የኦሮክስን ምልክት ማሳያ ኬሚስትሪ እና ባዮሎጂ (2010)

መሄድ:

ረቂቅ

ኦሮክሳይድኖች (ግብዝግብቶች ተብሎም ይጠራሉ) በሁለት የገለልተኛ የምርምር ቡድኖች ለመጀመሪያ ጊዜ በ ‹1998› ውስጥ የተገኙ የነርቭ ህመምተኞች ናቸው ፡፡^{1, 2}. ኦሬክስሲን ኤ (33 አሚኖ አሲዶች) እና ቢ (28 አሚኖ አሲዶች) ከአንድ ቅድመ ቅድመ ፕሮ-ኦክሲን ፖሊላይድድ የሚመነጩ ናቸው³. ተግባሮቻቸውን Orexin Receptor 1 እና 2 (OxR1 እና OxR2) ከሚባሉ ሁለት የቅርብ ተዛማጅ GPCRs ጋር በሚያደርጉት መስተጋብር አማካይነት ጣልቃገብነት ያደርጋሉ ፡፡ OxR1 ኦሬክሲን ኤን ከኦሬክሲን ቢ ከፍ ወዳለ የ 100 እጥፍ እጥፍ ከፍ ወዳለ የጠበቀ ፍቅር ጋር ያያይዘዋል ፣ ኦክስአክስ2 ሁለቱንም Peptides ን በግምት ተመሳሳይነት ያያያቸዋል። አሌክስክስን የሚመረተው ወደ አንጎል ብዙ የተለያዩ ክልሎች በሚሰሩት ሃይፖታላላም ውስጥ በልዩ የነርቭ ሴሎች ነው^{4, 5}.

ከዚህ በታች በአጭሩ እንደሚገመገም ፣ ካለፉት አስር ዓመታት ወዲህ የፊዚዮሎጂ ጥናቶች አመጋገብን ፣ የኃይል እጦትን ፣ የእንቅልፍ / የእንቅልፍ ዑደቶችን ፣ ሱሰኝነትን እና ሽልማትን ጨምሮ በሌሎች አስፈላጊ ባዮሎጂያዊ ሂደቶች ውስጥ ማዕከላዊ ሚና እንደሚጫወቱ የኦኖክሲን ምልክት ያመለክታሉ ፡፡⁶. በምግብ ውስጥ ከመጠን በላይ ውፍረት እና የስኳር በሽታ ውስጥ መግባትን የሚያመለክቱ ጉድለቶች ላይ ግልጽ ማስረጃ አለ ፡፡^{7, 8}, ናርኮሌፕሲ^{9, 10}፣ የሽብር ጭንቀት መረበሽ።¹¹፣ የዕፅ ሱሰኝነት።¹² እና የአልዛይመር በሽታ።¹³. ስለሆነም ጠንካራ ንጥረ ነገሮችን (ኦውኪንዲን) ምልክትን ለመቆጣጠር ጥቅም ላይ እንዲውሉ የመድኃኒት ኢንዱስትሪ ውስጥ ከፍተኛ ፍላጎት አለ ፡፡ የኦክሲን ምልክትን የመረዳት እና የመቆጣጠር የቅርብ ጊዜ መሻሻል እዚህ ተከልሷል ፡፡

እንቅልፍን እና አመጋገባን በማስተባበር የኦርጋኒክ ምልክት

የኦራክሲን ምልክት ማድረጊያ በጣም የተረዳው ሚና የመመገብ እና እንቅልፍ ማስተባበር ነው ፡፡ በሃይፖታላሞስ ውስጥ ያለው የኦትፊንዚን ምርት ደረጃ ከደም ግሉኮስ መጠን ጋር ተያያዥነት አለው ፡፡ ¹⁴. የኦሬክሲን ምልክት ቢያንስ በአጭር ጊዜ ውስጥ ረሃብ ስሜትን ያስከትላል እናም ምናልባት የአንጎል ነርቭ ሴሎችን የሚያመነጭ የነርቭ ሴሎች በማነቃቃትና ተግባርን የሚዛመዱ ሆርሞኖችን በማነቃቃት ነው ፡፡ በተጨማሪም ፣ አጥቢ እንስሳት በከብት አጥቢዎች ውስጥ የንቃት ሁኔታን የማስጀመር ቁልፍ አካል ናቸው ፡፡^{9, 15}. በሌላ አገላለጽ ፣ ኦውክሲን ምልክት እንስሳትን ሲራቡ እንዲሁ እንደነቃቸውም ፣ ግን በሚጠጡበት ጊዜ እንቅልፍ ሊወስዳቸው ይችላል ፡፡ ይህ እንስሳት ጥሩ በሚራቡበት ጊዜ ለመተኛት ሳይሆን ለመተኛት እንዲፈልጉ ስለሚፈልጉ ይህ ጥሩ የፊዚዮሎጂያዊ ትርጉም ይሰጣል ፡፡

የዘር ውርስ የዘር ውርስ ወይም በክብደት ውስጥ ያለው ተቀባዩ እንስሳ ከካንሰር ሴክስ ጋር በተያዘው የእንቅልፍ ጊዜ ውስጥ ተገቢ ያልሆነ የእንቅልፍ ችግር በሚሰቃይበት ተመሳሳይ ሁኔታ ያስገኛል ፣ ይህም ያልተለመዱ ጊዜያት ላይ መውደቅ ነው ፡፡⁹. በ OxR2- ገላጭ ዘረ-መል (ጂን) በመግለፅ ጂኦሜትሪ ሚውቴሽን ላላቸው ውሾች ተመሳሳይ ነው።¹⁰. ምንም እንኳን ሁሉም ባይሆንም ፣ የሰው ልጅ ናርኮሌፕቲክስ ፣ ምንም እንኳን ኦሮክሲን እና ተቀባዮች በሚተላለፉ ጂኖች ውስጥ ሚውቴሽን ባይሸከሙም ፣ ሆኖም ግን በቀላሉ ሊታወቅ የሚችል ኦክሲዲንሽን አያገኙም። ይህ የሚታሰበው በአንጎል ውስጥ ባለው ኦክሲዲን-ፕሮቲን በሚፈጠሩ የነርቭ ነር anች ላይ በተነሳው ራስን የማጥፋት ጥቃት ነው ተብሎ ይታሰባል ፡፡^{16, 17}. ሆኖም ይህ በሰው ልጅ ናርኮሎፕሲው ላይ የሚታየው ይህ ራስን በራስ የመቋቋም (ሞዴል) ምርመራ ተረጋግጦ የሚቆይ ስለሆነ ስለአሰቃቂው ራስ-ሙም ምላሽ ተፈጥሮ ምንም የሚታወቅ ነገር የለም።

የኦኖክሲን ምልክት ያለው የታወቀ ባዮሎጂ ስለሆነም አንጎል-ወደ ውስጥ የሚገባ ኦስትሮክስNUMX agonist ንቃት ለማነቃቃት እና ናርኮሌፕሲ ሕክምናን በተመለከተ ጠቃሚ ሊሆን እንደሚችል ይተነብያል። ያናጊሳዋ እና ባልደረቦቻቸው ይህንን ሃሳብ የሚደግፉ የፅንሰ-ሀሳባዊ ሙከራዎች ማረጋገጫዎችን አሳትመዋል ፡፡¹⁸. እነሱ ኦትፊንዚን እጥረት ባለባቸው እጢዎች አዕምሮ ውስጥ ቀጥተኛ የሆነ መርፌ በመርጋት የንቃት ስሜት እንዲጨምር እንዳደረጉ አሳይተዋል ፡፡ በተቃራኒው ፣ የኦይክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች እንቅልፍ ማነስን ለማከም ሊያገለግሉ ይችላሉ ፡፡¹⁹ምንም እንኳን ካታplexy የሚቻል ቢሆንም በእንስሳት እና በሰዎች ውስጥ ሥር የሰደደ የኦይክሲን እጥረት በሚኖርበት ጊዜ የሚታየው አሳሳቢ ጉዳይ ነው (vide infra) ፡፡

