ዴታፎስ-ለተለመደው የሞለኪውል መቀየር ለሱስ (2001)

አስተያየቶች-በኋላ ላይ ጥናቶች እንደሚያሳዩት DeltaFosB ለአደንዛዥ ዕፅም ሆነ ለባህሪ ሱሶች የተለመደ የሞለኪውል መቀየሪያ ነው ፡፡ የጽሑፍ ጽሑፍ ነው ማለት ጂኖች ሲበሩ ወይም ሲጠፉ የሚነካ ነው ፡፡ በሌላ ቦታ እንደተገለጸው ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች መደበኛ አሠራሮችን ብቻ ይጠለፋሉ ፡፡ ለዚያም ነው የባህሪ ሱሶች ሊኖሩ አይችሉም ብሎ መጠቆም ሞኝነት የሚሆነው ፡፡

 ሙሉ ትምህርት

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 መስከረም 25; 98 (20): 11042-11046.

አያይዝ: 10.1073 / pnas.191352698.

ኤሪክ ኔሰልም *, ሚሼል ባሮ እና ዳዊት W. Self

የሥነ-ሳይንስ ዲፓርትመንት እና መሰረታዊ የነርቭ ሳይንስ ማዕከል, የቴክሳስ ዩኒቨርሲቲ ደቡብ ምዕራባዊ የሕክምና ማዕከል, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

ረቂቅ

የዕፅ ሱስ የሚያስይዙ አንዳንድ ባህሪያት ረዘም ላለ ጊዜ የዘለለ የንፅፅር ጂን አተረጓጐም ደንቦች በአደገኛ ዕፅ / ሱሰኛነት / ሱሰኛነት ምክንያት የጭንቀት ሱስ (ሱስ) ሊያስከትሉ እንደሚችሉ ይጠቁማል. እኔየማመሳከሪያ ΔFosB (የሂደት ፕሮግሟን) የሚያመለክተው አንድ የጭንቀት ዕፅ (ቫይረስ) አደገኛ ዕፅ (ቫይረስ) ማለት በአንጎል ውስጥ በአንጎል ውስጥ ለሆነ ሱስ (phonetype) አስተዋፅኦን የሚያመጣውን አንድ ዘዴን ነው. ΔFOSB, የ Fos የሽያጭ መመዘኛዎች አንድ አካል አባል በሆነበት ጊዜ ተደጋጋሚ የደህንነት መድሐኒቶች አደገኛ መድሃኒቶችን በተደጋጋሚ ከተቆጣጠሩት በኒውክሊየስ ክሬቫንስ እና ዳርሰታ ራማትሙ (የአንጎል ክልሎች ለሱሰኝነት አስፈላጊ ናቸው). ተመሳሳይነት ያለው የ ΔFosB ማከማቸት ከተጋላጭነት በኋላ ሲከሰት ከተከሰተ በኋላ እንደሚያሳየው ΔFosB በብዙ የንጽጽር ስነ ምግባሮች. በጣም አስፈላጊ ከመሆኑ የተነሳ ΔFosB በተለመደው መረጋጋት ምክንያት በአንጻራዊነት ረዘም ላለ ጊዜ የነርቭ ሴራ ነርቭ ውስጥ ይቆያል. ስለዚህ ΔFosB የአደገኛ ንጥረነገሮች (የአደገኛ ዕፆች) ከተጋለጡ ከረጅም ጊዜ በኋላ የዘር ውንጀላዎች እንዲጀምሩ እና ከዚያም እንዲቀጥል የሚያስችል ሞለኪውላዊ ዘዴን ይወክላል.. ΔFosB ወይም የፕሮቲን አጉል አፀያፊ አጽንዖትን የሚቆጣጠሩት በተራቀቁ የተሻሻለ ትናንሽ አይጦች ውስጥ ΔFosB የአደገኛ ዕጾች እና የባህርይ ፍሊጎት ባህሪ ላይ የባህሪ ተጽእኖን መጨመር እንደሚያሳጣ ቀጥተኛ ማስረጃዎችን ያቀርባል. ይህ ሥራ ΔFosB የአይን መድሃኒቶች ቀስ በቀስ ወደ አንፃራዊ አስተላላፊ ለውጦች ቀስ በቀስ ወደ መለዋወጥ እንዲቀላቀሉ እና ሱስ የሚያስይዙ የረጅም ጊዜ የየራእምነትን እና ባህሪይነትን ለመጨመር የሚያመች ዘላቂ ሞለኪላር መቀየሪያ ናቸው.

የሱስ ሱስ (research) ጥናት ሱስ የሚያስይዙ አደገኛ መድሃኒቶች አንጎል ሱስን የሚያንፀባርቁ የባህርይ ልዩነቶች እንዲፈጠር የሚያደርጉትን ውስብስብ መንገዶች ለመረዳት ላይ ያተኩራል. በመስክ ላይ ከሚታዩ ወሳኝ ችግሮች መካከል አንዱ በአንጎል ውስጥ በአንጻራዊነት የተስተካከለ የአዕምሮ ለውጦችን ለመለየት በተለይ ለረጅም ጊዜ የኖረው የባሕል ልዩነት መኖሩን መለየት ነው. ለምሳሌ ያህል, የሰው ሰራሽ ሱሰኛ ለበርካታ ዓመታት መታቀብ ቢጀምር እንኳ እንደገና የመላቀቅ አደጋ ሊያጋጥመው ይችላል.

እነዚህ የባህሪው ያልተለመዱ ችግሮች መረጋጋት, ቢያንስ በከፊል, በጂን አስተያየት (1-3) ለውጦች አማካይነት መካከለኛ ሊሆኑ ይችላሉ የሚል ሀሳብን አመጣ. በዚህ አመለካከት መሠረት በተደጋጋሚ ለአደገኛ መድሃኒቶች በተደጋጋሚ መጋለጥ በተደጋጋሚ ለአደገኛ መድሃኒቶች በአንጎሉ ውስጥ በተለይም በዘር ላይ እንዲዛመቱ ያደርጋል. እንደነዚህ ያሉ አለመግባባቶች በመጨረሻው አማካኝነት በኒውክሊየስ አማካኝነት ወደ ኒውክሊየስ የሚለኩ ሲሆን ይህም የሚጀምሩት ከተወሰኑ ጂኖች (ሃይሎች) አንጻር ነው. የምልክት ማስተላለፊያ መንገዶችን በጂን አተረጓጎም ላይ ተፅዕኖ የሚያሳድርበት ዋነኛው ዘዴ የመግቢያ ፅንሰ-ሐሳቦች ደንብ, በተቆጣጠሩ የዘር ግኝቶች ጋር የተጣመሩ ፕሮቲኖች እና የማስተካከያ ጽሑፍን ያሻሽላሉ.

