Proc Natl Acad Sci US A. 2007 Mar 20; 104 (12): 5181-6. Epub 2007 Mar 9.
Вентура Р, Моррон C, Пуглиси-Аллегра С.
сарчашма
Фонди Санта Лусия, Маркази Аврупо оид ба Тадқиқоти Майна (CERC), Via del Fosso di Fiorano 65, 00143 Рум, Италия. [почтаи электронӣ ҳифз карда шудааст]
мавҳум
Далелҳои охир нишон медиҳанд, ки ҳавасмандкунии рӯҳбаландкунанда ва ёрирасон ба ҳамон майнаи майна таъсир мерасонад, аз ҷумла medial prefrontal kortex ва accumbens nucleus. Гарчанде ки accumbens ядроҳо ба ҳавасмандкуниҳои самимӣ вокуниш нишон медиҳанд, новобаста аз валентияи hedonic онҳо ва озодкунии интихобии афзояндаи допамин, дар бораи нақши кортрофронти префронталӣ дар ҳавасмандгардонӣ ва нафрат ё дар бораи нейротрансмиттерҳои ҷалбшуда кам медонанд. Дар ин ҷо мо дарёфтем, ки тамомшавии интихобшудаи норепинефрин дар кортиалияи медиалии пеш аз муштҳо зиёдшавии озодкунии норепинефринро тавассути кортрофи пеш аз корт ва дофамин тавассути нумусҳо, ки бо ғизо, кокаин ё хлориди литий оварда шудаанд ва хунукшавии ҳаворо, ки ҳар ду литий доранд, аз байн бурданд. хлорид (нафрат) ва хӯрок ё кокаин (афзалият). Ин далели он аст, ки интиқоли prefrontal непинефрин барои алоқамандии ҳассосии ҳавасмандкунӣ ба ҳарду мукофотҳо ва нафрат ба воситаи модуляцияи допамин дар аккомпени ядроӣ, майнаи майнаи ба ҳама рафтори асоснок зарур аст.
Ҳайвонот ва инчунин одамон барои дарёфт кардани мукофот ва аз ҷазо гирифтан майл доранд. Ин рафтори возеҳи мутобиқшавӣ қобилияти муаррифӣ кардани арзиши мукофот ва ҷазо додани ҳавасмандкунӣ, муқаррар кардани пешгӯиҳо дар бораи онҳо ва истифодаи ин пешгӯиҳоро барои роҳнамоии рафтор дар бар мегирад (1). Азбаски эҳсосотро ҳамчун "давлатҳое, ки тавассути тақвиятдиҳандагон (мукофотҳо ва ҷазодиҳандагон) ба даст овардаанд" (2) муайян кардан мумкин аст, фаҳмидани минтақаҳои мағзи ба коркарди мукофотҳои ҳавасмандгардонидашуда ё ташвиқоти ёрирасон метавонад барои фаҳмидани камбудиҳои зиёди эҳсосӣ дар одамон алоқаманд бошад.
Маълумотҳои охирин нишон медиҳанд, ки аккумуляторҳои ядроӣ (NAc) ва қабати пеш аз корт (pFC) як зеризаминии маъмул барои коркарди ҳавасмандкуниҳои рағбатнок ва аверс (3-7) мебошанд. Striatum venentral (ё NAc) дар коркарди иттилооте, ки таҳти назорати ҳавасмандкунандаи рафтори мақсаднок қарор гирифтаанд, иштирок мекунад ва тадқиқотҳои инсонӣ ва ҳайвонот нақши умумиро барои ин минтақаи майна дар коркарди ҳавасмандкуниҳои ҳавасмандкунанда ва дастгирӣкунанда, новобаста аз валентия (3-8) дастгирӣ мекунанд. ).
Ғайр аз он, як миқдори зиёди далелҳо нишон медиҳанд, ки PFC бевосита ба рафтори ҳадафмандона ва инчунин ба коркарди аффектҳо машғул аст (1, 9). Бо вуҷуди ин, гарчанде интиқоли допамин дар NAc пешниҳод шудааст, ки миёнаравӣ кардани ҷараёни муштараки «ҳавасмандкунии ҳавасмандкунӣ» дар валенти мусбӣ ва манфӣ пешниҳод карда шавад (3, 6), нақши PFC дар ин раванд ва субтректи нейрохимиявии ҷалбшуда то ҳол номаълум аст.
Интиқоли норепинефрин дар PFC тавассути стимуляторҳои ҳаракаткунанда (10, 11) ва аз ҷониби ҳавасмандкунии аверсӣ ва шартӣ (12, 13) фаъол карда мешавад. Ғайр аз он, норепинефрин дар PFC medial (mpFC) ба қарибӣ ба таъсири рӯҳбаландкунандаи баъзе доруҳои маъмулан сӯиистифодашуда тавассути амали модулятории он дар озод кардани допамин дар NAc (14, 15) нишон дода шудааст. Ин аз он шаҳодат медиҳад, ки интиқоли prefrontal непинефрин интиқоли дофаминро ба коркарди ҳавасмандкунии қавии ангезанда ҷалб мекунад.
Дар ин ҷо, бо истифода аз мушҳо, мо баҳо додем, ки оё системаи допаминии нофинефрин / mesoaccumbens кортикалии prefrontal як субстратаи асаб аст, ки ба коркарди ҳавасмандкунии мусбат ва манфӣ алоқаманд аст. Аз ҷумла, мо таҳқиқ кардем, ки норепинефрин дар mpFC, тавассути амали модулизатсия дар системаи допаминергии мезолимбӣ, барои додани ҳавасмандкунии ҳавасмандкунӣ ба мукофот ва нафрат вобаста аст.
Азбаски таҷриба омили асосии муайянкунандаи ҳавасмандкунии ҳама гуна ангезаҳои додашуда мебошад (7), мо таъсири таъсири аввалро ба ҳавасмандкуниҳои табиӣ (ғизои лазиз, шоколади ширӣ) ва ангезаҳои фармакологӣ (кокаин) ва ба ҳавасмандкунии фармакологии фармакологӣ [хлориди литий] баҳогузорӣ кардем. (LiCl)] оид ба озодкунии непинефрин ва препурнали префронталӣ бо микродиализияи intracerebral. Ғайр аз он, барои муайян кардани он, ки оё интиқоли непинефрин дар таркиби допамин афзоиш ёфтааст, ки дар натиҷаи таъсири аввал ба ин ҳавасмандии қавӣ ба вуҷуд омадааст, мо инчунин таъсири камшавии интихобии норепинефрин дар mpFC ба партофтани допамин дар NAc ва баромади непинефрин дар mpFC-и ба амал омада бори аввал арзёбӣ кардем. ба ин ҳавасмандкунӣ.