ሱስ የሚያስይዙ እና ሌሎች በተላላፊ በሽታዎች ውስጥ Orexin ምልክት

ኢንሱላ በአድማ እና ምኞት ልማት ውስጥ በመሳተፍ የሚታወቅ የአንጎል ክልል ሲሆን በአጠቃላይ በሽልማት ባህሪ ውስጥም ይሳተፋል ፡፡²⁰. በዚህ የአንጎል ክፍል ላይ የሚደርሰው ጉዳት አጫሾች ልማዳቸውን እንዲቀጥሉ የሚያነሳሱትን አስደናቂ ውጤት ያስከትላል ፡፡²¹. በተቃራኒው በሲጋራ አጫሾች ውስጥ መታቀብ የኢንላንን በማነቃቃት ይታወቃል ፡፡²². አንድ ዓይነት የአንጎል ክልል ከሞራፊን ፣ ኮኬይን እና አልኮሆል በተጨማሪ የተካፈለ ሽልማት ባህሪ ውስጥ የተሳተፈ ይመስላል ፡፡ ኦሬክሲን የሚያመርቱ የነርቭ የነርቭ ሴሎች በከፍተኛ መጠን በዚህ የአንጎል ክፍል ይንከባከባሉ እና ኦውክሲን ሲግናል በእነዚህ ባህሪዎች ቁልፍ ሚና ይጫወታል^23-25. ለምሳሌ ፣ የ “OxR1” መራጭ ተቃዋሚ SB-334867 አስተዳደር (ይመልከቱ)። ስእል 5) እራሳቸውን ከኒኮቲን ጋር እራሳቸውን እንዲጠቁዙ የአይጦች እንቅስቃሴ ማሽቆልቆልን በእጅጉ ቀንሷል ፡፡¹². ሌሎች ሱስ የሚያስይዙ ውህዶችን በተመለከተ ተመሳሳይ ውጤቶች ተገኝተዋል ፡፡ የሚገርመው ነገር በኒኮቲን ጥናት ውስጥ የኦክስአርኤክስኤክስኤክስ ፋርማሲካል ኬሚካላዊ የምግብ እጥረትን ሙሉ በሙሉ አልገታውም ፣ እሱም ከእንቅልፍ ጋር ተያይዞ በዋነኝነት በ OxR1 ነው ተብሎ የሚታሰበው። ስለሆነም በ ‹‹ ‹››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››››› yag ስለሆነም ስለሆነም በ ‹‹ ‹››››››››››››››››››››››› ነው ነውYYYYPYYMPNK በእርሱ ላይ ነው ፡፡

 

ስእል 5

በጌላ ስሚዝ ኬሊን (ጂ.ኤስ.ኬ) እና ሜርክ የተገነቡ የኦሮክሲን የተቀባዮች ተቃዋሚዎች አወቃቀሮች።

የኦሬክሲን ምልክት በቅርብ ጊዜ በሽብር ጥቃቶች እና በጭንቀት ውስጥ እንደታየም ታይቷል ፡፡¹¹. በሽብር ጥቃቶች የእንስሳት አያያዝ በ GABA ውህደት ውስጥ በከባድ ህክምና የታገዘበትን የሶዳ አምሳያ በመጠቀም የ SB-334867 ሽምግልና የኦክስአርሲኤክስXX ወይም siRNA-mediated of Oxinxin Production በዚህ ሞዴል ውስጥ የሽብር ጥቃቶችን ያስወግዳል ፡፡ በተጨማሪም ፣ የሰው ልጆች ለሽብር ጥቃቶች የተጋለጡ ሴሬብራል ፈሳሹ ፈሳሽ (ሲ.ኤ.ኤ.ኤፍ.) ከፍ ያለ የክብደት ደረጃ አላቸው ¹¹በሰው ጭንቀት ጭንቀት ውስጥ ከሚያስከትለው የኦስቲሲን ምልክት ሚና ጋር የሚስማማ ነው።

በጣም በቅርብ ጊዜ አንድ ሪፖርት የእንቅልፍ / የመነቃቃት ዑደትን ከአልዛይመር በሽታ ጋር ያገናኛል ፡፡¹³. በተለይም ፣ የበሽታው ዋና ምልክት የሆነው አሚሎይድ ቤታ ማከማቸት ከእንቅልፍ ጋር ተዛመደ። ለምሳሌ ፣ ሥር የሰደደ እንቅልፍ ማጣት በእንስሳቱ CSF ውስጥ የ amyloid ቤታ ደረጃን ጨምሯል። የሚገርመው ነገር ፣ የኦሮክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚ ተቃዋሚ SB-334867 የዚህ የነርቭ ነርቭ መካከለኛ ደረጃ ደረጃን ቀንሷል ፡፡ ስለሆነም ቀደም ሲል ከተመረመረ ከኤትሬአር ተቃዋሚዎች ጋር ተገቢ የሆነ የህክምና ጊዜ ምናልባት የአልዛይመር በሽታ እድገትን ለማፋጠን ሊረዳ የሚችል ሕክምና ሊሆን ይችላል ፡፡

በሃይድሮ ሆስቴስክ ውስጥ ያለው የኦሬክሲን ምልክት ፣ በምግብ ውስጥ ከመጠን በላይ ውፍረት እና የስኳር በሽታ።

በሃይድሮኖሲስስ ውስጥ የኦይኖክሲን ምልክት አስፈላጊ መሆኑን የሚያሳዩ ተጨባጭ ማስረጃዎች አሉ። ለምሳሌ ያህል ፣ ናርኮሊፕቲስ የተባሉት ሰዎች ኦክሲክሲን ውስጥ በቂ ያልሆነ የአካል ችግር ያለበት ናኮሊፕቲክ ግለሰቦችን ከመደበኛ ደረጃ ኦክሲክሲን መጠን የበለጠ ያሳያል ፡፡²⁶. በአይጦች ውስጥ የኦሮክሲን ነርronች የዘር ውርስ በጣም ወፍራም እንስሳትን ያስከትላል ፡፡²⁷ እናም እነዚህ አይጦች ከእድሜ ጋር ተዛማጅ የሆነ የኢንሱሊን የመቋቋም ችሎታ ያዳብራሉ።⁷. እነዚህ ውጤቶች የመድኃኒት ንጥረ-ምግቦችን (ኦክስሲን) ማስተዋወቅ በከፍተኛ ሁኔታ የአመጋገብ ባህሪን የሚያበረታቱ ናቸው ፡፡¹. ይህ የሚያመለክተው የሃይድሮጂን ሆርኦሴሲስ ላይ የአጭር ጊዜ እና የረጅም ጊዜ ተፅእኖዎች የተለያዩ እንደሆኑ ነው ፡፡

ሰሞኑን ይህ የኦሪክሲን ባዮሎጂ መስክ የተመጣጠነ አመጋገብ አመጋገብ የሚያስከትለውን ጤናማ ያልሆነ ውፍረት ከመጠን በላይ መቃወም እና በቀጣይነትም በኢንሱሊን ውስጥ ያለውን የኢንሱሊን መቋቋምን በሚገልፅ የመሬት ምልክት ጥናት ተረጋግ hasል ፡፡⁸. የታይ ኦክሲን ጂን ወይም የኦይክሲን ተቀባዩ ተቀባይ የመድኃኒት መግዛቱ ስር የሰደደ ከመጠን በላይ ከመጠን በላይ ከመጠን በላይ ውፍረት እና የኢንሱሊን የመቋቋም ዕድልን ሙሉ በሙሉ እንደገታ ታየ ፡፡ ይህ የመጣው በመተንፈሻ አካላት መመዘኛ ውስጥ ምንም ለውጥ ባይኖርም ካርቦሃይድሬትን እና አጠቃቀምን በተዘዋዋሪ አጠቃቀም ረገድ ምንም ለውጥ ባይኖርም ይህ በዋናነት የኃይል ወጪን በመጨመር ምክንያት ታይቷል ፡፡ የኦሮክሲን ምልክት ሥር የሰደደ ማነቃቃትም የምግብ አጠቃቀምን ቀንሷል። የተለያዩ የዘር እና የፋርማኮሎጂካል ሙከራዎች እንደሚያመለክቱት የዚህኛው አብዛኛው ውጤት በ OxR2 ሳይሆን በ OxR1 በኩል በመ ምልክት አማካይነት መካከለኛ መሆኑን አመልክተዋል። በመጨረሻም ፣ የዚህ ጥናት አስገራሚ ግኝት የኦቲክሲን ምልክትን ማነቃቃቱ አይጦች በሌሉቱ ላይ ምንም አይነት ተፅእኖ አለመኖር ነው ፡፡ እነዚህ እንስሳት ከፍተኛ የስብ አመጋገብ ሲመገቡ አሁንም ቢሆን ኦውክሲን ተቀባይ ተቀባይ agonist በሚታከምበት ጊዜም እንኳ ጸያፍ እና የኢንሱሊን መቋቋም ጀመሩ ፡፡ ስለሆነም የኦቲኢንዲን መከላከያው ውጤት የሊፕቲን ስሜትን በማሻሻል ላይ የተመሠረተ ይመስላል ፡፡ ይህ ጥናት በአመጋገብ ውስጥ የሚመጡ ጤናማ ያልሆነ ውፍረት እና የስኳር በሽታ ሕክምና ውስጥ ግልፅ የሆነ የህክምና ተፅእኖ አለው ፡፡

