የ ΔFosB ተጽእኖ በ opioid እና በ nucleus accumbens (2011) በኦፕሎይድ እና በካንበኖይድ ተቀባይ መገናኛ ምልክት

ኒውሮግራማሎጂ 2011 Dec;61(8):1470-6. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.046.

ሲምሊ ሴል ኤል, Cassidy MP, ስካርታ ሀ, ዘካሪያዊ ቪ, Nestler EJ, Selley DE.

ምንጭ

የመድሃኒት እና የመድኃኒት ጥናት ተቋም, ቨርጂኒያ ኮመንዌልት ዩኒቨርሲቲ የሕክምና ትምህርት ቤት, ሪችሞንድ, VA23298, አሜሪካ.

ረቂቅ

የተራዘመውን የመቅረጫ ጽሑፍ (ΔFosB) በኒውክሊየስ አክሰንስንስ (ናሲ) ውስጥ የሚከሰቱ የጥቃት ሰለባ የሆኑ ብዙ መድሐኒቶች በመጋለጥ, እና በአጥቂው ላይ የ ΔFosB የግብረዘዘኛ አገላለፅ የ morphine እና cocain ሽልማት ያመጣል.ሠ. ይሁን እንጂ, ለእነዚህ ምልከታዎች ሚዛናዊ መሠረት የሌለው ነው. የ <ΔFosB> ሊባዛ የሚችል የፊደል አጣጣቂ ሞገድ (ሞዛይድ ሞዴል) ተጠቅመንበታል dopamine D (1) receptor / dynorphin-ነጠብጣቢ የነርቭ ሴረኖች በ opioid እና በ cannibinoid ተቀባይ ተቀባይ ምልክት በ NAC ላይ ያለውን የ ΔFosB ፊደል ተጽእኖ ለመወሰን. ውጤቶቹ የ mu-opioid-mediated G-ፕሮቲን እንቅስቃሴ እና የ adenylylcyclase inhibition በ ΔFosB በተገለፀው አንጎል ውስጥ ተሻሽለዋል. በተመሳሳይም, የ kappa opioid inhibition adenylylcyclase ይባላል በ ΔFosB አጎራባች ውስጥ. በተቃራኒው ግን የካይኖኖይድ መቀበያ-ማስታረቅ ምልክት በምጥ አይከፎቹ ΔFosB ከመጠን በላይ መጨመር እና አይጦች እንዳይቆጣጠሩ አላደረገም. Tግኝቶች ግኝቶች የ opioid እና cannubinoid ተቀባይ ተቀባይ ምልክት በ ΔFosB በሚገለፁበት ሁኔታ የተለያየ ሞድ እንደነበሩ ያመላክታሉ, እንዲሁም የአፋር ኤክስፕሬሽን አንዳንድ ውጤቶችን በ NAC ውስጥ በተሻሻለው ጉል እና kappa opioid receptor signaler ሊያመጣ ይችላል.

ቁልፍ ቃላት: G-protein, adenylylcyzaza, striatum
መሄድ:

1. መግቢያ

Opioid ተቀባይ እና ካኖቢኒየም ሲ1 ተቀባይ (CB1R) በስፋት በብዛት ጥቅም ላይ የዋሉ የመድሃኒት ክፍሎች (ሞርፊን), ሄሮይን (ሆሮኒን) እና መድሃኒት ኦፕሪኦይድ (ኦፕቲዮይድ) እና ማሪዋና (Δ9ቴታሃይሮኮካንቢኖል (ሲ ኤ ቲ ሲ) ይጠቀሳሉ. የ opioids እና cannubinids ጉዳት የሚያመጡ በ G-protein-coupled receptors አማካይነት በዋናነት Gi / o ፕሮቲኖችን እና እንደ ተጓዳኝ መዘግየት ያሉ ምላሾችን ለምሳሌ አዴኒላይሊሰሰሰሰስን እንደ መገደብልጆችን, 1991, Childers, et al., 1992, Howlett, et al., 2002). ሞተሩ, የማስታወስ ችሎታ ማጣት እና Δ9-ሲሲ (CBC) የሚሰሩት በ CB ነው1አር (Huestis, et al., 2001, ዚምመር, እና ሌሎች, 1999) በአዕምሮ ውስጥ በስፋት ተሰራጭተዋል, በካንጋሊያ, በ hippocampus እና በ cerebellum ውስጥ ከፍተኛ ደረጃ ያላቸውሄክሃም, እና ሌሎች, 1991). ለአብዛኛ ክሊኒካዊ እና አግባብ መጠቀም ኦፒዮይድ መድሃኒቶችን (ማደንዘዝ) እና ሽልማት የሚያስከትለው ውጤት በዋናነት በኦፕዮይድ ኢነርጂ (MOR) (MOR) (Med)ማትስ, እና ሌሎች, 1996), በእምቢታዊ ስርዓት እና የአንጎል ክምችት ()ማንሳን, እና ሌሎች, 1994). በሴፕቴይክ እና በካንቶይኖይስ (የኦፕአይድድ እና ካናቢዮይድ) ሽልማቶች ውስጥ ከሚገኙ የዶፔሚንሲስ መገላበሪያዎች (dopaminergic projections) ናኖፐስ አክቲንስስ (ኒከስ ክሬምስ) (ኒከስ ኔብሉስ) ወደ ኔክሊየስ አክቲንስስ (ኒካክ አኩምበርንስ)ቦውዛር እና ጥበበኛ, 1984, Vaccarino, et al., 1985, Zangen, et al, 2006) እና ሌሎች የአደገኛ ዕጾች (ኮቦ እና ቮልኮው, 2010). በተጨማሪም, የተደባለቀ ኦፕቲዮይድ እና ካኖቢኖይድ ስርዓቶች የተለያዩ የሳይኮፒት ህክምና መድሐኒቶች (ክፍል)Maldonado, et al., 2006, Trigo, et al, 2010). ስለሆነም ኦፒዮይድ እና ሲኤብል የሚጠቀምባቸውን ዘዴዎች ግልጽ ማድረግ አስፈላጊ ነው1የ R ምልክትን በ NAC ውስጥ ይቆጣጠራል.

በአደገኛ ዕፅ መጠቀሚያ መስክ ውስጥ ያለው ማዕከላዊ ጥያቄ ከአእምሮ ወደ ውስጣዊ እና ለረጅም ጊዜ የሚያስከትሉ የስነ ልቦና መድሃኒቶች ሽግግርን የሚያሸጋግር ፕሮቲን ለመለየት ነው. የ AP-1 የሂደት ፕሮሴክሽን ΔFosB በጣም ደስ የሚል ነው, ምክንያቱም እሱ የተረጋጋ የተቆራረጠ የትርፍ ተለዋጭ እቃ ስለሆነ ቁንጫ በተደጋጋሚ ለአደገኛ ዕጽ ሱሰኞች በተደጋጋሚ ሲያጋጥም ወይም በተፈጥሯዊ ሽልማቶች ላይ በተደጋጋሚ በሚከሰትበት ጊዜ (ማክከል, እና ሌሎች, 2004, Nestler, 2008, Nestler, et al., 1999). ሞቶን በተደጋጋሚ ለሞምፊን, Δ በተደጋጋሚ ከተጋለጡ ΔFosB ወደ አንጎል ተወስዷል9-አይ.ሲ., ኮኬይን ወይም ኢታኖል, ከእያንዳንዱ መድሃኒት የተለየ የአከባቢ አተፋፋይ የአፋርነት መግለጫፔሮፊቲ, እና ሌሎች, 2008). በመድሐኒት ላይ የተገኘ አንድ ወጥ የሆነ መረጃ ΔFosB በፓትሮቶም ውስጥ በጣም ወሳኝ ነበር, ሁሉም አራቱ መድሃኒቶች ΔFosB ን በ NAc ኮር core ውስጥ እና ሁሉም ከ Δ በስተቀር ሁሉም ናቸው.9-ኤቲሲ በ NAc shell እና በ caudate-putamen ውስጥ ትርጉም ያለው ውስንነት ያሳዩ.

የመድሃኒካዊ ጥናቶች እንደሚያሳዩት ዶፔንሚን ዲ በጋራ መቆጣጠር1 ተቀባይ (D1R) ጠቋሚው SCH 23390 በ NAC እና በ caudate-putamen በተደጋጋሚ ኮኬይን ወይም ሞርፊን ማዘዝን ተከትሎ ኤፍ ፊስቢን (ዲ ኤን ኤ) እንዲታገድ አድርጓል, ይህም የ D1ኤን R-expression ነርቮች (ሙለር እና ኔወርልል, 2005, ኒዪ, እና ሌሎች, 1995). በ ΔFosB ቫይረስ መድሃኒት (ΔFosB) ተጽእኖ በአክሲዮን የተጠቁ ባህሪያት ላይ ተፅዕኖ ያሳርፋል, በ Bitransgenic mouse íFosB ን በመጠቀም, በተወሰኑ የነርቭ ህዋሶች በ NAC እና በ dorsal striatumChen, et al, 1998). ΔFosB ን የሚገልጹ ድፍሶች በ dynorphin / D ውስጥ1በ NAc እና በ dorsal striatum (መስመር 11A) ውስጥ ያሉ አዎንታዊ የነርቭ ሴሎች በጓደኛዎች አደገኛ መድሃኒቶች ላይ የተስተካከሉ ምላሾችን (ለምሳሌ ኮኬይን ወይም ሞርፊን)ኮልቢ, እና ሌሎች, 2003, ኬልዝ, እና ሌሎች, 1999, Zachariou, et al, 2006). እነዚህ ለውጦች የተደረጉት MOR ወይም የተለያዩ የ G-ፕሮቲን ንዑስ ደረጃዎች ለውጦች ባለመኖሩ ነው. ይሁን እንጂ የዶኒፎርሚ ኤምአርኤን መጠን በ ΔFosB ውስጥ ኤክስኤን ሲነትን አሳክቷልZachariou, et al, 2006), ይህም ΔFosB አንድ ዒላማ (ΔFosB) የፀረ-ኤ ጋይድ ፔፕቲይትን (ኮምፕዩይድ ፔፕቲድ) ኮዴክስ (ኮንዲሽነር) የሚለካ ጂ. ΔFosB ውስጣዊ ምላሽን በ NAC ውስጥ ተቀባይ መቀበያ መቆጣጠሪያዎችን በመቆጣጠር የባህሪ ለውጥ ሊያደርግ ይችላል ነገር ግን ይህ ተመርምኖ አልተመረመረም. ስለዚህም, ጥናቱ በጥናት ላይ የተመሰረተው የ ΔFosB ውፍረት በ dynorphin / D1ተጣቂ ነርቮች የሚያካትቱ ወታደሮች የ MOR-mediated G-protein ፕሮሰሲንግ እና MOR- እና KOR-mediated adenylyl cyclase inhibition በ NAc ይቀንሳሉ. የ ΔFosB በ CB ላይ1የ R-ተማራጭ የ G-ፕሮቲን እንቅስቃሴም ተገምግሞ ስለነበር Δ9-ቲሲ አስተዳደር ΔFosB ን በ NAc (¹}ፔሮፊቲ, እና ሌሎች, 2008) እና የአኩሪ አናዳይኖይድ አሠራር የአዕምሮ ሽልማትን ወረዳዎች (ኦፕሬሽን ሽሬስ)Gardner, 2005, Maldonado, et al., 2006), ነገር ግን የ ΔFosB ውጤት በ endocannabinoid ስርዓት ላይ ምርመራ አልተደረገም.

