የሽልማት ባህርይ እና ሽርሽር-ኒዩክሊየስ አክቲቬንስ አክሽን (2009)

A. Pharmacological ማስረጃ

የአደገኛ ዕጾች አደንዛዥ ዕፅ (ዲ ቺላራ እና ኢምፔታቶ, 1988) እና ተፈጥሯዊ ሽልማቶች (Fibiger et al, 1992; Pfaus, 1999; ኬሊ, 2004) በ ኤንአር (ኤንአርሲ) ውስጥ አስለጣኝ የ dopamine መጠን ከፍ በማድረግ የጋራ ተግባር አላቸው. ከዚህም በላይ የ NAC ወሳሾች የሚያነቃቁትን እና የሚያነቃቁትን ተመጣጣኝ ውጤቶችን ይቀንሳል (ሮበርትስ እና ሌሎች, 1980; ኬልሲ እና ሌሎች, 1989). የመድሃኒት ጥናት በአይጦች (ለምሳሌ, Caine et al, 1999) እና ጦጣዎች (ለምሳሌ, Caine et al, 2000) D2 ልክ እንደ ተቀባይ ተቀባይ ተግባር ወሳኝ ሚና ይጫወታል. ይሁን እንጂ ወደ አከባቢው የሚገቡ መድኃኒቶች ቀጥተኛ ማይክሮ-ኢንፌክሽን (ማይክሮ-ኢንፌክሽንን) የሚያካትቱ ጥናቶች ሲሆኑ, ሽልማቶችን ለሚደግፉ ግዛቶች ከፍተኛ ሚና የተጫወቱ ናቸው. ለምሳሌ, አይጥዎች ዲፓሚን የሚለቀቅ ኤፊፋይኒን በቀጥታ ለኤንሲ (ናሲ)ሆቤል እና ሌሎች, 1983), በዚህ ክልል ውስጥ አስፕላር ዲፓማይን ከፍ የሚያደርገውን የማጠናከሪያ ውጤት ያሳያሉ. በተጨማሪም ሪኮች ዳፖሚን የመጠባበቂያ መድሃኒት ኮኬይን (NAP) ወደ ራዕይ (NAc) ይመራሉ, ምንም እንኳን ይህ አምፊትሚን (Amphetamine) ሪፖርት ከተደረገ ሪፖርት ጋር ሲነጻጸር እጅግ በጣም ደካማ ነውካርልሎን እና ሌሎች, 1995). ይህ አስተያየት የኮኬይን ተመጣጣኝ ውጤት ከኤንኤች (ኤን.ሲ.) ውጭ ተካሂዷል የሚል ግምታዊ መላምት አለ.Ikemoto, 2003). ይሁን እንጂ አይጥሮች ዳፓማኒን የማገገሚያ ኬቢን ኔፍሊንሲን (NAP) ን ወደ NAC (ራጅ) በራሳቸው ይቆጣጠራሉ.ካርልሎን እና ሌሎች, 1995), ይህም የኮኬይን የአደንዛዥ እፅ ባህሪያት መድሃኒቱ በቀጥታ ወደ የነርቭ ሴሎች እንዲተገበር ያደረጓቸውን ጥናቶች ይጨምራል. ዶክሚን D2-selective antagonist sulpiride ኮምፕረሽን በሴንት ኢነርሲን (intracranial self-administration) ላይ የተቀመጠው ራስን መግዛትን የሚያጠቃልል ሲሆን ለ D2-like receptors ቁልፍ ሚና ይህንን መድሐኒት (intra-NAc microinfusions) ውስጥ በሚገኙ ሽልማቶች ውስጥ ቁልፍ ሚና አለው. ከተለያዩ የተለያዩ ጥናቶች ጋር ከተጠቆሙ ማስረጃዎች ጋር ሲተባበሩ (ሪፕሬትና Wise, 1989 የሚለውን ይመልከቱ), እነዚህ ጥናቶች በ 1980 ውስጥ በተጠቀሱት ጽንሰ-ሐሳቦች ውስጥ የተካተቱ ናቸው. በዲ ኤምፔን እርምጃዎች ውስጥ በዲኤምፔን እርምጃዎች ውስጥ በዲ ኤምፔን እርምጃዎች ውስጥ በሚገኙ ወሮታ እና ተነሳሽነት አስፈላጊ እና በቂ ሚና ይጫወታሉ. .