ስለዚህም የሱስ ሱስ ጥናት ዓላማ አንድ የአደገኛ መድሐኒቶችን አደገኛ መድሃኒቶችን ከደረሰብን በኋላ በአእምሮ ክምችት ውስጥ የተከሰቱ የመብራት ክስተቶችን መለየት ነው. ባለፉት አስርት ዓመታት (1-6) እንደነዚህ ያሉት በርካታ የመግቢያ ፅሁፎች ተለይተዋል. የዚህ ክለሳ ዋና ትኩረት ΔFosB ተብሎ በሚታወቀው አንድ የተወሰነ የመግቢያ ጽሑፍ ላይ ነው.

በአደገኛ መድሃኒቶች አደንዛዥ ዕፅ (ΔFosB) ውስጥ መወጋት

FOSB በ FOSB ጂን የተቀመጠው የ Fos የሽያጭ መመዘኛዎች ስብስብ አባላት ናቸው, እነሱም c-Fos, FosB, Fra1 እና Fra2 (7) ያካትታል. እነዚህ የ Fos የቤተሰብ ፕሮቲኖች ከኤን-ጁን, ከኤን-ቢ ወይም ከጁንዲ (ኤን-ጁንኤ) ወደ AP-1 (የጋራ ስምምነት ቅደም ተከተል (TGAC / GTCA) ተስማምተው ንቁ AP-1) አንዳንድ የጂንስ አስተላላፊዎች የሽግግሩን ማስተካከያ ለማድረግ ይረዳሉ.

እነዚህ ፎos የቤተሰብ ፕሮቲኖች በአጠቃላይ የአንጎል ክልል ውስጥ በአስቸኳይ የአደገኛ መድሃኒቶች ጥብቅ ቁጥጥር (ምስል 1) (8-11) ውስጥ በአጭር ጊዜ ውስጥ እና በፍጥነት ይወሰዳሉ. ዋና ዋና ክልሎች ለአደገኛ መድሃኒቶች ባህሪያዊ ምላሾች በተለይም የሽልማት እና የመንገዶሮ-መቆጣጠሪያ ውጤቶች (12, 13) ጠቃሚ ማዕከሎች (ኒውክሊየስ አጉማንስ እና ዳሬል ስታራቶም) ናቸው. እነዚህ ፕሮቲኖች በመድኃኒት አስተዳደር ውስጥ በሰዓታት ውስጥ ወደታች ደረጃዎች ይመለሳሉ.

 

 

ስእል 1

በአፋጣኝ መድሃኒቶች ምክንያት ሌሎች የሆስፒስ (Fos) የቤተሰብ ፕሮቲንች (ፈጣሪዎች) ፈጣን እና ድንገተኛ ግኝት (ቀስ በቀስ) የአፋጣኝ ክምችት (ΔFosB) በተደጋጋሚ መጨመር ያሳያል. (A) በ 2 ዐዐዐ-ምህዋር ግራፍ (ግራድዮጅግራም) አንድ ዓይነት መድሃኒት (አንድ ነጠላ መድሃኒት ከተደረገ በኋላ 1-2 ኤክስ) ከተጋለጡ (በተደጋጋሚ የአደገኛ መድሃኒት በተደጋጋሚ ከተጋለጡ) በኋላ እነዚህን ልዩ ልዩ ፕሮቲኖች እንዲለይ በማድረግ ልዩነቶችን ያስመስላል. (ለ) በርካታ የ Fos-like ፕሮቲኖች (ከ c-Fos (1- እስከ 52-kDa isoforms), FosB (58- እስከ 46-kDa isoforms), ΔFosB (50-kDa isoform), እና Fra33 ወይም Fra1 ( 2 kDa)] በአደገኛ መድሃኒት የአደንዛዥ እጽ አኳኋን በኑክሊየስ አኩምባስ እና በጀርባ አጣጣኝ ነርቮች ውስጥ ይነሳሉ. በተጨማሪም ΔFosB (40-35 kDa) ባዮኬሚኒካዊ ማስተካከያ ፎርሞች አሉ. በአራተኛው የመድኃኒት አስተዳደር በኋላ (በአነስተኛ ደረጃ ላይ ቢገኙም), ግን በተረጋጋ ሁኔታ ምክንያት ለአእምሮ ረጅም ጊዜ ይቀጥላሉ. (ሐ) በተደጋጋሚ (ለምሳሌ, ሁለት ጊዜ በየቀኑ) የመድሐኒት አስተዳደር, እያንዳንዱ አጠራጣኝ አወቃቀር, የተረጋጋ ΔFosB isoforms ዝቅተኛ ደረጃ እንዲኖር ያደርገዋል, ይህም በእያንዳንዱ አሻንጉሊት ማነቃቂያ (ኤፍ.ኤስ.ቢ) አማካይነት በአፋጣኝ የተደነገጉ መስመሮች ነው. ውጤቱም በ A ጠቃላይ በ A ልፎ A ልፎ A ልፎ በ A ልፈፃሚው (ΔFosB) ጠቅላላ ጭማሪ በ A ንድ ጊዜ በተደጋገመ ሕክምና ወቅት በተደጋጋሚ ጊዜ ፈጣን E ንቅስቃሴ በማድረግ ላይ ነው.

የአላግባብ መጠቀም አደንዛዥ ዕፅ (ረ. 1) ከተፈጸመ በኋላ በጣም የተለያዩ መልሶች ይታያሉ.. የሆስፒታሎች መድሃኒት በተደጋጋሚ ከተጋለጡ በኋላ በተመሳሳይ ሁኔታ የአንጎል ክፍል (ሞለኪዩል ብዛት 35-37 kDa) ባዮኬሚኒካዊ ማስተካከያዎችን ያካትታል, ሌሎች ሁሉም የቤተሰብ አባላት ግን መቻቻል ያሳያሉ (ይህም ከመነሻው የመድሃኒት ፍራቻ ጋር ሲነፃፀር ቅነሳ). እንደ ΔFosB የመሳሰሉት እንዲህ ዓይነቱ ጥፋቶች ለኮኬይን, ሞርፊን, አምፌታሚን, አልኮል, ኒኮቲን እና ፔንኪዩዲንዲን የተመለከቱ ናቸው.e (11, 14-18). ይህ ኢንሳይክሎፒ ውስጥ በዲኖንፊን / ንጥረ-ነገሮች ውስጥ P ን-ነክ ጉዳዮችን ለመምረጥ የሚያግዙ አንዳንድ መረጃዎች እንዳሉ የሚያሳዩ ሲሆን, በነዚህ የአንጎል ክልሎች (15, 17) ውስጥ የተካተቱ መካከለኛ የሴል እርኩስ ሴራዎች ተካተዋል, ምንም እንኳን በእርግጠኝነት ይህንን ለመወሰን ተጨማሪ ሥራ ያስፈልጋል. በነዚህ የአንጎል ክልሎች (35, 37) ውስጥ ንቁና ዘላቂ AP-1 ውስብስብነት ለመፍጠር ከኤን ዲ (JD) ጋር የ 19- እስከ 20-KDa ፎርፖሬሽኖች የ ΔFosB (ዲ ኤፍ ፊደል) ይቀንሳል. እነዚህ የ ΔFosB (ኤፍሶስቢ) ቅርጾች በተለመደው ረጅም አጋማሽ ህይወታቸው (21) ምክንያት ረጅም አጋማሽ በሆኑ የአደገኛ ዕፆች መጋለጥ ውስጥ ይሰበሰባሉ, ስለሆነም መድሃኒት ማቆም ከጀመሩ ብዙ ሳምንታት በኋላ በነርቭ ሴሎች ውስጥ ይራመዳሉ. እነዚህ የ ΔFosB አይ ኦፌስቶች በጣም ፈጣን የሆነ የቀድሞ ጀነቲካዊ (fos) (የፌስ / ቤት ቅኝት) መሆናቸውን ያረጋግጣል. የ ΔFosB ባክቴክ ፎርሞልፍ (ፎFስቦ) የቲሞልፍ ሞለኪውላዊ ፈሳሽ (ሞለኪዩላር) ዘዴን ያመጣል ይህም በጄኔሲንግ የተደረጉ ለውጦች በረጅም ጊዜ የአደገኛ መድሃኒት መውሰድን ቢቀጥሉም እንኳን ሊቀጥል ይችላል.