መሄድ:

2. ቁስአካላት እና መንገዶች

2.1. ፈገግታዎች

[35S] GTPγS (1250 ሲ / ሞዳል), [α-32P] ATP (800 ሲ / ሞዳል) እና [3H] cAMP (26.4 ሲ / ሞዱል) ከፐርኪን ኤልመር (ሺልተን, ሲቲ) የተገዙ ናቸው. ኤፒቲ, ጂቲፒ, ጂቢ, ካምፕ, የቦቪን ሰሚሙኒየም, ፍሌንፋሮፊክስ, ፓፒቬንዲ, ኢሚዲዛሎን እና ዊን-ዘንክስ-55212 የተገዙት ከሲግማ አልድሪክ (ሴንት ሉዊስ, ሞስ) ነው. GTPγS የተገዙት ከሮክ ዲያግኖስቲክ ኮርፖሬሽን (ቺካጎ, አይኤል) ነው. DAMGO የተዘጋጀው በብሔራዊ የአደገኛ ዕፅ መቆጣጠሪያ ተቋም የአደንዛዥ እጽ አቅርቦት ፕሮግራም (ሮክቪል, ኤምዲ) ነው. የ Econo-2 የሽታሊሬሽን ፈሳሽ የተገኘው ከ Fisher Scientific (Norcross, GA) ነው. ከኤንኤንሲ (ኮሜሳ, ካሊፎርኒያ) የሚመነጨው ኤኮላሊት የሽታሬሊንግ ፈሳሽ ተገኝቷል. ሌሎች ኬሚካሎች በሙሉ ከሲጋ አዶልሪክ ወይም ፊሸርስ ሳይንሳዊ ምርቶች የተገኙ ናቸው.

2.2. አይጥ

ከ NSE-tTA (መስመር A) የተገኙ የወሲብ ጥቃቅን (ጅን) ጥራቶች × TetOp-ΔFosB (መስመር 11) የሚባሉት በ Kelz et al. (ኬልዝ, እና ሌሎች, 1999). Bitransgenic አይጦች የፀረ-ተውላጦሽ ሀሳቦችን ለመቋቋም በ DOxycycline (100 μጋ በመጠጥ ውሃ ውስጥ) ተወስደዋል. በ xNUMX ሳምንቶች እድሜው ውስጥ, ተክሌንሲክሊንጢን ከኩይስ ውስጥ ግማሾቹ ውሃ ከመርከቧ ውስጥ ተወስዶ የቲጋን አገላለጽን ለመተንተን, የቀሩት አይጦች ደግሞ በጂን (transgene) ላይ እንዳይፀንሱ በ Doxycycline ተይዘዋል. የ ΔFosB የሽግግር ውጤቶች በድምሩ ከብዙ መቶ ዓመታት በኋላ ይሰበሰቡ ነበር,ማክከል እና ናሰልለ, 2003). በሁለተኛው የለውጥ መቆጣጠሪያ መስመር ውስጥ Δc-ጁን, በካይ-ጁን ዋነኛው ተቃዋሚ አንፃር በ D ውስጥ ተገልጿል.1R / dynorphin እና D2R / ደካማ የሬታቱም, ሂፖፖፓየስ እና ፓሪያካል ኮርቴምPeakman, et al., 2003). C-Jun እና ተዛማጅ የ Jun ቤተሰብ ፕሮቲኖች ከ Fos ቤተሰብ ፕሮቲኖች ጋር ቀዝቀዝ ያደርጋሉ እና የ AP-1 ዒላማ ያደረጉትን ጂኖች በመዝገብ ያስተካክላሉ. ይሁን እንጂ የ c- ጁን (Δc-ጁን) የ N-terminus መቁረጥ ውስብስብን የዝግጅት አቀነባበር እና የዲ ኤን ኤ ጥብቅ የ AP-1 ውስብስብ ሕዋሶችን ማገድን ያባብሰዋል. ከ NSE-tTA (መስመር A) የተገኙ የወሲብ ጥቃቅን ፍጥረታት × TetOp-FLAG-Δc-Jun (መስመር ኤ) በ Pekman et al. (Peakman, et al., 2003). Bitransgenic አይጦች የፀረ-ተውላጦሽ ሀሳቦችን ለመቋቋም በ DOxycycline (100 μጋ በመጠጥ ውሃ ውስጥ) ተወስደዋል. ፓፒቶች በኒኑ weX we we were were were were were were we we we we we we we were were were were were were were were were water water water water water water water water water water water water water water and አንጎል ከሳምንት 3 ሳምንታት በኋላ የሚሰበሰብ ሲሆን, ከፍተኛው የ FLAG-Δc-ጁን ደረጃዎች የተሞሉበት ጊዜ (Peakman, et al., 2003). ሁሉም የእንስሳት ሥነ-ሥርዓቶች የተካሄዱት ለ ናሙና እንስሳት እንክብካቤ እና አጠቃቀም በ National Health Institutes መመሪያ መሠረት ነው.

2.3. Membrane Preparation

እስከሚጠናቀቅበት ቀን ድረስ በ 90 ዲግሪ ሴንቲ ግሬድ ቆንጆዎች ውስጥ ተከማች. ከመሞከር በፊት, እያንዳንዱ አንጎል ቀዝቅሷል, እና ኤንአር በበረዶ ላይ ተለያየ. እያንዳንዱ ናሙና በ 80 ኤም.ኤም ትሬሲ-ኤች ኤም, የ 50 ኤም ኤም MgCl ውስጥ ይመሳሰላል2, 1 ኤም ኤም ኢጂታ, ፒ ኤች 7.4 (membrane buffer) ከጽንች መስተዋት በ 20 ° C ውስጥ ከ 4 ፈለግ ጋር. የአንዳንድ ሰውነት በ 48,000 × g በ xNUMX ደቂቃ ውስጥ በ XXXNUM ሲአይር ውስጥ, በደብዳቤ ቋት ውስጥ በድጋሚ የተያዘ, በ 4 × በድጋሚ በድጋሚ ያመረተው g በ 4 ° C ለ 10 ደቂቃ እና በ 50 ኤም ተ ጨምሮ እንደገና በተቀመጠበት Tris-HCl, 3 mM MgCl2, 0.2 ኤም ኤም ኤጊቲ, 100 ኤምኤምኤ NaCl, pH 7.4 (የመመርመሪያ ማጠራቀሚያ). የፕሮቲን ደረጃዎች በቦርድዳድ (አሌክሳንደር) ዘዴብራድፎርድ, 1976) የቦቨን ጠጅ ክምችት (BSA) እንደ መደበኛ.

2.4. አግዶዊ-ተነሳሽነት [35S] GTPγS ሰንጠረዥ

Membranes በ 10 ° C ውስጥ ለ xNUMX ደቂቃዎች በቅድመ-ክሊኒከን ዲማሲየም (30 mU / ml) ውስጥ በቅድመ ሁኔታ የተቀነባበሩ ናቸው. የሴምፕላኖች (3-5 μግ ፕሮቲን) በ 10 ° C ውስጥ 2% (w / v) BSA, 30 nM [35S] GTPγS, 30 μM ጠቅላላ የሀገር ውስጥ ምርት እና አዴኖሲን ዴማኔዜን (3 mU / ml) በቆራረጥ እና በሌለበት የዲ ኤምጂኦ ወይም WIN55,212-2. ያልተለመዱ ማጠናከሪያዎች በ 20 μM GTPγS ነው የተለኩት. ማጽዳቱ በ GF / B Glass fiber ማጣሪያዎች በኩል በማጣራት እንዲቋረጥ ተደርጓል, በመቀጠልም 3 ቆርቆሮዎች በ 3 ሚሊ ሜትር የበረዶ ቅዝቃዜ 50 mM ትሬስ-ኤም, ፒ ኤች 7.4. በ Econo-1 የሽብለላጅ ፈሳሽ ውስጥ በማጣሪያው ውስጥ የአንድ ምሽት ንጣፍ በተደረገ ፈሳሽ ስፕሪሊንግዝ ቮልቴጅቶሜትሪ (ሬይሚንግቶሜትሪ) በመጠቀም የተገደበ ሬዲዮቲቭነት ተወስኖ ነበር.