በ NAC ውስጥ የ dopamine እርምጃዎች ለመሸጥ በቂ የሆነ ውዝግብ ቢኖርም, ሌሎች ስራዎች አስፈላጊ መሆናቸውን የሚጠራጠሩበትን ዘዴ መቃወም ጀመሩ. ለምሳሌ, አይጦች እራሳቸውን የሚያስተዳድረው ሞርፊንን በቀጥታ ወደ NAc (አሮጌዎች, 1982), ኤንአይሲ ውስጥ ኤክሲከን (extracellular dopamine) ከፍያ (ኤኤንሲ) ውስጥ ከፍ እንዲል ከወሰደበት ቀጠና (VTA) ይርቁ.ሌዮን እና ሌሎች, 1991; ጆንሰን እና ሰሜን, 1992). Μ- እና δ-opioid ተቀባዮች በቀጥታ በ NAc MSN () ይገኛሉማንሳን እና ሌሎች, 1995), እነዚህ መረጃዎች ዶፔን (ዲፓሚሚን) ባስነሱ (ወይም ከታች) ጋር በሚከሰቱት ክስተቶች ሽልማት ሊነሳ ይችላል. አይጦች በተጨማሪ የዶፖሚን የመጠባበቂያ መድሃኒት (dopamine repettake inhibiteur) እና የማይፎካከር የ NMDA ጠንቃቃ, በቀጥታ ወደ NAC (በራሪ ወረቀት)ካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996). ሁለት ዓይነት ማስረጃዎች እንደሚያሳዩት ይህ ውጤት ዲፓሚን-ጥገኛ ነው. በመጀመሪያ, የዲፓሚን D2-selective antagonist sulpiride በጋራ በመተኮስ የ PCP ውቅያኖስ ራስ-መግዛትን የሚመለከት አይደለም. እና ሁለተኛ, አይጦች በራሳቸው በራሳቸው የሚመሩት ሌላ ተወዳዳሪ ያልሆኑ (ኤም-ኤክስኤንክስ) ወይም ተወዳዳሪ (CPP) NMDA ጠንቋዮች በቀጥታ በዲኤምፔን ስርጭቶች ላይ በቀጥታ ቀጥታ ወደ ኤንአርሲካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996). ይህ መረጃ በኒ.ኤም.ሲ.ኤን.ኤን ኤን ኤ ኤም (NcM) ተቀባይ ማቅረባችን ለሽልማት በቂ መሆኑን እና ቀደም ብሎም ሽልማት (ዶክሚን-አልባ) ሊሆን ይችላል. የ NMDA መቀበያ መቆጣጠሪያዎች በአይኤፍኤፒ ተቀባይ (መካከለኛው አፍሪካዊ / ኤፒአይፒ) ተቀባይ በሆኑት የመነሻ መነሻነት ላይ ተፅዕኖ ሳያስቀምጡ የ NAC MSN ን ተነሳሽነት በአጠቃላይ እንዲቀነሱ ይጠበቃል.ኡቹሚራ እና ሌሎች, 1989; Pennartz et al. 1990). በጣም አስፈላጊ ከሆኑ አይጦችም እራሳቸውን በራሳቸው የሚቆጣጠሩ ናሜዳ ጠንቋዮች ወደ ጥልቅ የፕላስቲክ ፓርቲዎች (ካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996), በቀጥታ ወደ NAC (ፕሮጀክት ኬሊ, 2004) እና እንደ ("አቁም!") ተነሳሽነት (እንደ "ማቆም!ሴት ልጅ, 2006). እነዚህ ግኝቶች አንድ ላይ ሲወያዩ, በአሁኑ ጊዜ በሚሠራበት መላ ምት ውስጥ ወሳኝ ሚና የተጫወቱ ሁለት ወሳኝ የሆኑ ማስረጃዎችን አቅርበዋል. በመጀመሪያ, ዶፔን-ጥገኛነት ሽልማት በ D2-like receptors አገድነው, በተዘዋዋሪ መንገድ ላይ MSN ን በ NAc ላይ; ሁለተኛው ደግሞ የ NAc አጠቃላይ ንቃትን ለመቀነስ የሚጠበቅባቸው ክስተቶች (ለምሳሌ, G_i-የተነጠፈ የ opioid ተቀባይ, የመቀስቀስ NMDA መቀበያ ቅነሳዎች, ቅስቀሳ ግፊትን መቀነስ) ለሽልማት በቂ ናቸው. ይህ ትርጓሜ ወሳኝ ክስተት በ "ኤንሲኤክስ" (MSN) ውስጥ እንዲቀነሱ የሚያስችለውን የሽልማት ሞዴል እንዲፈጠር አደረገ.ካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996).

ሌሎች ፋርማኮሎጂካዊ ማስረጃዎች ይህንን ጽንሰ-ሐሳብ ይደግፋሉ, እንዲሁም ካልሲየም (Ca2 +) እና ሁለተኛ መልእክተኞችን ያካትታል. የሴምፕላንት ትንተና, የነርቭ ልቀት መለቀቅ, የምልክት ማስተላለፊያ እና የጂን ደምብ ላይ ተጽዕኖ ሊያሳርፍ የሚችል የኒ ኤም ኤ ኤም ተቀባይ ተቀባይ አካላት Ca2 + ካርልሎን እና ናስለር, 2002; ካርልሎን እና ሌሎች, 2005). የ L-type Ca2 + ኤንአርዲንሲን በቀጥታ ወደ ናይሲ ውስጥ ማይክሮኒዝም ማጨስ የኮኬይን ሽልማት ያመጣል.ገበታ እና ሌሎች, 2006). በ Ca2 + የሚመጣው የተዝረከረከ የተሻሻለ ለውጥ በሂደት ላይ የሚከሰቱ ተፅዕኖዎች አይታወቅም. አንደኛው ሊሆን የሚችለው በቮልቴጅ በተሠሩ L-type ሰርጦች አማካኝነት Ca2 + ልውውጥን ማጓጓዝ በ ventral NAc ውስጥ ያለውን የነርቭ ፍጥነት መጠን ይቀንሳል.Cooper and White, 2000). ይሁን እንጂ ዲያዜያዝም ብቻውን, በጥቂቱ በተደረጉ ጥናቶች ውስጥ የሚካፈሉበት ድካም ውጤት አላስገኘም. ይህ በ NAC ውስጥ በ L-type ሰርጦች በኩል የ Ca2 + ፍሰቶች መሰረታዊ ደረጃዎች ዝቅተኛና መቀነስ አስቸጋሪ እንደሚሆን ሊያመለክት ይችላል. ከዚህ ጋር ተያያዥነት ያለው መኖሩ የዝቅተኛ ጥቃቅን ድብላይዜሽን በካይኤን (NAC) ውስጥ ሽምግልናን (ሽርካዊ እሽግ) ሽርሽር የሚያደርጉትን የኮኬይን እርምጃዎች ይቀንሳል. ለምሳሌ, በ NAC ውስጥ የ cAMP ምላሽ ሰጭነት ያለው ፕሮቲን (CREB) እንቅስቃሴ ከአስከባሪ ግዛቶች ጋር ተያይዞ እና የኮኬይ ሽልማት መቀነስን ()ፕሊካስ እና ሌሎች, 2001; Nestler and Carlezon, 2006). የ CREB ማስነሳት በሊቮሎሌክስ ላይ የተመሰረተ ነው, ይህም የ L-type Ca2 + ሰርጦችን በማንቃት ይከሰታል (ራጄድያሻ እና ሌሎች, 1999). PHOSPHYLEATated CREB በ NAc (κ-opioid receptors) በማንቀሳቀስ በአደንቦቹ ላይ ሊያደርስ የሚችለውን ኒኖፕቲፕታይን (ኔሮፔፕቲታይድ) ሊያሳይ ይችላል (ለግምገማ, ካርልሎን እና ሌሎች, 2005). ሽልማቶችን እና ተለዋዋጭ የሆኑ ግዛቶችን ለመቆጣጠር ሲባል በ intra-NAc Ca2 + ውስጥ የሚኖረው ሚና ከታች በዝርዝር በዝርዝር በዝርዝር በገለፃችን ውስጥ አንድ አጠቃላይ ጭብጥ ነው.