ምንም እንኳን የኒውክሊየስ አጃቢዎች የአደገኛ መድሐኒቶች ዕፅዋት በሚያስከላቸው ውጤቶች ወሳኝ ሚና ቢጫወቱም, እንደ ምግብ, መጠጥ, ፆታ, እና ማህበራዊ መስተጋብር (12, 13) ያሉ ተፈጥሯዊ ማጠናከሪያዎችን ምላሽ በመቆጣጠር መደበኛውን እንደሚሰራ ይታመናል. በዚህ ምክንያት በአንጎል አካባቢ በሌሎች የንሥጋት ባህሪያት (ለምሳሌ, ፓራሜኦክራ ፈሳሽ, ቁማር, ልምምድ, ወዘተ) ለተጫወተው ሚና ከፍተኛ ትኩረት አለ. በዚህም ምክንያት ΔFosB በእንስሳት ሞዴል የንጽጽር ማራዘሚያ መሆን እንዳለበት መርምሯል. በእርግጥም, የኦክስጅን ቋሚው 35- ወደ 37-kDa ፎርማቶች የ ΔFosB በንጥሎች ውስጥ በሚገኙ ኔኦክሊየስ ኮምፓንስ ውስጥ በንፅፅር የሚያስኬዱ ባህሪን በሚመርጡበት ሁኔታ ይመረጣሉ.

ባዮኬሚካላዊ የኦፕሬሽኖች ΔFosB ኢስዮፕስ

ከላይ እንደተጠቀሰው የኃይል ማጉያ መድሃኒት ወይም የንጽጽር ማዘውተር አደገኛ መድሃኒት ከደረሱ በኋላ የ 35-37 kDa ሞለኪዩል ብዛትን ያሳያል. አንድ ፐርሰንት (33, 1, 14) (ፈሳሽ 19 / 22, 33, 35) ከተመዘገበው በኋላ በፍጥነት መሻት ከሚያስፈልጋቸው የ 37-kDa ፎስ ፎር ፎክፋር ሊለዩ ይችላሉ. ወቅታዊ መረጃዎች እንደሚያሳዩት 19-kDa ፎርፎርም የተመጣጠነ የ 21- ወደ 33-kDa ምርቶች (35, 37) ለመለወጥ በተለወጠው የፕሮቲን ተወላጅ መልክ ነው. ይሁን እንጂ ያልተረጋጋውን የ 11-kDa ጥቃቅን ለውጥ ወደ ልኬቱ 32- እስከ 23-kDaoooforms የሚለወጠው ባዮኬሚካዊ ለውጥ ባህሪይ ግልጽ ሆኖ ቆይቷል. ፎፎሎሪየሽን (ፒክስፒላሊንደር) ሃላፊነት ሊሆን እንደሚችል ተወስኗል (24). ለምሳሌ, የ ΔFosB ውስጣዊነት DARPP-32, የደም-ፕሮቲን (1, 25) በሌላቸው አይጦች ውስጥ ጠልቷል. ምክንያቱም DARPP-26 የፕሮቲን-ፕሮቲን-XNUMX እና ፕሮቲን ኪንዛስ A (XNUMX, XNUMX) የካሊፋይክ እንቅስቃሴን ስለሚቆጣጠር ለፕሮቲን ቋሚ አተላኮች ΔFosB isoforms አስፈላጊ የሆነው ለዚህ ፕሮቲን አስፈላጊነት እነዚህ ቋሚ ምርቶች በሚፈለገው ጊዜ ፍሎሆሮሌሽን ለመተካት ሊኖራቸው ይችላል.

በባህሪ ፕሪሚየም እና በአደገኛ መድሃኒቶች ላይ የ ΔFosB ተግባር

በአደገኛ ዕፅ ΔFosB ውስጥ የሚጫወተው ሚና ΔFosB በአርሶ አሲስ ሱሰኛነት ላይ የተገነባው የ «ΔFos» ን በኒውክሊየስ ክሬምስ እና በሌሎች ወሳኝ የአራዊት ክምችቶች (27, 28) ውስጥ ነው. በጣም አስፈላጊ ከሆነ, እነዚህ አይጦች ቫይረሱ ቫይታሚንሲን በዲኖርፊን / በ P ንጥረ- ሥር የሰደደ የአደገኛ መድሃኒት ችግር ካለባቸው እንስሳት ጋር በሚመሳሰል መልኩ ΔFosB-overexpressing ¡ሲ አይ የባህርይ ተፈጥሮአዊ ባህርይ በሠንጠረዥ 1 ውስጥ ተጠቃልሏል. አኩሪኮቹ ከቆዳና ሥርወ-አስተማማኝ (28) በኋላ ከአከባቢው ኮኬይን መጨመር ያሳያሉ. በተጨማሪም ኮኬይን እና ሞርፊን በቦታዎች ላይ በሚገኙ ማጣሪያዎች (11, 28) ለወደፊቱ ማራኪ ውጤቶችን (ለምሳሌ-28, XNUMX) በመምረጥ እና ከልክ በላይ መቆጣት ከሚያስፈልጋቸው አኩሪ አተር ይልቅ ΔFosB እራሳቸውን የሚያስተዳድሩ ሲሆን, Δ FosB ¹ በተቃራኒው, እነዚህ እንስሳት በተለመደው የተለመዱ መኪኖች በማኮሪስ የውሃ ማደለብ (XNUMX) ውስጥ ኮኬይን እና በተለመደው የመማሪያ ትምህርትን በማስተማር. ቲይህ መረጃ እንደሚያመለክተው ΔFosB የእንሰሳት ስሜትን ለኮኬይን እና ምናልባትም ሌሎች የመጎሳቆል መድኃኒቶችን ይጨምራል እናም ለአደገኛ መድኃኒቶች በአንጻራዊነት ረዘም ላለ ጊዜ የማነቃቃት ዘዴን ሊወክል ይችላል ፡፡.