Дар ниҳоят, мо таъсири камшавии интихобии норадренергикӣ ба афзалияти ҷои шартиро (CPP), ки аз ҷониби шоколад ва кокаин ба амал омадаанд ва ба нафси ҷои шартӣ (CPA), ки LiCl овардааст, таҳқиқ кардем. Барои омӯзиши мазкур тартиби ҳавотозакунӣ интихоб карда шуд, зеро он ба баҳодиҳии хосиятҳои тобиши иштиҳо ва ёрирасон ба ҳавасмандкунӣ бо мукофотҳои аввалия ва рӯйдодҳои авҷӣ имкон дод ва азбаски миқдори зиёди далелҳо нишон медиҳанд, ки ин чораи боэътимоди равандҳо мебошад. мансубияти ҳасрати ҳавасмандкунӣ ба ҳавасмандкунӣ (3, 16).
Натиҷаҳо
Тафсили 1.
Барои баҳо додан ба он, ки таъсири аввалини ҳам ҳавасмандкуниҳои фоидаовар ва ҳам ёрирасонкунанда ба рафтан ба префронталь непинефрин ва хуруҷи допамин таъсир расонд, мо тавассути микродиализи intracerebral, таъсири кокаин ё LiCl ва истеъмоли шоколад ба озодшавии непинефрин дар mpFC ва рафтани допамин дар NAc баҳо додем. Ғайр аз он, барои муайян кардани интиқоли норадренергикӣ барои баровардани допамин, ки тавассути таъсири аввал ба ин ҳавасмандии қавӣ ба вуҷуд омадааст, зарур аст, ки мо ба коҳишҳои интихобии норадренергикӣ ба аксуламали допамин, ки аз кокаин, шоколад ва LiCl оварда шудаанд, баҳогузорӣ кардем. Кокаин, шоколад ва LiCl афзоиши хуруҷи норепинефринро дар mpFC гурӯҳҳои беэътино ба вақт вобаста карданд ва ба ҳадди ниҳоии ≈200% дар 40 дақ, ≈70% дар 120 дақиқа ва ≈100% дар 60 дақ, мутаносибан (расми 1a). Гарчанде ки зиёдшавии партоби непинефрин дар PFC дар ҷавоб ба кокаин ба таври васеъ гузориш дода шудааст, ба маълумоти мо ин аввалин ҳисоботи зиёдшавии норепинефрин дар натиҷаи таъсири аввал ба шоколад ё LiCl дар дохили mpFC оварда шудааст. Ин стимуляторҳо инчунин афзоиши параллелии хуруҷи допаминро дар NAc ҳайвонҳои шикастхӯрда ба вуҷуд оварданд (Расми 1b), бо розигии он, ки ин соҳа дар коркарди стимуляторҳои содда сарфи назар аз мавқеи онҳо нақши муҳим мебозад (3) , 6). Таъсири ин коҳиш ба озодшавии норепинефрин дар mpFC низ баҳо дода шуд. Депрессияи prefrontal norepineefrin тавассути тамомшавии селективии нейротоксиди афференсҳои кортикалии префронталии норепинефрин (гурӯҳҳои тамомшудаи непинефрин) дар mpFC пас аз ҳимоя кардани допамин аз ҷониби ингибиторҳои интихобӣ ба даст оварда шуданд. Ин усул коҳиши амиқи сатҳи бофтаи норепинефринро (≈90%) ба вуҷуд овард ва сатҳи дофаминро бофтаи амалан бетаъсир намонд. Ҳайвонҳои назоратӣ (гурӯҳҳои боэҳтиёт) ба ҳамон тавре, ки бо мушҳои норепинефрин тамом шуда буданд, гирифтанд, аммо воситаи нақлиёти intracerebral гирифтанд. (Сатҳи бофтаи норепинефрин чунин буд: гурӯҳи боэҳтиёти шарм, 698 ± 26 нг / г бофтаи намнок; Гурӯҳи норепинефрин, фарсудаи 63 ± 17 нг / г. Сатҳи бофтаи допамин чунин буд: гурӯҳи боэҳтиёт, 203 ± 18 ng / g бофтаи тар;; норепинефрин бо гурӯҳи тамомшуда, 189 ± 16 нг / г бофтаи тар.)
Намоиши 1.
Норасоии норепинефринҳои қаблии қаблӣ дар норэпинефрин дар ҳуҷайра дар mpFC ва допамин дар NAc. Норепинефрин (ІН) дар ҳуҷайра дар mpFC (a) ва допамин (DA) дар NAc (b) -и ҳайвонҳои бо шамси табобаткардашуда ё норепинефрин камкардашуда, ки бо намак сӯзандор карда шудаанд, (бештар…)
Камшавии интихобии норепинефрин дар mpFC афзоиши озодшавии допамин ва норепинефринро, ки аз ҷониби ҳам доруҳо ва ҳам шоколад оварда шудааст, суст кард (Расми 1), гарчанде ки он допаминҳои экстрацеллюлярии допамин дар NAc ба таври назаррас таъсир нарасонид (гурӯҳи беэҳтиётӣ, 1.35 ± 0.15 pg) 20 мкл; гурӯҳи норепинефрин, 1.29 ± 0.18 pg дар як 20 мкл) ё норепинефрини берунии базальтӣ дар mpFC (гурӯҳи муомилакунанда, 1.31 ± 0.18 pg ба 20 мкл; 1.26 мклл 0.17XXX, 20 perXUMXNX, 20 pXNX, 3 мкл); Арзишҳои миёнаи базавии допамин дар NAc ва норепинефрин дар mpFC барои ҳар як гурӯҳ (шӯр, кокаин (XNUMX мг / кг), LiCl (XNUMX мк / кг) ва шоколад) ба таври назаррас фарқ накарданд
Натиҷаҳои мо нишон медиҳанд, ки интиқоли ғайримарказии норадренергикӣ дар mpFC шарти зарурии ҳавасмандгардонии партофтани дофамин мебошад, ки аз ҷониби ҳавасҳои рӯҳбаландкунанда ва ёрирасон дар дохили NAc оварда шудааст ва бо ин нақши асосиро дар қобилияти ҳавасмандкунӣ нишон медиҳад.
