የሜለሚምቢክ ዲፕላማን የኒዎርን ልምምድ ማሻሻል (2015)

መግቢያ

ሱስ በብዙ ደረጃዎች የሚለዋወጥ በሽታ ነው (ኤሊቲ et al. ፣ 2008 ፣ ጆርጅ እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡ ምርመራው የሚከናወነው መዝናኛዎች አስገዳጅ በሚሆኑበት ጊዜ ነው ፣ ምንም እንኳን አሉታዊ መዘዞችን ቢቀጥሉም። የአደገኛ ሱሰኝነት መላምት በአደንዛዥ ዕፅ መድኃኒቶች በበሽታው ምክንያት የአንጎል ውስጥ ዶፓሚን (DA) ማጎሪያን ከመጠን በላይ ስለሚጨምሩ ይህ ሥርዓት መነሳቱ ከመዝናኛ አጠቃቀም ወደ ሱሰኝነት የሚሸጋገሩበት ሁኔታ በቂ እንደሆነ ግልጽ አይደለም ፡፡ Bassareo, 2007, Volkow and Morales, 2015). ለአደንዛዥ ዕፅ ማጠናከሪያ የ ‹DA› መላምት ደጋፊ ማስረጃዎች ለበርካታ አስርት ዓመታት ተከማችተው በመድኃኒቶች የመጀመሪያ ውጤት ላይ ይመሰረታሉ ፡፡ ለምሳሌ ፣ ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች ከመካከለኛው አንጎል የሚወጣውን የ “DA” ትንበያ ወደ ላይ ከፍ የሚያደርጉትን እና መካከለኛውን የፊት አንጓ ጥቅል ውስጠ-ህዋስ የራስ-ማነቃቂያ (አይ.ሲ.ኤስ.ኤ.) ደፍነትን ይቀንሳሉ (ስቲን ፣ 1964 ፣ ቁራ ፣ 1970 ፣ ኮርኖንስኪ እና ሌሎች ፣ እ.ኤ.አ. 1979) ፡፡ ፋርማኮሎጂ እና ቁስለት ጥናቶች ከዚያ የዚህ ወረዳ መነሻ (ሜይኮርቲኮሊሚምቢክ) ስርዓት (Wise and Bozarth ፣ 1982) እንደሆኑ ለይተው አውቀዋል ፡፡ በ 1980 ዎቹ መገባደጃ ላይ ከማይክሮዲያሊሲስ ጋር ያለ ተጨማሪ ሕዋስ (DA) ማጎሪያ ቀጥተኛ ልኬት ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች በኤን.ሲ (ኤችአይኤ) ውስጥ ዲ ኤን ኤን ከፍ ለማድረግ የሚያስችለውን ንብረት እንዳካፈሉ አረጋግጧል (ዲ ቺአራ እና ኢምፔራቶ ፣ 1988) ፡፡ ይህ ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች ሜካኒካዊ ምደባ እንዲደረግ ሐሳብ አቀረበ (ሎሽር እና ኡንግለስ ፣ 2006) ፡፡

እነዚህ የመጀመሪያዎቹ የአደንዛዥ ዕፅ ውጤቶች ወደ ሱሰኝነት የሚደረግ ሽግግርን እንዴት እንደሚያመቻቹት በጣም ያነሰ ይታወቃል። ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች ሌሎች ፋርማኮሎጂካዊ ዒላማዎች ስላሏቸው ከ ‹DA› ነፃ አሠራሮች ታሳቢ ተደርገዋል ፡፡ ለምሳሌ ፣ ኮኬን የኤንኤ አጓጓ (ን (DAT) ከመከልከል በተጨማሪ ሴሮቶኒንን እና ኖረፒንፊን ዳግመኛ የመውሰድን መጠን ለመቀነስ በቅደም ተከተል ከ SERT (serotonin transporter) እና NET (norepinephrine transporter) ጋር ይያያዛል ፣ ስለሆነም የሁሉም ዋና ሞናሚኖች አተኩሮን ይጨምራሉ (ሃን እና ጉ ፣ 2006 ፣ ታሲን ፣ 2008) ፡፡ ተመሳሳይ ስጋቶች በሌሎች የስነ-ልቦና ሰጭዎች ላይ ሊተገበሩ ይችላሉ ፡፡ በተጨማሪም ፣ ኦፒየዎች ቢያንስ በመነሻ ደረጃው DA ገለልተኛ ናቸው የሚል ጥያቄ አለ (ባዲያኒ እና ሌሎች ፣ 2011 ፣ ቲንግ-ኤ-ኬ እና ቫን ደር ኩይ ፣ 2012) ፡፡ የ “DA” መላምት እንዲሁ በጄኔቲክ አይጥ ሞዴሎች ላይ ተመሥርቶ ተፈታታኝ ነው ፣ በዚያም በ ‹DA› ስርዓት ውስጥ ጣልቃ-ገብነት ከተከሰተ በኋላ አንዳንድ የመድኃኒት-ተኮር ባህሪ ዓይነቶች አሁንም እንደታዩ ፡፡ ለምሳሌ ፣ የ ‹DAT knockout› አይጦች ራስን ኮኬይን (ሮቻ እና ሌሎች ፣ 1998) እና በመድኃኒት (ፔትቲ እና ሌሎች ፣ 1984) ወይም በጄኔቲክ (DA) ውህደትን ይሰርዛሉ (Hnasko et al., 2007) የአደንዛዥ ዕፅ ራስን ማስተዳደርን መከላከል አልቻለም ፡፡ ወይም ሁኔታዊ የቦታ ምርጫ። የእነዚህ ተላላኪ አይጦች እና የሁለት ሞኖአሚን አጓጓ knoች ማንኳኳት የተሻሉ ባህሪዎች የእነዚህን አንዳንድ ችግሮች መፍትሄ ቢያገኙም (ሮቻ ፣ 2003 ፣ ቶምሰን እና ሌሎች ፣ 2009) ፣ የሱስ ሱስ ዋና ባህሪያትን ለመቀስቀስ የ “DA” ብቃቱ አልታወቀም ፡፡ የማይነጣጠሉ ጉዳዮችን ለማለፍ ፣ ስለሆነም አይጦች የኦፕቲጄኔቲክ አቀራረብን በመጠቀም የ VTA DA ነርቭን እንዲነቃቁ ለመፍቀድ ወስነናል ፡፡

በቅርብ ጊዜ የተደረጉ ጥናቶች እንደሚያሳዩት በመሃል አንጎል ውስጥ የሚገኙ DA ነርቮች ማስነሳት የቦታ ምርጫን ሊያመጣ ይችላል (ታይሳይ እና ሌሎች ፣ 2009) ወይም የመሳሪያ ባህሪን ያጠናክራል (አዳማንቲዲስ et al., 2011, ዊትን et al, 2011, ኪም እና ሌሎች, 2012, ሮሲ እና ሌሎች ፣ 2013 ፣ ማክዲቪት et al. ፣ 2014 ፣ ኢላንጎ እና ሌሎች ፣ 2014)። ይህ የ “DA” ጎዳናዎች ምርጫ ማግኘቱ የሽልማት ስርዓቱን ለመለየት ከ 30 ዓመታት በፊት የተከናወነውን የራስ-ተነሳሽነት (አይሲ.ኤስ.ኤስ) ጥናቶች ያረጋግጣል (Fouriezos et al., 1978) ፣ ዘግይተው የመላመድ ባህሪን ማነሳሳትን የሚያሳዩ ናቸው ፡፡ ሱስን ይገልጻል ፣ እንዲሁም መሠረታዊውን የነርቭ ምልልሶችን ለይተው አላወቁም። እዚህ ላይ የኦፕቲጄኔቲክ ማጭበርበርን የምንጠቀመው ማጠናከሪያን በሚጀምርበት ጊዜ ለፋሲካል ዲ ኤን ኤ አመላካችነት የብቃት መስፈርት በቀጥታ ለመፈተሽ ብቻ ሳይሆን ወደ ሱሰኝነት ለመሸጋገር ጭምር ነው ፡፡