ለ ሞለካክላካዊ ማስረጃ

Dopamine D2-like receptors እያስገኘላቸው ያለው ሽፋን ኮኬይን ለሚያስገኘው ሽከሽ መቀዝቀዝ ዝቅተኛ ነውWelter et al, 2007). የሞርኒን (ቮልቴይን) ተቀባይ የሆኑትን የ D2 ን ማበንበጥ ሞሮኒን በረከቱን በመቀነስ (Maldonado et al, 1997) -በዲቫን (VTA) ስልቶች አማካኝነት dopamine ን ለማነሳሳት የአደንዛዥ ዕፅ ችሎታን በመቀነስ - ሌዮን እና ሌሎች, 1991; ጆንሰን እና ሰሜን, 1992) -እንደ እና በኋላ የግፊት ማወላወልኤልመር እና ሌሎች, 2005). የእነዚህ ግኝቶች አንድ ትርጓሜ, በናኤንሲ ውስጥ የ D2-like መቀበያ መቁረጫዎች የዶፖመን ተፅእኖን ቀጥተኛ ባልሆነ መንገድ ለመግታት ችሎታን ይቀንሳል. እነዚህ ግኝቶች, በሰው ልጆች ሱስ የተሞላው ዳፓሚን D2 ልክ እንደ ኒስካይ ተቀባዮች መቆርቆልን ከሚያሳዩ ማስረጃዎች ጋር ሲደባለቁ, ይህ ተቀባይ (ኮንዲሽነር) ኢንኮዲንግ ሽልማትቮልፍዋ እና ሌሎች, 2007).

በሞለኪውላር ባዮሎጂስቶች ውስጥ የነበሩ ሌሎች እድገቶችም የአደገኛ መድሃኒቶች እና የአዕምሮ ሁኔታን ለመለወጥ የመረበሽ ሁኔታዎችን ለመለየት የሚያስችሉ የአካል ጉዳተኞችን ምልከታ ለመለየት ያስችላሉ. ከእነዚህ ውስጥ አንዱ በአሜሪካን ኤፒአይ-ዓይነት (glutamate) ተቀባይ (ኤፒኤፒ-ዓይነት glutamate receptor) መግለጫዎች ውስጥ የተገለፀ ሲሆን ይህም በአዕምሮ ውስጥ በተገለፀባቸው እና በተቀባዩ ተቆጣጣሪዎች ንዑስ ድግስ ውስጥ የተካተቱ ናቸው. GluR1-4 (ሆልተን እና ሌሎች, 1991; ማሊኖው እና ማሌንካ, 2002). የአደገኛ ዕጾች መጠቀም በ NAC ውስጥ የ GluR መግለጫን ሊቀይሩ ይችላሉ. ለምሳሌ, ኮኬይን በተደጋጋሚ በተደጋጋሚ የሚከሰት ከሆነ በ NAC ውስጥ የ GluR1 መግለጫን ከፍ ያደርገዋል (Churchill et al, 1999). በተጨማሪም, የግላቭክስክስ ኤክስፕሬስ ኤክስ.ቢ.ኤስ. (ኤን.ፍ.ኤስ.ቢ) የተባለ የአዕዋፍ ድብደባ (አአ.አ.ፎ.) እና የአደገኛ መድሃኒት (ስፔሻሊስ) አደገኛ መድሃኒትKelz እና ሌሎች, 1999). በ NAc ውስጥ GluR1 ን ለመምረጥ የቫይረስ ቫክተሮች ጥቅም ላይ የዋለባቸው ጥናቶች እንደሚያመለክቱት ይህ የነርቭ ሴፍትራክሽን ኮንቴይነር በቦርዱ ማቆያ ምርመራዎች ላይ ያደርገዋል, ነገር ግን ከፍ ያለ የ GluR2 በ NAC ደግሞ የኮኬይ ሽልማት ይጨምራልKelz እና ሌሎች, 1999). የዚህ የግኝት ተለዋጭ ማብራሪያዎች Ca2 + ን እና የነርቭ (ኒውሮል) እንቅስቃሴን እና በግብረ-ስነ-ስርጭት ምልክት ላይ ተጽእኖን ያካትታሉ. የተሻሻለ የ GluR1 አገላለጽ የ GluR1-homomeric (ወይም GluR1-GluR3 heteromeric) AMPAR ዎች ናቸው, Ca2 + -permeable (Hollman et al., 1991; ማሊኖው እና ማሌንካ, 2002). በተቃራኒው, GluR2 Ca2 + መጣጣምን የሚከለክል ቅጥ ይዟል; ስለዚህ የ GluR2 መግለጫ ጭምር GluR2 ን የያዘ Ca2 + -impermeable AMPARs (እና በሲዮሜትሪክ የ CA2 + -margeable AMPAR ¡ሉት. ስለዚህ AMPAR ዎች ያላቸው GluR2 እነዚህ ንዑስ ተገላቢጦሽ ካላቸው (በተለይም ከካክስክስክስ +የበለስ. 1).

የበለስ. 1

የ AMPA (ግሉማቴ) ተቀባይ የመጀመሪያ ደረጃ ንጥረ ነገሮችን የሚያሳይ ስዕል. ለተቀባይነት, ተቀባዮች በ 2 ንዑስ አንቀጾች ተመስለዋል. GluR2 Ca2 + ፍሰትን በመቀበያው በኩል የሚያግድ ብያኔ ይዟል, እናም በዚህ ላይ የተካተቱትን የሂሞሮሜትሪ ተቀባይ መለኪያዎች ...

