Допамин барои зарурати ҳолати шадид (2009) зарур аст.

Jonathan P. Fadok, 1,2 Tavis MK Dickerson, 2 and Richard D. Palmiter2 *
J Neurosci. Дастнависи муаллиф; дар PMC 2010 март 9 дастрас аст.
Нашр шудааст дар шакли охирин таҳияшуда ба монанди:
J Neurosci. 2009 сентябр 9; 29 (36): 11089 – 11097.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1616-09.2009.

Барномаи баъдидипломии 1 дар нейробиология ва рафтор, Донишгоҳи Вашингтон, Сиэтл, WA 98195
Шӯъбаи биохимия ва Институти тиббии Ховард Хьюз, Донишгоҳи Вашингтон, Сиэтл, WA, 2
* Мукотиб бояд ба суроғаи Ричард Д. Палмитер, HHMI ва шӯъбаи биохимия, Box 357370, Донишгоҳи Вашингтон, Сиэттл, WA 98195. Имейл: [почтаи электронӣ ҳифз карда шудааст]
Версияи ниҳоии таҳриршудаи ин мақоларо дар J Neurosci дастрас кардан мумкин аст
Дигар мақолаҳоро дар PMC, ки мақолаи нашршударо истинод мекунанд, бубинед.

мавҳум

Дофамин (DA) дар бисёр рафторҳо, аз ҷумла функсияи мотор, маърифат ва коркарди мукофот татбиқ мешавад; аммо, нақши DA дар коркарди тарс яксон аст. Барои санҷидани нақши DA дар омӯзиши тарс, мушҳои нокофии (допамин) (DD) дар парадигми ваҳшиёнаи тарс санҷида шуданд. Синтези DA -ро дар мушҳои ДД тавассути маъмурияти 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanine (L-Dopa) барқарор кардан мумкин аст ва ба ин васила ба арзёбии коркарди тарс дар ҳолати DA-и тамомшуда ё тамомшуда имкон медиҳад. Дар мушҳои ДД шишаи тарсу ҳарос мавҷуд набуд, аммо маъмурияти L-Dopa фавран пас аз хунук шудани тарс барқарор кард. Барқароркунии интихобии вирусологии синтези DA дар минтақаи майдони тентралӣ омӯзиши тарсро дар мушҳои DD пурра барқарор кард ва барқароркунии синтези DA ба нейронҳои DA, ки ба амигдалаи базолярӣ тарҳрезӣ карда мешавад, хотираи кӯтоҳмуддат барқарор мекунад, аммо хотираи дарозмуддат ё ҳассосияти шокро надорад. Мо инчунин нишон медиҳем, ки ретсепторҳои DA D1 (D1R) ва ба мисли D2 барои омӯзиши тарс вобаста аст.
Ин бозёфтҳо нишон медиҳанд, ки DA, ки дар зертобеҳои сершумори якчанд минтақаи мақсаднок амал мекунад, ба эътидол овардани хотираи тарс мусоидат мекунад.

Калидвожаҳо: Допамин, тарс, тарсу ҳарос, амигдала, ресептор D1, допамин ресептор D2

Муқаддима

Нейромодулятор DA барои омӯзиши марбут ба мукофот ва рафтори марбут ба маводи мухаддир муҳим аст (Schultz, 2002; Wise, 2004) ва ҷамъоварии далелҳо нишон медиҳад, ки DA низ метавонад барои омӯзиши марбут ба тарс муҳим бошад (Ламонт ва Коккинидис, 1998; Гуарра ва дигарон ., 1999; Greba and Kokkinidis, 2000; Guarraci et al., 2000; Greba et al. 2001; Pezze and Feldon, 2004; de Oliveira et al., 2006). Нейронҳои DA миена мотории ventral ба минтақаҳои лимбии барои омӯзиши тарс муҳим мебошанд ва сатҳи DA дар ин минтақаҳои майна ҳангоми ҳодисаҳои гуногун афзоиш меёбад (Abercrombie et al., 1989; Kalivas and Duffy, 1995; Doherty and Gratton, 1997; Inglis and Moghaddam) , 1999). Ғайр аз он, баъзе нейронҳои мобайнии DA сатҳи тирпарронии худро ба ҳавасҳои мухталиф ва пешгӯишаванда меоранд (Гуарраси ва Капп, 1999; Horvitz, 2000; Joshua et al., 2008). Ғайр аз он, DA нишон дода шудааст, ки потенсиали дарозмуддат, як алоқаи калидии асабии хотираро дар соҳаҳое, ки омӯзиши тарс доранд, ба мисли гиппокампус ва амигдала муҳим аст (Bissiere et al., 2003; Лимон ва Манахан-Воган, 2006; Swant) ва Вагнер, 2006).

Сарфи назар аз пешрафте, ки ба физиологияи нейронии DA аз тарс алоқаманд аст, нақши дақиқи DA ва ретсепторҳои шинохтаи он дар таълими марбут ба тарс ҳанӯз ҳалношуда боқӣ мемонад. Тазриқоти антагонистҳои ба мисли D1R ба таври систематикӣ ё ба амигдала нишон дода шудааст, ки ба даст овардани ё изҳори таълими марбут ба тарс монеъ мешаванд; аммо, дигарон нишон доданд, ки ин доруҳо ҳеҷ гуна таъсир надоранд (Guarraci et al., 1999; Greba and Kokkinidis, 2000; de Oliveira et al., 2006). Ғайр аз он, ба агонистҳои ба D1R монанд тақвият ё таъсири хунуккунии тарс нишон дода шудааст (Guarraci et al. 1999; Greba et al. 2000; Inoue et al. 2000; de Oliveira et al., 2006). Тафовутҳои шабеҳ дар омӯзишҳо бо истифодаи агонистҳо ё антагонистҳо барои ресепторҳои ба D2R монанд (Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Ponnusamy et al. 2005; de Oliveira et al., 2006). Ин фарқиятҳо метавонанд аз сабаби методологияи рафтор, таъсири вобастагии маводи дорувории тазриқӣ ё фарқият дар интихоби агентҳои фармакологӣ бошанд. Масалан, антагонистҳои DA рецепторҳо дар интихоби интихобҳояшон хеле фарқ мекунанд, дар ҳоле ки баъзе таҳқиқотҳо метавонанд ресепторҳои D2-ро ба таври интихобӣ антагонизатсия кунанд, дигарон метавонанд ба таври васеъ антагонизиркунандаи D2, D3 ва D4 (Missale et al, 1998).

Барои фаҳмидани нақши DA дар омӯзиши тарсу ҳарос, мо мушҳоро аз DA (мушҳои DD) ва инчунин, мушҳое, ки ё D1R ё DA D2 (D2R) надоранд, истифода бурдем ва онҳоро дар парадигмаи тарсу ҳарос санҷидем. Нашри ҳаросангез парадигмаи кондитсионерии тарси Павлов аст, ки дар он аксуламалҳои стартӣ дар посухи акустикӣ пас аз пайвастшавӣ бо пойафзол афзоиш меёбанд (Кох, 1999). Нашри ваҳшиёнаи тарс парадигмаи идеалӣ барои ин таҳқиқот мебошад, зеро он аз арзёбии рафтори яхкунӣ вобаста нест, ки чен кардани он дар мушҳои гипоактивии ДД (Чжоу ва Палмитер, 1995) мушкил аст. Азбаски мушҳои ДД-ро метавон дар ҳолати тамомшудаи DA ё DA пуркардашуда омӯхт, онҳо барои омӯзиши нақши DA дар омӯзиш ва ташаккули хотира имконияти беҳтаринро фароҳам меоранд. Ғайр аз он, бо истифода аз таҳвили вирус бо миёнаравии Cre рекомбиназ, сигнали DA тавассути ба кор андохтани як аллои муши DD (Хнаско ва дигарон, 2006) метавонад ба минтақаҳои мушаххаси интихобшуда барқарор карда шавад. Барқароркунии интихобии DA дар минтақаҳои мушаххас имкон медиҳад баҳодиҳии минтақаҳои майнаи тавассути сигнализатсия DA ҳангоми хунуккунии тарс танзим карда шавад.

Мавод ва усул

Ҳайвонот ва табобатҳо
Мышаҳои ДД тавре ки тавсиф карда шуда буданд (Hnasko et al. 2006). Хулоса, мушҳо DD (Thfs / fs; DbhTh / +) ду аллели ғайрифунксионалии тироксин гидроксилазаи (Th) аллелесҳоро мегузаронанд, ки тавассути ворид кардани генҳои муқовимати неомискини (NeoR) ген дар паҳлӯи локҳои P ба фронти якуми генаи Th фаъол карда шудаанд. . Ин мушҳо инчунин як допамин act-hydroxylase (Dbh) аллел ва як Dbh аллоро бо ворид кардани ҳадафи генофонди Th амалӣ мекунанд. Ҳайвоноти назоратӣ ҳадди аққал як Th allele ва як Dbh аллоро солим нигоҳ медоранд. Сатҳи катехоламинҳои ғайри допаминергикӣ дар ҳайвонҳои DD муқаррарӣ аст ва сатҳҳои ҳама катехоламинҳо дар ҳайвонҳои назоратӣ муқаррарӣ мебошанд (Чжоу ва Палмитер, 1995; Счзипка ва дигарон, 1999). Мушҳо дар заминаи омехтаи генетикии C57BL / 6 X 129 / Sv нигоҳдорӣ мешуданд. Аз сабаби гипофагияи шадид, мушҳои DD ҳар рӯз (ip) бо L-Dopa дар 50 мг / кг ба андозаи 33 мкл / г (Чжоу ва Палмитер, 1995) сар карда тақрибан аз рӯзи баъд аз таваллуд 10 сар карда шуданд. Ин тазриқҳо функсияи DA-ро барои 8 то 10 соат барқарор мекунанд (Szczypka et al. 1999). Мушҳои D1R (KO) ва мушҳои D2R KO тавсиф карда шуданд (Драго ва дигарон, 1994; Келли ва дигарон, 1997). Ҳарду зот дар як замина C57BL / 6 нигоҳ дошта шуданд. Аз сабаби ақибмонии афзоиш дар мушҳои D1R KO, онҳо дар чаҳор ҳафта аз онҳо шир гирифта шуданд ва пас барои мусоидат ба афзоиши chow moistened ғизо мегиранд. Бо таҳлили ПТР генотип карда шуд. Мушҳои мардона ва занона дар байни синну соли 2 - 5 моҳ аз озмоишҳои рафторӣ гузаштанд. Ҳама мушҳо дар зери як 12: 12 (рӯшноӣ: торик) дар муҳити аз ҳарорат назоратшаванда бо хӯрок ҷойгир карда шуданд (5LJ5; РМИ Feeds, Сент-Луис, MO) ва обе, ки аз лихитум дастрас аст. Тамоми таҷрибаҳои рафторӣ дар давраи сиклии нур гузаронида шуданд. Ҳамаи мушҳо мувофиқи дастурҳои аз ҷониби Институтҳои Миллии Тандурустӣ ва Донишгоҳи Вашингтони Кумитаи Институтсионии Нигоҳубин ва Истифодаи Ҳайвонот табобат карда шуданд

Барои муайян кардани он, ки оё дигар ресепторҳои ба D2 монанд барои омӯзиши тарс муҳиманд, мушҳои D2R KO аз DNNUMX ба антагонисти этиклоприд (Sigma, St. Louis, MO) дар 2 мг / кг (ip) ворид карда шуданд. Этиклоприд дар 0.5% намак ҳал карда шуд ва дар ҳаҷми ниҳоии 0.9 мкл / г дода шуд. Мушҳои навъи ваҳшии D10R (WT) ба мошин ворид карда шуданд.