የኋለኛው የበሽታው ደረጃ አንድ አስገራሚ ምልከታ በጣም ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች ቢኖሩም የተጠቃሚዎች ጥቂቶች ብቻ ሱሰኛ ይሆናሉ (ዋርነር እና ሌሎች ፣ 1995 ፣ ኦብሪን ፣ 1997) ፡፡ የሰው ሱሰኞች አሉታዊ መዘዞች ቢኖሩም የአደንዛዥ ዕፅ መጠጣቸውን ይቀጥላሉ (የአሜሪካን የሱስ ሱስ ሕክምናን “የሱስን ትርጓሜ ፣” DSM5 ፣ የአሜሪካ የሥነ-አእምሮ ማህበር ፣ 2013) ፣ በተለምዶ ብዙውን ጊዜ ከሚዘገዩ ማህበራዊ እና ስነልቦናዊ ሽንፈቶች ጋር ይዛመዳል ፡፡ በተመሳሳይ ሁኔታ በአይጦች ውስጥ ቢያንስ ከአምስት እንስሳት መካከል አንዱ የኮኬይን ራስን በራስ ማስተዳደር ከሚወስዱ በኋላ በመጨረሻ ሱሰኛ ተብለው ይመደባሉ (Deroche-Gamonet et al., 2004, Kasanetz et al., 2010; ግን ጆርጅ እና ሌሎች, 2014 ን ይመልከቱ). ምንም እንኳን አሉታዊ መዘዞች ቢኖሩም የአደንዛዥ ዕፅን መቀበል ጽናት ወደ የፍጆታ መርሐግብር ቀለል ያለ ቀስቃሽ ማነቃቂያ በማስተዋወቅ በአይጦች ውስጥም ሊመሰል ይችላል ፡፡ የሰው ልጅ በሽታ በጣም የተወሳሰበ ቢሆንም ቅጣትን ከምግብ ጋር ማዛመድ የሱስ ዋና አካል ቀጥተኛ ሞዴል ነው ፡፡

እዚህ, የኬኬን, የሱዛር እና የራስ-መነፅር እራስን መቆጣጠር የሚያስከትለውን መዘዝ ለመገመት አነስተኛ የምግር ጫጫታ ተጠቅመን ነበር. በተጨማሪም የነርቭ ሴል ራስን ማነቃነቅ (ናይትሮን) ራስን ማነቃነቅ (ፐርሰንስ) የሚመስሉ ሁለት ጎጂ ልማዳዊ ድርጊቶችን ያመጣል.

ውጤቶች

የልብ ወለድ እንቅስቃሴን ለመቆጣጠር ክሬዲት-ኢንዛሊቲቭ adeno-associated virus (AAV) የተባለውን ቫይረስ በተሰቀለ የተከፈተ የንባብ ክፈፍ (DIO) CHR2 የተሻሻለ ቢጫ ፍሎረሰንት ፕሮቲን (eYFP) ጋር ተዋህዷል (Atasoy et al., 2008, Brown et al., 2010) ወደ DAT-Cre አይጦች VTA ውስጥ ፡፡ በተጨማሪም VTA ን ለማነጣጠር የኦፕቲክ ፋይበር ተተክሏል (CHR2, ይመልከቱ የሙከራ ሂደቶች). ልዩነት CHR2 መግለጫው የተረጋገጠው eYFP በቲዩሰር ሃይድሮክሳይስ (ኤንአይፒ) አማካኝነት ለዲኤምፕሬሲ (ኤንዲኤፍ)ምስል 1ሀ). 

በመጀመሪያ ፣ የሌዘር ማነቃቂያ ፕሮቶኮልን ለመመስረት አይጦች በእያንዳንዱ (1 ፣ 2 ፣ 8 ፣ 32 ፣ 60 ወይም 120 ፍንዳታ) የተለያዩ የላዘር ማነቃቂያዎችን ያስነሳውን ንቁ ምሰሶ የሚጫኑበት በሚሠራበት ሳጥን ውስጥ እንዲቀመጡ ተደርጓል ፡፡ ሁለት ክፍለ-ጊዜዎች. በፋሲካዊ የእሳት ማጥፊያ ንድፍ ለመምሰል (ሃይላንድ እና ሌሎች ፣ 2002 ፣ ማሜሊ-ኤንቫል እና ሌሎች ፣ 2006 ፣ ዣንግ እና ሌሎች ፣ 2009) በተለምዶ በተፈጥሮ ሽልማት የተፈጠረ (ሹልትስ ፣ 1998) ፣ የፍንዳታ ማነቃቂያ እንጠቀም ነበር ፡፡ አንድ ፍንዳታ አምስት ሌዘር ጥራጥሬዎችን በ 4 ሚሰ በ 20 Hz ያካተተ ሲሆን በሰከንድ ሁለት ጊዜ ተደግሟል ፡፡ አይጦች በጨረር ማነቃቂያ እንደ ፍንዳታ ተግባር የእነሱን ምላጭ-ግፊት ባህሪን እንደላመዱ እና የተቀበሉትን አጠቃላይ ፍንጮችን በመቆጣጠር ()ምስል 1ለ) ይህ ባሕርይ ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶችን ራስን ማስተዳደርን የሚያስታውስ ነበር ፣ በአንድ ጊዜ የመፍሰስ መጠን ሲለያይ (ፒያዛ እና ሌሎች ፣ 2000) ፡፡ ለቀጣዮቹ ሙከራዎች በግማሽ-ከፍተኛ ቁጥር ፍንጮችን በማምጣት በእያንዳንዱ አንጓ ማተሚያ 30 ፍንጮችን ለማስተዳደር መርጠናል (ምስል 1ለ) የኤች.አይ.ምስል 1ሐ).

በተከታታይ 12 ቀናት ውስጥ አይጦች በ 80 ሰዓት ውስጥ ቢበዛ 2 ጊዜ ያህል ራሳቸውን እንዲያነቃቁ ተፈቅዶላቸዋል ፡፡ አይጦች የሌዘር ማነቃቂያ ፍጥነትን በፍጥነት ጨምረዋል ፣ የአንድ ክፍለ ጊዜ የመጀመሪያ ሰዓት ከማለቁ በፊት 80 የሌዘር ማነቃቂያዎችን (ኤል.ኤስ.) ደርሷል (ቁጥር 1D እና 1E). በንቃት እና እንቅስቃሴ-አልባው መሃከል መካከል ያለው ልዩነት በፍጥነት ተገኝቷል እና በቋሚ የሬንጅ ሬንጅቶች ጭማሪ (FR1, 2, 3) መርሃግብሮች ቁጥር ከፍ ()ቁጥር 1F እና 1G). የዲታ-ክሎኒክስ ወይም ጂ-አሚኖቢይቲክ አሲድ (GABA) ኒውሮንስ (GAD-Cre + አይጦች) ን በመጠቀም የ ChAT-Creice ወይም የኬልቲክ ሙከራዎችን በመጠቀም ቁጥጥር / ቁጥጥር / ቁጥጥር እና ፍጥነ- ክፍለ ጊዜዎች. ይህ ደግሞ በድህረ ማጽደቂያ የተተገበረባቸው ሁለት ፍጥረታት እንስሳት (VTA) በ ChR2-eYFP አልታከለም (ያልተታየ) ነው. በተጨማሪም በንቃት እና ንቁ ያልሆነ መንቀጥቀጥ መካከል ምንም ልዩነት አልተገኘም (ስዕሎች S1A እና S1B).

የዲታ-ክሬቭ + አይጥ ሌዘር በተደጋጋሚ ጊዜ በጨረቃ ማሞገሻው ላይ ከሚያስፈልገው በላይ በተደጋጋሚ ተደግሟል. በእርግጥ እንደነዚህ ያሉት "እርባናቢል" ንቁ አንጓዎች ከሁሉም የንቁ የማህሊን ማተሚያዎች (ዊንጌሊን ማተሪያዎች) ከ xNUMX% በላይ ሊቆጠሩ ይችላሉ (ምስል S2ሀ) እና ተከስቷል- እንደ ክፍለ ጊዜዎች (በሌሉ እና በሌዘር ጨረር)ስዕሎች S2B እና S2C). ይህ ነጠላ ባህሪ በግዜው ጊዜ የተደገፈ እና በስሜታዊ ምላሸቶችን የሚያንፀባርቅ ሊሆን ይችላል.

