое, ки ба фонетикаи рафтор таъсир мерасонанд, азият
Дигар мақсади асосии тадқиқоти оянда ин муайян кардани қадамҳои дақиқи молекулавии он мебошад, ки ин омилҳои мухталифи трансплантегии генҳои мақсадноки онҳоро танзим мекунанд. Ҳамин тариқ, мо ҳоло медонем, ки омилҳои трансплантот ифодаи ифодаи генро бо роҳи кушоиши генҳои мақсадноки онҳо як силсила фаъолон ё ҳамбастаҳои ҳамоҳангкунандаи ҳамоҳангӣ, ки якҷоя сохтори статутро дар атрофи генҳо ва ҷалби минбаъдаи комплекси RNA полимерерази II, ки catalyzes бақайдгирӣ.4) Барои мисол, тадқиқоти охирин нишон дод, ки қобилияти ΔFosB барои эҷоди гентаи cdk5 бо консерти кушодани acetonyltransferase ва сафедаҳо ба реаксияҳои гепатит вобаста аст.55) Бо вуҷуди ин, қобилияти ΔFosB барои тавлиди C-Фос ген дар консерсия бо ҷалби диакетаза histone ва эҳтимолан якчанд намудҳои дигари сафедаҳои репродуктивӣ, ба монанди methyltransferase,Намоиши 3).2,9,31) Бо дарназардошти он, ки садҳо равғанҳои танзимкунандаи крепинӣ ба як генсила дар якҷоягӣ бо фаъолкунӣ ва зӯроварӣ ҷалб мешаванд, ин кор танҳо велосипедҳои зиёди иттилооте мебошад, ки бояд дар солҳои оянда ошкор карда шаванд.
Бо дарназардошти пешрафти генҳои мақсадноки омилҳои трансплантатсионӣ маводи мухаддир, ин иттилоот шомили пурраи пурра, ки барои роҳнамоии кӯшишҳои кашфи маводи мухаддир истифода мешавад, таъмин карда мешавад. Умедворем, ки табобати нави доруворӣ дар асоси ин комёбиҳои фоҷиавӣ дар фаҳмиши мо дар бораи механизмҳои трансграрӣ, ки зери латту кӯб таҳия мешаванд, таҳия карда мешаванд.
;