እነዚህ ቀደምት ጥናቶች የሚያካትቱት የሜዳ ህክምናዎችን በተደጋጋሚ የሚጠይቁ ሲሆን, በተደጋጋሚ የጥቃት ሱስን እና ተፅዕኖን (ማቋረጥ) ያካትታል. በቅርብ ጊዜ የተደረጉ ጥናቶች በተደጋጋሚ አደገኛ መድሃኒት በተደረገባቸው የአካል ጉዳተኝነት ተጨባጭ ሁኔታ ላይ የተደረጉ ለውጦችን እንዴት እንደሚቀያየሩ (ICSS), የአካል ብቃት እንቅስቃሴ ሽልማትን (የእንቅልፍ ማበረታቻ ሽልማት)ብልጥ, 1996). ከፍ ያለ የ GluR1 ኤክስኤክስ በ NAC አካል ላይ የ ICSS ገደቦችን ያሻሽላል, ከፍ ባለ ግን GluR2 ይቀንሳል (Todtenkopf እና ሌሎች, 2006). በ ICSS ላይ ያለው የ GluR2 ውጤት በአደገኛ ዕፅ ከሚያስከትለው ተመሳሳይ ደረጃ ጋር ተመሳሳይ ነው (ብልጥ, 1996), ይህም የሚያነቃቃው የሽግግር ውጤት መጨመርን ያሳያል. በተቃራኒው የ GluR1 ውጤት የመድሃኒት ማቋረጥ (ማርከ እና ሌሎች, የ 1992) እና κ-ኦፒዮይድ ማግኛ ኮንዲሽንስPfeiffer እና ሌሎች, 1986; ዋደንበርግ, 2003; Todtenkopf እና ሌሎች, 2004; ካርልሎን እና ሌሎች, 2006), ይህም የሚያነቃቃው ውጤት በሚያስገኘው ተፅእኖ መቀነስ ላይ ያነጣጠረ ነው. እነዚህ ግኝቶች እንደሚያመለክቱት ከፍ ያለ የ GluR1 እና GluR2 በ NAc shell ውስጥ በተገለጹ ባህሪዎች ላይ የተለያዩ ውጤቶች አሉት. ከዚህም በላይ ቀደም ሲል የተመለከቱት ግኝቶች (ግሉክክስክስክስ) እና የ GluR1 ኤክስኤን (NAc shell) በኬኬን ኮንሲንግ ግኝት ላይ ተቃራኒ ውጤት ያላቸው ናቸው.Kelz እና ሌሎች, 1999), እና የእነዚህን ተፅእኖዎች አጠቃላይነት በአደገኛ ዕፆች የማይነቃቁ ባህሪያትን ያስፋፋሉ. ምናልባትም በዋናነትም Ca2 + ፍሰትን በ NAc ውስጥ በዝቅተኛ ሽልማት ወይም ከፍ ያለ ጥላቻን ለማጋለጥ ተጨማሪ ማስረጃዎች ይሰጡ ይሆናል. ምክንያቱም Ca2 + በሁለቱም ኒውሮሻል ዲፕሎቬሬዜሽን እና ጂን ደምብ ውስጥ ሚና ስለሚያካትቱ በኬክ ኮንዲሽነር እና በአም.ኤ.ዲ.ኦ.ኦ.ኤስ.ኤ.ዲ.ኦች ንዑስ ቅንብር ፊዚካዊ እና ሞለኪውላዊ ምላሾች ሊጀምሩ ይችላሉ. እንደገናም, Ca2 + ምልክት ማስተርፊት በአገዛዙ ውስጥ የተካተቱትን ጂኖች ሊያስከትሉ የሚችሉበት ዘዴ ከዚህ በታች በዝርዝር ተገልፆአል.

A. Pharmacological ማስረጃ

በአረንጓዴ ግዛቶች ውስጥ ኤንሲ በተጫወተባቸው ሚናዎች ላይ ከተመዘገቡት ቀደምት ማስረጃዎች መካከል የተወሰኑት የኦፕቲይድ ተቀባይ ተቀባይ (antifoemic antagonists) ከሚያካሂዱት ጥናት ነው. የኦፒየሊየም ኦፒዮይድ ተቀባይ ተቀባይ (ሚዬልኬላሲኖኒየም) በ "ኦፒ" ኦፒየም ጥገኛ የሆኑ ወፎች ውስጥ ማይክሮ-ኢንስክሪፕሽኖች "Stinus et al, 1990). በኦፕዬ ጥገኛ በሆኑ ሪኮች ውስጥ የተጣራ ቆይታ ወዲያውኑ የጅኔ ጂኖችን እና የመግቢያ ምልክቶችን በ NAC ውስጥ ሊያመጣ ይችላል (Gracy et al, 2001; ገበታ እና ሌሎች, 2006), የ MSN ን ማግበር ይጠቁማል. የፀረ-ፔድኦድ አንጎንድ ዲኖነፊን ተፅእኖ የሚመስሉ κ-ኦፕዮይድ አሲኖኒስቶች, አጸያፊ ክልሎችን ይፈጥራሉ. የ Ö-opioid agonist ወደ ናኤክ ማይክሮኒክስ (ማይክሮ ኢነርጂ) መንስኤ የሚሆን ሁኔታቦል-ኩባኪ እና ሌሎች, 1993) እና የ ICSS ወሰኖችን ከፍ ያድርጉ (ቼን እና ሌሎች, 2008). Inhibitory (G_i-ኬፕፔድ) κ-opioid ተቀባዮች በ VTA ዶክሚን ግቤቶች ወደ ኤንአርሲ (ኤንአርሲ)ሲቪንስ እና ሌሎች, 1999), በአካባቢው የዶፖሚን ልቀት ላይ የሚቆጣጠሩት. ስለዚህም, እነሱ ዘወትር በ μ- እና δ-opioid ተቀባይ (δ- ኦፒዮይድ ኢፕሬተርስ)ማንሳን እና ሌሎች, 1995), እና ማነቃቃት በዚህ ሌሎች የኦፕሬተርስ ባለሙያዎች በባህሪ ምርመራዎች ላይ ተቃራኒ ውጤቶችን ያመጣል. በእርግጥ, ከኤክሲሲ ውጭ ያሉ የ dopamine ብዛት በስታትስቲክስ ውስጥ ይቀነሳል (ዲኬራራ እና ኢምፔታቶ, 1988; ካርልሎን እና ሌሎች, 2006) ወይም Ö-opioid agonist አከባቢ ማይክሮሚሰንስ (Donzati et al., 1992; ስፓጋጋል እና ሌሎች, 1992). የሜይ brine dopamine ስርዓት መበላሸቱ በአይሮድዎርክ ውስጥ ከአይጎኒካዊነት ጋር የተዛመደ ሁኔታን ያጠቃልላል (ብልጥ, 1982) እና በሰውነት ውስጥ ዲሰፋሪ (ሚዜራ እና ሌሎች, 2007). ስለዚህ በተጠቂነት ወደ አንድነት የሚወስዱ አንዱ መንገድ የዲፖሚን ግኝት በ NAc ላይ የሚቀንስ ሲሆን ይህም ወሳኝ መስለው የሚመስሉትን እንደ dopamine D2-like receptors አነቃቂ መጠን እንዲቀንስ ያደርጋል (ካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996).