በአንድ ላይ ተሰባስቦ በ VTA DA የነርቭ ሴሎች ጠንካራ መስዋእት ምላሽ ይሰጣል.

በቫይኒን የ VTA DA Neuron እራስ-ማነጣጠጥ መለዋወጥ

ባህሪን ለማጠናከር ሱስ በሚያስይዙ መድኃኒቶች ላይ በተመሰረቱ በተመሳሳይ የአንጎል ወረዳዎች ላይ የ VTA DA ኒውሮን የራስ-ማነቃቂያ ጥገኛ አለመሆኑን ለመፈተሽ ወዲያውኑ ራስን ከማነቃቃት ክፍለ-ጊዜዎች በፊት ኮኬይን በውስጣችን (ip) በመርፌ ቀድተናል (ለ 45 ደቂቃ በሌዘር ነፃ መዳረሻ ፣ ምስል 2ሀ) በመነሻ መስመር ላይ በደንብ የሰለጠኑ እንስሳት በ FR400 መርሃግብር መሠረት በ 85 ደቂቃ ውስጥ 45 ኤል.ኤስ.ኤን ለማግኘት ወደ 3 ጊዜ ያህል ተጫን ፡፡ ከኮኬይን መርፌ በኋላ አፈፃፀሙ በከፍተኛ መጠን በመጠን በሚመካው መጠን ወደ 30 ኤል.ኤስ. ወደ 100 ሊቨር ማተሚያዎች በከፍተኛ መጠን ቀንሷል (ምስል 2ለ) ይህ መዘጋት በክፍለ-ጊዜው የመጀመሪያ 30 ደቂቃ ውስጥ በጣም የታወቀ ነበር ፣ የመድኃኒት ፋርማሲካዊ አነቃቂነትን ያንፀባርቃል (ምስል 2C). ይህ ሙከራ የሚያመለክተው በመርህ-ነክቲክ ራስን የማነቃነቅ እና በመርዛማ ነርቭ ዑደትዎች ውስጥ የኮኬይን ድርሻ በማጠናከር ነው.

የኦፕቲጄኔቲክ ራስን ማነቃቃትን ከአደገኛ መድኃኒቶች ጋር ለማወዳደር በሚቀጥለው ጊዜ አይጦች ከብዙ ሳምንታት በኋላ መነሳታቸውን ተከትሎ ወደ VTA DA ነርቮች ራስን ማነቃቃት ይመለስ እንደሆነ እንጠይቃለን ፡፡ ከኩሽ ጋር የተዛመደ መድሃኒት መፈለግ የመልሶ ማቋቋም ሞዴል ስለሆነ (ኤፕስታይን እና ሌሎች ፣ 2006 ፣ ሶሪያ እና ሌሎች ፣ 2008 ፣ ቦስቴርት እና ሌሎች ፣ 2013) ፣ አይጦችን ካለፈው ራስን ከ 30 ቀናት በኋላ ተመልሶ ወደ ኦፕሬተር ክፍሉ አስገባን- ንቁ ማንሻ መጫን አሁን የምላሽ መብራቱን ያስነሳበት ማነቃቂያ ክፍለ ጊዜ ያለ ሌዘር ማነሳሳት (ምስል 3ሀ). በጠንካራ ነጠብ የጠነከረ ጠቋሚዎች በከፍተኛ ደረጃ በሚንቀሳቀሱ የማተሪያ ማተሪያዎች የሚታዩ ጠንካራ ጥንካሬ ያላቸው የሂሳብ ባህሪይ በሂደት ላይ ብቻ በግልጽ የሚታየው በ eYFP-CHR2 በ VTA DA ነርቮች ውስጥ (DAT-Cre + ግን አይደለም DAT-Cre− አይጦች ፣ ምስል 3B).

ቀደም ሲል የተደረጉ ጥናቶች DA D1R ን በሚገልጽ የ NAc ነርቮች ንዑስ ዓይነት ውስጥ ኮኬይን በሚያመነጩት በኩዌይ በተዛመደ እንደገና መመለስ እና በሲናፕቲክ ፕላስቲክ መካከል ያለውን የመነሻ ትስስር አሳይተዋል (Pascoli, Terrier et al., 2014). ስለዚህ ፣ ይህንን የመለዋወጥ ችሎታ (ፕላስቲክ) ፕላስቲክን ለመገምገም ፣ የተሻገሩን DAT-Cre አይጥዎችን ፈጠርን Drd1a-tdTomato አይኤክስ በ NAC ውስጥ መካከለኛ መጠን ነጠብጣብ የነርቭ ሴረንስ (MSNs) ን ንዑስ አካል ለመለየት. ከፍላጎቱ ይልቅ የ NAC ስብሮች ተዘጋጅተው በ D1R-MSN ላይ ቀይ የ VTA DA ነርቮች ከኮሌክስ-ቻትሮክስ-ኤይድኤፒምስል 3ሐ) የሙሉ ሴል ጠጋኝ-መቅረጫ ቀረጻዎች ex vivo ለ AMPAR ለተነጠቁ ልጥፎች (AMPAR-EPSCs) እና ለተጨመረው የ AMPAR / NMDAR ጥምርታ የአሁኑን የቮልቴጅ ግንኙነትን ያሳያል (ቁጥር 3ዲ እና 3 ኢ) ፣ በ D1R-MSN ውስጥ ግን በ D2R-MSN ውስጥ አይደለም ፡፡ ከዚህ ቀደም ከኮኬይን ራስን ማስተዳደር ከተላቀቀ በኋላ የተገኙት ተመሳሳይ ግኝቶች የግሉአ 2 እጥረት እና ኤኤምአርአሮችን የያዙ ግሉአ 2 ን በ D1R-MSNs ላይ በተለየ ግብዓት (ፓስኮሊ ፣ ቴሪየር እና ሌሎች ፣ 2014) ላይ የተካተቱ መሆናቸውን ያመለክታሉ ፡፡

ምንም እንኳን ቅጣት ቢደርስበትም እራስን ማነሳሳት

ምንም እንኳን አሉታዊ መዘዞች ቢኖሩም ንጥረ ነገር መጠቀሙ ሱስ የሚያስይዝ ወሳኝ መገለጫ ነው (የ DSM5 ፍቺን ፣ የአሜሪካን የአእምሮ ህክምና ማህበር ፣ 2013 ን ይመልከቱ) ፡፡ በኮኬይን ራስን ማስተዳደር መርሃግብር ውስጥ የተተከለው የኤሌክትሪክ ንዝረት ኮኬይን የሚያጠፋበት የአይጥ ሞዴሎች ተመስርተዋል (ደሮቼ-ጋሞኔት ወ ዘ ተ. ፣ 2004 ፣ Pelloux et al., 2007 ፣ Pelloux et al. ፣ 2015 ፣ ቼን እና ሌሎች ፣ 2013) ፡፡ በአንዳንድ እንስሳት ውስጥ ፍጆታ ፡፡ የመጀመሪያ ተጋላጭነትን (ማግኛ) ከ 12 ቀናት በኋላ አይጦች በ FR3 ተጨማሪ ሶስት ጊዜ እንዲኖራቸው ተፈቅዶላቸዋል ነገር ግን በተቀነሰ ክፍለ-ጊዜ (60 ደቂቃ ወይም 40 ወሮታ ከፍተኛ) ፡፡ እነዚህ ሶስት ክፍለ-ጊዜዎች ለቀጣዮቹ አራት ክፍለ-ጊዜዎች መነሻ ሆነው ያገለግሉ ነበር ፣ እያንዳንዱ ሶስተኛ የሌዘር ማነቃቂያ ከእግር አስደንጋጭ ጋር ተጣምሯል (500 ms; 0.2 mA) በልብ ወለድ ትንበያምስል 4ሀ). የመንገድ ውዝግብ ከፍተኛነት እና ቆይታ ለሻሮዝ ሽልማትን ሙሉ በሙሉ ለማፅዳት ተስተካክሏል (ከዚህ በታች ያለውን መረጃ ይመልከቱ). የቅጣት መርሃ ግብሩ ሁለት ተቃራኒ ባህሪይ ምላሽ (ዎች)ምስል 4B). አንዳንድ አይጥዎች በፍጥነት ሲመለሱ ምላሽ መስጠት አቆሙ (ሌቀሳ ስሜትን በመባል የሚታወቀው) ሲሆን ሌሎቹ ግን ከፍተኛውን የላቲር ማነቃነቅ (laser stimulus) ለመመለስ እና ለቅጣት "የማይቻሉ" ተብለው ሊወሰዱ ይችላሉ. ሁለቱ ጥቃቅን እንስሳት በአራቱ የፍርድ ጊዜዎች መጨረሻ ላይ ሙሉ በሙሉ ብቅ አሉ (ምስል 4C). "ተከላካይ አይጥል" ("ርኩስ የሆኑ አይጦች") የጨረራ ማነቃቂያዎችን (ከ 20% ቅናሽ ያነሰ) ጠብቆ በማቆየት "ተባይ አይጥ" ("ሚዛናዊ አይጥ") መጠን ከ "80% በእነዚህ መስፈርቶች አንድ እንስሳ (ግራጫ መጥረቢያዎች) ብቻ ሊመደቡ አልቻሉም. ይህ ግኝት በከፊል በአብዛኛው አይጦች ውስጥ የተከሰተው አሉታዊ ተጽእኖ ቢኖረውም እንኳን የ VTA DA ነርቮቶችን በራስ-ማነጣጠር የሚያነሳውን አስገዳጅ የጨጓራ ​​እንቅስቃሴ ያሳያሉ. እንደ ቁጥጥር, እራሳቸውን ከሚያነቃቃው ቅጣት ጋር ተያያዥነት ላላቸው ቅጣቶች ተቋቁሞ የነጻ እርባታ ወይም የነፍስ ማጥፊያ ቡድን ውስጥ, ኖክሲቭስ ተኩሱ ከጅል-ስፕሌይ ሙከራ ጋር ይገመገማል. ተጎጂውን እና ተከላካይ በሆነው ሞቃታማ ውሃ ውስጥ ጅራት ውስጥ የተጠጋውን ጭራ ለመገላገል በጊዜ ማብቃት ላይ ምንም ልዩነት የለም (ምስል S3).