Тафсили 2.
Барои таҳқиқи интиқоли непинефрин барои гирифтани хосиятҳои шартии иштиҳо ва ёрирасон барои ҳавасмандгардонӣ бо мукофотҳои аввалия ва рӯйдодҳои нафратангез зарур аст, мо таъсири камшавии интихобии норфинефрин ба шароити хунуккуниро баҳо додем.
Фарорасии пешакӣ норадренергикӣ ҳам CPA-и шоколад ва ҳам CPA-ро, ки LiCl ба амал овардааст, бекор кард. Ҳамин тариқ, гарчанде ҳайвонҳои бадахлоқ ба қисми ҷудошудаи кокаин ё шоколад ва бартарии назаррас ба қисмати ҷуфтшудаи LiCl нишон дода буданд (Расми 2a), ҳайвоноти ғайрирасмии тамомшуда ба ҳарду ҷой афзалият надоданд (расми 2b) ).
Намоиши 2.
Кам шудани норепинефрин кортикии пешакӣ дар ҳолати ҷойгиршавӣ. Таъсири истеъмоли ғизо (1 г шоколади ширӣ; гурӯҳи муомила бо шам, n = 8; гуруҳи норэпинефрин, n = 8) ва тазриқи системавии (ip) шӯр (Sal) (гурӯҳи муомилаи шрам, (бештар…)
Аҳамият диҳед, ки дар таҷрибаҳои пешакӣ мо мушоҳида кардем, ки ҳам CPP ва ҳам CPA ҳайвонҳои бадсифат аз ҳайвоноти соддалавҳ фарқ карда наметавонистанд. Ҳайвонот, ки дар ҳарду қисмҳо ҷуфтшавии шӯрро аз сар гузаронида буданд, новобаста аз ҳолати зарар расонидан ба ин бахш, ҳеҷ бартарӣ надоштанд (муомилаи ношоям ё норепинефрин тамом шудааст). Рафтори ҳайвоноти норепинефрин, ки бо кокаин, шоколад ё LiCl муносибат мекарданд, ба ҳайвоноти шабеҳе монанд буданд, ки ҳангоми ҳалли онҳо танҳо ҳалли воситаҳои нақлиётро ҳис карданд; яъне, онҳо барои ҳарду ҳам афзалият надоштанд.
МУНДАРИҶА
Дар ин ҷо мо далелҳоеро гузориш медиҳем, ки интиқоли префронталии непинефрин тавассути модуляцияи допамин дар NAc, шарти зарурӣ барои ҳавасмандкунӣ нисбат ба ҳавасмандкунӣ ба ҳарду мукофотҳо ва нафрат вобаста аст.
Аввалан, азбаски таҷрибаи қаблӣ муайянкунандаи асосии ҳавасмандгардонии ҳама гуна ангезаҳои додашуда мебошад (7), мо тавассути микродидизияи intracerebral, таъсири гирифтории аввал ба кокаин ё LiCl ва инчунин таъсири истеъмоли шоколадро ба норепинефрин ё допамин арзёбӣ кардем. озод кардан дар mpFC ва NAc мутаносибан. Кокаин, шоколад ва LiCl афзоиши допамин дар аккобалия ва инчунин аз хуруҷи норепинефрин гурӯҳҳои муомилакарда ба вақт вобаста буд. Болоравии назарраси норэпинефрин дар mpFC ҳайвонҳои шикоршаванда дар тӯли 20 дақиқа аз шоколад мушоҳида шуд; баъд аз он, обхезӣ ба сатҳи аввалия баргашт ва пас аз он афзоиши назаррас ба даст омад. Гарчанде ки ин зиёдшавии непинефрин дар шоколади бифасикӣ дар mpFC ба зиёдшавии допамин дар NAc дар ҳама ҷо мувозинат надода бошад ҳам, афзоиши ибтидоӣ эҳтимолан ба таъсири ғизои ширин ва зиёдшавии дофамин дар NAc алоқаманд буд. Аз тарафи дигар, афзоиши дуюмдараҷа метавонад як алоқаи нейрохимиявии арусаки кортикалиро барои коркарди маълумоти фазоӣ дар робита бо ҷустуҷӯ ва ҷойгиркунии мукофоти озуқаворӣ (17) талаб кунад. Дар асл, пешниҳод карда шуд, ки хуруҷи афзояндаи непинефрин ба сигналҳои ҳузури стимулятсияҳо бо баланд будани ҳавасмандкунӣ хизмат мекунад (17). Ҳамин тариқ, ин хуруҷи зиёдшавии норепинефрин метавонад таваҷҷӯҳи интихобиро барои ҷустуҷӯи ғизои иловагӣ талаб кунад ва метавонад дар ба даст овардани хусусиятҳои шароити иштиҳо барои ҳавасманд кардани якҷоя бо хӯрок кӯмак кунад. Бо вуҷуди ин, таъсири постестестсивии истеъмоли ғизо ба непинефрин мумкин нест.
Гарчанде зиёдшавии партоби допамин дар NAc тавассути ҳавасмандкунии барангезанда ё ёрирасон ва зиёдшавии озодшавии норепинефрин дар PFC дар ҷавоб ба кокаин ба таври васеъ гузориш дода шудааст, ба маълумоти мо ин аввалин ҳисоботи зиёдшавии норепинефрин тавассути таъсири шоколад ё LiCl дар дохили mpFC мебошад. Муҳимтар аз ҳама, мо дар ин ҷо нишон медиҳем, ки интиқоли prefrontal cortical nadrenrenergic барои хуруҷи афзояндаи допамин, ки тавассути бори аввал ба ин ҳавасмандкунии қавӣ оварда шудааст, зарур аст. Дар асл, дар мушҳои тамомшудаи норепинефрин ва хуруҷи допамин, ки аз ҷониби ин ангезаҳо ба амал омадаанд, афзоиши назаррасе мушоҳида нашудааст. Норепинефрин дар mpFC метавонад истихроҷи mesoaccumbens допаминро тавассути проексияи ҳифзии prefrontal cortical ба ҳуҷайраҳои допаминии ventral майдони ventral (18, 19) ва / ё тавассути пешбиниҳои кортикоаккумалӣ глутамератикӣ (20) фаъол кунад. Ғайр аз он, нақши пешгӯии PFC ба coeruleus лок дар таъсиррасонии ҳаяҷоновар пешбинӣ шуданаш мумкин аст, зеро ин ядро барои фаъол кардани минтақаи нейронҳои допаминии допаминии ventral (21-23) нишон дода шудааст, ки метавонад боиси зиёд шудани допамин дар NAc шавад.