2.5. Adenylly Cyclase Assay

Membranes (5-25 μግ ፕሮቲን) ከላይ እንደተጠቀሰው በአድኖሲን ዴማኔዝ ውስጥ ቅድመ-ጉባዔ ተደረገላቸው, ከዚያም በ 15 uM forskolin ውስጥ, ከ DAMGO, U30H ወይም WIN1-50,488 ጋር 55,212 μM ATP, [α-32P] ኤችፒ (1.5 ኤችሲ ሲ), 0.2 ኤምኤ ዲኤምቲ, 0.1% (w / v) BSA, 50 μM ሲሊሲየም ኤፒኤም, 50 μM GTP, የ 0.2 ኤም ኤፒ ፓርሳይሪን, 5 ኤም ኤም ፈዛፊካሬን, 20 units / ml ፈጣሪያ ፍሮሮኪዳስ እና አኔኖሲን ዲማሲን (3 mU / ml) በመጨረሻው የ 100 μL መጠን ውስጥ. በነዚህ ሁኔታዎች ውስጥ, ጠቅላላ [α-32P] cAMP ተመልሶ በአጠቃላይ ከጠቅላላ ጭማሪው [α-32P] ATP በእያንዳንዱ ናሙና ውስጥ. ምላሹ ለ 3 ደቂቃ በመፍጨት ተቋርጧል እና [32ፒ ሲሲሊክ ኤም ፒ (አሲድ ሞዴል) በሁለት አምድ (ዲያኤክስ እና አልሙሚና) የሳልሞኒም ዘዴሰሎሞን, 1979). [3H] cAMP (10,000 dpm) ወደ ውስጣዊ ቀመር (ቻምቶግራፊ) ከመሰረቱ በፊት ወደ እያንዳንዱ ውስጣዊ ክፍል ውስጣዊ ደረጃ ተጨምሯል. የሬዲዮአይነቱ መጠን የሚለካው በፈሳሽ ስፔሪሊንግዝ ስፕሪፎቶሜትሪ (45% ቅናሽ) ነው 3H) ከ 4.5 ml ሚሊንደሊነር በኋላ በ 14.5 ሚሊ ኤኮሌት ስቲሪቴላይዜዥን ፈሳሽ ውስጥ ተበላሽቷል.

2.6. የውሂብ ትንታኔ

በሌላ መልኩ ካልተጠቀሰ በስተቀር, ውሂቦች በሦስት እያንዳንዳቸው በሂደት ላይ ያሉ አማካይ ± SE የ 4-8 ልዩ ሙከራዎች ሆነው ሪፖርት ይደረጋሉ. የተጣራ መነቃቃት [35S] GTPγS ማስያዣ የሚሰላው እንደ አሲኖ-ማነጣጠር አስገዳጅ ዝቅተኛ ማነጣጠሪያ ነው. የተጣራ ፎርኬን-አነሳሽ / adenylylcyzose እንቅስቃሴ / ትርፍ / ("አከላዊ / ሚ.ግ. / ደቂቃ)" ("ቶሎል / ሚ.ግ / ደቂቃ"). በመቶዎች ለሚቆጠር የ «ለስሊን-አነሳሽ / adenylyl» ቅዝቃዜ እንቅስቃሴ ማገጃ (ፐርኒሊን-አነሳሽ እንቅስቃሴ) አኖዶይለክሰሰሰሰበት እንቅስቃሴ (ፐርሶሊን-አነሳሽነት እንቅስቃሴ) አሻሽሎ ሲኖር (ጥቃቅን ሳይንቲስቶች በማይኖሩበት ጊዜ አኖልኬን-አነሳሽ እንቅስቃሴ) በሚኖርበት ጊዜ (የተጣራ ፎርኬሊን-አነሳሽ እንቅስቃሴ) ማለት ነው. ሁሉም የግድግዳዊ እና ስታቲክቲካዊ ትንታኔዎች የተከናወኑት ፕሪስማስ 100c (GraphPad ሶፍትዌር, ኢንክ. ሳንዲጎጅ, ሲኤ) በመጠቀም ነው. ኤቲኢን ለማግኝት በመስተጋባታዊ የካልኩለ ማነጻጸሪያ ልምምድ ላይ ተፅዕኖ ማካሄድ50 እና Eከፍተኛ እሴቶች. የውጤት ተፅእኖ አኃዛዊ ስታትስቲክስ አስፈላጊነት በሁለቱ አቅጣጫዎች መካከል ልዩነት (ANOVA), የአሲኖሊጅ መጠን እና ጂን (ማለትም ኤን ኤንድ ኦፍ) በመጠቀም ዋና ዋና ምክንያቶች ናቸው. የተጠጋባጡ እሴቶች ስታትስቲክአዊ ጠቀሜታ (Eከፍተኛ ወይም EC50) የዌልች እርማት ወይም የካሬ ሥር ለውጥን በመጠቀም የኢ.ኢ. ውስጥ እኩል ያልሆኑ ልዩነቶችን ለማረም (በ F-test ተገኝቷል) በመጠቀም ባልተጣመሩ ሁለት-ጭራ የተማሪ የተማሪ ሙከራ ተወስኗል ፡፡50 እሴቶች.

መሄድ:

3. ውጤቶች

3.1. በ opioid እና canninoid ተቀባይ ተቀባይ-ተዳዳሪ የሆነው የ G-ፕሮቲን ማስወገጃ ውጤት ΔFosB

MOR- ወይም CB በሚለው ለመወሰን1በ R-Mediated G-protein ፕሮቲን (ኤፍ.ኤስ.ቢ.) በተመጣጣኝ ተመጣጣኝ ትራንስሚሽን (ኤኤፍሲ)35S] GTPγS ማስያዣ በዚህ ክልል ውስጥ ከሚገኙ ቢትሪክስክ አይሴኮች (ΔFosB on) ወይም በአፋጣኝ መተንተን (ΔFosB ቅል) የ ΔFosB ግርዛኔን (ΔFosB off) ተዘጋጅቶ በተዘጋጀ ገላጣ ቅንጣቶች ውስጥ ይመረመራል. የሞር-መርጦ-ኤንደሌን አኖአን DAMGO ሞር (MOR) ን ለማንቀሳቀስ ጥቅም ላይ ውሎ ነበር, እና የካኖንቢኖ አሚኖአክሊንዲን / WIN55,212-2 /1መ. እነዚህ ሚዛኖች ቀደም ሲል በሞር እና በቢቢ (ሞሮ) እና ባ.ቢ.1R, ለየብቻ (Breivogel, et al., 1998, Selly, et al., 1997). ጥቁር አንጎል ውስጥ በጣም ዝቅተኛ ስለሆነ የ KOR-mediated G-protein ፕሮቲን ለመመርመር አይቻልም.Childers, et al., 1998). በውጤቶቹ ላይ በ DAMGO እና WIN55,122-2 በ NAC በ A ፍቃቂ ላይ የተመሰረቱትን የ G-ፕሮቲን ማራኪና የማነቃቃት E ንቅስቃሴ በ ΔFosB ጠፍቶ እና ΔFosB ላይ በኩይስ (ስእል 1). ለ DAMGO ቀስቃሽ እንቅስቃሴ (ምስል 1A) ፣ የሁለት-መንገድ ኤኤንቫኤ ከማጎሪያ-ውጤት መረጃ የ ΔFosB ሁኔታ (p <0.0001, F = 22.12, df = 1) እና DAMGO ማጎሪያ (p <0.0001, F = 29.65, df = 5) ከፍተኛ ዋና ዋና ውጤቶችን አሳይቷል ጉልህ የሆነ መስተጋብር (p = 0.857, F = 0.387, df = 5). በማጎሪያ-ውጤት ኩርባዎች ላይ ቀጥተኛ ያልሆነ የጭቆና ትንተና እጅግ የላቀ የ DAMGO E ን ያሳያልከፍተኛ እሴት በ ΔFosB ላይ ባሉ አይጥ (ኤከፍተኛ = ΔFosB ከአይጦች (ኤፍከፍተኛ = 56 ± 4.1% ማነቃቂያ; p <0.05 በተዛማች አይጦች ላይ ከ ΔFosB የተለየ በተማሪ ቲ-ሙከራ) ፡፡ ዳምጎ ኢ.ሲ.50 እሴቶቹ በ ΔFosB እና ΔFosB ጠፍቻ (302 ± 72 nM ከ 212 ± 56 nM respectively, p = 0.346) ልዩነት አልነበሩም.

ስእል 1 

የ ΔFosB አጽንኦት ተጽእኖ በ agonist-stimulated [35S] GTPγS በ NAC ውስጥ ተካቷል. ከ ΔFosB-መግለጫ (ΔFosB በርች) ወይም መቆጣጠሪያ (ΔFosB ጠፍ) አይጦችን በተለዩ ዘዴዎች በተለያየ ዘዴዎች እንደተጠቀሰው ...

ከ-DORGO ከተገኘው ውጤት ጋር በተቃራኒው, የ G-protein ፕሮቲን (ΔFosB) ደረጃዎች ጥገኛ አለመኖር በካንቺኖይድ አድካሚ (WIN55,212-2)ምስል 1B) የ WIN55,212-2 የማጎሪያ-ውጤት መረጃ ባለ ሁለት-መንገድ ANOVA የ WIN55,212-2 ክምችት ከፍተኛ ውጤት አሳይቷል (ገጽ <0.0001, F = 112.4, df = 7), ግን የ ΔFosB ሁኔታ አይደለም (p = 0.172 ፣ F = 1.90 ፣ df = 1) እና ምንም መስተጋብር አልነበረም (p = 0.930, F = 0.346, df = 7). በተመሳሳይ ሁኔታ ፣ የ ‹FosB ›ሁኔታ በ WIN55,212-2 E ላይ ምንም ውጤት አልነበረውምከፍተኛ እሴቶች (103 ± 6% እና xNUMX ± 108% ማወዛወዝ በ ΔFosB በአዕምሮ ላይ እና በአይጦች ላይ, p = 8 በተማሪ ቴትኬት) ወይም በኤሲ50 እሴቶች (103 ± 20 nM እና xNUMX ± 170 nM በ ΔFosB በአማራጭ እና በአይጦች ላይ, p = 23).