ከዚያ በኋላ በፕሮግራማችን ውስጥ, ምንም እንኳን አንድ የተለየ ባህሪ ከመግዛቱ በኋላ የግድ ቅነሳን ሊተነብይ ይችል ነበር. ጥንቃቄ የተሞላበት እና የመቋቋም ችሎታ ያላቸው አይጦች በጊዜ መርሐ-ግብሮች ውስጥ አንድ አይነት ገባሪ እና እንቅስቃሴ-አልባ ማቆሚያዎችን አደረጉ እና ሁሉም አይጦች እስከ ከፍተኛ ቁጥር 80 LS (ስዕሎች S4A እና S4B), በተመሳሳይ ጊዜ (ስዕሎች S4A እና S4C). በሁለቱ ንዑስ ህዝቦች ውስጥ እጅግ በከፊል የለውጥ ንዝረት ጥራቱ እጥፍ አልነበረም (ቁጥር 4D እና S4D), የመግቢያ ክፍለ ጊዜ ሲያበቃ በሚቀጥሉት ጸረ-ጆሮዎች (ጆርጅ ማወዛወዝ) ከመጀመሩ በፊት የነርቭ ሽኩቻዎች ቁጥር በጣም ከፍ ያለ ነውቁጥር 4E እና S4ሠ) ይህ ባህሪ በማግኘቱ ወቅት የተሻሻለ እንደመሆኑ መጠን ከተፈጥሮ ውስጣዊ ግፊት ጋር አብሮ ሊሠራ ይችላል (Economidou et al, 2009, Broos et al., 2012, Jentsch et al., 2014) ፣ የቅጣትን መቋቋም በማቋቋም ረገድ ፡፡ በተጨማሪም ለፕሮጄኔቲክ ማነቃቂያ ተነሳሽነት (ሪቻርድሰን እና ሮበርትስ ፣ 11) በቁጥር አንድ የተስተካከለ ሬሾ ሙከራ በቀን 1996 ተደረገ ፡፡ ተከላካይ አይጦች በስሜት መለዋወጥ ለአይጦች በስታቲስቲክስ የማይለይ የመለያ ነጥብ አሳይተዋል (ምስል S4ረ).

ለኮኬን ቅጣትን የመቋቋም ችሎታ እንጂ ለስኬቱ አይደለም

ምንም እንኳን ጎጂ መዘዞዎች ቢኖሩም የፍላጎት አመላካች ተነሳሽነት / ግፊት / ግፊት / ግፊት / በመጨመር ሱስ የሚያስይዝ መድሃኒት መውሰድ እንደሚችል መገመት ይችል እንደሆነ ፣ አዲስ የአይጦች ቡድን ለ 12 ቀናት የኮኬይን ራስን ማስተዳደር አል underል ፡፡ ለኮኬይን ራስን ማስተዳደር ማግኛ የሙከራ መለኪያዎች በግዢው ወቅት በ 80 ሰዓት ውስጥ ወደ ከፍተኛው 4 ኮኬይን እና ከአራቱ የቅጣት ጊዜያት በፊት ባሉት ሦስት የመሠረታዊ ክፍለ-ጊዜዎች ውስጥ በ 40 ሰዓት ውስጥ ወደ 2 ኢንሱሶች ተወስነዋል (ቁጥር 5A እና S5ሀ). በድጋሚ የኤሌክትሪክ መንቀጥቀጥ በሚያጋጥምበት ጊዜ ሁለት ቡድኖች የኮኬይን ሽልማት ካደረጉ በኋላ ብቅ ብለዋል. በእርግጥ, ከ 5 አይጦች ውስጥ 22 ከዳች (NALXX decreasing from baseline) መጠን (ከ 20% ቅናሽ ያነሰ ነው) የተሰራ ሲሆን, 17 ደግሞ ሚስጥራዊነቱ (ከ 80% የበለጠ ቅናሽ) እና አንድ እንስሳ በ (13 በቀን 19 ውስጥ) ውስጥ አላለፈም ()ምስል 5B). ከዚያም የቅጣት ተቃውሞን ባህሪ ትንበያዎችን ተመለከትን. በሁለቱ ቡድኖች መካከል የሚታየው የኩላሊት ብዛት, የመብቃቱ መጠን, እና ንቁ ወይም የቀዘቀዘ ማገዶዎች ቁጥር የተለየ አልነበረም (ስዕሎች S5B-S5D) እና መስራትዎ ተመሳሳይ ነበር (ምስል S5E). በተለዋዋጭ የለውጥ ማይልስ ግዜ በስፋት ማሠራጫዎች ውስጥ የነበረው ስርጭቱ ምን ያህል የተለየ ነበር. በመጀመሪያዎቹ አራት ክሮች ውስጥ ተጣጣፊ እና ተባይ እርኩስ በሆኑ የሂደት ጊዜዎች ውስጥ በየጊዜው የሚቀያየር ኃይለኛ ሽፋን በመደበኛነት የቀነሰ ሲሆን በተረቀቀው መጨረሻ ግን ተባእት አይነቶችን ብቻ ይይዛል.ቁጥር 5C እና 5D እና S5ረ). በተቃራኒው, ተከላካይ አይጥ ያላቸው ፍጥረታት ጠቅላላውን የጠብታ ሰፊ ማተሚያዎች ()ቁጥር 5C እና S5D), በተለይም በመጨረሻው ሩብ ጊዜ ውስጥ (ምስል 5መ). ከዚህ በፊት ከኤቲኤ የነርቭ ሴል ሴል ሴል ሴሎች ጋር ሲነፃፀር በሚመሳሰል መልኩ ከዚህ ጋር ተመሳሳይነት ባለው መልኩ (ከላይ ያለውን ይመልከቱ), በቅድሚያ የጊዜ ገደብ ውስጥ ያሉትን የማይታወቁ ማተሚያዎች ከኮኬይን ጋር አይታዩም, በአብዛኛው መድሃኒቱ DA ደረጃዎች ጨምረዋል. ይሁን እንጂ "ከኤድኤን ኤንድ ውስጣዊ ግኝት" ቀደም ብሎ በተደረገው የአጭር ጊዜ የለውጥ ስርጭት ስርዓት ላይ ተመሳሳይ የሆነ ዝግመተ ለውጥ መሰረት በማድረግ ተመሳሳይ ድምዳሜዎች ሊሳቡ ችለዋል. የእኛ ምልከታዎች የሚያሳዩት ጥራቱን የለውጥ ንዝረትን ማሰራጨት አደገኛ ዕፅ አሉታዊ ውጤቶች ቢኖሩም.