ማውጫ 1
በ ΔFosB አማካይነት በ ኡኑክሊስ ክራንችስ-ዳርትል (መካከለኛ) በጀምራዊነት የተሠራ ሥነ-ምሕታት ስታይታም

 

አጣዳፊ እና ተደጋጋሚ የኮኬይን አስተዳደርን ለመተካት የሬዲዮ ሞተር ማስነሻ መጨመር.
ኮኬይን እና ሞርፊን በቦታ ማቆሚያ ምርመራዎች ላይ የሚሰጠውን ጥሩ ውጤት ይጨምራል.
አነስተኛ መጠን ያለው ኮኬይን ለራስ መቆጣጠር.
ለኮኬይን በሂደት ተከታታይ ጥረቶች ላይ ማበረታቻዎች.
ለአልኮል የተጋለጡ የጭንቀት ምላሽ.
የተራገፉ የሩጫ ባህሪ ይጨምራል.

በ <ሐም> ውስጥ ባለው ውሂብ ላይ የተመሠረተ. 28 ና 29.† ‡ §¶

 

በ ΔFosB አማካይነት በ "ኒውክሊየስ አክቲንስ" -ዶርሰላ ታርታም (ሚሊሰርስ) አጣጣል የተራቀቀ የቅየሳ ንድፍ

Iበተጨማሪም, ΔFosB የሚያስከትላቸው ውጤቶች ከ ሱስ ሱስ ጋር የተዛመዱ በጣም የተወሳሰበ ባህሪያትን ከመድሃኒት አነቃቂነት ደረጃ በላይ ሊራዘሙ እንደሚችሉ መነሻ መረጃዎች አሉ. ΔFosB ን የሚያሳዩ አይጦዎች እራሳቸውን የሚያስተዳድሩ ኮኬይን ደረጃቸውን የጠበቁ ራስን ማስተዳደር,ΔFosB እንስሳትን ለኮኬይን ማበረታቻዎች ማበረታቻ ሊሆኑ ይችላሉ ብሎ በመገመት ከእንዲህ ዓይነት መድኃኒት መውጣትኤል-ΔFosB-ነጠብጣጣቸዉ አይኮኖች የአልኮሆል ዳይሬክተሮች ከፍተኛ ጭንቀት ያሳያሉ, · በሰውነት ውስጥ የአልኮሆል መጠን መጨመር ጋር ተያይዞ የሚመጣ የፒኖታይፕስ ችግር. እነዚህ ቀደምት ውጤቶች እንደሚጠቁሙት ΔFosB የአደገኛ መድሃኒት (ስፔሻሊስ) ጥቃትን ከመጨመር በተጨማሪ አደገኛ መድሃኒት ባህሪን የሚያራምዱ ባህሪያት ለውጦችን ያመጣል. ስለሆነም ΔFosB የሱዱ ሱስ የሚያስይዙ ባህሪያትን ለመጀመር እና ለማስተዳደር የሚያስችል ዘላቂ የሆነ "ሞለኪውላር ማሻሻያ" ሆኖ ማገልገል ይችላል. በአሁን ጊዜ ምርመራ በሚደረግበት ጊዜ አንድ አስፈላጊ ጥያቄ በአፋጣኝ የመጋለጥ ወቅት ΔFosB የተከማቸበት ጊዜ ከዝቅተኛ የእረፍት ወቅቶች በኋላ የአደጋ መድሃኒት ባህሪን ያበረታታል, ምንም እንኳ ከአፋጣኝ ደረጃዎች ከተለቀቁ በኋላም (ከታች ይመልከቱ).

የአዋቂዎች (ኒውክሊየስ) ምልልሶች (μFosB) እና ከጀርባ አጥንት (ቧንቧ) ጋር ሲነፃፀር (ΔFosB) ከመጠን በላይ መጨመር (μFosB, ለምሳሌ እነዚህ የነርቭ ሴሎች የሚሰሩባቸው የነርቭ ዑደትዎች ውጤታማነትን በማጠናከር ሊሆን ይችላል.

ΔFosB ኮኬይን ለረጅም ጊዜ ከተጋለጡ በኋላ ከኒውክሊየስ ጎማዎች እና ከአንዳንድ የአንጎል ክልሎች ውስጥ ይከማቻል. ከእነዚህ መካከል ጎላ ብለው የሚታዩ ናቸው ክልሎች አሚግዳላ እና መካከለኛ ቅድመራልድ ኮርቴክስ ናቸው (15). የአሁኑ የምርምር ጥናት ዋነኛ ግብ, በእነዚህ ክልሎች ውስጥ የ ΔFosB ግኝት አስተዋፅኦዎች ሱስን ወደ ሱስ አስመስሎ ለማስገባት ነው.

ቀደም ሲል በ fosB knockout አይጦች ላይ የተከናወነው ሥራ እነዚህ እንስሳት ከላይ ከተጠቀሰው የ ΔFosB-ከመጠን በላይ ጫና ያላቸው አይጦች ግኝት ጋር የሚስማማውን የኮኬይን ተጎጂ ውጤቶች ማነቃቃትን ማዳበር አለመቻላቸውን ገልጧል ፡፡ ሆኖም ፣ የ fosB ተለዋዋጮች ከነዚህ ሌሎች ግኝቶች ጋር የማይጣጣም ለኮኬይን አጣዳፊ ተጽዕኖዎች የላቀ ስሜታዊነት አሳይተዋል ፡፡ የግኝቶች ትርጓሜ በ fosB ተለዋዋጮች ቢሆንም ፣ እነዚህ እንስሳት ΔFosB ብቻ ሳይሆን ሙሉ-ርዝመት FosB ባለመኖራቸውም የተወሳሰበ ነው ፡፡ በተጨማሪም ፣ ተለዋዋጮቹ በመላው አንጎል እና ከመጀመሪያዎቹ የእድገት ደረጃዎች ሁለቱንም ፕሮቲኖች የላቸውም ፡፡ በእርግጥ ፣ የቅርብ ጊዜ ሥራ ከ ‹ΔFosB› ከመጠን በላይ ጫና ከሚፈጥሩ አይጦች መደምደሚያዎችን ይደግፋል-እንደ ofFosB ዋነኛ አሉታዊ ተቃዋሚ ሆኖ የሚያገለግል የ c-Jun የተቆራረጠ የአካል ለውጥ ከመጠን በላይ መገመት ለኮኬይን ጠቃሚ ውጤቶችን የመቀነስ ስሜትን ያሳያል ፡፡ እነዚህ ግኝቶች ከአይጦች የተገኙ ውጤቶችን በሚተረጎም ሚውቴሽን ለመተርጎም ጥቅም ላይ መዋል ያለበትን ጥንቃቄ ያጎላሉ እናም በአዋቂዎች አንጎል ውስጥ በፕላስቲክነት ጥናት ውስጥ አይጦች በማይዳሰሱ እና በሴል ዓይነት-ተኮር ሚውቴሽን አስፈላጊነት ያሳያሉ ፡፡

