ኦሬክስን መርከቦች: - ፋርማኮሎጂ እና ቲዮይቲካል እድሎች (2012)

ቶማስ ኢ¹ ና ክሪስቶፈር ጄ ዊንሮ²

የደራሲ መረጃ ► የቅጂ መብት እና ፈቃድ መረጃ ►

ኦሬክሲን-ኤ እና-ቢ (ደግሞ ግብዝ-ወ -1 እና -2 በመባልም የሚታወቁ) በ O1 እና OX2 ተቀባዮች በኩል ብዙ ጊዜ ቀስቃሽ አቅጣጫዎችን የሚያስተዋውቁ የኋለኛውን hypothalamus የሚመረቱ ነርpeች ናቸው ፡፡ በእውነቱ ኦውኪን-ፕሮቲን የሚያስገኛቸውን የነርቭ ሕዋሳት መጥፋት በሰውና በጆሮዎች ውስጥ ናርኮሌፕሲ ስለሚፈጥር ለመደበኛ ንቃት አስፈላጊ ናቸው ፡፡ ይህም የእንቅልፍ ማነስን ለማከም አነስተኛ-ሞለኪውል ኦይኦክሲን ተቀባዮች ተቃዋሚዎችን ለማዳበር ከፍተኛ ፍላጎት አሳይቷል ፡፡ የኦሬክሲን ተቃዋሚዎች ፣ በተለይም OX2 ን ወይንም ሁለቱንም OX1 እና OX2 ተቀባዮች በእንስሳ ውስጥ እንቅልፍን በግልጽ የሚያስተዋውቁ ሲሆኑ ክሊኒካዊ ውጤቶችም አበረታች ናቸው-በርካታ ውህዶች በደረጃ III ሙከራዎች ውስጥ ይገኛሉ ፡፡ የኦኖክሲን ሲስተም በዋናነት የሚያነቃቃ ስለሆነ እነዚህ አዳዲስ ውህዶች አሁን ባሉት መድኃኒቶች ላይ ያጋጠሙትን የጎንዮሽ ጉዳቶች ሳያስከትሉ እንቅልፍን ያሻሽላሉ ፡፡

ኦሬክሲን ፔፕለፕስ

ኦሬክሲን-ኤ እና-ቢ የሚመነጨው ከቅድመ-ፕሮቲን-ነክሲን ማጽዳት ነው (1, 2) ኦሬክሲን-ሀ በሁለት የ “ውድቀቶች” ድልድዮች ያሉ የ 33 አሚኖ አሲዶች ያቀፈ ነው ፣ እና ኦክሲን-ቢ ምናልባት ሁለት አልፋ ሄሊኮሎችን የሚመሰረት የ “28” አሚኖ አሲዶች ቀጥተኛ መስመር ነው።3) እያንዳንዱ የ “peptide” በ C ተርጓሜድ የተስተካከለ ነው ፣ እና የ N terminus of orexin-A እንዲሁ በፒራስትሮለሚሚል ቅሪቶች በ cycliamam ጋር ተቀር isል። Peptides ጥቅጥቅ ባሉ ጥቅጥቅ ባሉ እንክብሎች ውስጥ የታሸጉ እና ምናልባትም በቀላሉ በምስል ሊለቀቁ (2) ስለ ኦሮክሲንክስ ንጥረ ነገሮች እምብዛም የሚታወቅ ነገር የለም ፣ ግን ኦክሲን-ኤ ምናልባት በድህረ-የትርጉም ማሻሻያ ምክንያት (ረዘም ላለ ጊዜ) የባህሪ ተፅእኖን የሚዳርግ ይመስላል (1, 4) የኦቲንፊን peptides በሰዎች እና አይጦች መካከል በጣም የተጠበቁ ናቸው ፣ ተመሳሳይ የሆነ የኦክሲን-ኤን ቅደም ተከተል እና ሁለት ብቻ የአሚኖ አሲድ ምትክዎች ናቸው ፡፡1). Zebrafish ን ጨምሮ ሌሎች በርካታ ማዕድናት ኦውሮክሳይድን ያመርታሉ ፣ ነገር ግን የባሕር ውስጥ ነጠብጣቦች እንደ ኦልፊን-ልክ peptides እጥረት የላቸውም።