በመጨረሻም የሽልማት ሽልማትን ለመጨመር በሚያስችል የተሻሻሉ አይጦችን አማካኝነት ሙከራውን ደጋግመነው ነበር. አንዴ ቅጣቱ ከተከፈተ በኋላ ሁሉም አይጦች የሱዛሩን (የሱዛር)ምስል 5E), ይህ መርሃግብር ያልተፈፀመ የተፈጥሮ ሽልማት መጨመርን ያቃልላል, ሆኖም ግን ሱስ የሚያስይዙ መድሃኒቶችን ወይም ጠንካራ የኤልን ሞትን (ማባዛትን) ማነቃቃትን ለመለየት ያስችላል.

እነዚህ ውጤቶች አንድ ላይ ተጣምረው እነዚህ ውጤቶች በሴት ዘር ቅንጣቶች (68%) ውስጥ ቅጣትን የመቋቋም እድልን እንደሚደግፉ ያሳያሉ. በተመሳሳይ ሁኔታ ከኮኬን ሰራዊት (SA) በኋላ አንዳንድ አይጦች ቅጣትን የመቋቋም እድልን (23%) ቀንሶባቸዋል, ከዚያ በኋላ ከሳራሮስ በኋላ ግን በጭራሽ አይታወቅም.ምስል 5ረ).

አሉታዊ መዘዞች ቢኖሩም በራስ አስተዳደር ውስጥ ለመፅናት ውሳኔውን ሊቆጣጠር የሚችል የአንጎል አካባቢን ለመለየት በመጀመሪያ የቅጣት ክፍለ ጊዜ በ 15 ውስጥ ፈጣን ጅን cFos እንዲገለጥ ያነሳሳውን የነርቮች ቁጥር በመቁጠር በመጀመሪያ ደረጃ አጠቃላይ “የነርቭ እንቅስቃሴን” ተቆጣጠርን ፡፡ የተለያዩ ክልሎች. የመጨረሻው የቅጣት ክፍለ ጊዜ ካለቀ በኋላ አይጦች በተፈጥሯዊ ሁኔታ ከ PFA 90 ደቂቃዎች ጋር ተቀባ ፡፡ የተቀበሉት አስደንጋጭ አደጋዎች ምናልባትም የሚከሰቱትን አስደንጋጭ ውጤት ለመቆጣጠር ቁጥጥሩ ቡድኖቹ ደንቆሮ እንስሳትን ፣ እንዲሁም ተጋላጭ ወይም ተከላካይ አይጦችን ያያዙ ነበሩ ፡፡

በአብዛኛዎቹ የተመረጡ ክልሎች ውስጥ, የ cFos-positive ነርቮኖች ቁጥር ከአይነተኛ አይጥ ቅጠል ጋር ሲነፃፀር ከሚደርስባቸው አጥንት ውስጥ በጣም ከፍተኛ ነው. ሁለት ዓይነት ምላሽዎች ተገኝተዋል, እነሱም ቅድመቢክ ኮርፕ (ኤፍ.ኢ) እና የካልኩለስ (ኦፌሲ) ምሳሌዎች ናቸው. በ PL ውስጥ በመቋቋም ችሎታ ውስጥ የሚገኙ ኮፊስ-ነጭ ሕዋሳት እና አሜከላ መቆጣጠሪያዎ ተመሳሳይ ተመሳሳይ ጭማሬዎች አግኝተናል. በኦፍኮ (ኦፍኮ) ውስጥ ግን ይህ ጭማሪ በፀረ-ተባይ ውስጥ ብቻ ሳይሆን ተጓዳኝ አዋቂዎችቁጥር 6A እና 6B). ይህን ልዩነት ለመለካት, ሁሉም መረጃዎች በመጀመሪያ ደረጃ ላይ በሚገኙ እንስሳት ውስጥ ለመግለፅ መደበኛ እንዲሆኑ ተደርገዋል. ከዚያም, ጥምርው የተሰነዘረው ጠቋሚው ተጣጣፊው ተያያዥነት ባለው ተጎጂ እና ተያያዥነት ባለው ተያያዥነት ላይ ነው_cfos = (R / S) / (YR / YS), ምስል 6ለ) ይህ የአሠራር ሂደት የመቋቋም አቅምን ፣ ኦፌኮን እና ቪቲኤን የሚቋቋሙት በችግር ውስጥ ባሉ አይጦች ውስጥ አይደለም እንዲሁም በሁለቱም የተሳሰሩ መቆጣጠሪያዎች ውስጥ ብዙም ልዩነት የሌለባቸው ክልሎች ናቸው (በእውነቱ ተመሳሳይ ዝቅተኛ የ CFos- አዎንታዊ ነርቮች) . በጨረር የሚያነቃቁ የነርቭ ሴሎች አካባቢ በመሆኑ ቪቲኤን መፈለግ አያስገርምም ፡፡ ይህ የ ChR2 ማነቃቂያ cFos ማግበርን እንደሚያሳየው ከቀደመው ሪፖርት ጋር የሚስማማ ነው (ሎቦ እና ሌሎች ፣ 2010 ፣ ቫን ዴን ኦቨር et al. ፣ 2013) ፡፡ ዝቅተኛ ሬሾ_cfos (ለምሳሌ ሴአ እና ፒኤግ) ውስጥ በሚሰሩባቸው ክልሎች ውስጥ እንቅስቃሴው ተመሳሳይ ነው. ሪፖርቱ_cfos እንቅስቃሴው በጫጭ አየር መቆጣጠሪያዎች ከፍተኛ ልዩነት ሲኖር (እንደ PL, ምስል 6ለጠቅላላው ውጤት ጥምር_cfos መረጃ). በፀጉርና በሱኪን መቋቋም የሚችሉ ፀጉሮች ውስጥ ተመሳሳይ የ cFos መግለጫው በእግር መጨፍጨፍ ምክንያት የሚነኩ እና ለቅጣት እምብዛም የተጋለጡ ነበሩ. አንድ ላይ ተጣምሮ ከፍተኛ መጠን_cfos በኦፌሲክ (ሲፎንቶክሲ) እንደታየው በዚህ ክልል ውስጥ የነርቭ እንቅስቃሴዎች ቅጣትን ከመቋቋም ጋር የተቆራኙ እና ወደ ሱሰኞች ሽግግር ይደግፋሉ.