асбоб
Камераҳои ҳассоскунандаи садо (SR-Lab, San Diego Instruments, Сан Диего, Калифорния) барои чен кардани монеаи пешгирӣ, посухҳои шадид ва ваҳшиёне, ки метарсанд, истифода шуданд. Барои посухҳои пуртаъсир, аз фарорасии набурдан сар карда, 65 1-msec хонда шуданд. Барои чен кардани посух ба пояш, аз оғози зарбаи шок хондани 500 1-msec гирифта шуд. Амплитудаи баландтарини вокуниш барои ҳисоб кардани ҷилавгирӣ аз обшавии пешакӣ, посухҳои ногаҳонӣ, ларзиши шадид ва реаксияи шок истифода мешуд. Овози садои сафед аз ҷониби баландгӯяк басомади баландгӯяк, ки дар шифт ҷойгир буд, истеҳсол карда шуд. Овоздиҳии пасзамина дар сатҳи 65 дБ-и доимӣ нигоҳ дошта мешуд. Сатҳи садо тавассути дефибел (миқёс) бо истифодаи хонандаи сатҳи садо чен карда шуд (RadioShack, Fort Worth, TX). Воҳиди калибрченкунӣ барои таъмин намудани тамомияти хондани посухҳои стартӣ истифода шудааст (Сан Диего Асбобҳо, Сан Диего, Калифорния). Як нури 8 ватт ба девори пушти қуттии оғӯш насб карда шуд, то ҳамчун як издиҳом истифода шавад.

Хатти вокуниши стартӣ
Пас аз як давраи макони зисти 5, ҳайвонҳо бо ҳафт озмоиш бо сатҳи афзояндаи садо пешниҳод шуданд: аз 80 то 120 дБ, бо ITI аз 30 сек. Ин силсила 10 маротиба барои озмоишҳои умумии 70 пешниҳод карда шуданд. Дар ҳама озмоишҳо, ба истиснои озмоишҳои сифр, ки дар он садо набуд, набзи садоӣ 40 msec буд.

Боздори пеш аз набзи
Ҳайвонҳо ба давраи нопойдоршавии 10-дақиқа дода шуданд, ки пас аз он мавзӯъҳо бо 5 40-msec, 120-dB, озмоишҳои танҳо набзи пешниҳод карда шуданд. Пас аз он, ба мушҳо озмоишҳои 50 ё ҳар ду озмоиши ҷарроҳӣ, яке аз се озмоишҳои prepulse (5, 10 ва 15-dB болотар аз паси замина) ё озмоиши нулӣ, ки дар он ягон ангезиши акустикӣ вуҷуд надошт, пешниҳод карда шуд. Фосилаи байнибонкӣ (ITI) ба ҳисоби миёна 15 сек аст (диапазони 5 – 25 сек). Озмоиши ҳайратангез аз як 40-msec, 120-dB-и садои сафед иборат буд. Озмоишҳои prepulse иборатанд аз 20-msec давомнокии prepulsse 70, 75 ё 80-dB, ки пеш аз 40-msec 120-dB аз 100 msec буданд. Боздори inpulation барои ҳар як сатҳи prepulse бо истифодаи формулаи зерин ҳисоб карда шуд:% inhibition = [(аксуламали миёнаи старт дар мурофиаи prepulse / аксуламали миёнаи старт дар озмоиши танҳо набзи) × 100]. Баъд аз сӯзандоруи L-Dopa, мушҳои DD DD дар ҳолати камшавии DA, 18 – 24 соат санҷида шуданд.

Оғози тарсу ҳарос (парадигмаи 7-рӯз)
Дар рӯзи 1 (пойгоҳ), пас аз як давраи истиқоматии 5-дақиқа, ба мушҳо як қатор озмоишҳои тасодуфии фармоишии 20 дода шуданд, ки дар байни шартҳои кью ва бе-кьюл тақсим карда шуданд. Барои озмоишҳои беэътиноӣ ба ҳайвонот пультаи акустикии 40-msec, 105-dB пешниҳод карда шуд. Барои озмоишҳои кю, ба ҳайвонот куки сабуки 10-sec пешниҳод карда шуд, ки бо зарбаи 40-msec, 105-dB ҳамҷоя карда шуданд. ITI ба ҳисоби миёна 120 сек аст (диапазони 60 то 180 сек).

Таълим дар рӯзҳои 2, 4 ва 6 рух дод. Пас аз як давраи истиқоматии 10-дақиқа ба мушҳо ба 10 намоиши нури кюи дода шуд, ки он бо пойафзоли 0.2-mA, 0.5-sec ҳамроҳ карда шуд. ITI ба ҳисоби миёна 120 сек аст (диапазони 60 то 180 сек). Ҷаласаҳои санҷишӣ дар рӯзҳои 3, 5 ва 7 рух доданд ва бо ҷаласаи ибтидоии дар боло зикршуда шабеҳ буданд. Микҳои ДД дар ҳолати камшавии DA, 18 то 24 соат пас аз тазриқи охирини L-Dopa, ҳангоми ҷаласаҳои омӯзишӣ ва санҷишӣ буданд. L-Dopa пас аз дарсҳои омӯзишӣ тавре ки дар достонҳои расмӣ нишон дода шудааст, сӯзандору карда шуд. Формулаи зерин барои ҳисоб кардани ногаҳонии тарсу ҳарос истифода шудааст:% потенциал = [(миёнаи ҷавобҳо дар бораи озмоишҳои кью / Миёнаи посухҳо ба озмоишҳои беэътибор-1) × 100].

Оғози тарсу ҳарос (парадигмаи 3-рӯз)
Рӯзҳои 1 ва 3 (ибтидо ва озмоиш) -и ин парадигма бо рӯзҳое буданд, ки барои парадигми заҳматталаби 7-рӯз тавсиф шуда буданд. Рӯзи 2 (омӯзиш), мушҳо 30 ҷобаҷогузории нури кюи 10-сек бо пойафзоли 0.2-mA, 0.5-sec гирифтанд. Маънои ITI 120 сек буд (диапазони 60 то 180 сек). Мышаҳои ДД ҳангоми таълими ибтидоӣ, омӯзиш ва озмоишҳо нобуд шуданд.

Хотираи кӯтоҳмуддат
Ҷаласаҳои ибтидоӣ ва озмоишӣ ба онҳое, ки барои парадигмаи рӯзи 7 тасвир карда шудаанд, якхела буданд. Дар рӯзи 2, пас аз як давраи истиқоматии 5-дақиқа, ба мушҳо ба 30 ҷуфтҳои як нури кюи 10-сек дода шуд, ки бо пойафзоли 0.5-sec, 0.2-mA якҷоя карда шуд. ITI ба ҳисоби миёна 120 сонияро дар бар мегирад (диапазони 60 то 180). Пас аз омӯзиш, мушҳо дар қафасҳои хонаи худ барои 10 дақиқа пеш аз санҷиш ҷойгир карда шуданд. Хотираи кӯтоҳмуддат бо истифода аз формулаи барои ваҳшиёнаи тарсу ҳарос истифодашуда баҳо дода шуд.

Ҳассосияти шокӣ
Ҷавобҳо ба ҳолати номуайян дар марҳилаи кӯтоҳмуддати хотира ва ҷаласаҳои санҷишӣ барои ҳар як ҳайвон ба ҳисоби миёна гирифта шуданд ва барои ҳисоб кардани ҳассосияти шокӣ формулаи зерин истифода шудааст:% ҳассоссозӣ = [(аксуламали миёнаи старт ҳангоми санҷиш / посухи миёна ба заминаи аввал - 1) × 100] интихоб кунед.

Барқароркунии миёнаравии рекомбиназаи функсияи генофонди барқарор кунед
Исрофлуран (1.5-5%) мушҳои анестезонидашуда ба асбоби стереотаксикӣ гузошта шудаанд (David Kopf Instruments, Тюжунга, CA). Барои барқарор кардани функсияи генофонди дар соҳаи ventral ventral вируси рекомбинантии AAV1-Cre-GFP (ки заррачаҳои 1.2 × 1012 муайян шудааст / мл) ба мобайни ventral дутарафа ворид карда шуд (координатҳо дар мм: 3.5 аз паси Брегма, 0.5 паҳлӯ ба мобайн) , 4.5 ventral to Bregma; 0.5 мкл / нимкура). Барои барқароркунии мушаххаси BLA DA, вируси рекомбинантии CAV2-Cre (ки дар зарраҳои 2.1 × 1012 муайян шудааст / мл) ба таври дутарафа ворид карда шуд (координатҳо дар мм: 1.5 аз паси Bregma, 3.25 паҳлӯ ба хати миёна, 5 ventral to Bregma; 0.5 mkl / hem) . Шарҳи муфассали ҳар ду векторҳои вирусӣ нашр шудааст (Hnasko et al. 2006; Zweifel et al. 2008). Вирусҳо дар тӯли як 10-дақиқа бо истифодаи сӯзанаки 32-дастгоҳи сӯзандору (Hamilton, Reno, NV), ки ба насоси микро инфузия пайваст карда шудаанд (WPI, Sarasota, FL) ворид карда шуданд.