ኦውክሲን ፔፕቲድስ የሚባለውን የዓይን ብሌን በሚዘጉ እና በኋለኛው የኋለኛውን hypothalamus ላይ በሚዘረጋው ሃይፖታላላም ውስጥ የነርቭ ክላስተር ነው። የሰው አንጎል 50,000 – 80,000 orexin- ነርቭ ነርቭዎችን ይ containsል (5, 6) ፣ እና እነዚህ ሕዋሳት ለብዙ የአንጎል ክልሎች ሰፊ ትንበያ አላቸው (7). በጣም ከባድ ከሆኑት ትንታኔዎች መካከል የአከባቢ coeruleus noradrenergic ነርቭ ነር ,ች ፣ የታሪክሞግራም ነርቭ የነርቭ ሕዋሳት (ቲኤምኤን) ፣ የሮፍ ኒውክሊየስ የነርቭ ሴሎች እና የነርቭ የነርቭ የነርቭ ህዋስ ነርቭ የነርቭ ሥርዓትን እና ንቅሳትን እና እንቅስቃሴን የሚያስተካክሉ ኑክሊዎች ናቸው። አካባቢ (VTA) (ስእል 1). ኦሮክሲን ነርronች እንዲሁ በዋናነት የፊት ክፍል ውስጥ እና በሆድ ውስጥ በቀጥታ ኮሌስትሮል ውስጥ የ cholinergic እና noncholinergic የነርቭ ህዋሳትን በውስጣቸው ይይዛል ፡፡ በእነዚህ ትንበያዎች አማካይነት የኦይፊንዚን ስርዓት በተለያዩ የነርቭ ሥርዓቶች ውስጥ የተሳተፉትን በርካታ የነርቭ ሥርዓቶች ሥራ ማስጀመር ለማስተባበር በጥሩ ሁኔታ የተቀመጠ ነው ፡፡

 

ስእል 1

ኦትራክሲን ሲስተም አነቃቂ ምልክቶችን ወደ ቀስቃሽ ምላሾች ለማዋሃድ ይረዳል። ይህ መርሃግብር ከእንቅልፍ ፣ ከጭንቀት ፣ ከመነሳሳት እና ከረሃብ ጋር የተዛመዱ ምልክቶች የተለያዩ ስሜትን ለመቀስቀስ የሚያስችሏቸውን የምልክት መንገዶችን ያጠቃልላል ፡፡ ...

ኦሮክሲን ነርቭሮን ለተለያዩ የነርቭ ምልክቶች ምላሽ ለመስጠት በጥሩ ሁኔታ የሚገኙ ናቸው (8, 9). እንደ አሚጊዳላ እና እንደ ‹insular cortex› ላሉ ውጥረቶች እና በራስ-አገላለፅ ቃና ምላሾች እና እንዲሁም እንደ ኑክሊየስ ክምችት እና ቪታኤ ያሉ ሽልማቶችን እና ተነሳሽነትን ከሚቆጣጠሩ የአንጎል አካባቢዎች ጠንካራ ግብዓቶችን ይቀበላሉ ፡፡ የሰርከስ መዘበራረቅን እና የንቃት ጊዜን የሚመለከት መረጃ በሃይፖታላሞስ (ዲኤምኤች) በተለበጠው የነርቭ ኒውክሊየስ በኩል የ orexin ነርቭን ተጽዕኖ ሊያሳድሩ ይችላሉ (10). ከእነዚህ የተለያዩ ግብዓቶች መረጃን በማጣመር ፣ ኦሮክሲን ነርronች በተገቢው ሁኔታ በተለያዩ ሁኔታዎች ላይ ቀስቃሽ ማስተዋወቅ ይችላሉ ፡፡ ምንም እንኳን እስካሁን ባይታይም ተገቢ ያልሆነ የነርቭ-ነርቭ ነርsች ማታ ማታ እንቅልፍ አለመተኛት እንቅልፍ ማጣት አስተዋፅኦ ሊያደርጋቸው ይችላል ምክንያቱም እንቅልፍ ማጣት ያላቸው ሰዎች እንደ ሜታብላይዜሽን መጠን እና የአዘኔታ ስሜታዊነት ያሉ ምልክቶች ይታያሉ ፡፡11, 12).