ይህ ጥናት ብዙውን ጊዜ በ OxR2 በኩል ምልክትን ለክብደት-የመቋቋም ክስተቶች አስፈላጊ ስለመሆኑ ቢገለጽም ፣ አንዳንድ የ OxR1-የሽምግልና ውጤቶች ተስተውለዋል።⁸. ምንም እንኳን ከመጠን በላይ ውፍረት ባይኖርም የኦክስአርሲንሴክስ ዘረ-መል (ጄኔቲካዊ) የዝግመተ ለውጥ ብቸኛነት ከፍተኛ ስብን ከሚመገቡት ጤናማ ያልሆነ አመጋገብ ይከላከላል ፡፡ ይህ በተለመደው የፊዚዮሎጂ ደረጃ ኦትፊን በኩል ኦክሲክሲን ምልክት ማድረጊያ በእድሜ ወይም ከፍ ባለ አመጋገብ የሚመደብ የኢንሱሊን የመቋቋም ችሎታ ላይ ሚና ይጫወታል ፡፡ ሆኖም ፣ በሽግግር በኩል አገላለጽን በማይለይ የፊዚዮሎጂ ሁኔታ ውስጥ ፣ ከፍተኛው የአመጋገብ ስርዓት ላይ የኢንሱሊን የመቋቋም እድገትን በመከላከል ረገድ ሁለቱንም OxR1- እና OxR1- ፡፡ ይህ የተወሳሰበ የውጤት ስብስብ ከ ‹OxR1› ጋር በተያያዘ ተቀባዩ በመደበኛ እና supraphysiological orexin አገላለፅ ሁኔታ የተለያዩ ሚናዎችን እንደሚጫወት ወይም ተቀባዩ hyperinsulinemia እድገትን ሊያሻሽል ወይም ሊቃወም የሚችል የተለያዩ የፊዚዮታዊ ተፅእኖ መካከለኛ መሆኑን ይጠቁማል ፡፡ እነዚህ ተፎካካሪ ተፅእኖዎች በ orexin ደረጃ ወይም በምልክቱ የጊዜ እና ቆይታ ላይ በመመርኮዝ የተለያዩ ናቸው።

የሊፕታይን ምልክትን ለማግኘት የ “ኦፕኪን” ምልክት (የፔፕታይን) ምልክት መጠናቀቅ ለቅርብ ጊዜ ያህል የታተመ ሌላ ጥናት በተመለከተ የስኳር በሽታ ሊቃውንት የኢንሱሊን እጥረት እንዲያድጉ ያስችላቸዋል ፡፡ ²⁸. ቀደም ሲል ፣ ሊፕቲን ከፊል ኢንሱሊን እጥረት ጋር የተዛባ የስኳር በሽታ አይነቶች በከፊል ኢንሱሊን እጥረት በመጨመር የደም ግሉኮስን መጠን ዝቅ በማድረግ ይታወቅ ነበር ²⁹. ይሁን እንጂ ሌፕታይን ለብቻው ኢንሱሊን ደካማ የሆኑ እንስሳትን ከስኳር ህመም ምልክቶች ሊያድን ይችላል የሚለው ሀሳብ በጭራሽ አልተመረመረም እናም ይህ ግኝት እጅግ አስገራሚ ነበር ፡፡ እነዚህ ተመሳሳይ ጥናቶች ተመሳሳይ የሆነ ሳንቲም እና የአንጀት ንክኪነት ደረጃዎች ኦሪክሲን እና ሌፕቲን የተባሉት የእንስሳት በሽታ ሥር የሰደዱ ሕክምናዎች እንዲስፋፉ ያደረገ ሲሆን እነዚህ ሁለት ጥናቶች የአንድ ሳንቲም የተለያዩ ገጽታዎች መሆናቸው እና ያነቃቃዋል የኦርኪን / leptin ምልክት ምልክት መተላለፊያዎች ለ አይ ዓይነት ወይም ለ II ዓይነት የስኳር ህመም በጣም ተስፋ ሰጪ ሕክምና ሊሆን ይችላል ፡፡

የኦትሪንክሲን ምልክት በችግኝ ማጠፊያው ውስጥ ውጤት አለው?

ከዚህ በላይ እንደተገለፀው አብዛኛዎቹ የኦሮክሲን ምልክት ማድረጊያ ተፅእኖዎች በሃይፖታላመስ ውስጥ ይከሰታሉ ተብሎ ይታሰባል ፡፡ የነርቭ ሥርዓቱ ምልክት የነርቭ ሥርዓቱ ሚና ከነርቭ ሥርዓቱ ውጭ አወዛጋቢ ነው። የአንጀት ዘይቶች እና ተቀባዮች መግለጫ የአንጀት ፣ የአንጀት ፣ የኩላሊት ፣ አድሬናስ ፣ የአደገኛ ሕብረ እና የመራቢያ አካላትን ጨምሮ በተለያዩ የመተንፈሻ አካላት ውስጥ ተገኝቷል ፡፡ ^30-33፣ ነገር ግን በጀልባው ውስጥ ለኦክሳይድ ምልክት ማድረጊያ ሚና ያለው ማረጋገጫ እምብዛም አይደለም።

በቅርብ ጊዜ የተደረገ ጥናት እንዳሳየው በኦክስሬክስNUMX-ገላጭ ሕዋሳት ውስጥ የተንሰራፋው ህዋሳት መከሰት በ streptozotocin (STZ) -የተዛመዱ አይጦች ውስጥ ከፍ ያለ ግላኮማ መጠን እና ከግሉኮጎ ጋር አብሮ የተዛመደ³⁴. በተጨማሪም ፣ የተጣራ ቆርቆሮ -3 በጋራ ደህና በሆነ ደሴት ከኦክስR1 ጋር በደሴቶቹ ዳርቻዎች ፡፡ በሌላ በኩል ደግሞ ኦክሲንታይን የሌሉ እንስሳት በበሽታ ከተያዙ እንስሳት ይልቅ የደም ቅባትን መቀነስ እና የተሻለ የግሉኮስ መቻልን አሳይተዋል ፡፡ እነዚህ ውጤቶች እንደሚጠቁሙት በዕጢው ውስጥ በኦክስአክስኤክስኤክስXX በኩል የሚደረግ ምልክት ለኤችአይቪ ሕክምና ምላሽ ለመስጠት ለቤታ ህዋስ አፕታይፕሲስ እና ለስኳር በሽታ እድገት አስተዋጽኦ ሊያደርግ ይችላል ፡፡ ግንኙነቱ በጣም ከባድ ቢሆንም ፣ ይህ ውጤት ከላይ የተጠቀሰው Funio, et al, ከላይ የተጠቀሰው የ ‹ኦክስR1› የዘር ውህደት ከፍተኛ ስብን ከሚመገቡት ጤናማ ያልሆነ አመጋገብ እና hyperinsulinemia ን ይከላከላል ማለት ሊሆን ይችላል ፡፡⁸.