ሌሎች ጥናቶች ደግሞ አስጸያፊ ምላሾችን በመቆጣጠር በ dopamine D2-like receptors ከፍተኛ ሚና መጫወታቸውን የሚያረጋግጡ ናቸው. በኦፒየድ ጥገኛ የሆኑ ዘሮች ላይ የዲ ፖታሚን D2-ሲኒ አንቲባኒ የሚባሉት ማይክሮኒክስ የሶማሪያ ሽግግር ምልክቶችሃሪስ እና አተን-ጆንስ, 1994). ምንም እንኳን ተፅዕኖው በዚህ ጥናት ውስጥ ተፅዕኖ የማይደረስባቸው ቢሆንም, ሽግግርን የሚያፋጡ የደም ግፊቶች ብዙውን ጊዜ አስከፊ ሀገሮች የመጠጥ ምልክቶችን (ፐርሰንት) ከማስከተል ይልቅ ከፍተኛ ኃይል አላቸው.Gracy et al, 2001; ገበታ እና ሌሎች, 2006). የሚገርመው ነገር ግን, የዶፖሚን D1 ልክ እንደ አግኖይድ ወደ ናይሲ (ናሲ) ማይክሮፐጄሽኖች ኦፒሲ በሆኑ ጥገኛ አውራዎች ላይ የመቆያ ምልክቶችን ያቀርባሉ. መረጃው ለአካባቢያዊ ጥላቻ የተሰጠው ሌላኛው መንገድ በ NAC ውስጥ የኦፒኤ-ጥገኛ አልባሳት ውስጠ-ህያዉን ንጥረ-ነገሮች (ፔይድ-ኤን-ኤን-ኤን-ኤክስፕሬሽንስ) በተባበሩት አእዋፋቶች ውስጥ ማነቃቃትን (dopamine D1-like receptors) ማባከን ነው. ምናልባት የሚያስደንቅ ሳይሆን, የ D1 ልክ እንደ ሪፕላር መዘዝ በኦፕራየንት ጥገኛ የሆኑ አይጥስ የሚያመጣው ውጤት የ GluR1 ፎ ከፊሎሪል (ገበታ እና ሌሎች, 2006), ይህም በኤስ.ኤስ.ኤስ ኤንኤች (ኤፒአይፒ) ተቀባይዎችን ወደ ቀጥታ መንገድ ላይ (ኤም.ኤስ.ፒ.) ወደ ተጨማሪ ገጽታ ለማሳየት የሚያመራ ነው.

ለ ሞለካክላካዊ ማስረጃ

ለአደገኛ ዕጾች አደገኛነት መጋለጥ (Turgeon እና ሌሎች, 1997) እና ውጥረት (ፕሊካስ እና ሌሎች, 2001) CREC ን በ NAc ውስጥ የሚያስገቡትን የሂደት ፕሮቲን ይግዙ. በ NAC ውስጥ የ CREB ተግባር ከፍ ያለ የቫይታሚክ ሴልቴሽን ከፍ ያለ የዕፅ ውጤቶችን ይቀንሳል (ካርልሎን እና ሌሎች, 1998) እና hypothalamic brain stimulation (ፓርሽየም እና ሌሎች, 2006), የሃይዲን-እንደ-ውጤት የመሰለ የሚያሳዩ ናቸው. ከዚህም በተጨማሪ አነስተኛ መጠን ያለው የኮኬይንን መርፌ (የድብቅፋዮ ምልክት) እና በአስገዳይ የውሃ ምርመራ ውስጥ የመለወጥ ባህሪን (የ "የባሻሚ ተስፋ መቁረጥ" (በ "የባህሪ ተስፋ መቁሰል") ላይ መታደልን ያደርገዋል.ፕሊካስ እና ሌሎች, 2001). አብዛኛዎቹ እነዚህ ተጽእኖዎች በ CRED-controlled regulatory increases in dynorphin function ()ካርልሎን እና ሌሎች, 1998). በርግጥም κ-ኦፒዮይድ መቀበያ-ምረጥ ሰጭ ምግቦች (ኤን-ኦፒዮይድ) የመረጨ-ምህረት-አንቲጋኒስቶች በከፍተኛ ደረጃ የ CREB ተግባራት በ NAC ውስጥ ከሚመጡት ውጤቶች ጋር ተመሳሳይነት አላቸው.ቦል-ኩባኪ እና ሌሎች, 1993; ካርልሎን እና ሌሎች, 1998; ፕሊካስ እና ሌሎች, 2001; ማጅ እና ሌሎች, 2003; ካርልሎን እና ሌሎች, 2006). በተቃራኒው ደግሞ κ-የተመረጡ ባምፓኒዎች (N-selective antagonists) በ NAC ውስጥ በተቋረጠው የ CREB ተግባር ውስጥ በሚገኙ እንስሳት ላይ የሚታየውን መድኃኒት ጭንቀት-ልክ የመሰለ ፍተሻ (phenotype) ይፈጥራሉፕሊካስ እና ሌሎች, 2001; ኒውተን እና ሌሎች, 2002; ማጅ እና ሌሎች, 2003). እነዚህ ግኝቶች እንደሚያመለክቱት በኤንአይኤ ውስጥ የአደገኛ መድሃኒት ወይም የጭንቀት መንስኤ ባስ ያስከተለውን መዘዝ አንድ የዲኖርፊን ፅሁፍ ቅልጥፍናን ይጨምራሉ, ይህም የመንፈስ ጭንቀትን ዋና ምልክቶች ያመላክታል. ከላይ እንደተጠቀሰው የዲቫንፊን ተጽእኖዎች ኡ. ይህ ለአደጋ የተጋለጡበት መንገድ የ dopamine ምትን ወደ NAC የሚቀንስ ይመስላል, ይህም ለሽልማት ወሳኝ የሚመስሉ የ dopamine D2-like receptors ማነቃቂያዎች መቀነስ ያስከትላል (ካርለዎን እና ጥበበኛ, 1996). ከዚህ በታች እንደተብራራው, በ NAC ውስጥ የ CREB ከፍ ያለበት መግለጫ ቀጥተኛ የ MSN ን (የ MSN) ልምዶችን (ማይክሮሶፍትን) ማሻሻል ያሣያል.ዶን እና ሌሎች, 2006) በተጨማሪ ከ D2 መበስበስ በተጨማሪ ከመጠን በላይ መገደብ, በርካታ ውጤቶች በችግሮች ላይ እንዲሳተፉ ያደርገዋል.