Иммунохогохимия
Пас аз анестезия бо 50 мг / мл натрий пентобарбитал (0.2-0.3 мл / ҳайвон), мушҳо бо транспортералӣ бо шӯршавии фосфати буферӣ ва баъд аз 4% параформалдегид дар намаки фосфати буферӣ гузаронида шуданд. Майнаҳои ҷудошуда дар як шабонарӯз дар 4% параформалдегид ҷойгир карда шуданд, дар 30% сахароза дар намакдори буферии фосфатдор карда шуда, сипас дар изопентан зуд ях карда шуд. Қисмҳои озод шинокунандаи короналӣ (30 мкм) бо ҳар ду анти-анти муш (1: 1000, Chemicon) ё анти-харгӯш зидди анти-TH (1: 2000, Chemicon) иммунизатсия карда шуданд. Иммунофлуатсия тавассути истифодаи антиденаҳои дуюмдараҷаи Cy2- ё Cy3-IgG (1: 200, Ҷексон ImmunoResearch) ба даст омадааст. Қисматҳои рангкардашуда ба слайдҳо насб карда шуда, сарпӯш карда шуданд ва бо микроскопи амудии дурахшон акс гирифтанд (Nikon).

Таҳлилҳои оморӣ
Таҳлилҳое, ки дар натиҷа қайд карда шудаанд, ченакҳои такрорӣ ва яктарафаи ANOVA, Fisher post-hoc ва test-t-in Student, тавре ки дар натиҷаҳо қайд карда шудааст, дар бар мегирад. Таҳлили оморӣ бо истифодаи нармафзори Statistica (Statsoft, Tulsa, Oklahoma) гузаронида шуд.

Натиҷаи

Мушҳои ДД аксуламалҳои қатъии акустикӣ ва ингибияи муқаррарии prepulse доранд
Мошини ба тарсу ҳарос нигаронидашуда аксуламали пурраи акустикӣ ва дарвозаи сенсоримоторро талаб мекунад. Барои муайян кардани он ки оё аксуламали акустики дар сурати набудани DA тағир дода мешавад, ҷавобҳои мушҳои ДА-и тамомшуда (18 то 24 соат пас аз L-Dopa) ба сатҳи дезибелии садо андозагирӣ карда шуданд ва муқоиса карда шуданд (Расми 1A). Ченакҳои такрорӣ ANOVA ягон натиҷаи асосии генотип ва таъсири ҷиддии байни генотип ва сатҳи садоро нишон надоданд.

Тасвири 1
DA барои омӯхтани ҳайратангези тарс муҳим аст. A, Вокуниши вокуниши акустикии назорат (n=10, мураббаъҳои сиёҳ) ва мушҳои DD (n=10, мураббаъҳои кушод) ба шиддатнокии гуногуни садо. Ҷавобҳо дар воҳидҳои ихтиёрӣ гузориш дода мешаванд. B, ҷилавгирӣ аз Prepulse дар 3 шиддатнокии гуногуни пешакӣ дар назорат (n = 10, панҷараҳои сиёҳ) ва мушҳои DD (n = 10, панҷараҳои кушода) озмуда шуд. Ситораҳо p<0.05-ро нишон медиҳанд, ченакҳои такрорӣ ANOVA. C, Схематикӣ, ки парадигмаи ҳайратангези 7-рӯзаи тарсро нишон медиҳад. Дар рӯзҳои ибтидоӣ ва санҷиш, мушҳо 10 презентатсияи бе-куна (муаррифии давомнокии 40 миллисонии набзи ҳайратангези 105 дБ) ва 10 презентатсияи озмоишҳои сигналро (10 сония нишонаи рӯшноӣ бо набзи ҳайратангез) ба таври тасодуфӣ гирифтанд. фармон. Дар рӯзҳои омӯзиш, мушҳо 10 ҷуфти сигнали нури 10 сонияро гирифтанд, ки бо давомнокии 0.5 сония ва 0.2 мА зарбаи пиёда хотима ёфтанд. Омӯзиш дар рӯзҳои санҷиш ҳамчун фоизи потенсификатсия дар озмоишҳои клик дар муқоиса бо озмоишҳои бидуни санҷиш арзёбӣ карда шуд. D, DD мушҳо (n = 10, панҷараҳои кушода), ки L-Dopa 3 соат пас аз омӯзиш (рӯзи 2 ва 4) дода шуда буданд, омӯхта натавонистанд (Санҷиши 1 ва 2). Бо вуҷуди ин, вақте ки мушҳои DD фавран пас аз омӯзиш сӯзандору карда шуданд (рӯзи 6) онҳо ҳайратангези пурқуввати тарсро нишон доданд (Санҷиши 3). Ситораҳо p<0.05-ро нишон медиҳанд, ченакҳои такрорӣ ANOVA. E, Андозагирии реактивии зарба ҳангоми машғулиятҳо (Назорат n = 10, сутунҳои сиёҳ; DD n = 10, сутунҳои кушода). Ҷавобҳо дар воҳидҳои ихтиёрӣ гузориш дода мешаванд. F, Схематикӣ, ки парадигмаи ҳайратангези 3-рӯзаи тарсро нишон медиҳад, ки барои муайян кардани давраи муҳиме, ки дар он DA муҳим аст, истифода мешавад. Ҳама 30 ҷуфтҳои шок-шок дар як рӯзи омӯзиш дода шуданд ва мушҳои DD фавран бо L-Dopa, 1 соат ё 3 соат пас аз омӯзиш табобат карда шуданд. G, Танҳо назорат (n = 8, панҷараҳои сиёҳи сахт, C) ва мушҳои DD фавран пас аз омӯзиш сӯзандоруҳо (n = 7, рахҳои амудӣ, 0 соат) дар рӯзи санҷиш ҳайратангези тарсро нишон доданд. Ин сатҳи ҳайратангези тарс нисбат ба он ки дар мушҳои DD, ки пас аз омӯзиши L-Dopa 1 соат (n = 6, рахҳои диагоналӣ) ё 3 соат (n = 6, панҷараҳои кушода) дида мешуд, ба таври назаррас баландтар буд. Ситорачаҳо p<0.05-ро дар муқоиса бо сатҳи ибтидоӣ, Фишер пас аз hoc нишон медиҳанд. Ҳама арзишҳои гузоришшуда маънои ± DD-и аз SEMDA фарсуда ва мушҳои назорат низ дар парадигмаи монеъшавии пеш аз импулс озмуда шуданд, ки маъмулан барои ошкор кардани камбудиҳо дар дарвозаи сенсомоторӣ истифода мешавад. Дар мушҳои DD ҷилавгирии пеш аз пулс тақвият дода шуд (Расми 1B; ченакҳои такрорӣ ANOVA, генотип: F1, 18=5.37; p<0.05; ягон генотипи назаррас бо таъсири мутақобилаи сатҳи пеш аз пулс ошкор карда нашудааст). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки мушҳои DD дар аксуламалҳои ҳайратангез ё коҳиши механизмҳои дарвозаи сенсомоторӣ ҳангоми дар ҳолати DA тамомшуда камбуди надоранд ва истифодаи онҳоро дар таҷрибаҳои бо тарс пурқувватшуда тасдиқ мекунанд.

Допамин дар як лаҳзаи вазнин барои омӯхтани сангҳои тарс сахт зарур аст

Барои муайян кардани он, ки оё DA барои омӯхтани вазифаи кондитсионерии тарс зарур аст, DD ва мушҳои назорат ба парадигмаи ҳайратангези 7-рӯза дучор шуданд (Расми 1C). Мушҳои DD дар ҳолати харобшудаи DA таълим ва озмуда шуданд. Вақте ки 24 соат пас аз омӯзиш санҷида шуд, мушҳои назоратӣ пас аз як сеанси ягонаи омӯзиш, ки дар мушҳои DD мушоҳида нашуда буд, ҳайратангези тарс нишон доданд (Тасвири 1D; ченакҳои такрорӣ ANOVA, генотип, F1, 18 = 7.4590, p <0.05). Ҳатто пас аз як тренинги иловагӣ, мушҳои DD натавонистанд ҳайратангези тарсро баён кунанд, дар ҳоле ки мушҳои назоратӣ омӯзиши устуворро идома доданд. Ҷолиб он аст, ки ҳангоми дарҳол пас аз омӯзиши L-Dopa дар рӯзи 6, мушҳои DD ҳайратангези тарсро нишон доданд, ки аз сатҳи ибтидоӣ ба таври назаррас баландтар буд (ANOVA F1 яктарафа, 18 = 9.1999, p<0.01) ва аз сатҳҳои назоратӣ фарқ надошт ( Расми 1D). Реактивии зарба дар рӯзҳои омӯзишӣ барои мушҳои назоратӣ ва назоратӣ дар байни генотипҳо дар ҳама гуна рӯзи омӯзиш фарқияти назаррас надошт, ин нишон медиҳад, ки касри омӯзиш дар мушҳои DD аз сабаби нотавонӣ дар ҳисси зарбаи пой набуд (Расми 1E). Барои тавсифи равзанаи вақти муҳим. барои амали DA, омӯзиши иловагӣ вақти маъмурияти L-Dopa-ро фарқ мекард. Ба DD ва мушҳои назоратӣ як ҷаласаи омӯзишӣ дода шуд, ки аз 30 ҷуфтҳои зарбаи рӯшноӣ иборат аст (Расми 1F) ва сипас бо L-Dopa ё фавран, 1 соат ё 3 соат пас аз омӯзиш сӯзандоруҳо гузаронида шуданд ва онҳо пас аз 24 соат озмуда шуданд. Мушҳои DD, ки дарҳол пас аз омӯзиш сӯзандору карда шуданд, дар рӯзи санҷиш як ҳайратангези пурқуввати тарсу ҳаросро ифода карданд, ки ба мушҳонҳои назорат монанд буд, дар ҳоле ки мушҳои DD, ки бо L-Dopa 1 соат ё 3 соат пас аз омӯзиш ворид карда шудаанд, омӯзиш нишон надоданд (Тасвири 1G; тадбирҳои такрорӣ ANOVA; табобат × сессияи F3, 23=5.1032, p<0.01). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки DA дар тӯли як муддати маҳдуд барои омӯзиш дар парадигмаи ҳайратангези тарс зарур аст. Аммо, DA барои ифодаи хотираи тарс лозим нест, зеро ҳайвоноти DD ҳамеша дар сурати набудани DA озмуда мешуданд. Илова бар ин, набудани DA реактивии зарбаро халалдор намекунад.