ኦሮክሲን ምልክት ማድረጊያ ካፌ ፡፡

የኦሮክሲን ፊርማ በ ፊዚዮሎጂ ደረጃ ላይ በጥልቀት የተማረ ቢሆንም ፣ ኦርጋክሲን ሆርሞኖችን ለተቀባባዮቻቸው በማያያዝ ለመለየት ብዙም ጥረት አልተደረገም ፡፡ የሆርሞንን ወደ ተቀባዩ መቀበያው የካልሲየም ፍሰት እንዲጨምር እንደሚያደርግ የታወቀ ነው ፣ ይህም ከኤርክ ጋር እንዲነቃቃ ³⁵. ተቀባዮች በተጨማሪም የካልሲየም ሱቆችን ከሚለቅቀው ፎስፎላይላይዝ ሲ (ፒ.ሲ.ሲ) መካከለኛ-መንገድ መንገድ ጋር ይጣመራሉ ፡፡

እጅግ በጣም ጥልቅ የሆነ የዘር ሽግግር መርሃግብር መርሃግብሮች በኦሪክሲን ምልክት በተነሳው በ 2007 ውስጥ ሪፖርት ተደርጓል ፡፡ ³⁶. ይህ ጥናት በ HEK293 ሕዋሳት ውስጥ ኦርጋኒክን በጥሩ ሁኔታ በመግለጽ የጂኖግራፊን ለመለየት ዓለም አቀፍ የጂን አገላለፅን ተጠቅሟል ፡፡ የ 1 ጂኖች ተስተካክለው ተገኝተዋል እና የ 260 ታች እና ሁለት ጊዜ ከአራት እጥፍ በኋላ ናሙና ከተመረመሩ በኋላ በሁለት-እጥፍ ወይም ከዚያ በላይ ፡፡ የጂን ማብራሪያዎች አመላካች ከፍተኛ ቁጥጥር ካላቸው ጂኖች ውስጥ ግማሽ ያህሉ በሴል እድገት (64%) ወይም በሜታቦሊዝም (30%) ውስጥ ተሳትፈዋል ፡፡ በንግድ የኢንሳይኔቲንግ መርሃግብርን በመጠቀም አንድ የመንገድ መተንተሪያ በዌይክሲን ምልክት በተደነገገው መሠረት በርካታ መንገዶችን ያሳያል ፡፡ስእል 1) ቀኖናዊ TGF-β / Smad / BMP ፣ FGF ፣ NF-kB ፣ እና hypoxic ምልክት ማድረጊያ መንገዶች በጣም የታወቁ ናቸው ፡፡ ይህ ጥናት ሴሎች በኖሚካል መርህ ሁኔታ የተሻሻሉ በመሆናቸው በዚህ ጥናት ውስጥ “hypoxic wayway” ላይ በጥልቀት ያተኮረ ነበር ፡፡ የሆነ ሆኖ ፣ ሃይፖክሲያ-ሊታይ የሚችል ተጨባጭ የ 1-α (HIF-1α) ትራንስፎርሜሽን ሁኔታ ፣ ቀደም ሲል ለሃይፖክሲያ ምላሽ እንደነበረ የሚታወቅ ፣ እና አብዛኛዎቹ targetላማው ጂኖቹ በከፍተኛ መጠን በ orexin ሕክምና ተይ wereል። የኤችአይ-1α እርምጃ በተሻለ ጥናት የተካሄደበት hypoxic ካንሰር ሕዋሳት ውስጥ ከሄቲ-1β ጋር heterodimeric transcription factor (HIF-1) ን በመተባበር የሕዋስ ሜታቦሊዝም እንቅስቃሴን ማዋሃድ ያስከትላል።³⁷. በተለይም ፣ በእነዚህ ክስተቶች ውስጥ የተሳተፉት ከሁሉም ጂኖች በሙሉ አስገዳጅ የሆኑ ጣቢያዎችን በመያዝ የግሉኮስ ማስመጣትንና ግላይኮሲስን በጅምላ ይቆጣጠራል ፡፡ በሃይፖክሴል ሴሎች ውስጥ ኤችአይ-ኤክስ -XX ወደ የ ‹Acetyl-CoA› ለውጥ ከመቀየር እና ወደ ቲኤንሲኤ ዑደት እና ኦክሳይድ ፎስፎረስ ልውውጥ ከማድረግ ይልቅ የጂፕሲየስ ፣ ፒራዩቪት ምርትን ወደ ላተት ምርት ያቀፈ ነው ፡፡ ይህ የሚከናወነው በ HIF-1 ጥገኛ ላይ ባለው የ ላክቶስrogenase A (LDH-A) አገላለጽ ፣ የፒራይቪት ወደ የላክቶስ ልቀትን የሚያስተካክለው ኤንዛይም ፣ እንዲሁም የ pyruvate dehydrogenase kinas (ኤች.አይ.ፒ.) ነው። PDHK ን የሚያነቃቃው ፒኤችአር ፣ ፒቲኤች ወደ Acetyl Co-A ለው የሚደረግበትን ሽግግር መካከለኛ የሚያደርገው ኢንዛይም ነው (ይመልከቱ ስእል 2) ግን በሚያስደንቅ ሁኔታ ግን ኦትሪንክሲን የተያዙት ሴሎች አብዛኞቹን ሜታቦሊክ ፍሰታቸውን በ TCA ዑደት እና በ oxidative phosphorylation በኩል የሚገፉ ሆነው ብቅ አሉ ፡፡ ³⁶ይህ ጠንካራ የኤ.ፒ.አይ. ምርት እንዲገኝ በማድረግ ፣ እና ምናልባትም ምናልባትም ሌሎች ባዮዲሳይቲካዊ ግንኙነቶች ጠበቆችን በእነዚህ መንገዶች እንዲንቀሳቀሱ ያስችላቸዋል ፡፡ ይህ ኦክሲንፊን ምልክት እና ሃይፖክሲያ ሁለቱም የ HIF-1α እንቅስቃሴን እንዴት ማነቃቃትን እንደቻሉ የሚታወቅ ነገር የለም ፣ ነገር ግን በሃይድሮክሳይድ በተያዙ ህዋሳት ውስጥ በተለምዶ የሚንቀሳቀሰው ጂን ንጥረ ነገር ብቻ ነው።

 

ስእል 1

ኦክስክሲን ተቀባዮች 1 ን በሚገልጹ ህዋሶች ላይ ኦውፊን ውጤት የሚያሳየው የዘር ሐረግ ትንተና ግኝት ማጠቃለያ ፡፡ ከላይ: - በፔይንክሲን ምልክት በእጅጉ የተጎዱትን ጂኖች ያልተገለጹ ተግባሮችን ጠቅለል አድርጎ የሚያሳይ ገበታ ፡፡ ታች: - ​​የታቀደ የምልክት መተላለፊያዎች። ...

 

የበለስ. 2

በግሉኮስ ሜታቦሊዝም ላይ የኦይፊንዲን አመላካች ዋና ውጤት መርሃግብራዊ ማጠቃለያ። ኦክስSig = orexin ምልክት. ብርቱካናማው ኦቫል የግሉኮስ አጓጓዥን ይወክላል። ቀስቶች የተጠቆመውን ሂደት ማነቃቃትን ያመለክታሉ ፣ እና የተስተካከሉ መስመሮች ሀ ...