ተደጋጋሚ ያልሆነ የአደገኛ ዕጾች መጋራት በ NAc ውስጥ የ GluR1 መግለጫን ከፍ ሊያደርግ ይችላል (Churchill et al, 1999). በ NAC ውስጥ ከፍ ያለ የ GluR1 ከፍ ወዳለ የቫይረስ ወለድ ከፍታ መጨመር በቤት ግቢ ጥናት ላይ, "ምንም የተለየ" የአደገኛ መድሃኒት ተነሳሽነት (ማለትም, ከኮኬይን ይልቅ ለሽምቅ የተጋለጡ የዝቅተኛነት ስሜትን ከፍ ያደርገዋል). ይህ ህክምና የ ICSS መጠኖች ይጨምራል (Todtenkopf እና ሌሎች, 2006), ይህም የሃይዲንያ-ዓይነት እና ድስታፊ-የመሰሉ ተፅዕኖዎችን ያመለክታል. የሚገርመው, እነዚህ ተነሳሽነት ውጤቶች በከፍተኛ ደረጃ የ CREB ተግባር በ NAC ከሚመነጩት ጋር ተመሳሳይነት አላቸው. እነዚህ ተመሳሳይነቶች አንድ አይነት ተመሳሳይ ሂደት አካል ናቸው. በአንድ ሊታይ በሚችል መልኩ የአደገኛ ዕፅ መጋለጥ በካይኤንሲ ውስጥ በ GluR1 ውስጥ ለውጦችን ሊያመጣ ይችላል. ይህም የካካካንክስ Ca2 + ጭማሬ እንዲጨምር እና CREB ን እንዲቀይሩ ያስቻሉ የካንሲክስ ኤክስፕሬተንስካፕሬይተኞችን የፊት ገፅታ መጨመር ሊያስከትል ይችላል. ይህም በሶዲየም ለውጥን ያስከትላል. በ "ኤንአይሲ" (ኤንኤክስሲ) ውስጥ የ "MSN" ን የሚያነቃቃና የጀርባውን ተፅዕኖ የሚነካ የውይመልክት መግለጫካርልሎን እና ናስለር, 2002; ካርልሎን እና ሌሎች, 2005; ዶን እና ሌሎች, 2006). በአማራጭ, በ CREB ተግባር ላይ የሚደረጉ የመጀመሪያ ለውጦች በ GluR1 መግለጫ ውስጥ ለውጦችን ሊያደርጉ ይችላሉ. እነዚህ ግንኙነቶች በአሁኑ ጊዜ በበርካታ በ NIDA የገንዘብ ድጋፍ ላላቸው የላቦራቶሪዎች, የኛን ጨምሮ.

ሀ. መላምትን በኢሌክትሮፊስዮሎጂ ጥናት መሞከር

ለታላቁጥ / ግምታዊ መፍትሔ አንድ ዋነኛ መንስኤ, በንቃት እንቅስቃሴ ወይም በቆዳ ምርመራዎች ውስጥ እንደ ተቆራጩ እና የረጅም ጊዜ የኬኮን ማጥቃትን የመሳሰሉ ተግሣጽ የሚያመጡ ውጤቶች (ለምሳሌ ዩን እና ሌሎች, 2004b). ይህም በ NACE, በእያንዳንዱ, ሽልማትን የሚገድል ሳይሆን ያንን ነው ሽግግር ከተለመደው የመርከብ ፍጥነት መጠን ይልቅ ፈጣን ሽልማት በሚያስገኝበት ጊዜ የሚከሰተውን ዝቅተኛ ዋጋ. ረዘም ላለ ጊዜ መቆየቱ በአር.ኤስ.

በዚህ መላምት ትንበያዎች በኤሌክትሮፊዚዮጅ ላይ የተመሰረቱ ፈተናዎች በሁለት መሠረታዊ ምድቦች ይሞላሉ. የመጀመሪያው ምድብ የእንስሳትን ባህሪ ማርተሽን ያካትታል, ለተነጣጠለው ሽልማትን ቀጣይነት ያለው ለውጦችን ለማምጣት እና ለተከሰተው በዚህ ተለዋዋጭ ሽልማት የኤሌክትሮኒክስ ፍተሻ ምርመራዎች. ለምሳሌ, ለስነ-ልቦ-ምግቦች ሰፊ ስርጭቶች ከአስቀድሞ ማቋረጥ ሲታከሙ ለአንዳንዶኒያ እና ለተፈጥሮ ማበረታቻዎች ምላሽ መስጠት አለመታየታቸው ይታወቃል. በዚህ ግዛት ውስጥ ስለ ኤኤሌክትሮኒካዊ ደረጃዎች ስለ ኤሌክትሮኒዚካዊ ሁኔታ ምን እንደሚገምተው ይገመግማል? ዋነኛው ግምት የኤን.ሲ. የነርቭ ሴሎች ለሽልማት የሚያበረታታ ተፅእኖ በመፍጠር (ለምሳሌ, ሳከሮስ) በተፈፀመው የተጠቁ እንቅስቃሴዎች መጠን መቀነስ ነው. ለእውቀታችን ይህ ገና አልተመረመረም. በእንደዚህ ያሉ የመቀነስ መቆርቆር ሊከሰቱ የሚችሉ ተፅዕኖዎች ሊከሰቱ ይችላሉ, ይህም በአርነተኝነት ስሜት ተነሳሽነት (እንደ Na + ወይም Ca2 + ን, የ K + ዥኖችን ያሻሽሉ) ወይም የሲጅፕቲክ መተላለፊያ (ለምሳሌ, glutamatergic ወይም በአነስተኛ የጂቢርጂክ ማሰራጫዎች ውስጥ). በሌላ በኩል, በሳይካትል ማጎልበት ጊዜ ላይ በ "NAC MSN" የተገኘ መረጃ አሁን በእንደዚህ አይነት ደረጃ ላይ እየቀነሰ እንደሚሄድ ይጠቁማል (ዬንግ እና ሌሎች, 1998; ሁና አር, 2004; ዶን እና ሌሎች, 2006; Kourrich እና ሌሎች, 2007). ቀደም ሲል እንዳየነው በተረጋጋ ስሜት ውስጥ ለረጅም ጊዜ የተረጋጋ የመንፈስ ጭንቀት ጊዜያዊ ሽግግርን የሚገድቡ የመፍትሄ እርምጃዎችን በመውሰድ ምናልባትም "የወለል" ውጤት በመፍጠር እና የእነዚህን ተጽእኖዎች መጠን ለመቀነስ ሊሆን ይችላል. ይህ ሊፈተን የሚችል አሁንም ይኖራል.