Ҳамин тариқ, натиҷаҳои мо дар мувофиқа бо гузоришҳои қаблӣ нишон медиҳанд, ки ҳам ҳавасмандкунии бардурӯғ ва ҳам ҳавасмандкунандаи баромади норепинефрин дар mpFC (10 – 15) ва инчунин партофтани допамин дар NAc (3, 24) меафзояд. Муҳимтар аз ҳама, аммо, онҳо нишон медиҳанд, ки интиқоли ғайримуқаррарии норадренергикӣ дар mpFC шарти зарурӣ барои ҳавасмандгардонии партофтани допамин аст, ки тавассути ҳам ҳавасмандкуниҳои фоидаовар ва ҳам фаровони фармакологӣ ва табиӣ дар дохили NAc оварда шудааст. Аз ин рӯ, онҳо ба норфинефрин пешакӣ ишора мекунанд ва интиқоли допамин ҳамчун ҷаббанда ҳамчун системаи нейрон, ки фаъолсозӣ тавассути ҳавасмандкунии беэътино ва ҳавасмандкунанда метавонад субстрат барои ноил шудан ба ҳавасмандӣ бошад. Ин нуқтаи назарро дар натиҷаи таҷрибаҳои рафторӣ оид ба таъсири камшавии пешфронфали норепинефрин ба кокаин, шоколад ё LiCl ба шароити хунукгузаронидашуда дастгирӣ мекунанд.
Ҳамин тариқ, бозёфтҳои дуюми муҳими ин тадқиқот он аст, ки фарсоиши пеш аз кортиалти непинефрин ҳам CPP –ро, ки кокаин ё ғизо овардаанд ва CPA, ки аз тарафи LiCl оварда шудаанд, коҳиш медиҳад. Гарчанде ки ҳайвонҳои шармсоршуда ба воҳиди кокаин ё шоколади ҷуфтшуда афзалияти назаррас нишон додаанд ва ба қисмати ҷуфтшудаи LiCl бетафовутии назаррас нишон доданд, ҳайвонҳои норинопринии тамомшуда барои ин сисса ягон бартарӣ надоштанд, ки ин нишон медиҳад, ки интиқоли солими пеш аз кортиалитии непинефрин лозим аст барои ба даст овардани хосиятҳои шартӣ барои ҳавасмандгардонӣ бо мукофоти ибтидоӣ ё рӯйдодҳои авҷгиранда дар шароити танзими ҷойгиршавӣ.
Натиҷаҳои ҳозира нишон медиҳанд, ки дар мушҳои пеш аз кортиорталии норепинефрин, ки аз таъсири таъсир ба ҳавасмандкунӣ ва пешгирӣ (кокаин, ғизо ё LiCl, ҳавасмандкунии беэътино) ба ангезаи ҳавасмандкунӣ (шакли фазоӣ) оварда шудаанд ҷаласаҳои ҷуфт. Инчунин, ба назар гиред, ки фарсоиши пеш аз норепинефрин ба ягон равандҳои ассотсиативӣ ё мнемоникӣ халал нарасонид, зеро, тавре ки қаблан нишон дода шуда буд, ҳайвонҳои аз байн рафтаи норепинефрин қобилияти омӯхтани вазифаи канорагирӣ (15) ва алоқаманд кардани контекстро бо таъсири маводи мухаддир (14) собит карданд. Бо вуҷуди ин, барои фаҳмидани хусусияти дақиқи таназзули ҳайвоноти кортефикси қаблии непинефрин кортиальная лозим аст, ки таҳқиқи минбаъда гузаронида шавад.
Интиқоли допаминергия дар дохили NAc барои миёнаравии таъсири hedonic мукофот ё баъзе ҷанбаҳои омӯзиши мукофот ҳисобида мешавад (ниг. 25 барои баррасӣ). Натиҷаҳои мо дар мувофиқа бо назари гуногун (3) нишон медиҳанд, ки интиқоли допамин дар NAc ҳам дар рафтори мусбат ва ҳам баръакс асоснок нақш мебозад; муҳимтар аз ҳама, аммо, онҳо нишон медиҳанд, ки ин раванди ҳавасмандгардонӣ аз ҷониби нофинефрин кортикали пешакӣ идора карда мешавад. Дар асл, фарсудашавии интихобии норепинефрин блоки CPA ва шоколадро, ки CPA-и ангезонидашудаи CPA ва коҳиши релефи допаминро дар NAc аз ҷониби ин стимуляторҳои нозук дар мушҳои назоратӣ ба вуҷуд овардаанд, ба ин васила нишон медиҳад, ки интиқоли нроненергетикӣ тавассути модулятор нишон медиҳад. Истеҳсоли допамин дар дохили NAc, шарти зарурӣ барои таҳрики ҳавасмандкунии ҳам ҳавасмандкунӣ ва ҳам нафрат мебошад.
Натиҷаҳои ҳозира аз таҷрибаҳои рафторӣ ва микродиолизӣ нишон медиҳанд, ки интиқоли prefrontal norepineefrine на танҳо хусусиятҳои рӯҳбаландкунандаи доруҳои маъмулан истеъмолшударо миёнарав мекунад, тавре ки тадқиқоти қаблӣ пешниҳод карда буданд (14, 15), балки барои ҳавасмандкунии ҳассосияти ҳарду ҳам мукофот ва ҳам лозиманд. ангезаҳои вобаста ба нафратангез, минбаъд нишон медиҳанд, ки маводи мухаддир вобастаанд ва инчунин ангезаҳои фармакологӣ аз як механизми нейробиологӣ ҳамчун ангезаҳои табиӣ истифода мебаранд.
Хулоса, маълумоти мо бозёфтҳои қаблиро тақвият медиҳад, ки ба системаи месолимбияи допаминергии мезолимбӣ ҳамчун «системаи тобоварӣ», ки дар ҳама рафтори асоснок (3, 6, 26) иштирок мекунанд, ишора мекунанд. Онҳо инчунин нишон медиҳанд, ки ин система таҳти назорати кортикалии пешакии непинефрин аст ва бо ин роҳ нуқтаи назари он, ки ҳавасмандгардонӣ ва ёрирасон ба роҳҳои монанд дар CNS (7) таъсир мерасонанд.