D1R барои ларзиши ҳароснок лозим аст

Барои фаҳмидани он ки кадом ретсепторҳои DA барои ҳайратангези тарс заруранд, мо аввал мушҳои D1R KO-ро таҳлил кардем. D1R KO ва мушҳои назоратӣ, навъи ваҳшӣ (WT) дар сатҳҳои зиёди шиддатнокии набзи ҳайратангез озмуда шуданд, тавре ки барои мушҳои DD тавсиф шудааст (Расми 2А). Байни мушҳои D1R KO ва WT дар ҳама гуна сатҳи садои санҷидашуда фарқияти назаррас вуҷуд надошт, ки нишон медиҳад, ки мушҳои D1R KO вокуниши бетағйири акустикӣ доранд. Дар мувофиқа бо таҳқиқоти қаблӣ, мо дар мушҳои D1R KO ҷилавгирӣ аз пеш аз пулсро мушоҳида кардем (Ралф-Уильямс ва дигарон, 2002). Вақте ки дар парадигмаи ҳайратангези 7-рӯза озмуда шуд, мушҳои D1R KO натавонистанд омӯзишро дар ягон рӯзҳои санҷиш баён кунанд (Расми 2B; ченакҳои такрории ANOVA генотип × рӯзи санҷиш F3, 48 = 6.28; p <0.01), дар ҳоле ки WT мушҳо дар рӯзҳои 2 ва 3-юми санҷиш ба ҳайрат афтоданд (p<0.05 ва p<0.01, сатҳи ибтидоии назорат дар муқоиса бо санҷиши 2 ва 3, Фишер пас аз он). Мушҳои D1R KO дар ҳар се рӯзи омӯзиш нисбат ба WT реактивии зарбаи бештар доштанд (Расми 2C; ченакҳои такрорӣ ANOVA, генотип F1, 16 = 10.18; p<0.01; ягон рӯзи омӯзиши назарраси генотип × мушоҳида нашудааст). Ҳамин тариқ, гарчанде ки мушҳои D1R KO дар муқоиса бо мушҳои WT вокунишҳои баланд ба зарбаи пой доранд, онҳо ҳатто пас аз 3 рӯзи омӯзиш, ҳайратангези тарсро ба таври назаррас коҳиш доданд. Ин маълумотҳо нуқсони омӯзишро дар ҳайвонҳои D1R KO нишон медиҳанд ва D1R-ро дар миёнаравӣ ба таъсири DA дар кондитсионер аз тарс вобаста мекунанд. Тасвири 2 мушҳои D1R KO омӯзишро ба таври назаррас коҳиш додаанд. A, Вокуниши вокуниши акустикии мушҳои D1R WT (n = 9, мураббаъҳои сиёҳ) ва KO (n = 9, мураббаъҳои кушод). B, Натиҷаҳои парадигмаи ҳайратангези 7-рӯза бо мушҳои D1R. Мушҳои D1R WT (n=9, панҷараҳои сиёҳи сахт), аммо на D1R KO мушҳо (n=9, панҷараҳои кушода), дар рӯзи санҷиш дар рӯзи 3 ҳайратангези тарс нишон доданд. Ситораҳо p<0.01-ро нишон медиҳанд, ки дар муқоиса бо KO бо WT, Фишер баъди- Хок. C, Андозагирии реактивии зарба. Мушҳои D1R KO (n = 9, панҷараҳои кушода) нисбат ба WT (n = 9, панҷараҳои сахт) ба зарбаи пиёда вокунишҳои баландтар доранд. Ситораҳо p<0.05-ро нишон медиҳанд, ченакҳои такрорӣ ANOVA. Ҳама арзишҳои гузоришшуда маънои ± SEM мебошанд Барои вокунишҳои ҳайратангез ва реактивии зарба, рақамҳо дар воҳидҳои ихтиёрӣ гузориш дода шудаанд.

Нишони тарсондашуда дар мушҳои D2R KO солим аст, аммо барои дигар ретсепторҳои ба D2 монанд лозим аст

Барои омӯхтани он, ки оё рецепторҳои ба D2 зарурӣ барои ларзиши сахт метарсанд, D2R KO ва WT-ҳо ба озмоишҳои старт ва тарси пурқувват дучор шуданд. Мушҳои WT ва D2R KO вокунишҳои баробарро дар ҳамаи сатҳҳои дБ доранд, ки нишон медиҳад, ки мушҳои D2R KO вокуниши қатъии акустикӣ доранд (Расми 3A). Монанди мушҳои D1R KO, мо мушоҳида кардем, ки мушҳои D2R KO ингибияи пешакии ғайримуқаррарӣ доранд (Ralph-Williams et al. 2002). Вақте ки дар парадигми пурқувваткунандаи 7-рӯза санҷида шуд, ҳам мушҳои WT ва D2R KO дар тамоми рӯзҳои санҷиши 3 (сатҳи 3B) дар сатҳи баробар экрани пурқувватро нишон доданд (Расми 3B) ва реактивии зарба байни гурӯҳҳо фарқ надоштанд (Расми 2C). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки DXNUMXR барои омӯхтани зиракии тарсидан лозим нест.

Тасвири 3
Мушҳои D2R KO ҳайратангези тарс доранд. A, Вокуниши акустикии ҳайратангези D2R WT (n = 8, мураббаъҳои сиёҳ) ва мушҳои KO (n = 8, мураббаъҳои кушод). B, Натиҷаҳои парадигмаи ҳайратангези 7-рӯза бо мушҳои D2R. Ҳам мушҳои WT (n = 8, панҷараҳои сахт) ва KO (n = 8, панҷараҳои кушода) сатҳи назарраси ҳайратангези тарсро нишон доданд. C, Андозагирии реактивии зарба ҳангоми омӯзиш (ВТ, n = 8, сутунҳои сахт; KO, n = 8, сутунҳои кушода). Мушҳои D, WT ва D2R KO (n = 11 ҳар як) ба парадигмаи ҳайратангези 3-рӯза дучор шуданд. Ба мушҳои D2R KO пеш аз омӯзиш этиклоприд (0.5 мг/кг) таъин карда шуданд ва ҳангоми озмоиш ҳайратангези тарсро ифода карда натавонистанд. Ситорачаҳо p<0.01, KO нисбат ба WT, Фишер баъди hoc-ро нишон медиҳанд. Ҳама арзишҳои гузоришшуда миёна ± SEM мебошанд. Барои вокунишҳои ҳайратангез ва реактивии зарба, посухҳо дар воҳидҳои ихтиёрӣ гузориш дода мешаванд. Таҳқиқоти қаблӣ нишон доданд, ки маъмурияти антагонистҳои ба D2 монанд ба таври системавӣ ё мустақим ба амигдала тарси шартиро суст мекунад (Гуаррасӣ ва дигарон, 2000; Греба ва дигарон, 2001; Поннусами ва дигарон, 2005). Барои омӯхтани ихтилофи байни натиҷаҳои онҳо ва мо, ба мушҳои D2R KO пеш аз омӯзиш дар парадигмаи ҳайратангези 2-рӯза, ба мушҳои D0.5R-и антагонистии этиклоприд (3 мг / кг; интиқол дода шудааст) таъин карда шуданд. Вақте ки 24 соат пас аз омӯзиш озмуда шуд, мушҳои WT-и ба воситаи нақлиёт воридшуда ҳайратангези пурқуввати тарсу ҳаросро нишон доданд, дар ҳоле ки мушҳои сӯзандоруи D2R KO омӯзиш нишон надоданд (Тасвири 3D; ченакҳои такрории ANOVA генотип × рӯз F1, 20 = 7.5698, p<0.05) . Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки ба ғайр аз D1R, узви оилаи ретсепторҳои DA-шакли D2, аммо на D2R, барои ҳайратангези тарс муҳим аст.

Хотираҳои кӯтоҳмуддат дар мушҳои DD ва D1R KO вайрон шудаанд

DA дар давоми як соати пас аз тренинг барои омӯхтани саросемагии тарсу ҳарос талаб карда мешавад. Дар ин озмоишҳо, хотираи дарозмуддат барои ҳайроншавӣ аз тарсу ҳарос 24 соат пас аз омӯзиш таҳлил карда шуд. Мо барои санҷидани он, ки оё DA барои хотираи кӯтоҳмуддат низ лозим аст, омодем. Ҳайвонот ва назоратҳои DD ба парадигмаи 2-рӯза гирифтор карда шуданд, ки пас аз омӯзиш 10 дақиқа хотираи кӯтоҳмуддатро санҷид (Расми 4A). Дар рӯзи санҷиш, ҳассоскунии зарба ва хотираи кӯтоҳмуддат арзёбӣ карда шуданд. Хотираи кӯтоҳмуддат ҳамчун афзоиш аз вобастагии ҷавоб дар оғоз таъриф карда шуд, дар ҳоле ки ҳассоскунии зарба як тавонмандии вобаста ба контекст аз вокуниши саргузашти акустикӣ пас аз пояш мустақил аст (McNish et al., 1997; Richardson, 2000; Risbrough et ал., 2008). Мушҳои ДД нисбат ба назорат ҳассосияти шадидро камтар доштанд (Расми 4B, p <0.05; t-озмоиши донишҷӯён). Ба ҳамин монанд, мушҳои назоратӣ хотираи мустақими кӯтоҳмуддатро нишон доданд, ки дар мушҳои DD набуданд (Тасвири 4B, p <0.05, DD нисбат ба назорат, t-озмоиши донишҷӯён). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки DA барои хотираи кӯтоҳмуддат ва дарозмуддати саросемагии тарсу ҳарос талаб карда мешавад. Ғайр аз он, DA барои омӯзиши тарси вобаста ба контекст зарур аст, чунон ки бо ҳассоскунии зарба таҳлил карда мешавад. Ин маълумот инчунин хулосаи қаблиро дар бораи он, ки DA дар давраи муҳим барои мӯътадилсозии пайгирии хотираи кондитсионерии тарс зарур аст, тақвият мебахшад. Расми 4 Хотираи кӯтоҳмуддат ва ҳассосияти зарба аз DA вобаста аст. A, Тарроҳии парадигмаи рафтор. Дар рӯзи 1, посухҳои ибтидоии ибтидоӣ ба даст оварда шуданд. Дар рӯзи 2, мушҳо ҳама ҷуфтҳои 30-ро ба даст оварданд ва пас аз 10 дақиқа пеш аз санҷиш ба хонаи худ баргаштанд. B, Мушҳои назоратӣ (n = 10, панҷараҳои сиёҳ) дар муқоиса бо DD (n = 10, сутунҳои кушод) ҳассосияти зарбаи шадид ва ҳайроншавӣ аз тарс доранд. Ситорачаҳо p <0.05 -ро нишон медиҳанд; T-тестии донишҷӯён. Мушҳо C, WT (n = 7, сутунҳои сиёҳ) ва D1R KO (n = 7, сутунҳои кушод) дорои ҳассоссозии зарбаи солим мебошанд. Ҳангоми санҷиши хотираи кӯтоҳмуддат танҳо WT ба тарсу ҳарос афтод. Ситорачаҳо p <0.05, KO нисбат ба WT; T-тестии донишҷӯён. Мушҳо D, WT (n = 8, панҷараҳои сиёҳ) нисбат ба D2R KO ҳассосияти шадидтар доранд (n = 8, сутунҳои кушода). Сатҳи тарсу ҳарос бо мушҳои WT ва D2R KO монанд аст. Ситорачаҳо p <0.05, KO нисбат ба WT; T-тестии донишҷӯён. Ҳама арзишҳои гузоришшуда маънои ± SEM мебошанд. Барои фаҳмидани он, ки кадом зергурӯҳҳои ретсептор нақши DA дар хотираи кӯтоҳмуддат ва ҳассосияти зарба миёнаравӣ мекунанд, мушҳои D1R ва D2R KO дар ҳамон парадигма бо мушҳои DD озмуда шуданд. Мушҳои D1R KO сатҳи хотираи кӯтоҳмуддатро нисбат ба мушҳои WT ба таври назаррас пасттар кардаанд (Тасвири 4C, p <0.05; t-озмоиши донишҷӯён); аммо, дар байни сатҳҳои ҳассоскунии зарба дар D1R KO ва мушҳои назоратӣ фарқияти ҷиддӣ набуд, ки нишон медиҳанд, ки омӯзиши вобаста ба контекст солим аст. Мушҳои D2R KO нисбат ба WT сатҳи ҳассосияти зарба ба таври назаррас пасттар буданд (Тасвири 4D, p <0.05; t-озмоиши донишҷӯён), аммо фарқияти назаррас дар байни мушҳои WT ва KO дар хотираи кӯтоҳмуддат вуҷуд надошт.