በአርሶ እና በቫለር ፓሊይዲም መካከል ያለውን ግልጽነት ሽልማት (ከላይ ያለውን ይመልከቱ) ስንመለከት, በድርጅታዊ / D2 ነርቮኖች ውስጥ ዘላቂ በሆነ ሁኔታ የእንስሳት ሽልማት ሁኔታ የሚከሰት ማነቃነቅ ለውጥ እንደሚኖር እንገምታለን. ምንም እንኳን በነዚህ የነርቭ ሴሎች የተዘረዘሩትን ዝርዝር የስነ-ሕዋዎችን ባህሪያት መመርመር አስቸጋሪ ቢሆንም በቅርብ ጊዜ ውስጥ በቅርብ የነርቭ ኅዋስ (GFP)Gong et al, 2003; Lobo እና ሌሎች, 2006) እነሱን በእይታ ለማሳየት አስችሏል በብልቃጥ ውስጥ የስንዴ ዝግጅቶች, እጅግ በጣም ብዙ የ D2 ሕዋሳት ቁሳቁሶች ተለይተው እንዲሰሩ በማድረግ ላይ ነው.

ሁለተኛው የኤሌክትሮፊዚካዊ ምርመራ ሙከራዎች በጆን ሴል ሴሎች ለተሞላው ወይም ለማነቃቃት በሚጓጉበት ጊዜ የተንቀሳቃሽ ሴራ ማሽነሪ ቁሳቁሶችን የተገላቢጦሽ ገፅታዎችን ለመለወጥ የጄኔቲክ ኢንጂነሪንግ (ከዚህ በታች ይመልከቱ) ይጠቀማል. በንድፈ ሀሳብ, ይህ በ NAc ነርቮች ውስጥ ከሚመጣው ሽልማት ወይም ጥላቻ ጋር የተያያዙ ማጋለዶችን ወይም ማራኪዎችን መለዋወጥ ያስችላል. ይህን በአዕምሯችን መሞከር ምናልባትም እጅግ በጣም ጠቃሚ የሆኑ ሞለኪውሎች በተፈጥሯዊ እንቅስቃሴዎች ላይ የሚሳተፉ እና የነርቭ ፍንጮችን ከመቀጠል ይልቅ የነርቭ ማራኪነትን መለዋወጥ የሚሉት ሊሆን ይችላል. እነዚህ ዒላማዎች ከተነሳው አጠቃላይ ዒላማዎች (ለምሳሌ, Na + ሰርጥ ንኡስ ክፍሎች) የማንቀሳቀስ ምላሽ ሰጪነት የተሻለ የማድረግ እድሉ ሰፊ ይሆናል, ይህም የአለመቀበል / ሽልማት መላምት መገምገምን ያመጣል. ለምሳሌ, የነርቭ የነርቭ ሴሎች ውዝግብ በተለያየ ionክ ምጥቀት ውስጥ ሊዘዋወሩ ይችላሉ - ከፍተኛ-ፖታላይነርስ (AHPs). በእነዚህ የኅብረተሰብ አካላት (ኤችፕ ፒ ዎች) የሚያመነጩትን የሬን (necroses) ሴራዎች (ጄኔቲክ ነርቮች) ጄኔቲክ (ጄኔቲክ ነርቮች) በማነጣጠር, በነዚህ የነርቭ ሴሎች ውስጥ የተዛባ A ንግሮሽ-ነክ ምላሾች (ግስጋሴ) A ስተሳሰብን መጠን በመቀነስ E ንዲሁም በዚህ የስነ-ቁማር ለውጥ ከተቀነሰ ባህሪ ጋር ይጣጣምን የተጋላጭነት ጠቋሚዎች.

መ. መላምትን በጠባይ መድሃኒት ጥናት መሞከር

በጣም ከሚታወቁ የፋርማኮሎቲካን ምርመራዎች ውስጥ አንዱ ወፎች የራሳቸውን መድሃኒት (ዶክሚን D2) የሚመስሉ ሰጋጆች በቀጥታ በ NAC ውስጥ ለመወሰን ይወስናሉ. የሚገርመው ነገር, ቀደም ሲል የተከናወኑ ሥራዎች እንደሚያመለክቱት አጥንት እራሳቸውን የሚያስተዳድሩ የ D1-like እና D2-እንደ-ግሎኖች-ወደ-NAC ሲደባለቁ, ምንም እንኳን በመድሃኒት ምርመራዎች ብቻ ምርመራውን በራሱ አይወስዱምIkemoto et al, 1997). በዚህ ግኝት ላይ ይህ ግኝት የእኛን የመደምደሚያ ሃሳብን ዋጋ እንደማያሳጣለው ያሳያል. የኤሌክትሮፊዚካዊ ማስረጃዎች እንደሚያመለክቱት የዲክስክስ ኒውሮኖች (ኮርፖሬሽኖች) በ "ኤን ኤ" (necorrhin neurons) ላይ በጋራ መሥራታቸው በአንዳንድ ሁኔታዎች, አስጋኝ ብቻ (ኦዶንኔል እና ግሬስ, 1996). በተጨማሪም, የ GABA አሲኖኒስቶች (intra-NAC microinfusions) ጥቃቅን ተሕዋስያንን የሚያሳዩ ባህሪያትን ለማጥበብ ተጨማሪ ሥራ ያስፈልጋል. ከታሪክ አንጻር ሲታይ, ይህ ሥራ ሱስ የሚያስይዙ (ቤንዞዚያፒፔን) ደካማ መበከሉን (<ግሪፍቶች እና አክር, 1980) በ NAc ውስጥ የ dopamine መርሃግብር የመታየት አዝማሚያ ቢኖራቸውም (እንጨት, 1982; Finlay እና ሌሎች, 1992: ሙሬ እና ሌሎች, 1994) እና በአንጻራዊ ሁኔታ አነስተኛ ቁጥር ያላቸው ተመራማሪዎች ከአጎራባች ማሽኖች ጋር እና ከሌሎች ሽልማቶች ጋር. ሌሎች የእኔን መላምቶች የመሞከሪያ ዘዴዎች በ "D2" መቀበያ-የተያዙ MSN አናት ላይ ባለው የአንጎል መስክ አከባቢ ውጤት ላይ ማተኮር ይሆናል. በድጋሚ, ቀደምት ማስረጃዎች እንደሚጠቁሙ ሽልማቱን የሚቆጣጠረው የ ventral pallidum እንቅስቃሴን በማጥፋት ነው, ይህም የቀጥታ መንገዱን MSN ን መከልከል ነው (Tindell et al, 2006).