ΔFosB ዒላማ የሆኑ ጂዎች

ምክንያቱም ΔFosB የፕሮቲኒካል ፅሁፍ ምልክት ስለሆነ, ፕሮቲን በሌሎች ጂኖች (expression) ውስጥ በተለወጠ የለውጥ ፕሮቲን እንዲሠራ ያደርገዋል. ΔFosB በተለዋጭ FOSB ጂን ሲሰራጭ እና ሙሉ በሙሉ ርዝመት FosB ውስጥ የሚገኝ የ C-terminal Transactivation ጎራ በከፊል የለውም. በውጤቱም, ΔFosB እንደ የሽግግር ሪል ሪሰርድ (29) መስራት ይጀምራል. ሆኖም, በህዋስ ባህል ውስጥ መስራት ΔFOSB እና ማሴርንም ሆነ መጨቆን ሊያደርግ ይችላል በተጠቀሰው የ AP-1 ቦታ (1, 21-29) መሠረት AP-31-mediated transcription. ሙሉ-ርዝመት FosB በአንዳንድ ማስታወቂያ ሰጭዎች ላይ ΔFosB ተመሳሳይ ውጤት ይኖራቸዋል, ነገር ግን በሌሎች ላይ የተለያዩ ተጽዕኖዎች. እነዚህን የ DFosB እና የፌስቦክስ ልዩ ልዩ ድርጊቶች መነሻ ስርዓቶችን ለመምረጥ ተጨማሪ ሥራ ያስፈልጋል.

የእኛ ቡድን ለ ΔFosB የታለመ ጂኖችን ለመለየት ሁለት አቀራረቦችን ተጠቅሟል ፡፡ አንደኛው የእጩ ዘረመል አቀራረብ ነው ፡፡ በኒውክሊየስ አክሰንስስ ውስጥ የግሉታሪጅግ መተላለፍ አስፈላጊ ሚና የተሰጠው በመጀመሪያ α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptors እንደ ግብ ዒላማዎች አድርገን ነበር ፡፡ እስከዛሬ የተከናወነው ሥራ እንደሚያመለክተው አንድ ልዩ የ AMPA ግሉታማት ተቀባይ ንዑስ ክፍል ፣ ግሉአር 2 ለ ΔFosB እውነተኛ ዓላማ ሊሆን ይችላል (ምስል 2) ፡፡ የ GluR2 አገላለጽ ፣ ግን የሌሎች የኤኤምኤፒ ተቀባዮች ንዑስ አካላት መግለጫ አይደለም ፣ የ ΔFosB (28) ከመጠን በላይ ከመጠን በላይ በኒውክሊየስ አክሰንስስ (ግን dorsal striatum አይደለም) ተጨምሯል ፣ እና ከፍተኛ አሉታዊ የአካል ለውጥ መግለጫው ኮኬይን ፕሮቲንን የማነሳሳት ችሎታን ያዳክማል ፡፡ በተጨማሪም ፣ የግሉአር 2 ጂን አስተዋዋቂ ΔFosB [1] ን የሚያስተሳስር የጋራ AP-28 ጣቢያ ይ containsል ፡፡ በኒውክሊየስ አክሰንስስ ውስጥ የ GluR2 ን ከመጠን በላይ መግለጽ በቫይራል-መካከለኛ የሽግግር ማስተላለፍን በመጠቀም የእንሰሳት ስሜትን ከፍ ያደርገዋል ፡፡ የ “GluR28” ን ማሰራጨት ሥር የሰደደ የኮኬይን አስተዳደር ከተከተለ በኋላ የኒውክሊየስ አክሰንስ ነርቮችን ለኤምኤፒኤ ተቀባዮች agonists ለተቀነሰ የኤሌክትሮፊዚዮሎጂ ስሜታዊነት ሊያመለክት ይችላል ፡፡ የእነዚህ የነርቭ ሴሎች ምላሽ ሰጪነት ለተነሳሽነት ግብዓቶች ቅነሳ ከዚያ ለአደንዛዥ ዕፅ መድኃኒቶች ምላሾችን ያጠናክራል ፡፡ ሆኖም በኒውክሊየስ አክሰንስ ውስጥ ዶፓሚነርጂ እና ግሉታማቲክ ምልክቶች ሱስ የሚያስይዙ ባህሪያትን የሚቆጣጠሩባቸው መንገዶች እስካሁን አልታወቁም ፤ ይህ ገና የማይገኝውን የነርቭ ዑደት የመረዳት ደረጃን ይፈልጋል።

 ስእል 2

የ AMPA ግሉታማት ተቀባይ ንዑስ ክፍል ፣ ግሉአር 2 ለ ‹osFosB› ግብ ግብ ነው ፡፡ የታየው ΔFosB-mediated of GluR2 የኒውክሊየስ አክሰንስ ኒውሮንስ የፊዚዮሎጂ ምላሽን ሊለውጥ እና ለአደገኛ መድሃኒቶች አነቃቂ ምላሾችን ሊያመጣ ይችላል ፡፡ በዚህ እቅድ መሠረት የአደገኛ መድኃኒቶች ኒውክሊየስ አክሰንስ ኒውሮንስን በመከልከል ከፍተኛ የማጠናከሪያ ውጤታቸውን ይፈጥራሉ ፡፡ መድኃኒቶቹ በተደጋጋሚ ከተጋለጡ ጋር GluR2 ን ጨምሮ በርካታ የዒላማ ጂኖችን የሚቆጣጠር ΔFosB ን ያስነሳሉ ፡፡ ይህ የ ‹GluR2› ንዑስ ክፍልን የያዙ የኒውክሊየስ አክሰንስ ኒውክሊየስ ላይ የ AMPA ተቀባዮች (AMPA-R) መጠንን ከፍ ያደርገዋል ፣ ይህም አጠቃላይ የ AMPA የአሁኑን ቀንሷል እና የ Ca2 + የአሁኑን ቀንሷል ፡፡ ይህ የቀነሰ ፍጥነት የነርቭ ሴሎችን ለአደገኛ መድኃኒቶች ከፍተኛ ተጋላጭነት እና ለአደገኛ መድኃኒቶች ማጠናከሪያ ውጤቶች የበለጠ ተጋላጭ ያደርጋቸዋል ፡፡.

ሌላው ΔFosB ዒላማ (ΔFosB) ሌላ ታሳቢ ዒላማ ዲኖንፊን የሚባው ጂን ነው. ቀደም ብሎ እንደተገለፀው ዳኖርፊን በኒውክሊየስ አኩብሊስትስ ውስጥ የተዘረዘረው ΔFosB. ዲኖሆፊን በአይነ-ህይል ​​አስተያየት ግብረ-መልስ ውስጥ የሚሰራ ይመስላል-የእሱ መከላከያዎች በዲፔንሚርጂክ ነርቮች ውስጥ የሚገኙትን ፔኦፐረል ኒውሮንስ (ፔ) ኦፕሎይድ (የኦፕሎይድ ተቀባይ) በኦፕሎይድ የኬፕሊየስ መቀበያ ማዕከላት ውስጥ በሚገኙ የኒዮሊየስ አክቲንግስ (dopritergic nerve terminals) ላይ እንዲሁም በሴል ሽፋኖች (ምስል 3) (33-35). ይህ ሃሳብ ከሁለቱም የአንጎል ክልሎች በአደገኛ መድሃኒት (ኤን.ኢ.d (35).