ኦሬክሲን ተቀባዮች።

ኦሮክሲን ፔፕታይድስ ከኦክስNUMX እና OX1 ተቀባዮች (ኦክስNUMXR እና OX2R ፣ እንዲሁም HCRTR1 እና HCRTR2 በመባል ይታወቃሉ) (1). እነዚህ የ ‹የ‹ ‹X››››››››››››› ›ያላቸው \ OX7R እና OX1R በአጥቢ እንስሳት ላይ በጥብቅ የተጠበቁ ናቸው ፣ በሰዎች እና አይጦች መካከል ባለው አሚኖ አሲድ ቅደም ተከተል የ 2% ማንነት1).

OX1R ኦሮፊን-ኤን በከፍተኛ ጥራት (ኤሲ) ይይዛል ፡፡₅₀ 20 nM በተወዳዳሪ አስገዳጅ የማረጋገጫ ሁኔታ ውስጥ) ፣ ግን ለኦሪክሲን-ቢ (አይሲ) ብዙም ልዩነት የለውም ፡፡₅₀ 420 nM) ()ስእል 2). ይህ ለኦይፊን-ኤን በመምረጥ በ ‹ኦክስኤክስ ሴክስ ሴል ሴሎች› ውስጥ የካልሲየም ትራንስሚሽን መለኪያዎች መለካት የበለጠ ግልፅ ነው ፡፡₅₀ 30 nM for orexin-A ሁለገብ ከ 2,500 nM for orexin-B) ()1). OX2R ከ 64% አሚኖ አሲድ ግብረመልስ ጋር ከ OX1R ጋር ይጋራል ፣ ግን እሱ ብዙም መራጭ አይሆንም ፣ ሁለቱንም ኦክሲን-ኤን እና ቢ-ቤትን በከፍተኛ ጥራት ያስተሳስራል (አይ.ሲ.)₅₀ 38 nM እና 36 nM ፣ በቅደም ተከተል) ()1). ምንም እንኳን ከሌሎቹ የኒውሮፕራክቲክ ተቀባይ ተቀባዮች አንዳንድ የመዋቅር ተመሳሳይነት ያላቸው ቢሆኑም ፣ OX1R ወይም OX2R ለኒውሮፕተራይዝ ኤ ፣ ሲሪንሲን ፣ ወይም ለተመሳሳዩ peptides ጠቃሚ ጉልህነት የላቸውም (1, 13).

 

ስእል 2

Orexin ምልክት ማድረጊያ ስልቶች። ኦሬክሲን-ኤ ምልክቶች በሁለቱም በኩል በ OX1R እና OX2R በኩል ሲሆኑ ኦሬክሲን-ቢ ምልክቶች በዋናነት በ OX2R በኩል ናቸው ፡፡ በ G ፕሮቲኖች መካከለኛ የተደነገገው የኢንፌክሽኑ ሴል ሴሎች በውስጣቸው የደም ውስጥ ካልሲየም እንዲጨምር እና ሶዲየም / ካልሲየም ልውውጥን ያነቃቃል ፣ ...