ትልልቅ ጥናቶች ከዱር አይነት ወይም ከኦክስአክስXXXX መምጫ መውጫ አይጦች የተገኙ ትይዩ ጥናቶች በአጠቃላይ ከእነዚህ ድምዳሜዎች ጋር የተስማሙ እና የተመለከቱት ውጤቶች የኦክሲክሲን ምልክት ውጤት መሆናቸውን አረጋግጠዋል። ³⁶. በአንዳንድ መንገዶች ፣ ይህ ውጤት የፊዚዮሎጂያዊ ደረጃ ላይ ስለ ኦሮክሲን ባዮሎጂ በተረዳንበት ውስጥ አንድ ውህደት የሚያብራራ በመሆኑ ነው ፡፡ እኛ የነቃቃ ሁኔታን ምክንያታዊ በሆነ ከሚመስል ከፍተኛ የነርቭ ምልከታ እንቅስቃሴ ጋር የምናነፃፅር ከሆነ ይህ አንጎል ዝቅተኛ የግሉኮስ መጠን በሚታጠብበት ጊዜ ይከሰታል። ስለዚህ ፣ የግሉኮስ መነሳሳት እና ማቀነባበር ውጤታማነትን በሚጨምር አንድ ዘዴ አማካኝነት ንቃት የዚህን ሁኔታ መሻር ይፈልጋል የሚል ስሜት ይፈጥራል። የሞባይል ዘይቤ (metabolism) መካከለኛ በሽምግልና የሚደረግ ቁጥጥር በተጨማሪም የኃይል ፍጆታ መጨመር እና ከፍተኛ የስብ መጠን መጨመር የሚያስከትለውን ጤናማ የስብ መጠን ከመቋቋም ጋር የሚጣጣም ይመስላል። ⁸. ሆኖም ፣ ይህ ጥናት ያተኮረው በ OxR1- ገላጭ ሕዋሳት እና የነርቭ የነርቭ ቁርጥራጮች ከዱር-አይነት ወይም ከኦክንXXXX መምቻ-አይጥዎች ላይ መሆኑን ማስታወሱ አስፈላጊ ነው። ቀደም ሲል እንደተጠቀሰው በአመጋገብ-ከመጠን በላይ ከመጠን በላይ ውፍረት ያለው ንቅናቄ እና ተቃውሞ በአሁኑ ጊዜ የበለጠ የኦክስአርኤክስኤክስX ሽምግልና ምልክት ነው ተብሎ ይታመናል። የታዩት ጎዳናዎች ለሽልማት ስነምግባር እና ሌሎች በ OxR1- መካከለኛ-ምልክት ምልክት የተደረገባቸው ለሚመስሉ ሌሎች ሂደቶች የበለጠ ተገቢ ሊሆኑ ይችላሉ ፡፡ እነዚህን ጉዳዮች ለማስተካከል በተለያዩ የሕዋሳት ዓይነቶችና ሕብረ ሕዋሳት ውስጥ ብዙ ሥራ ይፈለጋል ፡፡ ነገር ግን ኦውፊንዲንግ ሲግናል ለኢነርጂ ሜታቦሊዝም ዋና ተቆጣጣሪ ነው የሚለው ሀሳብ የወደፊት ጥናቶችን የሚመራ አስደሳች ሞዴል ነው ፡፡

በካንሰር ውስጥ ኦልፊንዲን ምልክት ማድረጉ አስፈላጊ ነውን?

ኦሮክሲን የተባለው የምልክት ምልክት ቱቦ የኃይል መሙያ ፍጆታን የመቋቋም ችሎታ እንዳለው መገንዘቡ ሴሎችን በመከፋፈል የሕዋስ ማባዛትን ለማገናኘት አንድ አገናኝን ይጠቁማል ፡፡ ሆኖም ከዚህ በላይ የተወያዩት የታተሙት ውጤቶች ኦትሪን ኦክሳይድ ኦክሳይድ ኃይልን (metabolism) ለማነቃቃት ሊያነቃቃ ይችላል ፡፡ ³⁶ብዙ የካንሰር ሕዋሳት ብዛት ላላቸው ሜታቦሊዝም anaerobic glycolysis ይጠቀማሉ። ³⁸. አንዱ አጋጣሚ የሚሆነው ኦክሳይድ ተፈጭቶ (metabolitism metabolism) የሚጠቀሙ የካንሰር ሕዋሳት በሰውነታቸው ውስጥ ያለውን metabolism እና እድገትን ለማነቃቃት በኦቶኮሪን ወይም ፓራሲታይን ፋሽን ውስጥ ኦውኪንዲንግ ምልክት በመጠቀም ሊጠቀሙባቸው ይችላሉ ፣ እናም ከሆነ ፣ ኦክሲክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች አስደሳች የሕክምና አማራጮች ናቸው ፡፡ በሌላ በኩል ፣ የኦኖክሲን ምልክት ምልክቱ በቲኤታ እና ኦክሳይድ ፎስፈሪላይዜሽን ጎዳናዎች አማካኝነት በሜታቦሊክ ፍሰት በኩል እንዲወጣ የሚያስገድድ ከሆነ ፣ ይህ መንገድ ለዕጢ ሕዋሳት “ዕጢዎች” ዕጢ glycolytic የአኗኗር ዘይቤ ላይ “ሱሰኛ” ሊሆን ይችላል።

በካንሰር ሕዋሳት ውስጥ ለኦንታክሲን ምልክት ማድረጊያ ሚና አንዳንድ አመላካቾች አሉ ፣ እናም አንድ ሰው ከዚህ በላይ ካለው ትንታኔ እንደሚገምተው ፣ የኦይክሲን ፊርማ ውጤት በተለያዩ የካንሰር ሴሎች ውስጥ የተለያዩ ይመስላል ፡፡ ለምሳሌ ፣ ኦሮክሲን በሰው ኮሎን ካንሰር ፣ በኒውሮባስታም ሴሎች እና በአይጥ ዕጢ ዕጢ ሕዋሳት ውስጥ apoptosis በማስገባት የሕዋስ እድገትን ያስቀራሉ። ³⁹. በሌላ በኩል ፣ የኦክስአንዲክስ 080 እና ኦክስአክስXXX አገላለጽ ከተለመደው አድሬናል ኮርቴክስ የበለጠ በአድኖኖስ ውስጥ ከፍ ያለ ነው ፡፡ በእነዚህ ሴሎች ውስጥ ኦሬክሲን ኤ እና ቢ የሕዋስ እድገትን ሊያነቃቁ ይችላሉ እና ተፅእኖዎች ከተለመዱት adrenocortical ሕዋሳት ይልቅ በተደራጀው adenomatous ውስጥ ይበልጥ ይገለጻል ⁴⁰. እነዚህ ዘገባዎች አስደሳች ቢሆኑም በካንሰር ውስጥ የኦሮክሲን ምልክትን አስፈላጊነት መረዳታችን ፣ ካለ ፣ ገና በልጅነቱ ላይ ነው ፣ እና የኦርጋክሲን ተቀባዮች ወይም የትራፊክ መተላለፊያው መንገድ የታችኛው ተፅእኖ ለካንሰር ኬሞቴራፒ ውጤታማ targetsላማዎችን የሚወክሉ መሆን አለመሆናቸውን መወሰን ያስፈልጋል ፡፡ .

የኦሮክሲን ምልክት ፋርማኮሎጂካል ቁጥጥር።

ከዚህ በላይ የተገመገመው ባዮሎጂ እንደሚያመለክተው አኖኒስቶች ፣ ተቃዋሚዎች እና የኦክሲን ፊንፊኔሽን ምልክት ከፍተኛ ተጽዕኖ ሊያሳድሩ ይችላሉ ፡፡ ለምሳሌ ፣ የኦኖክሲን ምርት እጥረት ባለበት ናርኮሌፕሲ እና ካታplexy ሕክምና ሕክምና የኦክሲን ተቀባይን agonist በመጠቀም መታከም አለበት ፡፡ በሌላ በኩል ደግሞ ሱስ የሚያስይዝ ባህሪይ የኦክሲን ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚን በመጠቀም መታከም አለበት ፡፡ የአመጋገብ ችግር ከመጠን በላይ ውፍረት እና የስኳር በሽታ ከኦርኪንዚን ተቀባይ አኖኒስትስት ወይም ምናልባትም ከአሉታዊ አነቃቂ ንጥረ-ነገር ጋር ሊዋሃድ ይችላል ፡፡ በርካታ ዋና የመድኃኒት አምራች ኩባንያዎች የኦሮቲን ንጥረ ነገሮችን ተቀባዮች targetላማ የሚያደርጉ ሞለኪውሎችን ማምረት ጀመሩ ፡፡ ⁴¹.