Rከኤንሰንት ስራው ΔFosB የ dynorphin ን መግለጫዎችን ለመቀነስ, <ΔFosB ኢንዲሴሽን> ጋር የተመለከቱት ወሮታዎችን ለማጎልበት አስተዋፅኦ ሊያደርግ የሚችል መሆኑን ያመለክታል. በሚያስገርም ሁኔታ, ሌላ መድሃኒት (ፕሮቲን) ፕሮቲን (CRED) (CREAM) (CREAM) (CAMP ምላሽ ሰጪ ፕሮቲን) (2, 3) በተቃራኒው ተፅዕኖ ይፈጥራል. በኒውክሊየስ አክቲንስንስ ውስጥ የዶኒፋይን አገላለጽን ያነሳል እና የኮኬይን እና የሞርፊን ምርጦችን ባህሪያት ይቀንሳል. (4). **

Bየአልኮል መድሃኒት ከተነሳ በኋላ የ CREB የማንቀሳቀስ ንጥረ-ነገር በፍጥነት እንዲሸሽ ያደርጋል, በ CREB እና ΔFosB የመሳሰሉ የዶሮኖፊን የጋራ መቆጣጠሪያ ድንጋጌዎች ቀደም ብሎ እና ዘግይተው የመተው ሂደቶችን ያብራሩ, አሉታዊ ስሜታዊ ምልክቶች እና በአለፉት ቅደምተከተሎች ውስጥ የአደንዛዥ እፅ ስሜትን ይቀንሳሉ. በ A ንዳንድ ጊዜ በ A ማካኝነት በ A ማካኝነት በ A ማራጭ መድሐኒቶች ላይ ማነቃቂያና ማበረታቻዎች ላይ ማነቃቂያ E ንዲደረግ ማበረታታት.

 

 

ስእል 3

 ዲኖሆፊን የ ΔFosB ቋሚ ዒላማ ነው. የሚታየው Dynorphin (ዲአይኤን) የሚገልጽ የ GABAergic ፕሮጀክተር ኒውሮን (ኒታሊስ አክሰንስስ) (ኤን.ኤ.) ኒውሮን (ኒታሊስ አክሰንስ) (ኤንአይሲ) የዲቫንሚን (ዲ ኤኤም) (ኤን ኤን) ኒዩርሎን ነው. ዲኖሆፊን በዚህ ስርዓት ውስጥ የግብረመልስ ስልትን ያገለግላል-ዳይሆልፊን, ከኤንአር-ኒዩር ጨረሮች ላይ ይወጣል, በነርቭ ሞተሮች እና በኤ.ኤን.ኤን. የነርቭ ሴሎች አካል ላይ በሚገኙት κ ኦፒዮይድ መቀበያ መቆጣጠሪያዎች ላይ ይሠራል. ΔFOSB, የ dynorphin አገላለጽን በመከልከል, የዚህን ግብረመልስ ቅደም ተከተል ቅልጥፍና ሊያስተጓጉል እና የአደገኛ ዕጾች ድህረቶችን ሊያሻሽሉ ይችላሉ. የታየዉ የ CREB ባዕድ-ውጤት በዚህ ስርዓት ውስጥ አይታይም-CREB የ dynorphin አገላለጽን ያጎለብታል, ይህም የአደገኛ መድሃኒቶች ዋጋ ያላቸውን ንብረቶች ያበላሻል. (4). GABA, γ-aminobutyric አሲድ; DR, dopamine መቀበያ; ወይም ኦፕቲዮይድ ተቀባይ.

ለ ΔFosB ዒላማ የሆኑ ጂኖችን ለመለየት የሚያገለግለው ሁለተኛው አካሄድ ዲ ኤን ኤ የማይክሮራይራይ ትንተናን ያካትታል ፡፡ በ ‹ኒውክሊየስ አክሰንስ› ውስጥ የብዙ ጂኖች አገላለፅ የ ‹FosB ›ን ከመጠን በላይ መግለጽ ይጨምራል ወይም ይቀንሳል (36) ፡፡ ምንም እንኳን እነዚህን ጂኖች እንደ ΔFosB የፊዚዮሎጂ ዒላማዎች ለማፅደቅ እና ለሱስ ሱስ (ፕሮቶታይፕ) አስተዋፅዖቸውን ለመረዳት ከፍተኛ ሥራ አሁን አስፈላጊ ቢሆንም አንድ አስፈላጊ ዒላማ Cdk5 (ሳይክሊን ጥገኛ ኬኔዝ -5) ይመስላል ፡፡ ስለሆነም ሲዲክ 5 መጀመሪያ ላይ እንደ ΔFosB ቁጥጥር የተደረገው በማይክሮአራሾች ነው ፣ እና በኋላም በኒውክሊየስ አክሰንስ እና በከባድ የኮኬይን አስተዳደር በኋላ በኋለኛው የደም ሥር ውስጥ እንዲነሳ ተደርጓል ፡፡ ΔFosB በጂን አስተዋዋቂው (37) ውስጥ ባለው የ AP-5 ጣቢያ በኩል የ cdk1 ጂን ያነቃቃል ፡፡ እነዚህ መረጃዎች አንድ ላይ ሆነው ኮኬይን በ ‹FosB› በኩል በእነዚህ የአንጎል ክልሎች ውስጥ የ Cdk36 ን አገላለፅ የሚያመጣበትን መርሃግብር ይደግፋሉ ፡፡ የ Cdk5 ን ማነሳሳት ቢያንስ በከፊል የ ‹DARPP-5 ›32 ፎስፈሪላይዜሽንን በመጨመር dopaminergic ምልክት ማድረጉን የሚቀይር ይመስላል ፣ ይህም ከፕሮቲን ፎስፋተስ -37 ተከላካይ ወደ ፕሮቲኖች kinase A በ phosphorylation በ Cdk1 [5] ይለወጣል ፡፡