OX1R እና OX2R mRNA ከኦይክሲን ነርቭ ተርሚናሎች ጋር በሚመሳሰል መልኩ በአንጎል ውስጥ በሰፊው ይገለጻል (14). እንደ ‹አካባቢያዊው› ኮሮላይየስ ያሉ አንዳንድ ኒውክሊየሞች የሚገለፁት OX1R mRNA ን ፣ እና እንደ ቲኤምኤን ያሉ ሌሎች ደግሞ የ OX2R mRNA ን ነው ፡፡ እንደ ሬፍ ኑክሊ ፣ ቪኤቲ ፣ አሚጋላ እና ኮርትክስ ያሉ ብዙ ክልሎች ሁለቱንም ተቀባዮች ያመርታሉ ፣ ግን OX1R እና OX2R በተገለጹት የነርቭ ነር unknownች ይገለጻሉ። እጅግ በጣም አስተማማኝ ጥናቶች የካርታ ኦክሲን ተቀባዮች የ mRNA ስርጭትን መርምረዋል ፣ በአሁኑ ጊዜ ያሉት አንቲባዮቲኮች ምንም ዓይነት ልዩ ያልሆነ ቁስል ሊያስገኙ ስለሚችሉ የኦውኪን ንጥረ-ነገር ተቀባይ ተቀባይ ፕሮቲኖችን ለማግኘት immunostaining የሚባሉ ጥናቶች በጥንቃቄ መታየት አለባቸው ፡፡

አብዛኞቹ ጥናቶች በአንጎል ላይ ያተኮሩ ሲሆን አነስተኛ መጠን ያላቸው ኦክስክሲን እና ተቀባዮች በሌላ ቦታ ሊመረቱ ይችላሉ ፡፡ ምርመራዎቹ መጠነኛ የ prepro-orexin mRNA መጠኖችን ይዘዋል ፣ ግን የተቀባይ አቀባበል አገላለፅ ዝቅተኛ ይመስላል (1, 15). ኦሬክሲን እና OX2R mRNA በአድሬናል ኮርቴክስ ውስጥ ተገኝተዋል (15, 16). ኦሮክሲን የሚያመርቱ የነርቭ ሴሎች በሆድ ውስጥ እና በትንሽ አንጀት ውስጥ በሚገኙ ጥቃቅን እና ጥቃቅን እጢዎች ውስጥ ተገልፀዋል (17) ፣ ነገር ግን ይህ የይገባኛል ጥያቄ አከራካሪ ነው ምክንያቱም ኦሮክሲን አንቲሴራር ጋር ተያያዥነት ያላቸውን እንደ ኦልፊን-ዓይነት ፔፕታይድ ይወክላል (18). ከአዕምሮ ውጭ ያለው የኦክሲንፔክ peptide አገላለጽ ዝቅተኛ ይመስላል ፣ የኦቲን ፕሮቲን አጋላጭ አካላት ከፍተኛ ተጋላጭነት የሚያስከትሉ ውጤቶች ላይኖሩ ይችላሉ ፡፡

Orexin Receptor የምልክት ሥርዓቶች

በርካታ ጥናቶች እንደሚያመለክቱት ኦሮክሲን ነርronች የነርቭ ሴሎችን በማጥፋት የደመቀ ስሜትን እና የተኩስ ፍጥነትን ለበርካታ ደቂቃዎች ይጨምራሉ (19-22). በአጠቃላይ ፣ OX1R ከ G ጋር እንደሚጣመር ይታሰባል ፡፡_q፣ እና OX2R በጂ_q ወይም G_i/G_oነገር ግን የመምሪያ ስልቶች በሕዋስ አይነት የሚለያዩ ይመስላል እናም በነርቭ አካላት ውስጥ በደንብ ያልተመረመሩ (16, 23).