Натиҷаҳои мо оид ба нейробиологияи мукофот ва нафратангез маълумот медиҳанд, зеро онҳо нишон медиҳанд, ки коркарди ҳам ҳавасмандкуниҳои рӯҳбаландкунанда ва ҳам ёрирасон ба самтҳои майнаи ҳамҷоя дохил мешаванд; яъне, онҳо ба интиқоли prefrontal nadrenrenergic ва accumbal dopaminergic ҳамчун системаи умумии асаб ишора мекунанд. Фаҳмиши системаҳои нейротрансмиттер, ки тавассути ҳавасмандкунии фоидаовар ё аверсивӣ ва механизмҳои молекулавии онҳо фаъол шудаанд, барои муайян кардани фаъолияти системаи асабҳои мусбӣ ва манфии манфӣ мусоидат мекунанд.
МАВОД ВА УСУЛ
Ҳайвонот.
Мушҳои мард аз штамми мураккабшудаи C57BL / 6JIco (Чарлз Ривер Лаборатория, Уилмингтон, МА), ки одатан дар фенотипикунонии нейробавориор истифода мешаванд, 8-9 ҳафта дар давраи таҷрибаҳо, тавре ки дар боло тавсиф шуда буданд (14, 15) ҷойгир карда шудаанд. Ҳар як гурӯҳи таҷрибавӣ аз шаш то ҳашт ҳайвонот иборат буд. Ҳама таҷрибаҳо мувофиқи қонунҳои миллии Италия гузаронида шуданд (Декрет қонунгузорӣ, №. 116, 1992), ки истифодаи ҳайвонҳоро барои тадқиқот танзим мекунад.
Доруҳо.
Гидратҳои хлоралӣ, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), GBR 12909, гидрохлориди кокаин ва LiCl аз Сигма-Олдрих (Сент-Луис, MO) харида шуданд. Кокаин (20 мг / кг), LiCl (3.0 мк / кг), гидрати хлорӣ (350 –450 мг / кг) ва GBR 12909 (15 мг / кг) дар намак (0.9% NaCl) гудохта шуданд ва ipро дар зарф ворид карданд ҳаҷми 10 мл / кг. 6-OHDA дар намакдор дорои метабисульфати натрий (0.1 M) гудохта шуд. Барои таҷрибаҳои ғизо подош шоколади ширӣ буд (1 г; Нестле, Вевей, Швейтсария).
Микробиализ.
Ҳайвонот бо гидратҳои хлоралӣ (450 мг / кг) дар анестезия гузаронда шуданд, дар чаҳорчӯбаи стереотаксикӣ насб карда шудааст (David Kopf Instruments, Tujunga, CA), бо адаптери муш муҷаҳҳаз карда шудааст ва яктарафа бо каннулаи роҳнамо (пӯлоди зангногир, диаметри чуқуриаш 0.38 мм) ҷойгир карда шудааст ; Metalant AB, Стокголм, Шветсия) дар mpFC ё NAc (14, 15). Дарозии канали дастур 1 мм барои mpFC ва 4.5 мм барои NAc буд. Каннаки роҳнамо бо ширеши эпоксидӣ муқаррар карда шуда, барои мӯътадилсозии минбаъда сементи дандон илова карда шуд. Координатҳо аз bregma [андоза карда, бо усулҳои Франклин ва Паксинос (27)] чунинанд: + 2.52 антеропостериор ва 0.6 паҳлӯ барои mpFC ва + 1.60 антеропостериор ва 0.6 паҳлӯ ба NAc [асосан аз ҷумла воҳиди қабати (27)]. Санҷиш (дарозии мембранаи диализии 2 мм барои mpFC ва 1 мм барои NAc ва диаметри берунии 0.24 мм; MAB 4 куброфан микродиолизии зонд; Metalant AB) 24 h пеш аз таҷрибаи микродиализ пешниҳод карда шуд. Ҳайвонҳо ба таври сабук бо гидратҳои хлоралӣ (350 мг / кг) анестезия карда шуданд, то ворид кардани дастаки санҷиши микродиализ ба каннулаи роҳнамо осон карда шавад. Ҳайвонот ба қафасҳои хонаашон баргардонида шуданд. Қубурҳои васлкунӣ ва дохилӣ бо Parafilm маҳалли ҳифзшуда ҳифз шудаанд. Мембранаҳо барои барқароркунии in vitro аз допамин ва норепинефрин санҷида шуданд (барқароркунии нисбӣ чунин буд: допамин, 10.7 ± 0.82%; норепинефрин, 12.2 ± 0.75%; n = 20) дар як рӯз пеш аз истифода барои барқароркунӣ.
Санҷиши микродиализ ба насоси CMA / 100 (Carnegie Medicine, Стокҳолм, Шветсия) тавассути PE 20 tubing (Metalant AB) ва гардиши моменти ду канали гардиши моеъ (модели 375 / D / 22QM; Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) барои иҷозати ҳаракати озод. Моеъи сунъии мағзи сар (147 mM NaCl / 1 mM MgCL / 1.2 mM CaCl2 / 4 mM KCl) тавассути зондҳои диализ бо суръати ҷараёни доимии 2 мкл / дақ насос дода шуд. Таҷрибаҳо пас аз ҷойгиркунии зондҳо 22-24 соат гузаронида шуданд. Ҳар як ҳайвон дар қафаси даврнок ҷойгир карда шуд, ки бо таҷҳизоти микродиализ (Instech Laboratories) ва дар фарш болишти кафаси хона гузошта шудааст. Перфузияи диализ пас аз 1 соат оғоз ёфт. Пас аз оғози перфузияи диализ, мушҳо то ≈2 соат пеш аз ҷамъоварии намунаҳои ибтидоӣ бетартиб монданд. Консентратсияи миёнаи се намунае, ки фавран пеш аз табобат ҷамъоварӣ карда шуд (варианти <10%) ҳамчун консентратсияи базалӣ қабул карда шуд. Пеш аз оғози озмоишҳои микродиализ, мушҳо ба яке аз табобатҳои гуногун (шӯр, кокаин, шоколад ё LiCl) дар дохили ҳар гурӯҳ таъин карда шуданд (бо табобати табобатӣ ё норэпинефрини камшуда). Барои таҷрибаҳо бо хӯрок, ҳайвонотро дар ҷадвали маҳрум сохтан аз хӯрок ҷойгир карданд (28) 4 рӯз пеш аз оғози озмоишҳо.