የኦሬክሲን ተቀባዮች አንቶጋገን

በአንጎል ውስጥ ያለው የኦክሲን ምልክት ማድረጉን ነቅቶ የሚያነቃቃ በመሆኑ ይህን የመተላለፊያ መንገድ ፋርማኮሎጂካል እንቅፋት እንቅልፍ እንቅልፍ ሊያስከትል ስለሚችል እንቅልፍን ለማከም ኦክሲክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች ጠቃሚ መድኃኒቶች ሊሆኑ ይችላሉ የሚል ነው ፡፡ ሆኖም ዋነኛው አሳሳቢ ጉዳይ ካታፕሳይክን ማስገባቱ ነው ፡፡ በእርግጥም በሕክምናው ጠቃሚ ጠቃሚ የኦክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች እድገት ውስጥ ዋነኛው ጥያቄ የኦራክሲን ንጥረ ነገር ተቀባጣይ ፋርማኮሎጂካል እገዳው ሥር የሰደደ የኦክሲን እጥረት እጥረት ናኮኮፕቲክ እና ካታታርክቲክ ተፈጥሮአዊ ፊዚካላዊ አጠራጣሪ ይሆናል ወይ የሚለው ነው ፡፡

እስካሁን ያለው የቅድመ ክሊኒክ እና ክሊኒካዊ መረጃ መልሱ “አይ” የሚል ነው በማለት ይከራከራሉ ፡፡ አብዛኛዎቹ ውሂቦች የሚመጡት ከአልመርክስant ጥናቶች (ስእል 3፤ በተጨማሪም እንቅልፍ-አልባ ህክምና ለማከም በኢንስቴልዮን መድኃኒቶች የተገነባው አክቲ-ኤክስኤክስX በመባልም ይታወቃል ፡፡ አልኦክስክስታንም ሁለቱንም OxR078573 እና OxR1 ን በጥብቅ የሚቃወም በአፍ የሚገኝ የሚገኝ ታቲያhydroisoquinoline ነው። አይelልዮን በ አይርኤክስኤክስ ወይም አይ ክላሲካል የ GABA መቀበያ agonist ፣ zolpidem ላይ ስለ አይጥ ፣ ውሻ እና ሰብዓዊ ጉዳዮች ስኬታማ አያያዝን በ XXXX የመጀመሪያ ቅድመ ጥናት አሳትሟል ፡፡ ¹⁹. አልመርክስant በዚህ ጥናት ውስጥ ደህንነቱ የተጠበቀ እና በደንብ የታገዘ መሆኑ ታይቷል ፡፡ እሱ የእንቅልፍ ተጨባጭ እና ተጨባጭ የፊዚዮሎጂያዊ ምልክቶችን አስገድ Itል። በአይጦቹ ሙከራዎች ውስጥ ፣ ብዙ የማይመልሱ እና የ REM እንቅልፍን እንዳሳደጉ ታይቷል ፡፡ ይህ የዞን ወረርሽኝ የ REM እንቅልፍ እንዳያመጣ ስለሚያደርገው በጣም አስፈላጊ ነው። ከሁሉም በላይ በየትኛውም የሙከራ እንስሳዎች ወይም በሰው ልጆች ህመምተኞች ውስጥ የካታታክሲን ምልክቶች አልተታዩም ፡፡

 

ስእል 3

የእንቅልፍ ማከም ክሊኒካዊ እጩ እና የአልትሱክስ ተቀባዮች ለሁለቱም orexin ተቀባዮች ከተመረጡት ምርጫዎች ማጠቃለያ ማጠቃለያ ፡፡

በ 2009 መገባደጃ ላይ አክሽንዮን በዋናነት ሥር የሰደደ የእንቅልፍ ችግር ላለባቸው የአዋቂዎች እና አዛውንቶች የሁለት ሳምንት ሕክምና አጠቃላይ የደረጃ 3 ጥናት መጠናቀቁን አስታውቋል ፡፡ ኩባንያው የችሎቱ ዋና ነጥብ ፣ የአልሞክስክስ ከቦታ ቦታ የላቀ ውጤታማነት ፣ እንደ በርካታ ሁለተኛ ፍጻሜዎች ሁሉ ተሟልቷል ብሏል ፡፡ http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1365361) ሆኖም በዜና ማሰራጫው ላይ የተዘበራረቀ መስመር እንደገለፀው “… በረጅም ጊዜ የደረጃ III ጥናቶች ላይ ተጨማሪ ግምገማ እና ግምገማ የሚያስፈልጋቸው የተወሰኑ የደህንነት ምልከታዎች ተደርገዋል ፡፡” ውሂቡ ሲገኝ ይህ ምን ማለት እንደሆነ ማወቅ አስደሳች ነው ፡፡

አልማክስክስ በ tatrahydroisoquinoline የጀመረው ሰፊ የልማት መርሃ ግብር ውጤት ነበር ፡፡ 1 (ስእል 3) ⁴². ይህ ኮምፓስ በቻይና ሃምስተር ኦቫሪ (ቻ.ኦ.) ሴሎች ውስጥ ከፍተኛውን የሰው ኦክስጅኖች ወይም ኦክስአክስXXXX ን በገለፀው በ FLIPR ላይ የተመሠረተ የካልሲየም ማጣቀሻን በመጠቀም እንደ ከፍተኛ ውፅዓት ማሳያ ተነስቷል ፡፡ ያንን ግቢ ልብ ይበሉ 1 ለ OxR1 በትክክል አግባብነት ያለው ነው። በእርግጥ ይህ የመድኃኒት መርሃግብር ብዙ የተለያዩ እምቅ ውህዶችን አፍርቷል ፣ የተወሰኑት ሁለት ተቀባዮች ተቃዋሚዎች ነበሩ ፣ የተወሰኑት ደግሞ የ OxR1 ወይም የኦክስአክስXXX አመክንዮ የተመረጡ ተከላካዮች ናቸው (ይመልከቱ) ስእል 3) በመጠነኛ መዋቅራዊ ማሻሻያዎች የተነሳ በምርጫ ደረጃ ትልቅ ለውጥ አሳይቷል ፡፡ ለምሳሌ ፣ “በላይኛው ግራ” ጥሩ መዓዛ ያለው የቀለበት ቀለማት የ “ሜቶክሲክስ” ቡድን ምትክ ፡፡ 1 ከ isopropyl ether ጋር ሙሉ ለሙሉ የኦክስአንዲንሴክስXX ልዩ ተቃዋሚ ውጤት አስገኝቷል። ሌላው አስደሳች ተቃርኖ ውህድ ነው ፡፡ 3ለኦክስአክስXXX የተመረጠ ግን ብዙ ሁለት የተዋዋይ ተቃዋሚ ለሆኑት ከአልጄንስተንት ጋር ይጋራል። እንደ አጋጣሚ ሆኖ በኦሮክሲን ተቀባይ ላይ ምንም ዓይነት መዋቅራዊ መረጃ ስለሌለ ስለዚህ የዚህ መምረጫ ሞለኪውል መሠረት አይታወቅም።

ትሮቲhydroisoquinolines ከተዘገበው ብቸኛው የኦቲክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች ሪፖርት እንዳደረጉ ነው ፡፡ ለምሳሌ ፣ ተዋናይ እንደ ሰልሞናሚድ ያሉ መዋቅራዊ ልዩ ውህዶችን ዘግቧል ፡፡ 4 ና 5በቅደም ተከተል ሁለት እና OxR2 ተመራጭ ተቃዋሚዎች ናቸው ፣ስእል 4) ⁴³. በከፍተኛ ሁኔታ የተሻሻለ የጨጓራ ​​ኮምጣጤን የሚያካትት መዋቅሮች ፍተሻ ውስጥ አንድ ሰው የ tetrahydroisoquinolines እና sulfonamides በተቀባዩ ላይ ተደራራቢ ጣቢያዎችን ሊይዝ ይችላል ብሎ ለመደምደም ይፈተንበታል ፣ ግን እስከማውቀው ድረስ ይህ አልተፈተሸም።

 

ስእል 4

በኢሜልዮን ፋርማሲየስ የተሰሩ የሌሎች የኦይሊክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎች አወቃቀሮች።