Барқароркунии DA дар амигдалаи базолярӣ барои хотираи кӯтоҳмуддат кофист

Амигдалаи базолярӣ барои ба даст овардани хотираи тарс вобаста ба кво муҳим аст (Maren, 2003; Maren and Quirk, 2004; Sigurdsson et al., 2007). Ғайр аз ин, далелҳое вуҷуд доранд, ки нақши муҳимро барои DA дар мусоидат ба функсияи базолдарии амигдала (Розенкранз ва Грейс, 2002; Бисери ва дигарон, 2003; Маровский ва дигарон, 2005) нишон медиҳанд. Барои омӯхтани он, ки оё DA дар амигдалаи базолярӣ барои зарбаи ҳароснок лозим аст, DD ва мушҳои назоратӣ ба таври амуддала ба bazalateral вектории CAV2-Cre дар дуҷониба ворид карда шуданд (Расми 5A). Ин вектор аз макони сӯзандору ба нейронҳои DA ба таври ақиб интиқол дода мешавад, ки дар он фаъолнокии генро барқарор мекунад (Хнаско ва дигарон, 2006). Иммунохистохимия ошкор намуд, ки ТН дар амигдалаи базолярии DD мушҳои CAV2-Cre-тазриқшуда мавҷуд аст (Расми 5J), аммо дар striatum ва ядроҳои аккумуляторҳо мавҷуд нестанд (Расми 5G). TH пеш аз ҳама ба миқдори ками нейронҳо дар қисмҳои каудалии минтақаи тегенталии ventral барқарор карда шуд (Расми 5D). Дар мушҳои ҷудошудаи DD-и ҷудошуда одатан аз 10 TH-мусбат аз як 30-mmm кам буданд, ки бо шумораи ками нейронҳои амигдала-лоиҳашавандаи DA дар адабиёт гузориш дода шудаанд (Форд ва дигарон, 2006; Ламмел ва дигарон.) , 2008; Марголис ва дигарон, 2008).

Тасвири 5
Барқарорсозии минтақавии ифодаи эндогении TH дар мушҳои DD. A, Координатаҳои схематикии тазриқ барои таҷрибаҳои наҷот дар амигдала (BLA). DD (n = 7) ва назорат (n = 7) мушҳои дуҷониба ба BLA бо векторҳои CAV2-Cre (0.5 uL / ​​нимкура) ворид карда шуданд. B, Координатаҳои схематикӣ бо тасвири тазриқӣ барои минтақаи наҷот тетрталии ventral (VTA) таҷрибаҳо. AAV1-Cre-GFP ба дутарафа (0.5 uL / ​​нимкура) ба VTA -и DD (n = 7) ва мушҳои назоратӣ (n = 10) ворид карда шуд. Рақамҳои аз Paxinos ва Franklin, 2001 мутобиқшуда. C –E, Муқоисаи рангкунии TH-ро дар буридаи coronal (4 × калонсозӣ), ки мобайни ventral ventral назорати WT-и ваксина, DD BLA-ваксина ва DD VTA –и воридшударо нишон медиҳад. C, TH иммуногистохимия дар мотораи назорат мавҷудияти нейронҳои DA-ро дар VTA ва substantia nigra pars compacta нишон медиҳад (SNpc; бо ишора нишон дода шудааст). М, мушҳои ДЛ-и наҷотёфта дар VTA шумораи ками нейронҳои TH-мусбат доштанд. Inset як 40 × калонсозии минтақаи қуттӣ буда, ифодаи TH дар сома ва равандҳоро нишон медиҳад. E, Mice-и наҷотёфтаи VTA, пеш аз ҳама дар ВТА ифодаи TH доштанд. Дар SNpc мавҷуд набудани рангкунии TH -ро қайд кунед (бо ишора нишон дода шудааст). F-H, Қисмати Coronal (4 × калонкунӣ) аз назорати вируси ВТ, BLA-наҷот ва ВТА-наҷотёфтаи DD DD, ки ифодаи TH-ро дар стриатум ва ядроҳои афзоянда нишон медиҳанд. Назорати бо вирус сирояткунандаи В, ВТ дар тамоми гиреҳи дорсаль (бо ишора бо тир) ва striatum ventral дорои ифодаи TH мебошад. G, Дар striatum-и мушҳои DD наҷотёфтшудаи BLA ягон изҳори TH вуҷуд надорад. Х, мушҳои наҷотёфтаи VTA VTA дар аккумуляторҳои ядроӣ ифодакунандаи TH доранд, танҳо бо пастии ранг дар striatum dorsal (бо ишора нишон дода шудааст). Қисмати I, K, Coronal (10 × калонсозӣ), ки ифодаи TH-ро дар BLA аз вируси ВТ-сироятшудаи ВТ, муҳофизаткардашудаи BLA ва VTA-и наҷотёфтаи DD мушҳо нишон медиҳанд.

Мушҳои амигдалаи базолатералӣ ба парадигмаи ҳайратангези тарс дар тӯли 3 рӯз дучор шуданд. Хотираи кӯтоҳмуддат ва ҳассосияти зарба 10 дақиқа пас аз омӯзиш арзёбӣ карда шуд ва хотираи дарозмӯҳлат барои ҳайратангези тарс 24 соат пас аз омӯзиш арзёбӣ карда шуд (Расми 6A). Ҷолиб он аст, ки танҳо хотираи кӯтоҳмуддат дар мушҳои базоlateral амигдала сӯзандоруи DD барқарор карда шуд. Дараҷаи хотираи кӯтоҳмуддат бо назоратчиён якхела буд, аммо сатҳи хотираи дарозмуддат (p<0.05; t-test's Student) ва ҳассосияти зарба (p<0.05; t-test's Student) нисбат ба назорат хеле пасттар буд. Дар давоми омӯзиш, сатҳи реактивии зарба байни гурӯҳҳо яксон буд (Назорат: 1613±333 нисбат ба DD-и аз BLA наҷотёфта: 1758±260). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки пешгӯиҳои DA ба амигдалаи базотералӣ, ки асосан аз ҷанбаи каудалии минтақаи тементалии вентралӣ бармеоянд, барои кӯтоҳмуддати ба даст овардани хотираи тарс кифояанд, аммо пешгӯиҳои DA ба дигар минтақаҳои кортикалӣ ё лимбикии майна муҳиманд. омӯзиши контекстӣ ва мӯътадилсозии дарозмуддати пайгирии хотираи тарс. Тасвири 6 Мушҳои DD-и аз ҷониби амигдалаи базоlateral (BLA) наҷотёфта хотираи кӯтоҳмуддатро барқарор карданд, дар ҳоле ки мушҳои минтақаи тегменталии вентралӣ (VTA) наҷотёфтаи DD омӯзишро пурра барқарор карданд. A, назорати WT-и аз ҷониби вирус воридшуда (n = 7) ва мушҳои DD-и аз BLA наҷотёфта (n = 7) ба парадигмаи ҳайратангези тарс дар давоми 3 рӯз дучор шуданд. Дар тарафи чап, ҳассосияти зарба дар мушҳои аз BLA наҷотёфта ба таври назаррас пасттар аст. Хотираи миёна, кӯтоҳмуддат (STM) ба сатҳи назорат дар мушҳои аз BLA наҷотёфта барқарор карда шуд. Рост, Хотираи дарозмуддат (LTM), ки 24 соат пас аз омӯзиш арзёбӣ мешавад, дар мушҳои наҷотёфтаи BLA мавҷуд нест. B, Натиҷаҳо аз назорати WT (n = 10) ва мушҳои DD аз ҷониби VTA наҷотёфта (n = 7) дар парадигмаи ҳайратангези 3-рӯза. Аз чап, ҳассосияти зарба дар мушҳои DD-и аз ҷониби VTA наҷотёфта аз назорат ба таври назаррас фарқ надошт. Миёна ва рост, сатҳҳои хотираи STM ва LTM бо назорат дар мушҳои наҷотдиҳии VTA якхела буданд. Ситорачаҳо p<0.05-ро нишон медиҳанд, наҷот ба муқобили назорат, санҷиши t-студент. Ҳама арзишҳои гузоришшуда маънои ± SEM мебошанд

Барқароркунии ТТ ба майдони нейронҳои DA ventral DA барои омӯзиш кофӣ аст

Ду гардиши калони DA мавҷуд аст, ки аз мобайнияи ventral мебарояд; гардиши мезостриатал, ки пеш аз ҳама аз минтақаи аслии nigra pars compacta ва даврии мезокортиколимбҳо ба вуҷуд омада, асосан аз минтақаи тегентралии ventral сарчашма мегирад. Лоиҳаҳои ноҳиявии мезокортиколимикӣ ба ядрои мағзи сар маълуманд, ки барои хунуккунии тарсу вобастагӣ аз маъдан муҳиманд, аз ҷумла амигдалаи базолярӣ (Бкорклунд ва Даннетт, 2007; Ламмел ва дигарон, 2008). Барои омӯхтани он, ки оё барқароркунии мукаммали mezocorticolimbic DA барои хотираи дарозмуддат ва ҳассосияти шок талаб карда мешавад; DD ва мушҳои назоратӣ бо вектори AAV1-Cre-GFP ба майдони tegramal ventral ворид карда шуданд, то ки генофонди эндогении Th фаъол карда шавад (Расми 5B).