Dialysate ҳар як 20 дақиқа барои 120 (барои гурӯҳҳои кокаин ва LiCl) ё 160 (барои гурӯҳҳои хӯрок) ҷамъ карда шуд. Танҳо маълумоти мушҳо бо канали дуруст ҷойгиршуда гузориш дода мешавад. Ҷойгиркунӣ бо дидани кабуди метилен доварӣ карда шуд. Бисту микролитрҳои намунаҳои диализат аз ҷониби HPLC таҳлил карда шуданд. 20 мкл боқимонда барои таҳлили минбаъдаи эҳтимолӣ нигоҳ дошта шуд. Консентратсия (pg ба 20 мкл) барои барқароркунӣ ислоҳ карда нашуд. Системаи HPLC аз як системаи Alliance HPLC (Уоттерс, Милфорд, MA) ва детектори кулометрӣ (модели 5200A; Coulochem II, ESA, Chelmsford, MA) бо як ҳуҷайраи хунуккунанда (M 5021) ва як ҳуҷайраи таҳлилӣ (M 5011) иборат аст . Ҳуҷраи кондитсионер дар 400 mV гузошта шуд, электроди 1 дар 200 мВ ва электроди 2 дар −250 мВ муқаррар карда шуд. Сутуни Nova-Pack C18 (3.9 × 150 мм; об), ки дар 33 ° C нигоҳдорӣ мешуд, истифода шуд. Суръати ҷараён 1.1 мл / дақ буд. Марҳилаи мобилӣ тавре ки қаблан тавсиф шуда буданд (14, 15). Ҳадди муайянкунии таҳлил 0.1 pg буд.
Норепинефрин дар депозити mpFC.
Анестезия ва маҷмӯи ҷарроҳӣ дар боло тавсиф карда шудаанд. Ҳайвонот бо GBR 12909 (15 мг / кг) 30 дақиқа пеш аз микроинексияи 6-OHDA барои муҳофизат кардани нейронҳои допаминергикӣ сӯзандору шуданд. Тазриби дуҷонибаи 6-OHDA (1.5 мкг ба 0.1 мкл барои 2 дақиқа барои ҳар тараф) ба mpFC ворид карда шуд [координатҳо + 2.52 антеропостери, ± 0.6 паҳлуии ва −2.0 вентралӣ нисбати брегма (27)] тавассути пӯлоди зангногир каннула (диаметри берунии 0.15 мм; Unimed, Lausanne, Швейтсария), ки ба як сӯзандоруи 1-ml ба воситаи қубури полиэтиленӣ пайваст карда мешавад ва бо насоси CMA / 100 идора карда мешавад. Каннула дар ҷои иловагӣ барои 2 дақиқа пас аз ба анҷом расидани инфузия гузошта шуд. Ҳайвонҳои шикамхӯрда таҳти ҳамон табобат қарор гирифтанд, аммо воситаи нақлиётӣ дарунсохторӣ гирифтанд. Ҳайвонот барои микродиализ ё таҷрибаҳои рафторӣ 7 рӯз пас аз ҷарроҳӣ истифода шуданд.
Сатҳи бофтаи норепинефрин ва допамин дар mpFC ҳамчун дараҷаи қаблан тавсифшуда (14, 15) барои баҳодиҳии сатҳи коҳишёбӣ арзёбӣ карда шуд.
Ҷойгиршавӣ
Таҷрибаҳои рафторӣ бо истифодаи дастгоҳҳои ҷойгузинкунӣ (14, 15, 29) гузаронида шуданд. Дастгоҳ аз ду камераи хокистарии Plexiglas (15 × 15 × 20 см) ва хиёбони марказӣ (15 × 5 × 20 см) иборат буд. Ду дари ғеҷондашуда (4 × 20 см) риёлро ба камераҳо пайваст карданд. Дар ҳар як палата ду параллелепипп секунҷаи (5 × 5 × 20 см) аз Plexiglas сиёҳ сохта шуда, дар шакли гуногун ҷойгир карда шудаанд (ҳамеша рӯи ҳамон камераро пӯшонидаанд), ҳамчун ҳавасмандкунӣ истифода мешуданд. Ҳайвонот барои таҷрибаҳои рафторӣ 7 рӯз пас аз ҷарроҳӣ истифода шуданд. Пеш аз хунуккунӣ, мушҳо ба яке аз намудҳои гуногуни табобат (шӯр, кокаин, шоколад ё LiCl) дар дохили ҳар як гурӯҳ таъин карда шуданд (шармкардашуда ё норепинефрин тамом шудаанд).
Тартиби омӯзиш барои кондитсияи ҷойҳо қаблан шарҳ дода шуда буд (14, 15). Ба таври мухтасар, дар рӯзи 1 (pretest), мушҳо озодона тамоми дастгоҳро барои 20 дақиқа омӯхтанд. Дар давоми рӯзи 8-и баъдӣ (марҳилаи хунуккунӣ), мушҳо ҳар рӯз барои 40 дақиқа бо навбат дар яке аз ду камера нигоҳ дошта мешуданд. Барои хунуккунӣ бо стимуляторҳои фармакологӣ, яке аз намунаҳо бо намак ва дигаре бо кокаин (20 мг / кг ip, CPP) ё LiCl (3.0 мк / кг ip, CPA) дар марҳилаи хунуккунӣ пайваста буданд. Ин миқдорҳо дар асоси таҳқиқоти қаблӣ нишон дода шуданд, ки мушҳои C57BL / 6JIco CPP-и қавитарро дар як вояи кокаин аз 20 мг / кг (30, 31) ва тамоюли ба нафрат ба озмоиши CPA дар дозаи LiCl аз 3.0 мега / / кг (32). Барои ҳайвонот дар гурӯҳи назоратӣ, ҳарду камера бо намак ҷуфт карда шуданд. Барои CPP бо хӯрок, яке аз намунаҳо пайваста бо ғизои стандартӣ (1 g парҳези стандартии муш) ва дигаре бо ғизои болаззат (1 г шоколади ширӣ) пайваст карда шуданд. Ҳайвонҳо ба ҷадвали маҳдуд кардани хӯрок (28) 4 рӯз пеш аз оғози хунуккунӣ ҷойгир карда шуда буданд. Ин ҷадвал дар давоми кондитсия давом кард.