ከመጠን በላይ ቅርጾችን መሠረት በማድረግና የቀደሙት ጥናቶቻችን በ A ፍራኒያ ውስጥ ሁለት ዓይነት የ WIN55,212-2 ትኩረቶች ተመጣጣኝ ውጤትBreivogel, et al., 1999, Breivogel, et al., 1998), የ WIN55,212-2 ጥምዞች በሁለት ገፅታ ሞዴል ተካሂደዋል. በአማካይ የተሰበሰበ መረጃ ትንታኔ የሁለቱን የጣሌያን ሞዴል በመጠቀም የመልካም አቀንቃኝነት ጥቂቱ አነስተኛ ነው2 = 0.933 እና 0.914, የአክሬንቲሶች ድምር = 3644 እና 5463 በ ΔFosB በአማራጭ እና በአይጦች ላይ ይቀጥላል) ከተነባቢው ሞዴል ጋር ሲነጻጸር (R2 = 0.891 እና 0.879, የአክሬዶች ድምር = 6561 እና 6628 በ ΔFosB በአማራጭ እና በአይጦች ላይ). ይሁን እንጂ በ E ፍጥነት ΔFosB ውስጥ እና ከእኩዮች መካከል ከፍተኛ ልዩነት አልተገኘምከፍተኛ ወይም EC50 ከፍተኛ ወይም ዝቅተኛ የኃይል ጣቢያዎችን እሴቶች (ተጨማሪ ሠንጠረዥ 1), ምንም እንኳን ዝቅተኛነት አማራጮችን በተመለከተ አዝማሚያ ቢኖርም50 በአክቲኮቹ ላይ በከፍተኛ ፍጥነት ያለው ፍጥነት በ ΔFosB (EC50ከፍ ያለ = 28.0 ± 10.6 nM) ΔFosB (EC50ከፍ ያለ = 71.5 ± 20.2 nM; p = 0.094). በተጨማሪም, በ <basal> ላይ የ ΔFosB ደረጃ ምንም ውጤት አልታየም ነበር [35S] GTPγS ከኬንሲ ማሽኖች (253 ± 14 versus 226 ± 14 fmol / mg በ ΔFosB በአይጦች ላይ እና ከዚያ ውጭ, p = 0.188). ይህ መረጃ የሚያሳየው በአጥሮች NAC ውስጥ የ ΔFosB ተመጣጣኝ የልብ-ትርጓሜያዊ መግለጫው ሞሮድ-ተዳዳሪ የጂ-ፕሮቲን ማራገቢዎችን በማይታወል የ CB1R-mediated or basal G-protein ፕሮሰሲ.

3.2. የ ΔFosB ተጽእኖ በኦፕዮይድ እና በ cannabinoid ተቀባይ ተቀባይ ተመጣጣኝ አኒይሊል ሊዝየስ

በ MOR እና CB ሲወርድ በሚፈፀምበት ተጓዳኝ መቆጣጠሪያ እንቅስቃሴ ላይ ΔFosB ያለውን የመለቀቁ የተሻሻለ የጉርሻ ተጽእኖ ውጤትን ለመገምገም.1R, የ 1 μM ለጀርኬን-አነሳሽ / adenylyl ነግሰሰሰ-ተባይ / እንቅስቃሴን መከልከል በናኤም ማገዶዎች ውስጥ ተመርምሮ ነበር. ከ MOR- እና CB ጋር በተጨማሪ1R-mediated adenylyl cyclase activity inhibition የ KOR እንቅስቃሴ ተፅእኖዎች በ KOR-selective full agonist U50,488Zhu, et al, 1997), ምክንያቱም ቀደም ሲል ውጤቶቹ ዳኖርፊን ኤምአርኤን የ ΔFosB ዒላማ የቢራጂን ሞዴል ዒላማ እንደ ነበር ያሳያሉZachariou, et al, 2006). የውጤት ውጤቶቹ DAMGO, U50,488 እና WIN55,212-2 ሁለቱንም በማከማቸት ላይ የሚገኙት አኒየይሊል ሰሊሳትን እንቅስቃሴ ΔFosB አጥፋ እና ΔFosB በአይጦች ላይስእል 2). ሁለት-መንገድ DAMGO ትኩረት-ተኮር ውጤት (ANOVA)ምስል 2A) የ ΔFosB ሁኔታ (p = 0.0012 ፣ F = 11.34 ፣ df = 1) እና የዲኤምጎ ማጎሪያ (p <0.0001, F = 29.61, df = 6) ጉልህ ዋና ዋና ውጤቶችን አሳይቷል ፣ ግን ምንም ወሳኝ መስተጋብር የለም (p = 0.441, F = 0.986 ፣ df = 6)። የ DAMGO የማጎሪያ-ውጤት ኩርባዎች ቀጥተኛ ያልሆነ የጭቆና ትንተና በጣም ዝቅተኛ የ DAMGO EC ተገኝቷል50 በአይጦች (ΔFosB) ውስጥ ዋጋ (101 ± 11 nM) ከ ‹FosB off አይጦች ›ጋር ሲነፃፀር (510 ± 182 nM ፣ p <0.05 በተማሪ ቲ-ሙከራ) ፡፡ ሆኖም ፣ በ DAMGO E ውስጥ ምንም ልዩ ልዩነት አልነበረምከፍተኛ እሴቶች (20.9 ± 1.26% versus 19.8 ± 1.27% መጨፍጨፍ በ ΔFosB በአዕምሮ ላይ እና በአይጦች ላይ, p = 0.534).

ስእል 2 

በ NAc ውስጥ adenylylcyclase እንቅስቃሴ መከልከል የ ΔFosB ተጽእኖ ውጤት. ከ ΔFosB-ንቃትን (ΔFosB በርች) ወይም መቆጣጠሪያ (ΔFosB ጠፍተው) አይጦችን በ "1 μM" ውስጥ በተገለፀው ዘዴ እንደተገለፀው የእብሪት ልኬት ...

KOR-mediated adenylyl cyclase inhibition (ΔFosB) በተመጣጣኝ ተመጣጣኝ የግብፅ መግለጫ ላይ የተለያየ ነውምስል 2B) ባለሁለት መንገድ ኤኤንቫኤ የ U50,488 የማጎሪያ-ውጤት መረጃ የ ΔFosB ሁኔታ (p = 0.0006, F = 14.53, df = 1) እና የ U50,488 ክምችት (p <0.0001, F = 26.48, df = 3) ዋና ዋና ውጤቶችን አሳይቷል ፣ ምንም ጉልህ የሆነ መስተጋብር (p = 0.833 ፣ F = 0.289 ፣ df = 3)። በማጎሪያ-ውጤት ኩርባዎች ላይ ቀጥተኛ ያልሆነ የጭቆና ትንተና የበለጠ U50,488 E አሳይቷልከፍተኛ በአይጦች ላይ inFosB ውስጥ ዋጋ (18.3 ± 1.14% መከልከል) ከ ‹FosB ›አይጦች ጋር ሲነፃፀር (12.5 ± 2.03% እገዳ ፣ p <0.05 ከ ΔFosB የተለየ በተማሪ ቲ-ሙከራ) ፣ በ U50,488 EC ውስጥ ምንም ልዩ ልዩነት የለውም50 እሴቶች (310 ± 172 nM እና xNUMX ± 225 nM በ ΔFosB በአማራጭ እና በአይጦች ላይ, p = 48).

በ MOR እና KOR ከሚታዩ ተጽእኖዎች በተቃራኒው የተመጣጠነ ተመጣጣኝ ተጓዥነት ΔFosB ን በካንቢኖይድ አንጎል አንፃር ሲነፃፀር ላይ ተጽእኖ አልታየም WIN55212-2 (ምስል 2C) ባለ ሁለት-መንገድ ANOVA ከ WIN55,212-2 የማጎሪያ-ውጤት መረጃ የመድኃኒት ክምችት ከፍተኛ ውጤት አሳይቷል (p <0.0001, F = 23.6, df = 2), ግን የ ΔFosB ሁኔታ አይደለም (p = 0.735, F = 0.118, df = 1) ወይም ጉልህ የሆነ መስተጋብር አልነበረም (p = 0.714, F = 0.343, df = 2). በተጨማሪም ፣ ምንም የአጎናዊ ባለመኖሩ በባስ ወይም በፎርኮሊን-በተነቃቃ አዴኒሊል ሳይክላሴ እንቅስቃሴ ላይ የ ΔFosB ሁኔታ ምንም ውጤት አልነበረውም ፡፡ የመሠረታዊ አዴኒሊል ሳይክላሴ እንቅስቃሴ ΔFosB ውስጥ አይጦች ላይ 491 ± 35 pmol / mg / ደቂቃ በ ‹FosB ›አይጦች ውስጥ ከ 546 ± 44 ጋር ሲነፃፀር (p = 0.346 በተማሪ ቲ-ሙከራ) ፡፡ እንደዚሁም በ 1 µM ፎርኮሊን ፊት ያለው የአዴኒላይል ሳይክል እንቅስቃሴ በ ‹FosB ›ውስጥ አይጦች እና 2244 ± 163 pmol / mg / ደቂቃ በ ‹FosB› አይጦች (p = 2372) ውስጥ 138FosB ውስጥ 0.555 ± XNUMX pmol / mg / ደቂቃ ነበር ፡፡