አላግባብ መጠቀምን ለሚጠሉ መድሃኒቶች "የቋሚ" የሽፋን ቅልጥፍናን ለማርካት የ ΔFosB ሚና

ምንም እንኳ የ ΔFosB ምልክት እንኳን ረዘም ላለ ጊዜ ቢኖረውም, ቋሚ አይደለም. አንዳንድ የጠባይ መታወክዎች ለረዥም ጊዜያት የሚቆዩ ቢሆኑም እንኳ ΔFosB ቀስ በቀስ እየቀነሰ እና ከአንጎ በሽታ በኋላ ሊታወቅ አይችልም. ስለዚህ, ΔFosB በተከታታይ የሚያስቀምጧቸው ስነ-ምግባሮች ባልተለመዱበት ሁኔታ ለማስታጠቅ የሚችሉ አይመስልም. ከሱሱ ጋር የተያያዙ በጣም የተረጋጉ የባህርይ ለውጦችን የሚያንፀባርቁትን ሞለኪውላዊ ለውጦች ለማግኘት አስቸጋሪነቱ በመማሪያ እና በማስታወሻው መስክ ላይ ከሚገጥማቸው ችግሮች ጋር ተመሳሳይነት አለው. ዘመናዊ የሆኑ የሞለኪውላዊ እና ሞለኪውል የመማር እና የማስታወስ ሞዴሎች ቢኖሩም የተረጋጋ ባህሪ ትዝታዎችን ለማርካት ረጅም እድሜ ያላቸው ሞለኪውላዊ እና ሴሉላር ለውጦችን መለየት አይቻልም. በእርግጥ ፣ ΔFosB በአዋቂዎች አንጎል ውስጥ ለሚከሰት የአደንዛዥ ዕፅ ምላሽ ብቻ ሳይሆን ለሌላ ማዛባት (ቁስሎችን የማያካትት) በአዋቂዎች አንጎል ውስጥ እንደሚከሰት የሚታወቅ በጣም ረጅም ዕድሜ ያለው መላመድ ነው ፡፡ ይህንን ልዩነት ለማጣራት በሱስም ሆነ በትምህርት እና በማስታወስ መስኮች ሁለት ሀሳቦች ተሻሽለዋል ፡፡

አንደኛው አማራጭ በ ጂ ኤክስፕሬሽን (ጂ ኤክስፕሬሽን) ውስጥ ተጨማሪ ጊዜያዊ ለውጥ (ለውጥ) ነው, ለምሳሌ በ ΔFosB አማካይነት ወይም በመካከለኛ የዝግጅት (ለምሳሌ CREB) ረዘም ላለ ጊዜ የኑሮ ዘረ-መል (የዓውቶአዊ) ሞዴሎችን እና የዶክተፕቲክ አወቃቀር ለውጦችን ሊያስተካክል ይችላል. ለምሳሌ, በደንዲክቲካዊ አጥንት (በተለይ ሁለት ባለ ጭንቅላቶች አጥንት) መጨመር የፕሮቲን አከርካሪዎችን (ፐላታትንቴሲስ) (ሲምፕላሴሲስ) ጠቀሜታ ከፍ ማድረግ (የ 38-40) በሂፖፖምፓል ፒራሚድል ነርቮች ላይ, እና ከኒኑክሊየም አክሰንስ (41) መካከለኛ መካከለኛ ርቀት ሰጪ መስመሮች ጋር በመተባበር የኮኬይን ማነቃቂያ ትይዩ ነው. ምንም እንኳን እንዲህ ዓይነቱ መዋቅራዊ ለውጥ በባህሪው ውስጥ ከፍተኛ የተረጋጋ ለውጥ ቢኖረውም, ቢያንስ ቢያንስ የ 1 ወር ዕፅ መውሰድን ይቀጥላል. የቅርብ ጊዜ ማስረጃው ΔFosB እና የ Cdk5 ን አቀማመጡት በኒውክሊየስ አክቲንግንስ (የሴፕቲክ አጥንት) ውስጥ የአሲድ-ልኬት ለውጥን አንድ አስታራቂ (mediator accoucheens) (mediator accumbens) (Å ስዕል 4) ሊሆን ይችላል. ‡‡ ስለዚህ, የ Cdk5 መከላከያን ወደ ኒውክሊየስ አክሰንስ በዚህ ክልል ውስጥ የዴንቸሪክ ስፒል ጥንካሬን ለመጨመር በተደጋጋሚ የኮኬይን ተጋላጭነት ችሎታ. ይህ በአዕምሮ የበለፀገ Cdk5, የአርኤላዊውን መዋቅር እና እድገትን (የ 36 እና 37 ን ይመልከቱ) ከሚሰጠው አመለካከት ጋር የሚስማማ ነው. ምንም እንኳን በምንም ሊረጋገጥ አይቻልም, የነርቭ እርከን ለውጥ በአጥፊው ላይ ብቻ የ ΔFosB ምልክት ሊሆን ይችላል.

 ስእል 4

የአደንዛዥ ዕፅ አወቃቀር በአደገኛ መድኃኒቶች ደንብ። በኒውክሊየስ አክሰንስ እና በቀዳሚው ኮርቴክስ ውስጥ ኮኬይን እንደተመለከተው ለአደንዛዥ ዕፅ ሥር የሰደደ በሽታ ከተጋለጠ በኋላ የኒውሮን ደንድሪቲክ ዛፍ መስፋፋት ነው (41). የማጉላት ሥፍራዎች ከነርቭ ነርቮች ተርሚናሎች ጋር ተያይዞ እንዲከሰት የተለጠፈ የዴንዶቲክ አከርካሪዎችን መጨመር ያሳያሉ ፡፡ ይህ የዴንዲክቲክ አከርካሪ እፍጋት በ ΔFosB እና በ Cdk5 መከሰት አማካይነት መካከለኛ ሊሆን ይችላል (ጽሑፉን ይመልከቱ)። እንደዚህ ባሉ አንዳንድ የመማሪያ ሞዴሎች ውስጥ ከሚታዩት (ለምሳሌ ፣ የረጅም ጊዜ ጥንካሬ) ጋር ተመሳሳይነት ያላቸው የዴንጋይቲክ መዋቅር ለውጦች ለአመፅ ወይም ለአከባቢው ምልክቶች አደንዛዥ እጾችን ለረጅም ጊዜ የሚቆዩ ምላሾችን ለማስታረቅ ይችላሉ ፡፡ [ከሪ. 3 (የቅጂ መብት 2001 ፣ ማክሚሊያን መጽሔቶች ሊሚትድ)] ፡፡

ሌላው አማራጭ ደግሞ የሽግግሩ ሁኔታ (ለምሳሌ, ΔFosB, CREB) የ chromati ለውጥ በመደረጉ በጂን ውስጥ ዘላቂ ለውጦች እንዲኖሩ ያደርጋልn. እነዚህ እና ሌሎች በርካታ የመግቢያ ፅሁፎች አንድ የጂን ጂን (የጂን ጂን) በሂደት እንዲቃጠሉ ወይም በአከባቢው ጂን (42) ውስጥ የኢሲሞል ዘይቤን በማስፋፋትና በማነቃቃት እንዲገፋፉ ይታመናል. ምንም እንኳ ይህ የአሲዴኬሽን እና የኢንኮንሰንት አሲያታይዜሽን በጣም ፈጣን ቢሆንም, ΔFosB ወይም CREB በኢንትአን ኤዴ አሲየላይዜሽን ቁጥጥር በሚቆጣጠሩት ኢንዛይሚክ ማሽኖች ረዥም ዘመናዊ ማስተካከያዎችን ሊያወጣ ይችላል. ΔFosB ወይም CREB በጂን አገባብ ውስጥ ሌሎች የ chromatin (ለምሳሌ, ዲ ኤን ኤ ወይም histone ሜቲሜንዝ) ሌሎች ማስተካከያዎችን በማድረግ በመካሄድ ላይ ባሉ ዘረ-መል (ጅን) ግኝቶች ላይ ተፅዕኖ ያሳርፋሉ (ማጣቀሻ 42 እና 43 ይመልከቱ) . ምንም እንኳን እነዚህ እድሎች አሁንም ግምት ውስጥ ቢገቡም, ለጊዜው የሕይወትን ረቂቅ ባህሪያት ለመድፍ የአደገኛ መድሃኒት (ወይም ሌላ አሰናክተኝነት) አመራርን የሚቀይር ዘዴን ሊያቀርቡ ይችላሉ.