Барои ҳамаи таҷрибаҳои кондитсионерӣ, ҷуфтҳо мутавозин буданд, то ки барои нисфи ҳар як гурӯҳи таҷрибавӣ ҳавасмандгардонии бечунучаро (кокаин, шоколад ё LiCl) бо яке аз ду намуна ҷуфт карда шаванд; барои нисфи дигари ҳар гурӯҳ, ҳавасмандгардонии бечунучаро бо намунаи дигар ҷуфт карда буданд. Озмоиши ифодаи CPP ё CPA дар рӯзи 10 бо истифодаи расмиёти пешакӣ гузаронида шуд. Маълумоти рафторӣ аз ҷониби системаи пурраи автоматикии пайгирии видеоии EthoVision (Нолдус, Вагенинген, Ҳолланд) ҷамъоварӣ ва таҳлил карда шуд. Хулоса, системаи таҷрибавиро видеокамераи CCD сабт мекунад. Сипас сигнал рақамӣ карда мешавад (тавассути дастгоҳи сахтафзоре, ки рамзи гиранда) номида мешавад ва ба хотираи компютер интиқол дода мешавад. Баъдтар, маълумотҳои рақамӣ тавассути нармафзори EthoVision таҳлил карда мешаванд, то "вақти сарфшуда" -ро (сонияҳо) ба даст оранд, ки он ҳамчун маълумоти хом барои холҳои афзалиятнок дар ҳар як бахши дастгоҳ аз ҷониби ҳар як мавзӯъ истифода мешавад.
Омор.
Ҷойгиршавӣ
Барои таҷрибаҳо барои ҷойгиркунӣ, таҳлили оморӣ бо роҳи ҳисоб кардани вақти (дар сонияҳо) дар марказ (марказ), ҷудошавандаи маводи мухаддир / шоколад (ҷуфтшуда) ва қисмҳои намакдор / стандартии хӯрок (ҷуфтшуда) дар рӯзи санҷиш гузаронида шуд. Дар мавриди ҳайвонҳо, ки ҷуфти шӯрро бо ҳарду ҳам қисмҳо мегирифтанд, воҳиди Ҷуфтшуда ҳамчун аввалин ҷойе шинохта шуд, ки ба онҳо дучор шуданд.
Таъсири коҳишёбии интихобшудаи қаблии непинефрин дар шароити хунуккунӣ.
Маълумот аз таҷрибаҳои кондитсионер тавассути истифодаи чораҳои такрории ANOVA бо яке аз омилҳо (пешакӣ таҳлил, ду сатҳ: муносибати бад ва норинҷинатсия карда шудааст) ва яке аз омилҳо (ҷуфтшавӣ, се сатҳ: марказ, ҷуфтшуда ва ҷуфтшуда) барои ҳар як табобат таҳлил карда шудаанд [ шӯр / намак, шӯр / кокаин (20 мг / кг), намак / LiCl (3 мк / кг) ва ғизои муқаррарӣ / шоколад]. Азбаски муқоисаи муҳим байни онанд, ки байни қисмҳои ҷудошуда ва ҷуфтшуда ҳастанд, маънои муқоисаи вақтро дар ин палатаҳо бо ёрии ченакҳои такрории ANOVA дар дохили ҳар як гурӯҳ анҷом додаанд.
ANOVA-и дуҷониба пешакии назарраси × ҳамкории ҷуфти кокаинро ошкор кард [F (2, 28) = 3.47; P <0.05], LiCl [F (2, 28) = 4.55; P <0.05], ва шоколад [F (2, 28) = 3.5; P <0.05].
Тадбирҳои такрории ANOVA дар дохили ҳар як гурӯҳ таъсири назарраси омили ҷуфтро танҳо барои ҳайвонҳои бо шаме, ки бо кокаин сӯзандор карда шудаанд, нишон дод [F (1, 14) = 24.3; P <0.0005], LiCl [F (1, 14) = 10.3; P <0.01], ё шоколад [F (1, 14) = 7.31; P <0.05].
Гапшавии норепинефрин дар mpFC.
Таъсири камшавии норэпинефрин дар сатҳи бофтаҳои допамин ва норадреналин дар mpFC тавассути ANOVA дуҷониба таҳлил карда шуд. Омилҳо чунин буданд: осеб (ду сатҳ: табобати шамӣ ва норэпинефрин кам шудааст) ва озмоиш (ду сатҳ: озмоиши рафторӣ ва озмоишҳои микродиализ). Муқоисаи инфиродии байни гурӯҳҳо дар ҳолати мувофиқ тавассути санҷиши post hoc, озмоиши сершумори Данкан гузаронида шуд. Таҳлилҳои оморӣ оид ба маълумот аз таҷрибаҳои рафторӣ ва микродиализ гузаронида шуданд. ANOVA дуҷониба барои таъсири камшавии норэпинефрин ба сатҳи допамин ва норадреналин дар mpFC танҳо таъсири норасоии норэпинефринро нишон дод [F (1, 188) = 2.02; P <0.0005], аммо ягон таъсири таҷрибавӣ надорад.
Микробиализ.
Таҳлилҳои оморӣ оид ба маълумоти хом гузаронида шуданд (консентратсияи pg барои 20 мкл). Таъсири камшавии норэпинефрин оид ба баровардани норэпинефрин дар mpFC ё баромади допамин дар NAc ҳайвоноте, ки бо кокаин (20 мг / кг) ё LiCl (3 меқ / кг) дучор омадаанд, бо чораҳои такрории ANOVA бо ду омил (пешакӣ, ду сатҳ, табобати шамӣ ва норэпинефрин тамом; ва табобат, се сатҳ, намак, кокаин ва LiCl) ва яке дар доираи омил (вақт, ҳафт сатҳ, 0, 20, 40, 60, 80, 100 ва 120). Таъсири камшавии норэпинефрин ба баромадани норэпинефрин дар mpFC ё баромади допамин дар NAc ҳайвоноте, ки ба шоколад дучор меоянд, бо чораҳои такрории ANOVA бо яке аз омилҳо (пешакӣ, ду сатҳ, қаллобӣ ва норэпинефрини камшуда) ва яке дар доираи омил таҳлил карда шуданд ( вақт, нӯҳ сатҳҳо, 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140 ва 160). Таъсири оддӣ аз ҷониби як ҷониб ANOVA барои ҳар як нуқтаи арзёбӣ карда шуд. Муқоисаи инфиродии байни гурӯҳҳо дар ҳолати зарурӣ тавассути санҷиши post hoc, санҷиши сершумори Данкан гузаронида шуд.