ቅጣትን በሚቋቋሙ አይጦች ውስጥ በኦፌኮ ውስጥ የጨመረው የነርቭ እንቅስቃሴ ንጣፎችን ለመለየት ፣ ካለፈው የቅጣት ጊዜ በኋላ የ ‹‹P›› እና የ‹ L-OFC ›24 ሰዓቶችን ቁርጥራጭ አዘጋጀን ፡፡ በቀዳሚዎቹ ሙከራዎች ውስጥ የሁለቱ ክልሎች በጣም የተለዩ የ c-ፎስ አገላለፅ በመሆናቸው ነው የተመረጡት ፡፡ በጠቅላላው የሕዋስ ቅጂዎች ውስጥ የአሁኑን መጠን (ከ 0 እስከ 600 ፒኤኤ) በመጨመር የተገኘውን የድርጊት አቅም (ኤ.ፒ.) ብዛት በመቁጠር የነርቭ የነርቭ ተነሳሽነት በቁጥር ተለይቷል ፡፡ እነዚህ ቀረጻዎች ተጋላጭ ከሆኑ አይጦች (እና ከነሱ ጋር የተያያዙት ቁጥጥር) በፒራሚዳል ኒውሮኖች ውስጥ ዘላቂ ስሜት ቀስቃሽ እና ተጋላጭ ከሆኑ አይጦች ጋር ሲወዳደሩ (ምስል 7ሀ). የተቀረጹ የነርቭ ሴረኖች የማረፊያ ማሽተት (RMP) በሙከራ ቡድኖች መካከል የተለየ አልነበረም (ምስል 7B). እነዚህ ውጤቶች በ PL ውስጥ ያሉ የነርቭ ሴሎች በቅን ልቦና ተስተካክለው በቀጥታ ከተጋለጡ ፈንሾችን ቁጥር ጋር በቀጥታ የሚዛመዱ ሲሆን ምናልባትም ቅጣትን ለመቃወም በሚደረገው ውሳኔ ላይ ሊሆን ይችላል. ይህ በአብዛኛው ከዚህ በፊት በነበረው እግር ላይ በእግር የሚዘወተሩ የነርቭ መነቃቃቶች መንስኤ የሚመስሉ አሉታዊ ግብረመልስ ማስተካከያን ያሳያል. በተቃራኒው የሊ-ኦኤን (ኒውክሊን) የነርቭ ሴሎች በጣም የሚደንቁ ናቸው. ከጎጂ አይኖቹ የነርቭ ሴሎች ውስብስብነት ከተራኪ አይጦች ይልቅ የእግር ፍንዳታ ከሚያስከትለው ተጽእኖ አልለይምቁጥር 7C እና 7D). ይህ የበፊቱ የኦርኮን የነርቭ ሴሎች እንቅስቃሴ የ cFos (የፎኮስ) አጽንኦት ሊሆን ስለሚችል ለቅጣት ተቃውሞ ሊያነሳ ይችላል.

በተሻሻለው የኦፌኮ ኒውሮን ተነሳሽነት እና ቅጣትን የመቋቋም ችሎታን ለመፈተሽ DATADD (የዲዛይን መድኃኒቶች ተቀባዮች ተቀባዮች በልዩ ሁኔታ የሚንቀሳቀሱ ናቸው ፡፡ CamKIIα-hM4D) ፡፡ምስል 8ሀ). ከኦፌሲ (ኦ.ሲ.) ውስጥ አሲድ ክሎሪቶች, የ CNO (የ clozapine-N-oxide) የመጠጥ ውኃ ማቀነባበሪያዎች, የጂአርካይ ሰርጦች በአብዛኛው ወደ መካከለኛ ደረጃው ያዘለ, ባሪየም (በባ²⁺), ያልታለጥ የፖታስየም ማሰራጫዎች (ምስል 8B). የ CNOም የግቤት / ውፅዓት ኩርባ በቀኝ በኩል ተለውጧል (ምስል 8C). በ (OFC) ውስጥ በ AAV1 / CamKIIα-hM4D-mCherry ውስጥ በ DAT-Cre + አይጥ ውስጥ የተጠቃምስል 8መ) ከ ‹የቅጣት መርሃግብር› ጋር ሁለት ተከታታይ ብሎሎችን ተከትሎም DA ኒውሮሮን የራስ-ማነቃቂያ ዘይቤን አግኝቷል ፣ የመጀመሪያው በ CNO ፊት እና ሁለተኛው ያለ CNO ፡፡ ሁለቱ ብሎኮች ያለ ቅጣት በ 6 ቀናት ተቋርጠዋል (ምስል 8E). የመጀመሪያውን የቅጣት ማብቂያ መጨረሻ, በ CNO መገኘት ላይ, ከ 5 አይጦች ውስጥ 16 ብቻ ነበሩ የሚባሉት (ምስል 8F, ግራ ፓን). በተቃራኒው ያለ የኦፌቲን መቆራረጥ, በሁለተኛው የቅጣት ጊዜ ውስጥ, 14 ከ 16 ውስጥ "Xri" ("resistant") ተብለው ተመርጠዋል.ቁጥር 8F, ቀኝ ቅንፍ, እና 8G). በሌላ አነጋገር የኒኖው አኩሪ አተር ከነዋሪዎቹ ውስጥ ቀደም ሲል ከተመረጡት የ 34 አይጦች ጋር ሲነፃፀር (የቡድን ማወዳደር, ምስል 8H) እንዲሁም ያለ CNO (በቡድን ማወዳደር) ከመጀመሪያው የተመሳሳይ ሰዎች ስብስብ ጋር ይመሳሰላል. በመጨረሻም, ለችግር ከሚቆጠሩት ዘጠኝ አጥንት የተቀላቀለው ዘጠኝ አኩሪ አተር ወደ ኮምጣጤ ውኃ ውስጥ በመጥለቅ የጅራት ጅራቱን ወደ ኋላ መለወጥ አልቻለምምስል 8እኔ).

አንድ ላይ ተጣብሮ ይህ ሙከራ በኦክቲክ የፒራሚል ኒየኖች እንቅስቃሴ በንጥረኞች ሱስ ወደ ሽግግር ሽግግር ዋናው ገጽታውን የሚያመለክት አሉታዊ አሉታዊ ተፅዕኖዎች ቢኖሩም ውሳኔውን እንዲቀጥል ያበረታታል.

ዉይይት 

በቅርቡ የታቀደው ሱስ አምሳያ በበሽታው መሻሻል ላይ ሶስት ደረጃዎችን ይለያል-አልፎ አልፎ የመዝናኛ ዕፅ አጠቃቀም ፣ የተጠናከረ ፣ ቀጣይነት ያለው ፣ የጨመረ የአደንዛዥ ዕፅ አጠቃቀም እና በመጨረሻም ከቁጥጥር ማጣት ጋር ተያይዞ አስገዳጅ አጠቃቀም (ፒያሳ እና ደሮቼ-ጋሞኔት ፣ 2013) ፣ ግን ይመልከቱ ጆርጅ እና ሌሎች ፣ 2014) ጥናታችን እንደሚያሳየው በአንጻራዊነት ፈጣን በሆነ የጊዜ ሂደት ይህንን እድገት ለማራመድ የ VTA DA ነርቮች ማነቃቃት በቂ ነው ፡፡

በተፈጥሮ የተከሰተ ፍንዳታ-ተኮር ዘዴን በመኮረጅ የኤ.ዲ.ኤን ውጤታማ በሆኑ ልቀቶች እንደ ኤንኤች ባሉ ባሉት የ VTA ክልሎች ውስጥ ይነሳል (ባስ እና ሌሎች ፣ 2010) ፡፡ በ ‹ኤን ኤ› ውስጥ ያሉት ‹DA› ደረጃዎች እንዲሁ‹ አይጦች ›ቀጣዩ የኮኬይን ወይም የሄሮይን መመንጨት በራስ-ሰር እንደሚያስተዳድሩ ሁሉ ፣‹ ‹Wise et al. ፣ 1995) › ይህ በተጨማሪም ኮኬይን ፣ አይፒን በመርፌ ፣ ራስን ማነቃቃትን ሊያጠፋ ይችላል በሚለው ምልከታችን ይደገፋል ፡፡ ስለሆነም ፣ ‹ዳ ኒውሮን› ራስን ማነቃቃቱ በአሁኑ ጥናት ውስጥ በተመለከቱት የተለያዩ የምላሾች መጠን እንደተጠቆመው ኮኬይን ጨምሮ ከማንኛውም ፋርማኮሎጂካል ንጥረነገሮች በጣም ፈጣን ቢሆንም የአደንዛዥ ዕፅ ራስን ማስተዳደርን በጣም ይመሳሰላል ፡፡