የኦትሮክሲን አጣዳፊ ተፅእኖ በብዙ ionic ስልቶች መካከለኛ ነው ፡፡ አንዳንድ የነርቭ ሴሎች የ GIRK (G ፕሮቲን ቁጥጥር ያለው ውስጣዊ ማስተካከያ) ሰርጦችን (ፖታስየም ሰርተሮችን) በመከልከል የበለጠ አስደሳች ሊሆኑ ይችላሉ (24). በተጨማሪም ፣ በኦይክሲን ተቀባዮች በኩል ምልክት ማድረጊያ በ voltageልቴጅ በተለቀቁ የካልሲየም ሰርጦች ፣ በተጓዥ ተቀባይ ተቀባይ ሰርጦች አማካይነት ፣ ወይም ከውስጥ ከሚከማቹ መደብሮች ፈጣን እና ዘላቂ የሆነ መነቃቃትን ሊያመጣ ይችላል።1, 25-27). በመጨረሻም የሶዲየም / የካልሲየም ልውውጥ ማግበር የነርቭ ነር neችን ለማስደሰት አስተዋፅ can ሊያደርግ ይችላል (28, 29). ከነዚህ postsynaptip ውጤቶች በተጨማሪ ፣ ኦክሲክስን ወደ GABA ወይም የጨጓራ ​​እጢ ለማስለቀቅ የነርቭ ተርሚናሎችን በነርቭ ተርሚናሎች ላይ ቅድመ-ሁኔታ ሊሰሩ ይችላሉ ፣ በዚህም በታችኛው የታችኛው የነርቭ ሴሎች ላይ የበለጠ የተወሳሰቡ ተፅእኖዎችን ይፈጥራሉ (21, 25). የኦሮክሲን ምልክት ደግሞ በነርቭ የነርቭ ሥርዓቱ ችግር ውስጥ ለረጅም ጊዜ የሚቆይ ጭማሪ ሊያስገኝ ይችላል-በ VTA ውስጥ ኦክስክስን የ N-ሜቲ-D-የተለይ / ኤን.ኤ.ዲ.ኤ. ተቀባዮች በሴል ሽፋን ውስጥ ተቀባዮች ፣ የነርቭ ሴሎች ለግሉታይት ተጋላጭነት የበለጠ ምላሽ ሰጭ እንዲሆኑ (30, 31). በእነዚህ ዘዴዎች አማካኝነት ኦሮክሳይድሎች በርካታ የነርቭ ሥርዓቶችን የሚያበረታቱ የነርቭ ሴሎችን በአጠቃላይ እንደሚደሰቱ ይታሰባል።

ኦሮክሲን-ፕሮቲን የሚያመነጩ የነርቭ ሕዋሳትም ሆምጣጤ ፣ ዲንኮርፊን እና ምናልባትም ከቅድመ ፕሮቲን-ዲንኮርፊን የሚመጡ ሌሎች የነርቭ በሽታ አምጪ ንጥረ ነገሮችን ያመነጫሉ (32, 33). ስለ እነዚህ ተባባሪ የነርቭ አስተላላፊዎች ሚና ወይም ስለሚለቀቁባቸው ሁኔታዎች ብዙም ብዙም አይታወቅም ፣ ነገር ግን እነሱ በአካላዊ ሁኔታ ጉልህ ሊሆኑ ይችላሉ ፡፡ ለምሳሌ ፣ ኦክሲክስን TMN የነርቭ ሕዋሳትን ያስደስታቸዋል እንዲሁም የዲንኮርፊን ማስተዳደር እንዲሁ የክትባት postsynaptip እምቅ ኃይልን ይቀንሳል ፣ በተመሳሳይም የቲኤምኤን የነርቭ ሥርዓቶች ደስታን ያሻሽላል (34). በተጨማሪም ፣ አይጥፋኑ ኦልፊን ፍንዳታ ብቻ ከሚጎድላቸው ጋር ሲነፃፀር ፣ ኦክሲክሲን ነርቭን የሚጎድላቸው ከመጠን በላይ ውፍረት እና ፈጣን የዓይን እንቅስቃሴ (አነቃቂ) እንቅልፍ (እንቅልፍ) እንቅልፍ ላይ ጠንካራ ዝንባሌ አላቸው (35, 36). ስለሆነም ኦሮክሲን አንቲጂስታንቶች የኦሮክሲን ውጤቶችን ሊያግዱ ይችላሉ ፣ ነገር ግን የነርቭ ነርቭ አስተላላፊዎች አሁንም የፊዚዮሎጂ ውጤቶች ሊኖራቸው ይችላል ፡፡