GSK አንደኛውን የኦሪጂን ተቀባዮች ተቃዋሚ ተቃዋሚ ፣ SB-334867 ሪፖርት አድርጓል ፡፡ ^44-46 (ስእል 5) በአንጻራዊ ሁኔታ ለኦ.አር.ዲ.ኤን.ኤክስXX የተመረጠ እና በምርምር ላቦራቶሪዎች ጥናት ውስጥ ኦሮክሲን ባዮሎጂን በሚያጠኑ የምርምር ላቦራቶሪዎች ውስጥ በብዛት ጥቅም ላይ የሚውለው። እንዲሁም በአንጻራዊ ሁኔታ ሲታይ የሩቅ ዘመድ የሆነውን SB-1 ፣ 6በሁለቱም ተቀባዮች ላይ በጣም የተሻለው አቅም ያለው የፕሮቪዥን አሃድ ክፍልን የሚያጠቃልል ፣ ግን ምክንያታዊ የሆነ የኦክስአርሲንሴክስ ምርጫን ጠብቆ ማቆየት ⁴⁷. ተብሎ ተገምቷል ፡፡ 6 የ ‹SB-674042›› የእንቅልፍ ችግርን ለማከም GSK ወደ ክሊኒካዊ ሙከራዎች የወሰደው ያልታወቁ ያልተገለፀ መዋቅር ስብስብ የቅርብ ዘመድ ሊሆን ይችላል ፡፡ ⁴¹. ጂ.ኤስ.ኬ በ ‹2007› ውስጥ የዚህ ውህደት ደረጃ ለክፍል II ክሊኒካዊ ሙከራዎች መሻሻል እንዳወጀ አስታውቋል ፣ ነገር ግን እስከምናውቀው ድረስ ተጨማሪ ክሊኒካዊ መረጃ የለም ፡፡

አንድ መርክ ቡድን ፕሮቲን የያዙ ፕሮቲን ንጥረ ነገሮችን ተቀባዮች ተቃዋሚዎችን አዘጋጅቷል ፡፡ ⁴⁸. ጥምር 7 (ስእል 5) ከፍ ካለው ከፍታ ማሳያ ተነስቶ በኦክስአክስXXXX እና እንዲሁም በኦክስ አርክስኤክስክስ ላይ መጠነኛ እንቅስቃሴን በመቋቋም ላይ የነበረ ቢሆንም በ vivo ውስጥ ደካማ የደም አንጎል መሰናክልን ያሳያል ፡፡ ይህ ለ P glycoprotein ምትክ ሆኖ የተገኘው የዚህ ውጤት ነው። ይህ ችግር ቤኒዚዚዚዚ ናይትሮጅንን በማጥፋት ሊስተካከል እንደሚችል ተገንዝበዋል ፡፡ ^{41, 48}. ጥምር 8ይህ በሞለኪውል “በላይኛው ቀኝ” አራት ማእዘን ውስጥ ካለው የፒርሮለር ቅልጥፍና ይልቅ የፒራሮሌት ቅልጥፍናን የሚይዝ ሲሆን እጅግ በጣም ጥሩ የደም አንጎል እንቅፋትን ያለው ጠንካራ ባለሁለት ተቀባይ ነው። 8 አይጦች ውስጥ ንቁ ሆኖ ታይቷል።

ሌሎች የመድኃኒት አምራች ኩባንያዎች በኦሮክሲን ተቀባዮች ላይ በኢንፍሉዌንዛ እንቅስቃሴ የተሰማቸውን ጥቂት ውህዶች ሪፖርት አድርገዋል ፣ ግን እዚህ አይገመገሙም።

የእንቅልፍ ረዳቶች እንዲሁ ለከባድ ሱስ ሕክምናዎች ጠቃሚ ሊሆኑ ይችላሉ ብሎ ለመገመት እየሞከረ ነው ፣ ምንም እንኳን የዚህ የሕክምና ስርዓት ግልፅ የጎንዮሽ ጉዳት ተገዥዎቹ ሁለት ተቀባዮች ተቃዋሚ ከሆኑ እንቅልፍ እንዲወስዳቸው የሚያደርግ ነው ፡፡ ሆኖም በሱስ ውስጥ ሱስ የሚያስይዝ ባህርይ ውስጥ የኦይሲንዲን ምልክት ምልክት ሚና መገኘቱ በአንፃራዊነት የቅርብ ጊዜ ነው ፣ እናም እስከምናውቀው ድረስ ከዚህ አመላካች ከላይ የተጠቀሱትን ውህዶች በመጠቀም ክሊኒካዊ ሙከራዎች አልተጀመሩም ፡፡

የኦሬክሲን ተቀባዮች አጎኒስቶች እና ፖታቲተሮች።

ከዚህ በላይ እንደተገለፀው ያጊጋሳዋ እና የሥራ ባልደረቦቻቸው ናርኮሌፕሲስ በአይኦክሲን የተቀባ agonist መታከም ያለበት በእንስሳ ሞዴሎች ውስጥ መሰረታዊ መርሆችን አሳይተዋል ፡፡ ¹⁸. በነዚህ ጥናቶች ውስጥ የተሻሻለ የኦኖሲን peptide ተቀጠሩ ፡፡ በሚያስደንቅ ሁኔታ ግን ፣ በጣም ጠንቃቃ እስከሆንን ድረስ በጽሁፋዊው ውስጥ ገና ያልታወቁ ተንታኞች የሉም ፡፡ የተቀባዮች ተቃዋሚዎች ላይ የተከናወነው ሰፊ ሥራ ከተሰጣቸው ለእንደዚህ ዓይነቶቹ ውህዶች ማያ ገጾች እንዳልተከናወኑ መገመት ይከብዳል ፡፡ ስለሆነም ምንም እንኳን ይህ ለምን እንደ ሆነ ግልፅ ባይሆንም ጠንካራ agonists ለማግኘት አስቸጋሪ ይመስላል ፡፡

በጣም በቅርብ ጊዜ የኦቲክሲን ተቀባዮች የመጀመሪያው አዎንታዊ የአልካላይን ኃይል 9 (ስእል 6) ፣ ተለይቷል። በፔፕቲዲድ ላይ የተመሠረተ የኦክሲን ንጥረ ነገር ተቀባዮች ተቃዋሚዎች ተቃዋሚዎችን አቅም ለመጨመር የታሰበ መጠነኛ የመድኃኒት ኬሚስትሪ ዘመቻ በሚካሄድበት ጊዜ ይህ ግቢ በአጋጣሚ ተገኝቷል ፡፡ ⁴⁹. ፒፔቶይድ ፡፡ 10 OxR1 ን በሚያንጸባርቁ ወይም በማይገልጹበት ህዋስ ውስጥ ተለይቷል ፣ ግን ተመሳሳይነት ያላቸው ፣ የተለያዩ ባለቀለም ቀለሞች (ቀይ እና አረንጓዴ ፣ በቅደም ተከተል) ምልክት የተደረገባቸው እና በሺዎች የሚቆጠሩ የፔፕታይተሮች የመስታወት ተንሸራታች በሆነ መልኩ በማይታይበት ማይክሮ ሆራ የተሰሩ ናቸው ፡፡ የኦክስR1-ገላጭ ህዋሶችን በተመረጡ መሠረት ያቆራኙት ውህዶች በከፍተኛ ቀይ ተለይተው ታውቀዋል-በዛን ቦታ ላይ የተቀረፀው የፍሎረሰንት ቀለም ያላቸው የፍሎረሰንት አረንጓዴ ጥምርታ (ማጣቀሻውን ይመልከቱ) ፡፡ ⁵⁰ ለዚህ ዘዴ እድገት). የሰርኪሾን ቅኝት ሙከራ። ⁵¹ በተንቀሳቃሽ ሞለኪውል ውስጥ ከሚገኙት ዘጠኝ የጎን ሰንሰለቶች መካከል ሁለቱ ብቻ ተቀባዩ-ተከላካይ ሕዋሶችን ለማሰር አስፈላጊ መሆናቸውን (በቀይ ውስጥ ከተገለፀው) የበለስ. 6). ቀጣይ ውህደት እና የቁጥር ትንተና። 11 ለተቀባዮች ማያያዝ “አነስተኛ ፋርማሲውho” መሆኑን አረጋግ confirmedል ፡፡ 11 ከኤሲ ጋር የሁለቱም የኦክሲን ተቀባዮች በጣም ደካማ ተቃዋሚ ነው ፡፡₅₀ በ ‹vitro› ውስጥ በግምት 300 μM ብቻ።

 

ስእል 6

የኦውኪን ተቀባይ ተቀባይ ፖታቲተር እድገት። ከታሰረ ማያ ገጽ ሆኖ እንደ ዋና ምት የተጀመረው የፒዮታይድ አወቃቀር ከላይ ይታያል። ለተቀባዮች ማያያዝ አስፈላጊ የሆነው የሞለኪውል ክፍል በቀይ ጎላ ተደርጎ ተገል isል ፡፡ ይሄ ...