ሐ. መላምትን በጄኔቲክ ምህንድስና መሞከር

በአንዳንድ የአንጎል አካባቢዎች መስዋእትነት ወይም ሁኔታዊ ሚውቴሽን ለማስተካከል የሚያስችሉ የጄኔቲክ ኢንጂነሪንግ ቴክኒኮችን ማዘጋጀት የእኛን መላምቶች ለመፈተሽ ጠቃሚ መሣሪያ ነው. የ GluRA (ከ GluR1 የአማራጭ የአወላታች ቅጽል) ጋር የሚገጣጠም አይኖች ለአደገኛ መድሃኒቶች በተዛባ እምብዛም ለውጦች ያሳያሉ (Vekovischeva et al, 2001; ዶን እና ሌሎች, 2004; Mead እና ሌሎች, 2005, 2007), አንዳንዶቻችን ከትክክለኛ ፈጠራዎቻችን ጋር ወጥነት ያለው እና አንዳንዶቹም የማይሆኑ ናቸው. በግንባታው መጀመሪያ ላይ ግሎሮክስክስን ማጣት የችሎታ መድሃኒቶችን ጨምሮ ለበርካታ የስነ-ልቦ-አልባ ስሜቶች በጣም አዝጋሚ ለውጥ ሊያመጣ ይችላል. በተጨማሪም እነዚህ የ GluR1-mutant አይጦች በኣንጎል ውስጥ በሙሉ ፕሮቲን የላቸውም, ነገር ግን እዚህ የተከለሰው ጥናት በ NAC ውስጥ በሚከሰቱ ስልቶች ላይ ያተኩራል. እነዚህ ነጥቦች በተለይ በጣም አስፈላጊ ናቸው ምክንያቱም በሌሎች የአዕምሮ ክልሎች ውስጥ የ GluR1 ን መጥፋት በአደገኛ መድሃኒት ተያያዥ ስነምግባሮች ላይ አስደንጋጭና አንዳንዴም በጣም ልዩ የሆነ ውጤት እንደሚኖረው ይጠበቃል. አንድ ምሳሌ ብቻ, በ VTA ውስጥ የ GluR1 ተግባሩ በአደገኛ ምላሾች ላይ በተቃራኒው ተፅእኖ ላይ በ NAbc (የ "GluR1 /ካርልሎን እና ሌሎች, 1997; Kelz እና ሌሎች, 1999). በ GluR1 ውስጥ የሚገኙት የጎደሉ ግኝቶች ከ NAC እና VTA ከተገኘው ድምር ግኝቶች ጋር ወጥነት የሌላቸው ናቸው. ለሞፕን (MORRINNUMX) የተጋለጡ አይጦች ለሞፕረን (ማራኪን) ተጽእኖዎች ይበልጥ ስሜታዊ ናቸው (ይህም በ NAc በ GluR1 ን በማጣራት ሊገለፅ ይችላል) ሆኖም ግን ለሞምፊን (ለሞምፊን) ሃላፊነት ወሳኝ ጭማሪ አይነሱም (ይህም በ VTA ውስጥ በ GluR1 ን በማጣቱ ምክንያት ሊገለፅ ይችላል) ምርመራው ተነሣሽነትን የሚያበረታታ እና ተጨማሪ የአንጎል ክልሎችን ያካትታል. በዚህ መሠረት አንድ ሰው ስፔሻላይን እና ጊዜያዊ ትርጓሜዎችን ከፋብሪካው ኳስ አኩሪ አተር ጋር በማዋሃድ ላይ ጥንቃቄ ማድረግ አለበት. ጽሑፎቹ በጥናት ላይ በተጠቀሱት የአዕምሮ ክልሎች ላይ ተመስርተው በተለያየ መልኩ (እና አንዳንድ ጊዜ ተቃራኒ) ያላቸው ፕሮቲኖች (ለምሳሌ ካርልሎን እና ሌሎች, 2005).

ከመጥፋታቸው በፊት ከኤን ሲ ኤስ ኤም ኤስ (ኤን ኤ ሲ ኤክስ) የሚቀራረቡትን ማቃለያዎች (ኤን-ኦፒ ኦቭ አሲን) (κ-opioid agonistDiNieri et al, 2006). ምንም እንኳን እነዚህ ግኝቶች ከግብረ-ሰዶማችን ጋር የተጣጣመ ቢሆንም, ተጨማሪ ጥናቶች (ለምሳሌ, ኤሌክትሮፊስኪዮሎጂ) የእነዚህን ተጽእኖዎች የፊዚዮሎጂ መሠረት ለመለየት ሊረዳ ይችላል. ያም ሆነ ይህ, በአካባቢያዊ እና በጊዜአዊ መልኩ የጆን ሲ ኤም ሲ ኤን (አኢት ሲ ኤክስ ኤክስ ኤክስ ኤክስ ኤክስ ኤቲክስን) የሚቆጣጠሩት የጂኖችን ገለፃ መቆጣጠር መቻላችን የእኛን የመደምደሚያ ሃሳብ ደረጃ በደረጃ የበለጠ የተራቀቁ ሙከራዎችን ይፈጥራል.

በብሔራዊ የአደንዛዥ ዕፅ ሱሰኛ ተቋም (NIDA) በኩል የገንዘብ ድጋፍ DA012736 (ወደ WAC) እና DA019666 (ወደ MJT) እና ለ McKnight-Land Grant ፕሮፌሰር (ወደ MJT) ይሰጣል. MJ Kaufman, ለ. ዲ. ቢ. ፍሬድሪክ እና ኤስ ኤስ ኖስስ የተባሉ ዝሆኖች አንጎል ውስጥ ከሚገኙ አንጎል የምርምር ጥናቶች ላይ ያልታተሙ መረጃዎችን ለመጥቀስ ፈቃድ እንዲሰጡ ፈቃድ ሰጥተዋል.