3.3. የ ΔcJun በ opioid እና በ cannabinoid ተቀባይ ተቀባይ ተመጣጣኝ አኒይሊል ሊዝየስ

ምክኒያቱም ΔFosB የተመጣጠነ የተራቀቀ ትራንስፎርም መግለጫ ከ MOR እና ከ KOR ወደ adenylylcyclase በ NAc ውስጥ መጨመሩን ስለቀጠለ ΔFosB-mediated transcription (ΔFosB-mediated transcription) የተባለውን አሉታዊ አፅንኦት (ፐርሰንት) መገደብ በተቃራኒው የአዮፕዮክን ሌፕተ መልእክት አስተላላፊነት ለመለወጥ መሞከሩን መወሰን ይሻላል. ይህንን ጥያቄ ለመመለስ በ DAMGO እና U50,488 ለሚሰራው የ «ለskolin-stimulated adenylyl cyclase» እንቅስቃሴን መከልካቴ ΔcJun በሚፈጥረው ቢት ኮኒን ከሚወጡት አይሪክስ (ጆንሲክ) አይሴክሶች ውስጥ ተገኝቷል. ውጤቱ በ MOR ወይም KOR (ኤኤንአርኤ) የ adenylyl cyclase እንቅስቃሴን መከልከል ላይ ያለውን ΔcJun አጽንኦት የሚያሳይ የለምስእል 3) ባለሁለት መንገድ ANOVA የ ‹ዳምጎ› የማጎሪያ-ውጤት ኩርባዎች የ “DAMGO” ክምችት ከፍተኛ ውጤት አሳይተዋል (p <0.0001, F = 20.26, df = 6), ግን የ ΔcJun ሁኔታ አይደለም (p = 0.840, F = 0.041, df = 1) እና ምንም ወሳኝ መስተጋብር አልነበረም (p = 0.982, F = 0.176, df = 6). በተመሳሳይ ሁኔታ በኢ ውስጥ ምንም ልዩ ልዩነት አልነበረምከፍተኛ ወይም EC50 በ ΔcJun () ውስጥ ባሉ አይጦች መካከል ያሉ እሴቶችከፍተኛ = 23.6 ± 2.6%; EC50 = 304 ± 43 nM) ወይም ΔcJun (Eከፍተኛ = 26.1 ± 2.5%, p = 0.508; EC50 = 611 ± 176 ናሜ ፣ ገጽ = 0.129)። ተመሳሳይ ውጤቶች በ U50,488 ታይተዋል ፣ እንደዚህ ባለ ሁለት-መንገድ ANOVA የማጎሪያ-ውጤት ኩርባዎች ከፍተኛ ትኩረት (p <0.0001, F = 11.94, df = 6) አሳይተዋል ፣ ግን የ ΔcJun ሁኔታ (p = 0.127) , F = 2.391, df = 1) እና ምንም ወሳኝ መስተጋብር አልነበረም (p = 0.978, F = 0.190, df = 6). እንደዚሁም በኢ ውስጥ ምንም ልዩ ልዩነቶች አልነበሩምከፍተኛ ወይም EC50 በ ΔcJun () ውስጥ ባሉ አይጦች መካከል ያሉ እሴቶችከፍተኛ = 14.8 ± 2.9%; EC50 = 211 ± 81 nM) ወይም ጠፍቷል (ኤፍከፍተኛ = 16.7 ± 1.8%, p = 0.597; EC50 = 360 ± 151 nM, p = 0.411).

ስእል 3 

በ NAc ውስጥ adenylylcyzose እንቅስቃሴን መከልከል የ Δ ሲጃን ተጽዕኖ. በ ΔcJun-expressing (ΔcJun on) ወይም መቆጣጠሪያ (ΔcJun off) ላይ የሚገኙ ማባዣዎች በ DAMGO (A), U50,488H (B) ወይም WIN55,212-2 ፊት ...

ΔcJun አገላለጽ እንዲሁ በካናቢኖይድ አጎንቲስት በ ‹ኤን ኤ› ውስጥ የአዴኒሊል ሳይክለስን መከልከል ላይ ከፍተኛ ተጽዕኖ አልነበረውም ፡፡ የ WIN55,212-2 የማጎሪያ ውጤታማነት ኩርባዎች ባለ ሁለት-መንገድ ANOVA የ WIN55,212-2 ክምችት ከፍተኛ ውጤት አሳይቷል (ገጽ <0.0001 ፣ F = 15.53 ፣ df = 6) ፣ ግን የዘር-ተኮር አይደለም (p = 0.066, F = 3.472, df = 1) እና ምንም ወሳኝ መስተጋብር አልነበረም (p = 0.973, F = 0.208, df = 6). በተመሳሳይም በ WIN55,212-2 ኢ ውስጥ ምንም ልዩ ልዩነቶች አልነበሩምከፍተኛ እሴቶች (13.0 ± 2.3% እና 13.6 ± 0.9% መቆራረጥ በ ΔcJun በተቃራኒው ከነኩ አይጦች, p = 0.821) እና ወይም EC50 እሴቶች (208 ± 120 nM እና 417 ± 130 nM በ ΔcJun በተቃርኖ ከአክሲዮኖች አንጻር, p = 0.270). ስለዚህ ΔcJun ን በሚጥሉ አይጦች ውስጥ የ WIN55,212-2 የመቀነስ አዝማሚያ ቢታይም, ትራንስጂን (adenylyl cyclase) የካንበኖይድ መቆጣትን (ፔኒዮኖይድ) መገደብ አልቻለም. ከዚህም በላይ የ Δc ጁን ሁኔታ በ basal ወይም forskolin-stimulated adenylyl cyclase activity ላይ ምንም ውጤት አልነበራቸውም. በደረጃ አኔኒሊል ሳይሰለስ እንቅስቃሴ በኩይስ ውስጥ ΔcJun በርቷል ወይም ጠፍቶ በኩይሎቹ ውስጥ 1095 ± 71 pmol / mg / min እና (X = xNUMX) ± 1007 pmol / mg / min (p = 77) ነበሩ. በ A ማካይ የ A ልቲል መስመሮች እንቅስቃሴ በ 0.403 μ ማ. ለስኬሊን የተንቀሳቀሰ እንቅስቃሴ በ A ፍ A ይደለም ወይም ΔCJun በኩይሎቹ ውስጥ በ 1 ± 4185 pmol / mg / min (p = 293) ውስጥ ነበሩ.

3.4. ውይይት

የዚህ ጥናት ውጤቶች በ MOR-mediated G-protein ፕሮቲን የተሻሻለ እና የአጥኒየም ሊዝላይዝድ መጨፍጨፍ በአይስአይኤክስኤ ውስጥ በ <dOhosphin> / D1R ነርቮቶችን የያዙ. KOR-mediated inhibition of adenylyl cyclase activity inhibition በ ΔFosB NAc ΔFosB ውስጥ ጭምር የተሻሻለ ሲሆን ይህም ΔFosB የፀረ-ኤይኦይድ ስርአትን በ NAC ውስጥ ይቆጣጠራል. The DAMGO Eከፍተኛ እሴት ለሞር-የተነካ [35S] GTPγS ማጽደቅ, እና EC50 በ AEFOSB ውስጥ ከሚታዩ አይጦች ጋር ሲነፃፀር በ A ልፎሊዮክሳይዙ I ንፎርሜሽን ውስጥ ዝቅተኛ ዋጋ የነበረው ነበር. እነዚህ ግኝቶች የመጋዘን ማጠራቀሚያ ለስራ ውጤት ማመቻቸት መኖሩን ይጠቁማሉ ነገር ግን በተደረገው ምርመራ መሰረት የ G-protein ፕሮቲን ሳይሆን. በአይሮስስ አከባቢ አመንታሊል ብዝሃይዝ ከፍተኛ የመግደል አዝማሚያ በ <ΔFosB> ውስጥ ዝቅተኛ መቆጣጠሪያ (ΔFosB) አገላለጽ ዝቅተኛውን የኬክቶር ኮርፖሬሽን ለኮሮ-ሚድዋይ ምላሽ ምላሽ ይሰጣል, በአነስተኛ አንጎል ውስጥ ከኮርጅ ታዳጊዎች ዝቅተኛ ቦታዎች ጋርUnterwald, et al., 1991). በተቃራኒው, ቢ1የ R-Mediated G-ፕሮቲን እንቅስቃሴ እና የአዴኒሊል ሰልካርስን መገደብ በ ΔFosB አተኩሮ አይነካም, እነዚህ የኦፕን ኦክዮይድ እና የካንበኖይድ ስርዓቶች በዚህ የ NAC ነርቮች ውስጥ በ ΔFosB ላይ በሚሰጡት ምላሽ መካከል ልዩነት እንዳላቸው ያመለክታል.

የ ΔFosB ተጽእኖ በኦፕዮይድ ሽፋን ተቀባይ ሽምግልና ላይ ያለው ውጤት ከቀድሞው ሪፖርትችን ጋር የሚስማማ ነው.Zachariou, et al, 2006). የዚህ ጥናት ግኝት ΔFosB (ትራንስሚክ) (ΔFosB) በሚባሉ ድኖፍፊን / ዲ1ራቲካል ነርቮኖች ከመቆጣጠሪያዎች ይልቅ ለሞርፊኖች ይበልጥ ስሜታዊ ነበሩ. ከዚህም በላይ ይህ ውጤት በቫይረሰላማዊ ተማራጭ የ ΔFosB (ΔFosB) ሃሳብ በድረገጽ-ተኮር መርፌ (NAC) ውስጥ መሞከር ነበር. እነዚህ ግኝቶች በ NAC ውስጥ የተሻሻለ የ MOR ምልክት ማሳየትን ከሚመጡት ውጤቶች ጋር የተጣጣሙ ናቸው.

ቀደም ሲል የጂን ኮድን መኖሩን አስተውለናል dynorphin እንደ ΔFosB ዒላማ ሲሆኑ, ዲኖንፊን እንዲቀንስ ሐሳብ አቅርበዋል, በ ΔFosB bitransgenic mice (Zachariou, et al, 2006). በአሁኑ ጊዜ ውጤቱ የሚያሳየው በ A ንኤ ውስጥ የ A ፍሮይድ A ልኮሌት (ኮንዲሽነር) መጨመር በ A ፍ A ይነት የ A ፍሮይስላክ ሊገጥም ይችላል. ቀደም ሲል የተደረጉ ጥናቶች እንደሚያሳዩት KOR በአንዳንድ የአንጎል እርከኖች ውስጥ በኒድኖፍ ፊንጢጣ ውስጥ የሚገኙት ኔሲ (NAc)ክላርክ, እና ሌሎች, 2003).