የ መዋቅር 11 ከአልመርክስant አንድ ደካማ ተመሳሳይነት የሚያመላክት መስሎ ነበር (ስእል 6) በዚህ ግቢ ውስጥ ከጂሊሲን ዩኒት ጋር የተቆራረጠው የፔንቴንሊን ቀለበት ይ containedል ፣ ግን አንድ አይነት ማለት ይቻላል ፣ ግን በፓይሮንሮን ቦታ ውስጥ ካለው የ dimethoxybenyl ቀለበት ጋር በአልኖክስክስ ውስጥ ይገኛሉ ፡፡ ይህንን ሞዴል እንደ መመሪያ በመጠቀም ፣ በርካታ ተዋጽኦዎች። 11 የሃይድሮካርቦን አሃዶች በአሚሪን ናይትሮጂን በአቀነሰ አሚሽን አማካኝነት የተጨመሩበት መንገድ ተደምረው ነበር ፡፡ ቤንዚል ነርቭ ፣ 12ጥሩ መዓዛ ባለው ቀለበት መካከል እንዲሁም በተጨማሪ ናይትሮጂን በጣም የተሻሻለ ተቃዋሚ መሆኗን የተረጋገጠበት አሁንም አነስተኛ መጠን ያለው ኃይል ቢኖርም (አሁንም ቢሆን አነስተኛ መጠን ያለው ኃይል) ያለው ቢሆንም ፣የበለስ. 6) ፣ ሞዴሉ ትክክል ሊሆን እንደሚችል ጠቁሟል። የ peptoid የመነጨ ወይም አለመሆኑን ለማወቅ የውድድር ጥናቶች። 12 እና ተቀባዩ ተቀባይን ለማያያዝ እርስ በእርስ ተፎካካሪ ሪፖርት አልተደረገም ፡፡

ለተጨማሪ የማመቻቸት ጥረቶች ወቅት ጥምር። 9 የተሰራው ፣ ከተለየ። 12 ብቻ የፔሮንሮን ቀለበት እስከ ሁለት ሜቶክሲክ ክፍሎች እና አንድ ብቸኛው ሜሜይሊን ማገናኛ አገናኝ ባለው ግላይዲን ናይትሮጅንና በአካባቢው ውስጥ የነበረው ጥሩ መዓዛ ቀለበት 10 ተመልሷል ፡፡ በሚያስደንቅ ሁኔታ ፣ 9 በሕዋስ ባህላዊ እሴት ውስጥ ኦክስአክስ1 ን አልቃወምም ፣ ነገር ግን የኦልፊን-ጥገኛ ዘጋቢ ዘረ-መልን በትንሹ በመጨመር ብቅ ብሏል። ስለሆነም የዋስቶቹ በዝቅተኛ የኦክሲን ክምችት (EC) ተደግመዋል ፡፡₂₀ እና ውጤቱም በግልጽ አሳይተዋል ፡፡ 9 የተቀባዩ ተቀባዩ ኦሜክሲን-ሽምግልና የሚያነቃቃ አዎንታዊ ኃይል ነው። በዚህ የሆርሞን ክምችት ላይ 9 አንድ EC አሳይቷል ፡፡₅₀ ከ 120 nM ገደማ በዋናነት በፖታተራቱ እስትራቴጂ ደረጃ ላይ ሲከናወን 9 እና ኦውፊንዚን ደረጃ የተደነገገው ኢ.ሲ.አር. ነው ፡፡₅₀ የ ኦውፊንኪን በግምት በአራት እጥፍ ቀንሷል እናም የሪፖርተር ዘረመል ጂን መግለጫው ከፍተኛ መጠን ያለው የኦክሲን መጠንን ከሚያመጣቸው እጥፍ እጥፍ ይበልጣል ፡፡ ተመሳሳይ ውጤቶች የተገኙት ኦክስአንሴክስXXX ን በመግለጽ ህዋሳትን በመጠቀም ሙከራዎች ተገኝተዋል ፡፡ 9 ባለሁለት ተቀባይ መቀበያ ኃይል ነው።

የመጀመሪያው የኦክሲጂን ተቀባይ ንጥረ ነገር ንጥረ ነገር ግኝቶች እንደ ፀረ-ከመጠን በላይ ውፍረት / የስኳር ህመም ህክምናን በተመለከተ ሊኖሩ ስለሚችሉ ማመልከቻዎች አስደሳች ሊሆን ይችላል ፡፡ ⁸ቢሆንም እስከዛሬ የለም ፡፡ Vivo ውስጥ ሙከራዎች ይህንን ንጥረ ነገር በመጠቀም ሪፖርት ተደርገዋል ፡፡ ከዚህ በላይ እንደተጠቀሰው ፣ ያጊጋሳዋ በፔፕቲዲድ ላይ የተመሠረተ ኦልፊን ተቀባይ ተቀባይ agonist በምግብ-ከመጠን በላይ ውፍረት እና በ 2 ኛ ዓይነት የስኳር ህመም ውስጥ ያሉ እድገቶችን ይከላከላል ፡፡ ⁸. እነዚህ እንስሳት እና ምናልባትም በሚመግቡት የበለፀጉ የሰው ልጆች አሁንም ቢሆን መደበኛ የሆነውን የ orexin ሆርሞን ደረጃን ስለሚገልጹ ፣ በእነዚህ ግለሰቦች ውስጥ የሆርሞን ደስ የሚል ተፈጥሮአዊ እርምጃን ለማነቃቃት ጠቃሚ ሊሆን ይችላል ፡፡ እርግጥ ነው ፣ ተጽዕኖ የሚያሳድሩ ግለሰቦች አነስተኛ ወይም ምንም ዓይነት ንጥረ ነገር የሚያመነጩ በመሆናቸው ናርኮሌፕሲ ሕክምናን በተመለከተ ብዙም ፍላጎት የለውም ማለት አይቻልም ፡፡

ማጠቃለያ

አሁን ግልፅ የሆነው የነርቭፔፕሳይድ ኦይፊንዲን እና የእፅዋት አስተላላፊዎቹ ምግብን ፣ መተኛትን ፣ የኃይል ወጪን ፣ ሽልማትን እና ሌሎችንም ባህሪዎች በመቆጣጠር ረገድ ማዕከላዊ ሚና እንደሚጫወቱ ግልፅ ነው ፡፡ በኦክሲክሲን ምልክት ስለተሰጡት የደም ውስጥ ክስተቶች እምብዛም አይታወቅም። በፋርማሲካል ኬሚካዊ የኦርጋን ምልክት ማስተላለፍ ላይ በግልፅ በሕክምናው ውስጥ ትልቅ ተስፋ አለ እንዲሁም በርካታ የመድኃኒት ኩባንያዎች እና የትምህርት ላቦራቶሪዎች በዚህ ረገድ ንቁ ፕሮግራሞች አሏቸው ፡፡ ምንም እንኳን እንዲህ ዓይነት ውህዶች በሕክምና ክፍሉ ውስጥ ባይኖሩም ፣ አቅም ባለሁለት ኦክሲንዚን ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚ አልርነክስant የእንቅልፍ ማጣት ሕክምናን በተመለከተ ስኬታማ የሆነ የ III ክሊኒክ ሙከራን አጠናቋል ፡፡ እስካሁን ድረስ ምንም የኦሮክሲን የተቀባዩ አኖኒስቶች ሪፖርት አልተደረጉም ፡፡ በሚቀጥሉት በርካታ ዓመታት ውስጥ በዚህ አካባቢ ውስጥ ብዙ እንቅስቃሴዎችን የሚያከናውን ይመስላል ፡፡

ምስጋና

ማጣቀሻዎች