Иммуногистохимия барои муайян кардани кадом нейронҳои DA ва кадом ҳадафҳо ифодаи TH-ро барқарор карданд. Рангкунии TH дар мушҳои наҷотёфта вуҷуд надорад (Хнаско ва дигарон, 2006). Иммуногистохимия ошкор кард, ки барқароркунии TH дар мушҳои ДД ба соҳаи ventral ба вектория воридшаванда ба минтақаи тегентралия ва ҳадафҳои он хос аст (Расми 5E, H, K). Дар striatum dorsal пастравии ТН вуҷуд дошт, ки ҳадафи асосии нейронҳои DA аз аз аслии nigra pars compacta (Расми 5H) бармеояд, дар сурате, ки аккумуляторҳои ядроӣ ва амигдалаҳои базавӣ ифодаи TH-ро доштанд (расми 5H, K).

Мышаҳои ба минтақаи ҷудошаванда вентралӣ воридшуда ҳамон парадигми хроналии тарси 3-ро ҳамчун паррандаҳои амигдала-тазриқшуда ба ҳамон сурат гирифтанд (Расми 6B). Ҳассосияти шок, хотираи кӯтоҳмуддат ва хотираи дарозмуддат ба сатҳи назорат дар мушҳои DD ventral минтақаи ventral барқарор карда шуданд. Реактиваи такон ҳангоми таълим дар байни гурӯҳҳо якхела буд (Назорат: 1653 ± 268 ва VTA-и наҷотёфта: 1602 ± 198). Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки пешгӯиҳои DA аз минтақаи тегентралии ventral барои ташаккули хотираи кӯтоҳмуддат ва дарозмуддат ва инчунин ҳассосияти шок аз контекст вобастаанд.

мубоҳиса

Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки DA-ро барои хунуккунии тарсу ҳарос, ки бо зарбаи тарсу ҳарос чен карда мешавад, лозим аст. Мушҳои DD натавонистанд санги тарсу ҳарос нишон диҳанд, агар DA дарҳол пас аз омӯзиш барқарор карда нашавад. Мушҳои ДД инчунин хотираи кӯтоҳмуддат ва ҳассосияти шокро вайрон кардаанд. Муҳим он аст, ки ингибулияи prepulse дар мушҳои DD-и тамомшуда камтар набуданд, ки ишора мекунад, ки дар ҳолати набудани DA дарвозаи сенсоримотор коҳиш намеёбад. Таҳқиқоти қаблӣ нишон доданд, ки психостимуляторҳое, ки интиқоли DA-ро тақвият медиҳанд, ингибиссияи prepulse (Schwarzkopf et al., 1992; Bubser and Koch, 1994; Ralph et al., 1999; Swerdlow et al. 2006; Doherty et al., 2007) ва дигарон исбот карданд, ки боздоштани фармакологии ретсепторҳои допамин ингибулятсияи prepulse -ро беҳтар мекунад (Schwarzkopf et al., 1993; Depoortere et al., 1997). Мутобиқи ин бозёфтҳо, мушҳои ДД зиёдшавии хурд, аммо ба таври назаррас мутамарказшавии препулс аз болои мушҳои назоратиро доштанд. Таҳқиқоти қаблӣ инчунин нишон доданд, ки боздоштани фармакологии ретсепторҳои DA метавонад аксуламали акустикро коҳиш диҳад (Дэвис ва Агафаниан, 1976; Schwarzkopf et al. 1993). Мышаҳои DD-и тамомшуда ба аксуламали оғози акустикӣ ба таври назаррас тағйир наёфтанд; бо вуҷуди ин, тамоюли кам шудани посухҳо дар муқоиса бо назорат мушоҳида карда шуд, хусусан бо шиддатнокии баланди ҳавасмандӣ, ки бо гузоришҳои қаблӣ мувофиқат мекарданд (Schwarzkopf et al. 1993).

Маълумотҳои дар ин ҷо овардашуда ба таври возеҳ нишон медиҳанд, ки DA барои ҷустуҷӯ ё изҳори хотираи тарс аз вобастагӣ муҳим нест, зеро мушҳои ДД ҳангоми сессияи санҷишӣ DA-ро барои изҳори тарси пурқуввате, ки қаблан тавассути L-Dopa ворид карда шуда буд, фавран пас аз гирифтан овардаанд. омузиш. Ғайр аз ин, таҷрибаҳои мо бар зидди DA заруранд, ки барои коркарди аввалини ҳавасмандкунӣ дар вақти омӯзиш талаб карда шавад, зеро мушҳои ДД дар тӯли тамоми машғулиятҳои таълимӣ допамин тамом шуда буданд. Ба ҷои ин, маълумоти мо бармеояд, ки DA барои мӯътадилсозии барвақти хотираи хотира зарур аст, зеро мушҳои ДД хотираи кӯтоҳмуддатро ифода намекунанд ва хотираи дарозмуддат танҳо вақте дода мешавад, ки L-Dopa фавран дода мешавад, аммо 1 соат нест. омузиш. Эҳтимолан, сӯзонидани DDS DD бо L-Dopa фавран пас аз таълим суръати хотираро мӯътадил мекунад ва ба он имкон медиҳад, ки ба шакли дарозмуддат ворид шавад. Сигналҳои барангезанда боиси болоравии тӯлони дар сатҳи DA дар минтақаҳои мағзи сар барои ҳолати хунуккунӣ мебошанд, ки барои ба эътидол овардани хотираи тарс имкон фароҳам меорад (Abercrombie et al., 1989; Kalivas and Duffy, 1995; Doherty and Gratton, 1997; Inglis and Moghaddam, 1999). Мутобиқи маълумоти мо, дигарон нишон доданд, ки амалияи баъди таълим дар функсияи DA хотираи ба тарсу ҳаросро тағйир медиҳад (Бернерс ва Тирелли, 2003; Lalumiere et al. 2004; LaLumiere et al. 2005).

Бозёфтҳои мо нишон медиҳанд, ки зершабилаҳои якчанд ретсепторҳои DA барои ноумедӣ метарсанд. Мышаҳои D1R KO хотираи кӯтоҳмуддат ва дарозмуддатро барои ларзиши тарсу ҳарос надоранд ва нишон медиҳанд, ки ин зерҳисмкунанда дар миёнаравии таъсири DA дар омӯзиши тарс вобаста аст. Ҷолиб аст, ки омӯзиши тарс аз вобастагӣ аз контекст дар мушҳои D1R KO фаъол буд. Ин маълумотҳо таҳқиқоти дигарро тасдиқ мекунанд, ки ба монанди антагонистҳои D1R омӯзиши тарсу шароитро бидуни ба ҳассосияти шок таъсир расонидан нишон медиҳанд ва нишон медиҳанд, ки фармоишҳои фармакологӣ дар ин озмоишҳо ба D1R хос буданд (Ламонт ва Коккинидис, 1998; Гуаракси ва дигарон, 1999) . Ин маълумот инчунин бо таҳқиқоте мувофиқанд, ки нақши муҳимро барои D1R дар дигар парадигмаҳои омӯзишии ба вобастагӣ алоқаманд нишон медиҳанд (Смит ва дигарон, 1998; Eyny ва Horvitz, 2003).

D2R KO ба ларзиш дароварда шуда буд, аммо ҳассосияти шокиро надошт. Греба ва дигарон. (2001) нишон дод, ки антагонизми антагонизми аммигдалари D2R ба беқурбшавии ҳассосияти шок ва ларзиши ҳароснок бидуни таъсир ба шишаи заминавӣ ё посухҳо ба пояш овардааст. Фаъолсозии D2R боиси ба пеш омадани тавоноии дарозмуддат дар BLA мегардад, ки эҳтимол барои хотираи ҳаросоншуда метарсад (Bissiere et al. 2003). Маълумотҳои мо нишон медиҳанд, ки D2R барои омӯзиши вобастагии тарс лозим нест, балки ин зервазифаи DA барои ҳассосияти зарбаи вобаста ба контекст муҳим аст. Вориди сӯзондани мушҳои D2R KO ба таври мунтазам бо этиклоприди антимонистии D2, пеш аз омӯзиш, ларзиши тарсро пешгирӣ кард; Аз ин рӯ, эҳтимол дорад, ки дигар ресепторҳои ба D2R монанд, ки онҳо ҳам аз ҷониби этиклоприд монеъ мешаванд, дар ғарқи тарсу ҳарос ҳастанд (Sigala et al., 1997; Bernaerts and Tirelli, 2003; Laviolette et al., 2005; Swant and Wagner) , 2006). Ҳамин тавр, беқурбшавӣ дар таълими вобастаро аз сабаби антагонистҳо ба D2 дар таҳқиқоти қаблӣ ба ин доруҳо мансуб донистан мумкин аст, ки ба дигар аъзоёни оилаи D2R монеъ мешаванд.

Барқароркунии интихобии эндогении ТХ махсусан дар минтақаи тегентралии ventral ба барқароршавии омӯзиш дар мушҳои ДД оварда расонид. Иммуногистохимия нишон дод, ки ТН дар ядрои муҳими лимбикӣ ба монанди accumbens ядрои ва amigdala basolateral барқарор карда шуд, аммо на ба striatum кунҷкобӣ. Гузашта аз ин, дар таркиби аслии nigra pars compacta нейронҳое, ки барои TH мусбат буданд, хеле кам буданд. Ин маълумотҳо нишон медиҳанд, ки DA аз нейронҳои минтақаи тегентралии ventral барои хунуккунӣ ва контексти тарс муҳим аст.