ማጣቀሻዎች

  1. ቁል
    1. Nestler EJ,
    2. ተስፋ BT,
    3. ዊልችል KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Berke JD,
    2. ሃማን SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. ካርለሞን ዋይ ጄርት,
    2. ቶም ጄ,
    3. ኦልሰን ቪጂ,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. ብሩክንኪ ኢኤስ,
    6. ሂሮይ ኤን,
    7. ዱማን ሪ,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) ሳይንስ 282: 2272-2275.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

    1. ኦዶኖቫን ኪጄ ፣
    2. ቱታሎይት ደብልዩ WG,
    3. ሚልደልድ ጄ,
    4. ባራባ ጄ ኤም

(1999) አዝማሚያዎች Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineየድር ሳይንስ

  1. ቁል
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. ኮቤቢ ኤጄ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ሞርጋን ጂአይ,
    2. Curran T

(1995) አዝማሚያዎች Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineየድር ሳይንስ

  1. ቁል
    1. የወጣት ST,
    2. ፓርሪኖ ኤል ኤጄ,
    3. ኢዳርድዶላ ኤጄ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

    1. ግሬይቢል AM,
    2. Moratalla R,
    3. ሮበርትሰን ሃ

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

    1. ተስፋ ለ,
    2. ኮሶስኪ ቢ,
    3. ሂማን SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ኬልዝ ሜቢ,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. ኮውብ ጂ ደብሊው.
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Wise RA

(1998) የአልኮል መጠጦችን ጥገኛ 51: 13-22.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. ተስፋ BT,
    2. ደህና
    3. ኬልዝ ሜቢ,
    4. የግል DW,
    5. ኢዳራሮላ ኤምጄ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. ዱማን ሪ,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineየድር ሳይንስ

  1. ቁል
    1. ንዮ ኤች,
    2. ተስፋ BT,
    3. ኬልዝ ኤም,
    4. ኢዳራሮላ ኤም,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Exporter 275: 1671-1680.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

    1. ደህና
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

ረቂቅ

  1. ቁል
    1. Moratalla R,
    2. ኤልቢለል ቢ,
    3. Vallejo M,
    4. ግዋይቢል ኤም

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. ፒኬ ኤም ኤ,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. ታፓቦ-ዬር ዲ,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) ሳይንስ 275: 83-86.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. Chen JS,
    2. ደህና
    3. ኬልዝ ሜቢ,
    4. ሂሮይ ኤን,
    5. Nakabeppu Y,
    6. ተስፋ BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

ረቂቅ

  1. ቁል
    1. ሂሮይ ኤን,
    2. ብራውን J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. ዱማን ሪ,
    7. ግሪንበርግ ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. Chen J,
    2. ኬልዝ ሜቢ,
    3. ተስፋ BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ሂሮይ ኤን,
    2. ብራውን J,
    3. ሀይሌ ሲ,
    4. Ye H,
    5. ግሪንበርግ ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. Fienberg AA,
    2. ሂሮይ ኤን,
    3. Mermelstein P,
    4. ዘፈን WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. ኦ ካላጋን ጄ.ፒ ፣
    9. Miller D,
    10. ኮል ዲጂ,
    11. ወ ዘ ተ.

(1998) ሳይንስ 281: 838-842.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ሂሮይ ኤን,
    2. Feinberg A,
    3. ሀይሌ ሲ,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. ያን ዚ,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. ወ ዘ ተ.

(1999) ተፈጥሮ (ለንደን) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ቁል
    1. Chen JS,
    2. ኬልዝ ሜቢ,
    3. ዚንግ GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. ዱማን ሪ,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ኬልዝ ሜቢ,
    2. Chen JS,
    3. ካርዜሎን ዋአን,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. ማርቶቲ ኤል,
    10. የራስ (SW)
    11. ወ ዘ ተ.

(1999) ተፈጥሮ (ለንደን) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ቁል
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. ላኦ ፒ,
    6. Bravo R

(1991) ሞል ሴል Biol 11: 5470-5478.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

    1. Nakabeppu Y,
    2. ናታንስ ዲ

(1991) ሕዋስ 64: 751-759.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. ያንን ጂ,
    2. ጥበብ አርኤም,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ነጭ FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Exporter 273: 445-454.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. ሃማን SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineየድር ሳይንስ

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Shippenberg TS,
    2. ሪ ወ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. ኬልዝ ሜቢ,
    4. Steffen C,
    5. አንት አንደኛ ደረጃ,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

አጭር / ነፃ የሙሉ ጽሑፍ

  1. ቁል
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. ቴይለር ጄ አር,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. ያን ዚ,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. ወ ዘ ተ.

(2001) ተፈጥሮ (ለንደን) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ቁል
    1. Luscher C,
    2. ኒኮል ራ,
    3. Malenka RC,
    4. ሙለር D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

    1. ማኒኖ ራ,
    2. Mainen ZF,
    3. ሀሃሺ ዮ

(2000) Curr Opin Neurobol 10: 352-357.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  1. ቁል

ሮቢንሰን ፣ ቲ ኤ እና ኮልብ ፣ ቢ (1999) (1997) ኢሮ. ኒውሮሲሲ.11, 1598-1604.

  1. ቁል
    1. ኬሪ ኤም,
    2. Smile ST

(የ 2000) የሽግግር መመሪያ በኩኩሪዮቴስ (ክሪስፑል ሃርበር ላብ, ፕሬይን, ፕላኒንድ, ኒው ዮርክ).

Google Scholar ፈልግ

  1. ቁል
    1. ስፔንሰር VA,
    2. ዴቪ ኤች አር

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineየድር የሳይንስ

  • ወደ ፌስቡክ አክልFacebook
  • ወደ Twitter አክልTwitter
  • የ Google+
  • ወደ CiteULike አክልCiteULike
  • ወደ ጣቢያን አክልጣፉጭ
  • ወደ ጥቁር ያክሉDigg
  • ወደ ሜንዴሊ አክልMendeley

ምንደነው ይሄ?

ይህን ጽሑፍ ሲጠቁሙ በዌብ ዋይይት የታተሙ መጣጥፎች