ከ ΔFosB በተቃራኒው ΔCJun ተመጣጣኝ ተመጣጣኝ የተራቀቀ አገላለፅ በ A ፍሮይስ ΔFosB የማሳደጊያ A ማካይ ቅንጅቱ በ A ማራጭ በ A ማካይ የ A ፍሮይስላክ መከላከያ (ማሮር) ወይም ኮር (KOR) ግሎኒስቶች A ይለወጥም. እነዚህ ውጤቶች በአንጻራዊነት ዝቅተኛ የሆኑ የ ΔFosB መግለጫ ደረጃዎች በ NAc ደረጃ በዚህ የምልክት ማስተላለፍ ደረጃ ውስጥ የኦፒዮይድ ተቀባይ ተቀባይ ምልክት ለማስጠበቅ ወሳኝ ሚና እንደሌላቸው ይጠቁማሉ. በቀድሞ ጥናታችን ላይ ያለው ሞልፊን ወለድ ተመጣጣኝ ውጤት በ Δ ሲጃን (Δcjun) አሽክሏልZachariou, et al, 2006) በሜዲንግ ሲስተም ውስጥ የ ΔFosB ሞርፊን (ΔFosB) በግብረ ሥጋ ግብረመልስ ላይ ሲደረግ የሚወስዱትን ግብረመልሶች ለመመለስ አስፈላጊ ከሆነ ወይም የ opioid ተቀባይ (proximal signaling) በካንዲንግ ኦፕሎይድ ተሸካሚዎች ላይ ካልሆነ በስተቀር ΔFosB የ opioid ሽልማት ላይ ተጽእኖ ሊያሳድር ይችላል. ያም ሆነ ይህ, የዚህ የጥናት ውጤት ውጤቶች በግልጽ እንደሚያሳዩት, የ ΔFos የሒሳብ አገላለጽ ከደረጃው ዳዋኖፊን / ዲ ደረጃ በላይ ከፍ ያለ ከፍታ ሲኖረው1አር-ነባሮትን የሚያሳዩ የነርቭ መቆጣጠሪያዎች (MOR) እና ኮር (KOR) በማጣቀሻነት በአይ.ኤ.ሲ ውስጥ adenylylcyclase ይከላከላል.

MOR- እና KOR-mediated signaling በ <ΔFosB> ከመጠን በላይ መጨመር የተጋለጡበት ስልቶች ግልጽ አይደሉም, ከዚህ ቀደም ግን MOR ደረጃዎች በ [3H] naloxone አስገዳጅ, በ ΔFosB NAc ላይ እና ከአንሶ አይፈልግም (Zachariou, et al, 2006). ተመሳሳይ ጥናት Gαiየ 1 እና 2 ፕሮቲን ደረጃዎች በዚህ ክልል በ ΔFosB አገላለፅ ውስጥ አልተነኩም. ይሁን እንጂ, የቀድሞው ጂ ባህርይ ድርድር አሰተያየት እንደሚያሳየው Gαo ኤር ኤንአይኤን በሂደት ላይ በ ΔFosB ላይ በሂደት ላይ ተወስዷል (ማክከል እና ናሰልለ, 2003). በፕሮቲን ደረጃ እንዲሁም በጂ-ፕሮቲን (ፕሮቲን) ፕሮቲኖች ላይ በተገለጸው የጂ-ፕሮቲን ንዑስ አስተዋጽኦ መግለጫ ላይ የግንኙነት ΔFosB ን ተጽእኖ በተሟላ መልኩ ለመመርመር ለወደፊት ጥናቶች ትኩረት ይሰጣል.

የ ΔFosB አገላለጽ የቢቢሲ ማበረታታት አስደናቂ ነገር ነው1R-mediated signaling in the NAc. በቢቢሲ ውስጥ ለውጦች ሊሆኑ ይችላሉ1የ R ምልክትን የሚያካትተው በጠቅላላው የቅድመ-መለኮት ዝግጅት ውስጥ የተደበቀ ነጭ የነርቭ ሕዋስ ህዝቦች ናቸው. ለምሳሌ, የ Δ አስተዳደር9- THC በከፍተኛ ሁኔታ ‹cFosB› ን በዋናነት ፣ ግን በ shellል ሳይሆን ፣ በኤን.ኬ.ፔሮፊቲ, እና ሌሎች, 2008). እኔንዴድ, ከ Δ ጋር ተፋልቷል9-THC በተደጋጋሚ የ Δ አስተዳደርን ተከትሎ9-ኤቲሲው በዲ ኤን ኤ ኬር ውስጥ የዶፊንሚን ልቀት እንዲጨምር ቢደረግም በሼል ውስጥ መፈታት ቀንሷል (Cadoni, እና ሌሎች, 2008). በተጨማሪም የ 11A የቢራኖስጂ አይኖች ΔFosB በ dynorphin / D ውስጥ ብቻ እንደሚያመለክቱ ልብ ሊባል የሚገባው1R አዎንታዊ ወፍራም የነርቭ ሴልኖች, ግን CB1R በ dynorphin / D ውስጥ ይገለጻሉ1R እና አናkeፊሊን / ዲ2R አዎንታዊ ወናብ ነርቮች (ኸምማን እና ሃርትከም, 2000), እንዲሁም ከስነ-መለዋወጥ ሁኔታዎች (ሮቢ, እና ሌሎች, 2001). የ ΔFosB-መማክርት ግልባጭ (ΔFosB-mediated transcript,) ΔcJun ዋነኛ ተፅዕኖ ደጋግሞ ማሳየት በካንቢኖይድ ተቀባይ ተቀባይ ምልክት ላይ ምንም ተጽዕኖ አልነበራቸውም, ምንም እንኳ ΔcJun በሁለቱም D1 እና D2በነዚህ አይጦች ውስጥ ያሉ መካከለኛ እርከን የነርቭ ህዋስ ህዝቦች ()Peakman, et al., 2003). ይሁን እንጂ የመነሻው ΔFosB መግለጫ ዝቅተኛ ሲሆን ΔcJun በ MOR እና KOR ውጤቶች አማካይነት በተጠቆመው ውጤት መሰረት ተቀባይ ተቀባይ ምልክት ላይ ተጽዕኖ አይኖረውም. በተጨማሪም ኮር1R የመልቀቂያ ማሳመጫዎች በመሠረታዊ ደረጃ የ ΔFosB አገላለጽ የተሻሻሉ ናቸው, ስለዚህም ተጨማሪ የአፋጣኝ አገላለፅን ወይም ድርጊቱን ከ ΔcJun ጋር በማጋለጥ የስታቲስቲክስ አስፈላጊነት ደረጃ ላይ አልደረሰም. የዚህን ትርጓሜ ቀጥተኛ ድጋፍ ሊታይ የሚችለው WIN55,212-2 EC ን በማነፃፀር ነው50 እሴቶችን የሚደግፉት ΔcJun እና ΔFosB በሚሉት አይጦች መካከል ናቸው. የ WIN55,212-2 EC መጠነ ልክ50 በአክንዮክላዚክ አሲድ መቆንጠጥ በአይከክላው ውስጥ ΔcJun ወደ ማብላጫው (ኤሲ)50 በሰውነት ውስጥ ΔFosB (ΔFosB) ውስጥ የ "G-protein ፕሮቲን" («ΔFosB») የተተነተነበት የ "G-protein ፕሮቲን" ("ΔFosB") ቢሆን 4.0 ነበር.

በአማራጭ, ካኖቢኖይዶች በ CB ላይ ቀጥተኛ ተፅእኖ ሳይኖራቸው ΔFosB ን ያመለክታል1R በማሳየት ላይ. በዚህ ሁኔታ ካንቺኖይዶች በሌሎች መድሃኒቶች ላይ ተፅእኖ ስላላቸው ተጽእኖዎች በ ΔFosB-mediated transcriptional regulation አማካይነት ምላሽ ሊሰጡ ይችላሉ. እኔn እውነታ, የ Δ አስተዳደር9-ኤቲሲ ለኦፕቲይድ እና አምፊፋሚን የመሰላሻ ንጥረ ነገርን ያመነጫል (Cadoni, እና ሌሎች, 2001, Lamarque, et al., 2001), ከዚህ መላምት ጋር ወጥነት ይኖራቸዋል. ከዚህም በላይ በተደጋጋሚ በካንሲኖይድ አሲንሲሲቲ CP55,940 በተሰራው የ N-CAC ውስጥ MOR-mediated G-protein activation እንዲጨመር ተደርጓል.Vigano, et al., 2005). የ ΔFosB አገላለጽ ተጽእኖ በ Δ9- ሲኤች-ተማካሪ ስነ ምግባራት አልተገመገሙም, ግን አሁን ያሉት ውጤቶች መስተጋብር አይፈቅዱም. የዚህም ሆነ የቀደመው ጥናታችን ውጤቶች (Zachariou, et al, 2006) ΔFosB ውስጥ ማስተካከያ የተደረገበት ለውጥ በ MOR እና KOR / dynorphin ውስጥ ያሳያል. የ Δ ጥቅሞች9-THC, በቦታ ምርጫ የተቀመጠው, በ MOR null አይነ ውስጥ ይገለገላል ነገር ግን የተጎበኘው KOR ጠቋሚ Δ9-THC ጥላቻን አሳይቶአል Δ9-ቲሲ የቦታ ምርጫ (ጊዞልላንድ, እና ሌሎች, 2002). በተመሳሳይ ሁኔታ, Δ9-ቲሲ ከዱር-አይነት አይጥ (ዶክተሮች) ጋር ሲወዳደር በፕሮ-ዲኖንፊን ተኩረት ውስጥ አይገኝም (ዚምመር, እና ሌሎች, 2001). እነዚህ መረጃዎች Δ9- ΔFosB ከተመዘገበ በኋላ ኤሲሲ በዲኖርፊን አገላለጽ በዲ ኤን ኤፍሲ (ኤም.ኤስ.ሲ.ቢ) ማስተዋወቅ እና በ "ዲኖርፊን" ቅልጥፍና (ኤም.ኤስ.ሲ.ሲ)

ማጠቃለያy, የዚህ ጥናት ውጤቶች የ ΔFosB መግለጫ በ D ውስጥ አሳይቷል1የ R / dynorphin አዎንታዊ ነጠብጣብ ነርቮች በኤንአይ (ኤንአይ) ውስጥ የ adenylylcyclase እንቅስቃሴ መገደብ በጂ-ፕሮቲን ደረጃ ማሻሻልን (MOR- and KOR-mediated signaling) አሻሽሏል. ይህ ግኝት ለሞቲክስ ኦፒዮይድ ስርዓት ተጨባጭነት ባለው መልኩ ከሚያሳዩ ጥናቶች ጋር የተጣጣመ ነው (Trigo, et al, 2010), እና በሽልማት ላይ ΔFosB-mediated ተጽእኖ ሊሆኑ የሚችሉ ዘዴዎችን ማቅረብ. በተቃራኒው, ቢ1በ ኤንአይሲ ውስጥ የ R-mediated signaling በደረጃው ሁኔታ በሚታየው ወሳኝ ΔFosB መግለጫ ላይ ከፍተኛ ተጽዕኖ አልደረገባቸውም, ምንም እንኳ ተጨማሪ የ A ልኮላሲዮስ I ንፎርሜሽን (ΔFosB) ግፊት በ endocannabinoid ስርዓት ላይ የሚያመጣውን ተጽ E ኖ ለመወሰን ተጨማሪ ጥናቶች ተጠይቀውዋል.