Мушҳо бо барқароркунии интихобии DA дар амигдалаи базолярӣ хотираи кӯтоҳмуддатро изҳор карданд, аммо хотираи дарозмуддат ё ҳассосияти шокро нишон намедиҳанд. Таҳқиқоти қаблӣ нишон доданд, ки DA функсияи амигдаларо тавассути тағирот дар оҳанги монополияи GABAergic осон мекунад ва ин таъсир тавассути D1R ё D2R (Bissiere et al., 2003; Kroner et al. 2005; Marowsky et al., 2005) миёнаравӣ мекунад. Маълумотҳои дар ин ҷо овардашуда нишон медиҳанд, ки DA дар амигдалаи базолярӣ барои ба даст овардани хотираи кӯтоҳмуддат барои ларзиши ҳароснок муҳим аст, аммо барои устувории дарозмуддати хотира кифоя нест. Барқароркунии хотираи кӯтоҳмуддат тавассути миқдори ками нейронҳои амигдала-лоиҳакашии DA аз майдони tegramal venra ба амал меоянд. Барқароршавии васеътари эндогении ТТ дар мушҳои наҷот аз майдони tegramal ventral ба хотираи кӯтоҳмуддат ва дарозмуддат оварда расонид; аз ин рӯ, эҳтимол аст, ки барқароркунии ТМ дар дигар контурҳои мезокортиколимбӣ барои эҷоди хотираи дарозмуддат барои ларзиши ҳароснок талаб карда шавад. Таҳқиқоти қаблӣ нишон медиҳанд, ки ядрои афзоишёбанда ва кортексии prefrontal низ метавонанд ҳадафҳои муҳими DA ҳангоми хунуккунӣ бошанд (Kalivas and Duffy, 1995; Murphy et al., 2000; Pezze et al. 2003; LaLumiere et al., 2005; Laviolette et ал., 2005; Флореско ва Тсе, 2007). Аз ин рӯ, барои эҷоди хотираи дарозмуддат имконпазир аст, ки сигнализатсия дар D ё дар аккумуляторҳои ядроӣ ё кортексии пеш аз кортекс лозим шавад.

Хулоса, тадқиқоти мо маҷмӯи моделҳои генетикии муш, фармакология ва наҷотдиҳии функсияро барои минтақа истифода бурд, то нишон диҳад, ки DA барои сӯхтори сахт метарсад, вазифаи хунуккунии тарсу вобастагӣ. Ин бозёфтҳо нақши муҳимро барои ин нейротрансмиттер ба ғайр аз коркарди мукофот таъкид мекунанд. Гузашта аз ин, таҳқиқоти мо зарурати DA-ро дар рецепторҳои сершумори DA дар як қатор минтақаҳои мағзи сар барои тарсондани вобастагии тарс нишон медиҳад. Тадқиқотҳои охирин нишон доданд, ки нейронҳои майдони вегетралии DA аз рӯи хусусиятҳои молекулавӣ ва физиологии худ аз рӯи ҷойгиршавии мақсаднок ба таври назаррас фарқ мекунанд (Форд et al. 2006; Margolis et al. 2006; Bjorklund and Dunnett, 2007; Lammel et al, 2008; Margolis et al., 2008). Таҷрибаҳое, ки мо дар он анҷом додем, ген генаи Th дар нейронҳои DA, ки ба амигдалаи базолярӣ пешбинӣ шуда буданд, нишон дод, ки онҳо хурд, интихобшудаи аҳолии нейронҳои минтақаи tegramal ventral мебошанд, на коллекторалҳои нейронҳои DA ба дигар минтақаҳои мағзи сар. Маълумоти мо дар якҷоягӣ бо тадқиқотҳое, ки гетерогении популяцияҳои нейронии DA-ро нишон медиҳанд, зарурати фаҳмидани нақши ҳар яки ин микросхемаҳои DA -ро таъкид мекунанд. Васеъ намудани дониши бисёр функсияҳои рафторӣ ва физиологии DA бо дохил кардани таълими вобастагӣ ба фаҳмиши беҳтари ихтилолоти маъмулии марбут ба тарс, ба монанди вайроншавӣ пас аз осеби стресс, бемории обсессӣ-маҷбурӣ ва ихтилоли умумии изтироб оварда метавонад.

тасдиыот

Ин таҳқиқот қисман аз ҷониби Хадамоти тандурустии ҷамъиятӣ, Award National Research Research, T32 GM07270, аз Институти Миллии Илмҳои Умумии Тиббӣ ва Институтҳои Миллии NIH Грант 4 R25 GM 058501-05 дастгирӣ карда шуд. Мо ба Илена Бернштайн, Лиза Битлер, Чарлз Чавкин ва Ларри Звейфел барои шарҳҳои муфид дар дастнавис, Алберт Квинтана барои кӯмак оид ба гистология ва Валери Уол барои нигоҳ доштани колонияҳои мушаххас ташаккур мегӯем. Мо инчунин ба доктор Мигел Чиллон (Шӯъбаи Истеҳсоли Вектории CBATEG дар Донишгоҳи Автономии Барселона) барои CAV2 ва Маттий Дар барои вируси AAV1 изҳори сипос менамоем.