የ VTA ን ነርቭ ነርቮችን በተመረጥን ጊዜ ዒላማ እናደርጋለን ፣ የእነሱ ኦፕቲጀኔቲክ ራስን ማነቃቃት የተለያዩ የአካል እንቅስቃሴ ያላቸው የሴሎችን ቡድኖች ያነቃ ሊሆን ይችላል ፡፡ ለምሳሌ ፣ በቅርቡ አንዳንድ DA የነርቭ ሴሎች ለአደጋ ማበረታቻዎች ኮድ እንደሚሰጡ ተጠቁሟል (ላሜል እና ሌሎች ፣ 2012 ፣ ጉናይዲን እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡ እነዚህ ሴሎች ወደ ኤም.ፒ.ሲ.ኤ. (ፕሮፌሰር) ያካሂዳሉ ፣ VTA DA ነርቮች ደግሞ ወደ ጎን ለጎን የ NAc shellል የሚያመላክቱ አዎንታዊ ማጠናከሮችን ያራምዳሉ (ላሜል እና ሌሎች ፣ 2012) ፡፡ በተመረጡ ኢላማዎች ራስን ማነቃቃትን እና እድገትን መገምገም አስደሳች ይሆናል (ጉናይዲን እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡ የእኛ ማወላወል ሁሉንም የ VTA DA ነርቮች ያነቃ ስለነበረ ፣ ልክ ኮኬይን በሁሉም የ ‹DAT› መግለጫ ነርቮች ላይ እንደሚሠራ ሁሉ አንዳንድ DA ነርቮች የማጠናከሪያ ትምህርትን እንደሚነዱ እና ሌሎች DA ነርቮች ደግሞ የመገለልን ትምህርት እንደሚነዱ መገመት ይቻላል ፡፡ የተጣራ ውጤት አሁንም የባህሪው ማጠናከሪያ ይሆናል ፡፡ ሆኖም “አስጸያፊ ነርቮች” ለተቃዋሚ ሂደት እንዲነሳሳ አስተዋጽኦ ሊያበረክት ይችላል (ኮብ ፣ 2013 ፣ ዊዝ እና ኮብ ፣ 2014) ፡፡

ከግዳጅ መታቀብ በኋላ ፣ ወደ አውድ እንደገና መጋለጥ ራስን ማነቃቃትን መፈለግን አስከትሏል ፣ የመድኃኒት መልሶ ማገገም የተቋቋመ የአይጥ አምሳያ ፡፡ በሚያስደንቅ ሁኔታ ከዋናው የነርቭ ፕላስቲክ ከኮኬይን ራስን ማስተዳደር ከወጣ በኋላ ከሚታየው የተለየ አይደለም (ፓስኮሊ ፣ ቴሪየር እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡ ይህ ቀደም ሲል በ VTA DA ነርቮች ውስጥ አንድ ዓይነት የኦፕቲካል ማነቃቂያ ወይም ሱስ የሚያስይዝ መድሃኒት የመጀመሪያ መርፌን የተቀሰቀሰ ተመሳሳይ የሲናፕቲክ ፕላስቲክን ሪፖርት ባደረገ ጥናት ላይ ይጨምራል (ብራውን እና ሌሎች ፣ 2010). ለሁሉም ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶች የተለመደ የመለዋወጥ ባሕርይ ያለው የሲናፕቲክ ማስተካከያዎች ንድፍ እየመጣ ነው ፡፡

የጥናታችን አንድ አስገራሚ ገፅታ በሁሉም እንስሳት ላይ አስፈላጊ ያልሆነ የተፈጥሮ ሽልማት ፍጆታን ለማደናቀፍ ጠንካራ ለሆነ አነቃቂ ማበረታቻ በምላሽ ላይ ዲክታቶሚ ነው ፡፡ በእኛ ሁኔታ ውስጥ ተከላካይ አይጦች ለሽልማት ራስን ለማድረስ እጅግ የላቀ ተነሳሽነት አላሳዩም ፣ ይህም በአይጦች ውስጥ ከኮኬይን ጥናት ጋር ይቃረናል (ፔሎክስ እና ሌሎች ፣ 2007) ፡፡ በአይጦች ውስጥ ቅጣትን የመቋቋም ባህሪ ጠቋሚ ግን ከ ‹‹D›››››››››››››››››››››››››››››››››››› +››››››››››››››››››››››››››››››››› ፡፡ የሽልማት ማቅረቢያ እስኪመጣ ድረስ መጠበቅ አለመቻል እንደ ልቅነት አመላካች ተደርጎ ሊታይ ይችላል (ዳሌሌ እና ሌሎች ፣ 5 ፣ ኦልምስቴድ ፣ 2011 ፣ ኤቨር et et al ፣ 2006 ፣ ዊንስታንሊ ፣ 2008 ፣ ላይቶን እና ቬዚና ፣ 2011) ፡፡ በራስ ተነሳሽነት ከብዙ ክፍለ ጊዜ በኋላ ብቻ የሚወሰድ ድንገተኛ መውሰድን አስተውለናል ፡፡ ይህ ቅጣትን መቋቋም (እና ለሱሰኝነት ተጋላጭነት በተጋላጭነት) ሙሉ በሙሉ ተፈጥሮአዊ ላይሆን ይችላል ፣ ግን በሱስ የመጀመሪያ ደረጃዎች ውስጥ ይዳብራል ፡፡ ጉዳዩ ይህ ከሆነ በእኛ እና በሌሎች የተመለከተው ዲኮቶቶሚ (Deroche-Gamonet et al., 2014) በጄኔቲክ ምክንያቶች ብቻ ሊወሰን አይችልም ፡፡ ይህ ተመሳሳይ የግለሰቦች ክፍልፋዮች በጄኔቲክ አንፃራዊ ተመሳሳይነት ባላቸው የአይጥ ዝርያዎች እና በጄኔቲክስ የበለጠ የተለያዩ የሰው ልጆች ሱስ ይሆናሉ ፡፡

ቅጣትን መቋቋም በኮኬይን እንኳን በሰው ልጆች ላይ እስከ 20% የሚገመት ሱስ ለሰውነት ተጋላጭነትን ካሳየ (Warner et al, 1995, O'Brien, 1997, George et al, 2014), ከዚያ እዚህ የሚገኘው በጣም ከፍተኛው ድርሻ የቀጥታ እና የተመረጠውን የ ‹ዳውሮ› ማነቃቂያ ኃይልን ሊያንፀባርቅ ይችላል ፡፡ በሌላ አገላለጽ የተመረጠ DA ኒውሮን ማነቃቂያ ከማንኛውም መድሃኒት የበለጠ ሱስ ሊሆን ይችላል ፡፡ ይህ በመድኃኒት ሕክምና ንጥረ-ነገሮች ባልተመረጠ እርምጃ ሊብራራ ይችላል ፡፡ ለምሳሌ ፣ ኮኬይን በተመለከተ ፣ ከ ‹ዲኤ› ውጭ ያሉ ሞኖአሚኖች የሱስ ሱስ እንዲፈጠር ሊያደርግ ይችላል ፡፡ በእርግጥ ሴሮቶኒን እንደ ሁኔታዊ ሽልማት ምላሽ መስጠት ፣ ራስን ማነቃቃትና ሁኔታዊ የቦታ ምርጫን የመሰሉ እንደ DA-ጥገኛ ተጣጣፊ ባህሪያትን ሊቃወም ይችላል (ዋንግ እና ሌሎች ፣ 1995 ፣ ፍሌቸር እና ኮርት ፣ 1999 ፣ ፍሌቸር እና ሌሎች ፣ 2002) ማህበሩን በማመቻቸት ፡፡ የጥንቃቄ ማበረታቻ ምልክቶች (ባወር ፣ 2015 ፣ ሂንዲ አታታር እና ሌሎች ፣ 2012)። እንደአማራጭ ፣ ልዩነቱ በኦፕቲጄኔቲክ ራስን ማነቃቃትና ከሰውነት ውጭ ባለው DA መጨመር መካከል ባለው የፊዚካዊ ልዩነት ውስጥ ሊኖር ይችላል። እንዲህ ዓይነቱ ሱስ-የመለዋወጥ ልዩነት በተለያዩ የአደገኛ መድሃኒቶች መካከል ሊኖር ይችላል (ጆርጅ እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡

በሕገ-ወጥነት ልውውጥ እና / ወይም ቅጣትን ለመቋቋም አስተዋፅኦ ለማድረግ በተነፃፃሪ ልውውጥ ልዩነት መዘርዘር ባንችልም, ይህ ሁኔታ በምርምር ውስጥ የተካተቱት የእንስሳት ኢንፌክሽኖች በሂወት ጥናት ውስጥ ተካተዋል. eYFP-ChR2 በጠቅላላው VTA ውስጥ አገላለጽ. ከዚህም በላይ የዲ ኤን ኤ አወቃቀሩን ለማቀላጠፍ የተቀየሰው የመርጫው መነፅር ፕሮቶኮል የራስ-ማባዛትን ወደ ማነቃነቅነት የሚያስተዋውቅ ሲሆን, ማነቃቂያውን የሚያንፀባርቅ ሆኖ በአሰቃቂ ሁኔታ የተሰራጨበት ዋጋ ላይ ተስፍቷል.