Таҳлилҳои оморӣ оид ба таъсири ҳушдорҳои фармакологӣ ба баромадани норадреналин пеш аз муолиҷаи × табобати × ҳамкории вақтро нишон доданд [F (12, 180) = 4.98; P <0.005]. Таҳлилҳои оморӣ оид ба таъсири истеъмоли шоколад ба нашри норадреналин пешакӣ × ҳамкории вақтро нишон доданд [F (8, 80) = 7.77; P <0.005]. Таҳлилҳои оддии эффект таъсири назарраси вақтро танҳо барои гурӯҳи муомилаи шам нишон доданд ва фарқи ҷиддии байни гурӯҳҳои шам-муомила ва норэпинефрин пас аз тазриқи кокаин ё LiCl ва инчунин пас аз истеъмоли шоколад.
Таҳлилҳои оморӣ оид ба таъсири ҳушдорҳои фармакологӣ ба хуруҷи допамини акбалбалӣ як пешакии назарраси × табобати × ҳамкории вақтро нишон доданд [F (12, 180) = 10.02; P <0.0005]. Таҳлилҳои омории маълумотҳои шоколад як ҳамкориҳои пешакии × вақти назаррасро нишон доданд [F (8, 80) = 2.12; P <0.05]. Таҳлилҳои оддии эффективӣ таъсири назарраси вақтро танҳо барои гурӯҳҳои муомила бо шам фарқ карданд ва фарқи ҷиддии байни гурӯҳҳои бо шам фаршкардашуда ва норэпинефринро пас аз тазриқи дору (кокаин ё LiCl) ва инчунин пас аз истеъмоли шоколад нишон доданд.
ШАҲРИ ҚӮРҒОНТЕППА
Мо ба доктор Е. Каталфамо барои кӯмаки моҳирона ташаккур мегӯем. Ин таҳқиқот аз ҷониби Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (PRIN 2005), Università "La Sapienza" Ateneo (2004 / 2005) ва Ministero della Salute (Progetto Finalizzato RF03.182P) дастгирӣ карда шуд.
АСОСӢ
NAc ядро афзоиш меёбад
pFC prefrontal щиморхона
mpFC medial pFC
CPP шароити ҷои бартарӣ
CPA нафратовар ҷои ҷой
6-OHDA 6-гидроксидопамин.
ФОКИЛАВӢ
Муаллифон ҳеҷ гуна мухолифати манфиатҳоро эълон накардаанд.
Ин мақола як пешниҳоди мустақими PNAS аст.
АДАБИЁТ
1. O'Doherthy J. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 769-776. [PubMed]
2. Rolls ET. Behav Brain Sci. 2000; 23: 177 – 191. [PubMed]
3. Berridge KC, Робинсон TE. Тафсири мағзи сари май 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
4. Becerra L, Breiter HC, Wise R, Gonzalez RG, Borsook D. Neuron. 2001; 32: 927 – 946. [PubMed]
5. Готфрид Ҷ., О'Дохерти Ҷ, Долан Р.Ҷ. Ҷ Neurosci. 2002; 22: 10829–10837. [PubMed]
6. Jensen J, Mcintosh AR, Crawley AP, Mikulis DJ, Remington GR, Kapur S. Neuron. 2003; 40: 1251 – 1257. [PubMed]
7. Borsook D, Becerra L, Carlezon WA, Jr, Shaw M, Renshaw P, Elman I, Levine J. Eur J Pain. 2007; 11: 7 – 20. [PubMed]
8. Wise R. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494. [PubMed]
9. Bechara A, Tranel D, Damasio H. Brain. 2000; 123: 2189 – 2202. [PubMed]
10. McQuade R, Creton D, Стэнфорд SC. Психофармакология. 1999; 145: 393 – 400. [PubMed]
11. Dazzi L, Seu E, Cherchi G, Biggio G. Eur J Фармакол. 2003; 476: 55 – 61. [PubMed]
12. Feenstra MGP, Teske G, Botterblom MHA, де Бруин Ҷ.П. Neurosci Летт. 1999; 272: 179 – 182. [PubMed]
13. Mingote S, de Bruin JPC, Feenstra MGP. J Neurosci. 2004; 24: 2475 – 2480. [PubMed]
14. Ventura R, Cabib S, Alcaro A, Orsini C, Puglisi-Allegra S. J Neurosci. 2003; 23: 1879 – 1885. [PubMed]
15. Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Cereb Cortex. 2005; 15: 1877 – 1886. [PubMed]
16. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Neuropharmacology. 2004; 47: 227 – 241. [PubMed]
17. Астон-Ҷонс G, Райковскӣ Ҷ, Коэн Ҷ. Биол психиатрия. 1999; 46: 1309 – 1320. [PubMed]
18. Shi WX, Pun CL, Zhang XX, Jones MD, Bunney BS. J Neurosci. 2000; 20: 3504 – 3511. [PubMed]
19. Sesack SR, Pickel VM. J Comp Neurol. 1992; 320: 145 – 160. [PubMed]
20. Darracq L, Drouin C, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP. Асабшиносӣ. 2001; 103: 395 – 403. [PubMed]
21. Jodo E, Chiang C, Aston-Jones G. Neuroscience. 1998; 83: 63 – 79. [PubMed]
22. Grenhoff J, Nisell M, Ferre S, Aston-Jones G, Svensson TH. J Transm Neural. 1993; 93: 11 – 25.
23. Липрандо Л.А., Минер Л.Х, Блакели РД, Льюис Д.А., Сесак С.Р. Синапс. 2004; 52: 233 – 244. [PubMed]
24. Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. J Фармакол Exp Ther. 2003; 305: 1 – 8. [PubMed]
25. Everitt BJ, Роббинс TW. Nat Neurosci. 2005; 11: 1481 – 1487. [PubMed]
26. Horvitz JC. Беҳтар мағзи сари. 2002; 137: 65 – 74. [PubMed]
27. Франклин KBJ, Paxinos G. Майнаи муш: Дар координатаҳои стереотаксикӣ. Сан Диего: Таълимӣ; 1997.
28. Вентура Р, Пуглиси-Аллегра С. Синапс. 2005; 58: 211 – 214. [PubMed]
29. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV. Илм. 2000; 289: 463 – 465. [PubMed]
30. Romieu P, Phan VL, Martin-Fardon R, Maurice T. Нейропсихофармакология. 2002; 4: 444 – 455. [PubMed]
31. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S. Психофармакология. 2005; 181: 327 – 336. [PubMed]
32. Risinger FO, Каннингэм CL. Фармакол Биохимии Behav. 2000; 1: 17 – 24. [PubMed]
;