Адабиёт

1. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Таъсири дифференсиалии стресс ба ҳангоми vivo допамин дар партофтан дар striatum, accumbens ядрои ва кортиалияи frontal medial. J Нейрохим. 1989; 52: 1655 – 1658. [PubMed]
2. Bernaerts P, Tirelli E. Таъсири фасилитатории агонисти ресепторҳои допамин D4 PD168,077 дар консолидацияи хотираи аксуламали ингибиторӣ дар мушҳои C57BL / 6J. Behav Brain Res. 2003;142:41–52. [PubMed]
3. Биссер С, Хумо Ю, Лути А. Допамин дарвоқеъ LTP дар амигдалтаи паҳлӯ тавассути қатъ кардани ҷилавгирӣ аз хӯрдани дарвоза мекушояд. Nat Neurosci. 2003; 6: 587 – 592. [PubMed]
4. Bjorklund A, Даннетт SB. Системаҳои нейронии допамин дар майна: навсозӣ. Тамоюлҳои Neurosci. 2007; 30: 194 – 202. [PubMed]
5. Bubser M, Koch M. Моҳияти пешакии вокуниши ҳайратангези акустикии каламушҳо аз ҷониби осеби 6-гидроксидопамини кортекси миёнаравӣ кам карда мешавад. Психофармакология (Берл) 1994; 113: 487-492. [PubMed]
6. Дэвис М, Г.К. Таъсири апоморфин ва галоперидол ба вокуниши акустикӣ дар каламушҳо. Психофармакология (Берл) 1976; 47: 217-223. [PubMed]
7. де Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Механизмҳои ресептори допамин D2 дар ифодаи тарси шартӣ. Фармакол Биохимии Behav. 2006; 84: 102 – 111. [PubMed]
8. Depoortere R, Perrault G, Sanger DJ. Потенсиализатсияи ҷилавгирии пешакии рефлекси ҳайратангез дар каламушҳо: Арзёбии фармакологии раванд ҳамчун модели муайян кардани фаъолияти антипсихотикӣ. Психофармакология (Берл) 1997; 132: 366-374. [PubMed]
9. Doherty JM, Masten VL, Пауэлл SB, Ралф RJ, Klamer D, паст MJ, Geyer MA. Саҳми зергурӯҳҳои ретсепторҳои допамин D1, D2 ва D3 ба таъсири вайронкунандаи кокаин ба ҷилавгирӣ аз препулс дар мушҳо. Нейропсихофармакология. 2007; 12:12.
10. Doherty MD, Gratton A. Ресепторҳои NMDA дар аккумбенсҳои ядро ​​​​баромади допаминро, ки аз стресс ба вуҷуд омадаанд, дар ядро ​​​​ва майдони tegmental ventral modulate мекунанд. Синапс. 1997;26:225–234. [PubMed]
11. Drago J, Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H, Hollon TR, Love PE, Ooi GT, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, et al. Функсияи стриаталии тағирёфта дар муши мутант, ки ретсепторҳои допаминии D1A надоранд. Proc Natl Acad Sci US A. 1994; 91: 12564–12568. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
12. Эйнй Ю.С., Хорвиц КМ. Нақшҳои муқобили ретсепторҳои D1 ва D2 дар кондитсионерии иштиҳо. J Neurosci. 2003; 23: 1584–1587. [PubMed]
13. Флореско СБ, Це МТ. Танзими допаминергикии интиқоли ингибиторӣ ва ҳаяҷоновар дар роҳи базоlateral амигдала-префронталии кортикалӣ. J Neurosci. 2007; 27: 2045–2057. [PubMed]
14. Форд CP, Марк GP, Williams JT. Хусусиятҳо ва ҷилавгирӣ аз опиоидҳои нейронҳои допаминии mezolimbic вобаста аз макони мавриди ҳадаф фарқ мекунанд. J Neurosci. 2006; 26: 2788 – 2797. [PubMed]
15. Greba Q, Kokkinidis L. Маъмурияти периферӣ ва интраамигдалярии антагонисти ретсепторҳои допамин D1 SCH 23390 ҳайратангези тарсро блок мекунад, аммо реактивии зарба ё ҳассосияти зарбаи садои акустикиро нест. Neurosci рафтор. 2000;114:262–272. [PubMed]
16. Greba Q, Munro LJ, Kokkinidis L. Иштироки ретсепторҳои вентралии тегменталии холинергикии мускаринӣ дар ифодаи тарси классикии шартӣ, ки бо ҳайратангези тарс чен карда шудааст. Майна Рес. 2000;870:135–141. [PubMed]
17. Greba Q, Gifkins A, Kokkinidis L. Моҳияти ретсепторҳои амигдалоид допамин D2 омӯзиши эмотсионалӣ, ки бо ҳайратангези тарс чен карда мешавад, халалдор мекунад. Майна Рес. 2001; 899: 218–226. [PubMed]
18. Guarraci FA, Kapp BS. Тавсифи электрофизиологии минтақаи нейронҳои допаминергияи вентральии ventral ҳангоми хунуккунии дифференсиалии тарс дар харгӯш. Беҳтар мағзи сари. 1999; 99: 169 – 179. [PubMed]
19. Guarraci FA, Frohardt RJ, Kapp BS. Иштироки ретсепторҳои амигдалоид D1 допамин дар кондитсионерии тарси Павловия. Майна Рес. 1999; 827: 28-40. [PubMed]
20. Guarraci FA, Frohardt RJ, Falls WA, Kapp BS. Таъсири инфузияҳои дохили амигдалоиди як антагонисти ретсепторҳои допамин D2 ба кондитсионерии тарси Павлов. Neurosci рафтор. 2000;114:647–651. [PubMed]
21. Hnasko TS, Перес FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S, Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD. Барқарорсозии миёнаравии Кре рекомбиназаи допамини нигростриаталӣ дар мушҳои норасоии допамин гипофагия ва брадикинезияро бозмегардонад. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858–8863. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
22. Хорвиц КМ. Вокунишҳои допаминии месолимбокортикалӣ ва нигростриаталӣ ба рӯйдодҳои барҷастаи ғайримукофотӣ. Неврология. 2000;96:651–656. [PubMed]
23. Инглис ФМ, Могдаддам Б. Инноверсияи допаминергияи амигдала ба стресс хеле ҷавоб медиҳад. J Нейрохим. 1999; 72: 1088 – 1094. [PubMed]
24. Inoue T, Izumi T, Maki Y, Muraki I, Koyama T. Таъсири антагонисти допамин D (1/5) SCH 23390 ба ба даст овардани тарси шартӣ. Фармакол Биохим рафтор. 2000;66:573–578. [PubMed]
25. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain neurons dopaminergic and interneurons striatal cholinergic interneurons фарқияти байни мукофотҳо ва ҳодисаҳои авфиро дар давраҳои мухталифи озмоиши классикии эҳтимолии классикӣ рамз мекунанд. J Neurosci. 2008; 28: 11673 – 11684. [PubMed]
26. Kalivas PW, Duffy P. Фаъолкунии интихобии интиқоли допамин дар қабати ядро ​​бо фишор афзоиш меёбад. Майнаи Res. 1995; 675: 325 – 328. [PubMed]
27. Келли MA, Рубинштейн М, Аса SL, Чжан Г, Саез C, Bunzow JR, Аллен RG, Hnasko R, Бен-Ҷонатан N, Гранди DK, паст MJ. Гиперплазияи лактотропии гипофиз ва гиперпролактинемияи музмин дар мушҳои ресепторҳои допамин D2. Нейрон. 1997;19:103–113. [PubMed]
28. Кох М. Нейробиологияи старт. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107 – 128. [PubMed]
29. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamine excitability of neurons amolgala basolateral amigdala in vitro модул мекунад. J Нейрофизиол. 2005; 93: 1598 – 1610. [PubMed]
30. Lalumiere ҶТ, Нгуен LT, McGaugh JL. Инфузияҳои амигдалаи дохилибазотералии допамин консолидацияи хотираи пешгирӣ аз ингибиторро модул мекунад: ҷалби системаҳои норадренергикӣ ва холинергикӣ. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2804-2810. [PubMed]
31. LaLumiere ҶТ, Nawar EM, McGaugh JL. Модуляцияи мустаҳкамкунии хотира бо қабати амигдала ё ядрои accumbens ядрой фаъолсозии ретсепторҳои допаминро дар ҳарду минтақа талаб мекунад. Мемонед ёд гиред. 2005; 12: 296 – 301. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
32. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Хусусиятҳои нодири нейронҳои mesoprefrontal дар дохили системаи дугонаи мезокортиколимбикӣ допамин. Нейрон. 2008;57:760–773. [PubMed]
33. Lamont EW, Kokkinidis L. Инфузияи антагонисти ретсепторҳои допамин D1 SCH 23390 ба блокҳои амигдала ифодаи тарс дар парадигмаи пурқуввати ҳайратангез. Майна Рес. 1998; 795: 128-136. [PubMed]
34. Laviolette SR, Lipski WJ, Грейс А.А. Зерпопуляцияи нейронҳо дар кортекси префронталии миёнаравӣ омӯзиши эмотсионалӣ бо рамзҳои таркиш ва басомадро тавассути вуруди амигдалаи базотералии ба ретсепторҳои допамин D4 вобастаро рамзгузорӣ мекунад. J Neurosci. 2005; 25: 6066-6075. [PubMed]
35. Лимон Н, Манахан-Воган D. Ресепторҳои допамин D1/D5 ба даст овардани иттилооти нав тавассути потенсиатсияи дарозмуддати гиппокампалӣ ва депрессияи дарозмуддат ворид мешаванд. J Neurosci. 2006; 26: 7723–7729. [PubMed]
36. Maren S. Амигдала, пластикии синаптикӣ ва хотираи тарс. Энн NY Акад Илм. 2003;985:106–113. [PubMed]
37. Марен С, Квирк ГҶ. Сигнали нейронӣ аз хотираи тарс. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 844–852. [PubMed]
38. Марголис Э.Б, Митчелл Ҷ.М., Ишикава Ҷ., Ҳелмстад Г.О., Филдз Ҳ.Л. Нейронҳои миёнафраи допамин: ҳадафи пешбинӣ давомнокии эҳтимолии амал ва монеаи ретсепторҳои допамин D (2) -ро муайян мекунанд. J Neurosci. 2008; 28: 8908 – 8913. [PubMed]
39. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. Опиоидҳои каппа ба таври интихобӣ нейронҳои допаминергикиро, ки ба кортекси префронталӣ ворид мешаванд, назорат мекунанд. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938–2942. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
40. Маровский А, Янагава Ю, Обата К, Фогт КЕ. Як зеркассаи махсуси интертеуронҳо мусоидат намудан ба допаминергияи функсияи амигдала миёнаравӣ мекунанд. Нейрон. 2005; 48: 1025 – 1037. [PubMed]
41. McNish KA, Gewirtz JC, Davis M. Далелҳои тарси контекстӣ пас аз осеби гиппокамп: вайроншавии яхкунӣ, вале на аз тарс пурқувват. J Neurosci. 1997;17:9353–9360. [PubMed]
42. Missale C, Нэш SR, Робинсон SW, Jaber M, Caron MG. Ресепторҳои допамин: аз сохтор ба функсия. Physiol Rev. 1998;78:189–225. [PubMed]
43. Мерфи CA, Pezze M, Feldon J, Heidbreder C. Ҷалби дифференсиалии допамин дар ниҳонӣ ва ядрои аккумбенсҳо дар ифодаи ҷилавгирӣ аз ниҳонӣ ба ангезиши беэътиноӣ. Неврология. 2000;97:469–477. [PubMed]
44. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic Роҳҳои dopaminergic дар шароити хунуккунӣ. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301 – 320. [PubMed]
45. Pezze MA, Bast T, Feldon J. Аҳамияти интиқоли допамин дар кортекси миёнаравӣ пеш аз каламуш барои тарси шартӣ. Cereb Cortex. 2003;13:371–380. [PubMed]
46. Пнонусами R, Нисим Х.А., Барад М. Блоки системавии ретсепторҳои ба мисли D2 монанд ба допамин ба нестшавии тарсидашуда дар мушҳо мусоидат мекунад. Мемонед ёд гиред. 2005; 12: 399 – 406. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
47. Ралф RJ, Varty GB, Келли MA, Ванг YM, Caron MG, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, Geyer MA. Зертипи ретсепторҳои допамин D2, аммо на D3 ё D4, барои вайрон кардани ҷилавгирии пеш аз пулс, ки аз ҷониби амфетамин дар мушҳо тавлид мешавад, муҳим аст. J Neurosci. 1999;19:4627–4633. [PubMed]
48. Ралф-Уилямс RJ, Леман-Мастен V, Отеро-Корчон V, МҶ паст, Гейер МА. Таъсири дифференсиалии агонистҳои мустақим ва ғайримустақими допамин ба ҷилавгирии пеш аз пулс: тадқиқот дар мушҳои ресепторҳои D1 ва D2. J Neurosci. 2002; 22: 9604–9611. [PubMed]
49. Ричардсон Р. Ҳассосияти зарбаи ҳайратангез: тарси омӯхташуда ё омӯхтанашуда? Behav Brain Res. 2000; 110: 109–117. [PubMed]
50. Risbrough VB, Geyer MA, Hauger RL, Coste S, Stenzel-Poore M, Wurst W, Holsboer F. CRF(1) ва CRF(2) ретсепторҳо барои Потенсиализатсияи Startle ба контекстӣ лозиманд, вале на Дискретӣ. Нейропсихофармакология. 2008; 19:19.
51. Розенкранз Ҷ.А., Грейс А.А. Модулясияи миёнарави допаминии потенсиалҳои амигдалаи бӯи ҳосилшуда ҳангоми хунуккунии павловианӣ. Табиат. 2002; 417: 282 – 287. [PubMed]
52. Шульц В. Гирифтани расмӣ бо допамин ва мукофот. Нейрон. 2002;36:241–263. [PubMed]
53. Шварцкопф СБ, Митра Т, Бруно ҶП. Дарвозаи ҳассос дар каламушҳое, ки аз дофамин ҳамчун навзодон тамом шудаанд: алоқамандии эҳтимолӣ ба бозёфтҳо дар беморони шизофрения. Биол психиатрия. 1992;31:759–773. [PubMed]
54. Schwarzkopf SB, Bruno JP, Mitra T. Таъсири галоперидол ва SCH 23390 оид ба воҳимаҳои акустикӣ ва ҷилавгирӣ аз импулс дар шароити базавӣ ва ҳавасмандшуда. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 1993;17:1023–1036. [PubMed]
55. Sigala S, Missale C, Spano P. Таъсири муқобили ретсепторҳои допамин D2 ва D3 ба омӯзиш ва хотира дар каламуш. Eur J Pharmacol. 1997;336:107–112. [PubMed]
56. Sigurdsson T, Doyere V, Cain CK, LeDoux JE. Потенсиализатсияи дарозмуддат дар амигдала: механизми ҳуҷайравии омӯзиши тарс ва хотира. Нейрофармакология. 2007;52:215–227. [PubMed]
57. Smith DR, Striplin CD, Geller AM, Mailman RB, Drago J, Lawler CP, Gallagher M. Арзёбии рафтори мушҳо, ки ретсепторҳои допаминии D1A надоранд. Неврология. 1998;86:135–146. [PubMed]
58. Свант Ҷ, Вагнер ҶҶ. Муҳосираи интиқолдиҳандаи допамин LTP-ро дар минтақаи CA1-и гиппокампуси каламуш тавассути фаъолсозии ретсептори D3 допамин зиёд мекунад. Мемро ёд гиред. 2006;13:161–167. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
59. Swerdlow NR, пойафзолсоз JM, Kuczenski R, Bongiovanni MJ, Neary AC, Tochen LS, Saint Marie RL. Функсияи мағзи пеши D1 ва дарвозаи сенсомоторӣ дар каламушҳо: таъсири блокадаи D1, осебҳои фронталӣ ва денерватсияи допамин. Neurosci Летт. 2006;402:40–45. [PubMed]
60. Szczypka MS, Rainey MA, Ким DS, Alaynick WA, Марк БТ, Matsumoto AM, Palmiter RD. Рафтори ғизо дар мушҳои норасоии допамин. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138–12143. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]
61. Ҳаким Р.А. Допамин, омӯзиш ва ҳавасмандкунӣ. Nat Rev Neurosci. 2004;5:483- 494. [PubMed]
62. Чжоу QY, Палмитер РД. Мышаҳои норасоии допамин ба таври шадид гипоактивӣ, адизикӣ ва аффикалӣ мебошанд. Ҳуҷайра. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
63. Zweifel LS, Argilli E, Bonci A, Palmiter RD. Нақши ретсепторҳои NMDA дар нейронҳои допамин барои пластикӣ ва рафтори одаткунанда. Нейрон. 2008;59:486–496. [Мақолаи ройгони PMC] [PubMed]