የምርምር ዋና ዋና ዜናዎች

  • ÅFosB የሚያሳዩ አይጦች (ኒውክሊየስ) ጎኖች (ኒውክሊየስ) ጎኖች (MOR signaling) ይሻሻላሉ
  • KOR የአድኒላይሌክሰሰላዚክ መቆጣጠሪያ ΔFosB ን የሚያሳዩ አይጦችን ይሻሻላሉ
  • የ ΔFosB አገላለጽ CB ን አይለውጥም1በ Nucleus accumbens ውስጥ ምልክት ማሳያ
መሄድ:

ማረጋገጫዎች

የፀሐፊዎቹ ምስጋና ለ [Hengjun He, Jordan Cox እና Aaron Aaron Tomarchio [35S] GTPγS ተያያዥ ትንተናዎች. ይህ ጥናት በ USPHS Grants DA014277 (LJS), DA10770 (DES) እና P01 DA08227 (ኢጁዲ) የተደገፈ ነበር.

መሄድ:

የግርጌ ማስታወሻዎች

የአሳታሚው ማስተባበያ- ይህ ለህትመት ተቀባይነት ያገኘ ያልተጻፈበት የእጅ ጽሑፍ የፒዲኤፍ ፋይል ነው. ለደንበኞቻችን አገልግሎት እንደመሆኑ መጠን የዚህን የእጅ ጽሁፍ የመጀመሪያ እትም እያቀረብን ነው. ይህ ጽሁፍ በመጨረሻው ሊጠቅም በሚችልበት መልክ ከመታተሙ በፊት የተገኘው የማረጋገጫ ማስረጃን, መጣቀሻዎችን እና ግምገማዎችን ይቀበላል. እባክዎ በምርት ሂደቱ ላይ ስህተቶች ሊከሰቱ የሚችሉ ችግሮች ሊከሰቱ እንደሚችሉ እና በመጽሔቱ ላይ ተግባራዊነት ያላቸው ሁሉም ህጋዊ ውክልናዎች እንደነበሩ ልብ ይበሉ.

መሄድ:

ማጣቀሻዎች

  • ቦዛርት ኤም, ጥበበኛ ቅዠት. በባሕል የተመሰረቱ የኦፕቲክ ተቀባይ ተቀባይ እርሻዎች ሽልማትና አካላዊ ጥገኛ ናቸው. ሳይንስ. 1984;224: 516-517. [PubMed]
  • ብራድፎርድ ኤም. የፕሮቲን-ቀለም ማጽጃ መርህ (ፕሪን-ዘይንግ) መጠቀምን የሚደግፍ እጅግ በጣም ፈጣን እና ሚስጥራዊ የሆነ የፕሮቲን መጠን መጠን አነስተኛ መጠን ያለው ፕሮቲን. አኖል. ባዮኬም. 1976;72: 248-254. [PubMed]
  • Breivogel CS, Childers SR, Deadwyler SA, Hampson RE, Vogt LJ, Sim-Selley LJ. ፈጣን ዴልደ9-ቲራሃይሮኮንሃንኖልታል ሕክምና በኣንጎል ውስጥ ለካንቶይኖይድ የተጋለጡ የ G-ፕሮቲን መርከቦች ጊዜያዊ ጥገኛ ነው. J. Neurochem. 1999;73: 2447-2459. [PubMed]
  • Breivogel CS, Selley DE, Childers SR. የካኖይኖይድ መቀበያ (አግዳሚው)35S] GTPγS ከርብ የሬክታር ትሬዎች ጋር ተያያዥነት ባለው የግብ-ነብጥ (ግሪን-ነብስ-አሲስታንስ) አመክንዮሽነት መቀነስ ጋር የተቆራኘ ነው. J. Biol. ኬም. 1998;273: 16865-16873. [PubMed]
  • Cadoni C, Pisanu A, Solinas M, Acquas E, Di Chiara G. በተደጋጋሚ ለዴልታ XንX-ቴትራሆርኮካኒን ባኖን ከተጋለጡ በኋላ የስነ-ልቦና ስሜትን መቀነስ እና ሞርፊን በተሻጋሪነት ማሻሸል. ሳይኮፎርማርኮሎጂ (ቤል) 2001;158: 259-266. [PubMed]
  • Cadoni C, Valentini V, Di Chiara G. የስነምግባር ማነቃቂያ ወደ ዴታክስ 9-tetrahydrocannabinol እና ሞርፊን በተሻጋሪነት ማነቃቃት-የዲፕሚን ሽፋን ልዩነት እና ለውጥ. J. Neurochem. 2008;106: 1586-1593. [PubMed]
  • ኬን ጄ, ኬልዝ ሜቢ, ዚንግ ጂ, ሳይካይ አይ, ስቴፌን ሲ, ሹክፔይ ፒ, ፒኮዚቶ ኤም, ዱማን ሪ, ናሰልት ኢጁ. ዝርያ ያላቸው እንሰሳት, አንጎል ውስጥ ዒላማዎች የሚያመለክቱ የጂን አካላት. ሞል. ፋርማኮል. 1998;54: 495-503. [PubMed]
  • ልጆችን SR. የኦፕዮይድ መቀበያ ሁለተኛ-መልእክቶች. የህይወት ታሪክ. 1991;48: 1991-2003. [PubMed]
  • ቻይልድስ SR, ፍሌሚንግ ሊ, ኮንኬይ ሲ, ማርኬል ዲ, ፓካኮ ኤም, ሴክስቶን ቲ, ዋርድ ኤስ. ኦፕሎይድ እና ካኖቢኖይድ ተቀባይ ወደ አንጎል ውስጥ adenylylcyclase መከልከል. Ann. የኒው ዮርክ አካድ. Sci. 1992;654: 33-51. [PubMed]
  • የልጆች SR, Xiao R, Vogt LJ, Sim-Selley LJ. Kappa opioid receptor stimulation [35S] GTPγS በጊኒ የአሳ ነጭ አእምሮ ውስጥ - ለ kappa በቂ ማስረጃ የለም2- የ G-ፕሮቲን መርጦ ማስነሳት. ባዮኬም. ፋርማኮል. 1998;56: 113-120. [PubMed]
  • ክላርክ ኤስ, ዚምመር A, ዚምሜር ኤም ኤ, ሒል RG, ምግብ ቤት I. ማይክሮ-ዴልታ-እና kappa-opioid የተቀበለ-ተቆጣጣሪዎች -የኢንፌልፋሊን እና የዶኒፋፊን የሰቀላ አይጦችን እንደ ኦክስዮይድ ተቀባይ-እንደ 1 ተቀባዮች. ኒውሮሳይንስ. 2003;122: 479-489. [PubMed]
  • ኮልቢ ሲ, ዊስለር ኬ, ስቴፌን ሲ, ናሰልት, የግል DW. የዱርታ FosB የደም ክፍል ዓይነቶች ለኮኒን ማበረታቻ የሚያበረታቱ ናቸው. ኒውሮሲሲ. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Gardner EL. Endocannabinoid signaling system እና የአንጎል ሽልማት-ዶፖሚን ላይ አፅንዖት. ፋርማኮል. ባዮኬም. Behav. 2005;81: 263-284. [PubMed]
  • ጋዞልላንድ ኤስ, ማትስ ኤች ደብልዩ, ሳምሶን ኤፍ, ፊሊሎል ዲ, ኬፊፈር ቢ., ማልዶናዶ አርዊ. ኒውሮሲሲ. 2002;22: 1146-1154. [PubMed]
  • ሄርኬሃም ኤም, ሊን ቢ, ጆንሰን, ሜልቪን ኤል ኤስ, ዲኮ ግራውኤም, ሩስ ኬ. የካይኒኖይድ ተቀባይዎችን በአይሮአካላት ውስጥ መለየት እና አካባቢያዊ ሁኔታን መለየት: ቫይታሚቪዥን ጥናትን በቪድዮ ውስጥ መለየት. ኒውሮሲሲ. 1991;11: 563-583. [PubMed]
  • Hohmann AG, Herkhenham ኤ. በሬዩኖቢድ CB (1) ተቀባይ ኤር ኤንአርአይነር በአራቱ ወረዳዎች ውስጥ የአርታሬት ታርታር አከባቢን ማረም. ስረዛ. 2000;37: 71-80. [PubMed]
  • ሃለሌት ኤ, ባርዝ ኤፍ, ቦነር ቲ, ካባራ ጂ, ካስላስ ፒ, ዌንደር አውስትራሊያ, ፌሌድ ክኮስ, ሄርከሃም ኤም, ሜኬ ኪ, ማርቲን BR, ሜኮሞም ራ, ፔርዬ ሪጅ. አለምአቀፍ መድኃኒት ኮሌጅ. XXVII. የካኖይኖይድ ተቀባይዎችን መለየት. ፋርማኮሎጂካል ምርመራ. 2002;54: 161-202.
  • Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA. በ CB1-የተመረጠ የካኖይኖይድ ተቀባይ ተቀባይ ጣቢያን SR141716 ከሲጋራ ማጨስ ተጽእኖ ማስወገድ. አርክ ጄን ሳይካትሪ. 2001;58: 322-328. [PubMed]
  • ኬልዝ ሜቢ, ቻን ጄ, ካርልሎን ዋር, ጀር, ዊስለር ኬ, ጊልዲን ኤል., ቤክማን መ., ስቴፌን ሲ, ቻንግ ያ ዮ, ማርቶቲ ኤል, ራስ DW, Tkatch T, ባራቆውስስ ጌ, ሱለሜይ ዲጅ, ኔቭ ራውኤል, ዲማን አር, Picciotto MR, Nestler EJ. በአእምሮ ውስጥ ያለው ዴልታ ፊስ የተባለ ትራንስክሪፕት ሐረግ መግለጽ ለኮኬይን መቆጣትን ይቆጣጠራል. ተፈጥሮ. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • ኮዎ ቦርብ, ቮልፍ ቡድ. የሱስ ሱስ. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 217-238. [PMC ነፃ ጽሑፍ] [PubMed]
  • Lamarque S, Taghzouti K, Simon H. በዴልታ (9) -ቴራሃይሮ ኮናንቢን ባክቴሪያ ህመም / መድሃኒት (ሆርኬኪስ) ለሞፋፊን እና ለሄሮይድ የመኪና ማቆሚያውን ያጠነክራል. ለአደንዛዥ ዕፅ ሱቅ ተጋላጭነትን ያስከትላል. ኒውሮግራማሎጂ 2001;41: 118-129. [PubMed]
  • Maldonado R, Valverde O, Berrendero F. የአደገኛ መድሃኒት (ሱሰኝነት) በአደገኛ ዕፅ ሱሰኝነት ውስጥ መሳተፍ. አዝማሚያዎች ኒውሮሲስ. 2006;29: 225-232. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Thompson RC, Akil H, Watson SJ. በኒ.ኤስ. / CNS ውስጥ የኤም ኤን ኤ ኤን ኤ ኤም ኤ ኤም ኤ ኤም ኤ ኤም ኤ ኤም ኤ ኤም ኤ Brain Res. 1994;643: 245-265. [PubMed]
  • Matthes HWD, Maldonado R, Simonin F, Valverde O, Slowe S, Kitchen I, Befort K, Dierich A, LeMeur M, Dolle P, Tzavara E, Hannie J, Roques BP, Kieffer BL. Μ-ኦፒዮይድ ተቀባይ ተቀባይ ጂን የሌለባቸው ሞርፊን-የሰውነት መቆጣት (ኢንአክሲሽያ), የሽልማት ውጤትና የአካል መታጎልን ይቀንሳል. ተፈጥሮ. 1996;383: 819-823. [PubMed]
  • ማክሊን CA, Nestler EJ. በ CREB እና DeltaFosB የጂን አገላለፅ እና የኮኬይ ሽልማት ደንብ. ናታል. ኒውሮሲሲ. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • ማክሊን CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ዴልታ ፎስቦርድ-አንጎል ውስጥ ለረጅም ጊዜ የማስተካከያ ሞለኪውላዊ ለውጥ. Brain Res. ሞል. Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • ሙለር DL, Unterwald EM. ከተለመደው የሞርፋይ መድሃኒት በኋላ የዲክስክኤክስ ዲፓምሚን መቀበያ መቆጣጠሪያዎች ከአንደ ራዲዮ ቶሎ ቶሎ ይሻገራሉ. ጄ. ፋርማኮል. Exp. Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nestler EJ. ግምገማ. የሱስ የመገለባበጥ አሰራር ዘዴዎች የዴልታይፋስ ሚና. ፊሎ. ት. አር. ሶ. ሎንዶ. ቢ. ባዮ. Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC ነፃ ጽሑፍ] [PubMed]
  • Nestler EJ, Kelz ሜቢ, ቻን ጄ ዴልፋ FosB: የረጅም ጊዜ የነርቭ እና የባህርይ ዲፕላስቲክ ሞለኪውል ሸምጋዮች. Brain Res. 1999;835: 10-17. [PubMed]
  • ኖይ ሄ, ተስፋ BT, ኬዝ ሜቢ, አይዳራሎላ ኤም, ናስትራል ኤጄ. በሬታቱም እና ኒውክሊየስ አክሰንስ በተሰኘው ኮኬይ ውስጥ የሚከሰተውን ሥር የሰደደ የኤስ ኦ ሙስ-ጂኦክሽን ስርዓት ደንብ በተመለከተ በፋሲካሎሎጂ ጥናት ላይ. ጄ. ፋርማኮል. Exp. Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, ቻao J, ዱማ ሲ, ስቴፌን ሲ, ሞንጎጂላ ኤ, አለን ኤን, አክሲዮን JL, ዱማን አር, ማኬኒሽ ጄ ዲ, ባሮሞ ሜ, የግል DW, Nestler EJ , ሻፌር ኢ. የማይከስ, የጂ-ጁን አሉታዊ ተፅዕኖ ፈፅሞ በአዕምሮ ውስጥ የሚታይበት የአንጎል ክፍል ለኮኒን ጠቋሚነት ይቀንሳል. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • ፔሮፊቲ ሊ, ዌቬር ሪ አር, ሮቦን ቢ, ቱርሀል ደብሊዩ, ሚዛን I, ያዳዲኒ ሲ, ኤላ ኤር አርጂ, ኖፓ ብሩክ, ሳሊ ዴ, ማርቲን ብሩዝ, ሲም ሴሊ ኤል, ባቾቴል አር ኤች ኬ, ራድ DW, Nestler EJ. በደል የአደገኛ መድሃኒቶች አደገኛ በሆነ መልኩ በደምዎር ፋሲስ ውስጥ የሚከሰት ልዩነት. ስረዛ. 2008;62: 358-369. [PMC ነፃ ጽሑፍ] [PubMed]
  • ሮቤል ዲ, አሊኖሶ ጂ, ዳቹፕ ኤፍ, ቦክቴርት ጄ, ማንዞኒ ኦጄ. የመግነከስ ኒዩክለስ አጣቃቂነት በሚመገቡት የሉታመቶጅሲስ ሲምፕስስ ውስጥ የካንበኖይድ ተቀባይዎችን አካላት (አካባቢያዊ) አካላትን እና አካባቢያቸውን መቀነስ. ኒውሮሲሲ. 2001;21: 109-116. [PubMed]
  • ሳልሞና ኤ. አድኒንታል ሪሰሲት ምርመራ. Adv. ሳይክሊይ ኒክሊዮታይድ Res. 1979;10: 35-55. [PubMed]
  • Selley DE, Sim LJ, Xiao R, Liu Q, Childers SR. ሙዮፕይድ የተገላቢጦሽ [35S] GTPγS በአክንታ ታማለስ እና በባሕሩ የተገነቡ ሕዋስ መስመሮች ተጣብቂዎች: የኦርጋኒክ አስተላላፊነት ምልክት የምልክት ማስተላለፊያ ዘዴዎች. ሞል. ፋርማኮል. 1997;51: 87-96. [PubMed]
  • ትሪጎ ጀምስ, ማርቲን-ጋሲያ ኢ, በርሬንኖ ኤ, ሮልሎሎ ፒ, ማልዶዶንዶ አር. የመጨረሻው ኦፕቲይድ ስርዓት በአደገኛ ዕፅ ሱሰኝነት ውስጥ የተለመደ አካላት ናቸው. የአልኮል መጠጥ ሊከሰት ይችላል. 2010;108: 183-194. [PubMed]
  • Unterwald EM, Knapp C, Zukin RS. በአይትና ዊኒ የአንጎል አንጎል ውስጥ የ κ1 እና κ2 ኦፒዮይድ ኢነርጂዎችን ኒውራኖቲሞሊቲካል ዳታ ማድረግ. Brain Res. 1991;562: 57-65. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. ኒውክሊየስ አክሰቨንቶች ኦፕራሲ ኤትሮፕስ የተባለ የፀረ-ተውላጠ መቆጣጠሪያዎች በአክቱ ውስጥ የቫይረሱ ሽልማት ይቀንሳል. ሳይኮፎርማርኮሎጂ (ቤል) 1985;86: 37-42. [PubMed]
  • Vigano D, Rubino T, Vaccani A, Bianchessi S, Marmorato P, Castiglioni C, Parolaro D. በካንቢኖይድ እና በኦፕሎይድ ስርዓቶች መካከል በተመጣጣኝ አለመግባባት ላይ የተሳተፉ ሞለኪውላዊ ዘዴዎች. ሳይኮፎርማርኮሎጂ (ቤል) 2005;182: 527-536. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz ሜቢ, ሻው-ሉሽማን ቲ, በርቶን ኦ, ሲም ሴሊ ት, ዳሌሮ ሮጅ, ካመር ኤ, ናስትለር ኢ. በኒውክሊየስ ውስጥ ለ DeltaFosB በጣም ወሳኝ ሚና በሞርፊን ርምጃ ይሰራል. ናታል. ኒውሮሲሲ. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zangen A, Solinas M, Ikemoto S, Goldberg SR, Wise RA. ሁለት የካልካንሲኖ ሽልማት ለካንቺኖይድ ሽልማት. ኒውሮሲሲ. 2006;26: 4901-4907. [PubMed]
  • ዜው ጂ, ሉሎ ሊ, ሊጂጂ, ቻንች ሲ, ሊኑ-ቻን ሊ. በሰው ሠራሽ አካል ውስጥ ያለው kappa opioid receptor ማግኘቱ (አግቢዎቹ) በሲጋራዎች ላይ [35S] GTPγS እንዲታጠቁ ያስችላቸዋል. ጄ. ፋርማኮል. Exp. Ther. 1997;282: 676-684. [PubMed]
  • Zimmer A, Valjent E, Konig M, Zimmer AM, Robledo P, Hahn H, Valverde O, Maldonado R. የዲናሮፊን-የጎደሉ አይጦች ውስጥ የዶልታ አለመኖር -9-tetrahydrocannabinol dysphoric ተጽእኖዎች. ኒውሮሲሲ. 2001;21: 9499-9505. [PubMed]
  • Zimmer A, Zimmer AM, Hohmann AG, Herkenham M, Bonner TI. በካንበኖይድ / CB1 / ተደጋጋሚ ኩኪት በኩንቻይኖይስ (ኮንሴኖይድ) የኩላሊት መከላከያ (የሰውነት ህይወት), የሰውነት መቆንጠጥ (hypoactivity), እና hypoalgesia. ትዕዛዝ. ናታል. አካድ. Sci. ዩኤስኤ 1999;96: 5780-5785. [PMC ነፃ ጽሑፍ] [PubMed]