ሌላው አስገራሚ ውጤት የኤሌክትሪክ እግር መንቀጥቀጥ ብዛት በፒ.ኤል. ውስጥ ካሉ የነርቭ ሴሎች ከፍተኛ ፍጥነት ጋር የተቆራኘ መሆኑ ነው ፡፡ የፒራሚዳል ኒውሮኖች ቅልጥፍና መቀነስ እና በተመሳሳይ ሕዋሳት ፒራሚዳል ኒውሮኖች ውስጥ የ AMPAR / NMDAR ጥምርታ መጨመር “ሱስ በተያዙ አይጦች” ውስጥ ተስተውሏል ፣ ሆኖም እነዚህ ጥናቶች በአንድ ጊዜ የኤሌክትሪክ ንዝረት ውጤትን አልቆጣጠሩም (ካሳኔዝ እና ሌሎች ፣ 2010 ፣ ካሳኔትዝ እና ሌሎች ፣ 2013 ፣ ቼን እና ሌሎች ፣ 2013) አለመገንጠሉ በሁለቱም የውሳኔ ሂደቶች እና በፍርሃት ውህደት በ mPFC በሁለት ሚና ሊብራራ ይችላል (ፒተርስ እና ሌሎች ፣ 2009) ፡፡ ለንግግሩ ፣ በ ‹infralimbic cortex› ውስጥ የፒራሚዳል ኒውሮኖች የመነቃቃት ለውጥ ከእግር መንቀጥቀጥ ጋር ይዛመዳል (ሳንቲኒ እና ሌሎች ፣ 2008) ፡፡ ይህ ማስረጃ ኤም.ፒ.ሲ.ኤፍ.ኤልን ለመመገብ ውሳኔ ከፍተኛ ሚና የሚጫወትበትን ዕድል አያካትትም ፡፡ ሆኖም ፣ የእኛ የ ‹cFos› ትንተና እና ውስጣዊ ውስጣዊ ተነሳሽነት ያላቸው ምልከታዎች ወደ ኦፌኮ እና ወደ ማቋረጫ ቅርፊት ይጠቁማሉ ፡፡ በተጨማሪም በኦፌኮ ውስጥ ከ ‹DADADD› ጋር የነርቮች መነቃቃትን መከልከል ቅጣትን መቋቋም አልቻለም ፡፡ ይህ የምክንያት አገናኝ ወደ ሱሰኝነት ለመሸጋገር ኃላፊነት ያላቸውን የሕዋስ አሠራሮችን ለመረዳት ወሳኝ እርምጃን ይወክላል ፡፡ ለወደፊቱ ይህ ጥናት ለጠቅላላው ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶችም ይሠራል የሚለውን ለመፈተሽ አስፈላጊ ይሆናል ፡፡

የእኛ ግኝቶች የኦ.ፌ.ሲ.ኤ.ኤ.ኤ.ኤ.ኤ.ኤ.ኤ.ኤ ሥራ መሥራት የዋጋ-ጥቅም ውሳኔ አሰጣጥን ሊያሳጣ ከሚችል ምልከታዎች ጋር የሚስማማ ነው (ሴኦ እና ሊ ፣ 2010 ፣ ዋልተን እና ሌሎች ፣ 2010 ፣ ባልደረቦች ፣ 2011) እና አስገዳጅ ባህሪያትን ሊያስነዱ ይችላሉ (ቡርጊዬር እና ሌሎች ፣ 2013) ) በሰው ልጆች ውስጥ የአደንዛዥ ዕፅ ሱሰኝነት ከተበላሸ ውሳኔ አሰጣጥ እና ከተለወጠው የኦፌኮ ተግባር ጋር የተቆራኘ ነው (ሉካንቶኒዮ እና ሌሎች ፣ 2012 ፣ ጎዊን እና ሌሎች ፣ 2013) ፡፡ የኦፍኮ ነርቮች እንቅስቃሴ በአንድ ላይ ተሰባስቦ ወደ አስገዳጅ የአደንዛዥ ዕፅ አጠቃቀም ለመሸጋገር ቁልፍ መመርያ ሆኖ ይወጣል (ኤሊቲት እና ሌሎች ፣ 2007) ፡፡ ይህ እዚህ እና በሌሎች ጥናቶች በተመለከቱት በኤም.ኤን.ኤን.ኤስ ላይ በመድኃኒት ለተነጠቁ ፕላስቲክነት ሚና አይከለክልም (ካሳንሴት et al, 2010). የኦፌኮን ከፍተኛነት ለመቆጣጠር የታለመ ማጭበርበር ሱሰኞች ውስጥ ተነሳሽነት ላይ ተጽዕኖ ያሳድሩ እንደሆነ መገምገም አስደሳች ይሆናል ፡፡

እዚህ ሱስ የሚያስከትሉ ደረጃዎችን ለማጥናት DA የነርቭ ነርቭ ራስን ማነቃቃትን እንደ ኃይለኛ ሞዴል እናቀርባለን ፡፡ እንደ መመለሻ ፣ ሲናፕቲክ ፕላስቲክ እና አሉታዊ መዘዞች ቢኖሩም የመጠጥ ጽናትን የመሳሰሉ የአደንዛዥ ዕፅ ሱሰኞችን ዋና ዋና አካላት እናባዛለን ፡፡ ምንም እንኳን ሞዴሉ ለተሰጠ መድሃኒት የተለዩ ውጤቶችን ለማጥናት ተስማሚ ባይሆንም (ለምሳሌ ፣ ኦፒዮይድን ከስነ-ልቦና ማነቃቂያዎች ጋር ያነፃፅሩ) ፣ በርካታ ጥቅሞች አሉት ፡፡ የሽልማት አሰጣጥን ትክክለኛ ጊዜያዊ ቁጥጥርን ይፈቅዳል ፣ በተለይም የ VTA DA ነርቮችን ብቻ የሚያነቃቃ ነው ፣ እና የመጨረሻው ግን ቢያንስ ከአደንዛዥ ዕፅ ራስን ከማስተዳደር የበለጠ አይጦችን የማጥናት እድል ይሰጣል ፡፡ ሱስ የሚያስይዙ መድኃኒቶችን በሚለይበት የጋራ ላይ በማተኮር ተስፋው ንጥረ-ነገር ላይ ጥገኛ ያልሆኑ የሱስ ዓይነቶች (አላቪ እና ሌሎች ፣ 2012 ፣ ሮቢንስ እና ክላርክ ፣ 2015) ያሉ የነርቮች አሠራሮችን መዘርጋት እና ስለሆነም ለአጠቃላይ ፅንሰ-ሀሳብ አስተዋፅዖ ማድረግ ነው ፡፡ በሽታ. ስለሆነም የኦፕቲጄኔቲክ በሽታ አምሳያዎች በሱስ የመጨረሻ ደረጃዎች ላይ የተሳተፈውን የነርቭ ችግርን በሚገባ ለመረዳት ወሳኝ እርምጃን የሚወስኑ ሲሆን በአሁኑ ጊዜ ፈውስ ለሌለው በሽታ ልብ ወለድ እና ምክንያታዊ ሕክምናዎችን ይመራሉ ፡፡

ቪ. ፒ., ጂ. ቲ. እና ኤች. ኤ. ጥናቱ የተዘጋጀው በሁሉም ደራሲዎች ነው.

ስራው የተደገፈው ከስዊስ ናሽናል ናሽናል ፋውንዴሽን እና ከኤም.ኤስ ኤፍ ዲግሪ (ሜሶሲ), ካሪጊስ ኤስኤ, የጄኔሲያ ትምህርታዊ ማህበር እና በ Fondation Privée des Hopitaux ዩኒቨርስቲዎች በጄኔቭ በኩል ነው. JT በስዊስ ኮንፌሬሽን የሚከፈል የ MD-PhD ተማሪ ነው.

ሰነድ S1. ተጨማሪ የሙከራ ሂደቶችና ስዕሎች S1-S6

ሰንጠረዥ S1. ስታትስቲክስ ትንታኔዎች