Orexins እና የእንቅልፍ እና የንቃት ስሜትን መቆጣጠር።

ኦሬክስንስ በጣም ኃይለኛ የሆኑ ባህሪያቸውን በንቃት እና በእንቅልፍ ላይ ያሳድጋሉ (ስእል 1). ኦውክሲን-ኤ ወይም-ቢ ን በሳንባዎች አንጓ ውስጥ መገባቱ ምናልባት በአከባቢው ኮርሬላይየስ ፣ ቲኤንኤን ፣ ሬፈር ኒውክሊየስ ፣ basal forebrain እና ኮርቴክስ ውስጥ ባሉ በርካታ ነር directች ቀጥተኛ ንዝረትን በመጨመር ለበርካታ ሰዓታት በንቃት ይጨምር ነበር (4, 20, 37-40). ኦሮክሲን ነርronች በንቃት በሚተገበሩበት ጊዜ በተለይም ከሞተር እንቅስቃሴ ጋር በንቃት በመንቀሳቀስ የፊዚዮሎጂያዊ እንቅስቃሴ ንቁ ናቸው - ከዚያ በ REM እና REM እንቅልፍ ጊዜ ፀጥ ይላሉ (41-43). በዚህ ምክንያት ኦርጋን-ኤ-ኤ-ኤ-ኤ-ኤ ተጨማሪ ንጥረ-ነክ ደረጃዎች ንቁ እና ንቁ በሚሆኑ አይጦች ወቅት ከፍተኛ ናቸው እናም በእንቅልፍ ጊዜ በግምት ወደ ግማሽ ከፍተኛ ደረጃዎች ይወድቃሉ (44). ተመሳሳይ ቅርፅ በክብሪት ጦጣዎች ውስጥ ይታያል ፡፡ ከፍተኛው ደረጃዎች የሚከሰቱት በቀኑ መጨረሻ ላይ ሲሆን ከፍተኛ ዝንጀሮ በሌሊት በንቃት የሚጠባበቅ ከሆነ (45). ስለዚህ ኦክስክስን በጡንቻዎችም ሆነ በጅራት ውስጥ በተለመደው መደበኛ ወቅት ንቁ ሆኖ ሊያገለግል ይችላል ፡፡ በሰዎች ውስጥ ፣ የሴሬብራል ፈሳሹ ፈሳሽ (ሲ.ኤፍ.ኤፍ) ኦክሲንፊን ደረጃ ያለው ልዩነት በጣም ያነሰ ይመስላል (46, 47) ይህ ሊሆን የቻለበት ምክንያት ሲ.ኤ.ኤ.ኤፍ.ኤ በአጠቃላይ ሲለቀቁ ከዋና ዋናዎቹ ጣቢያዎች ርቆ ከሚገኘው lumbar ክልል ነው ፡፡

በመደበኛ የንቃት ሂደት ውስጥ ኦሮክሲን አስፈላጊነት በሰዎች ውስጥ ይታያል እናም አይጦች የኦክሲን ምልክት አለመኖር ናቸው። ናርኮሌፕሲ / ሕመም ያለባቸው ግለሰቦች ሥር የሰደደ አልፎ አልፎ ከባድ እንቅልፍ አላቸው ፣ እና ሙሉ ናርኮለፕቲክ ፊዚዮቴራፒ ያላቸው ሰዎች ኦክሲሲን-ነርቭ-ነርቭ የተባሉትን የኤሲሲን-ነርቭ-ነክ ነጠብጣቦችን ከማጥፋት በተጨማሪ የ 90% ያህል የክብደት መቀነስ አላቸው ፡፡5, 33, 48, 49). Orexin peptide የማንኳኳት አይጥ እንዲሁ ንቁ እንቅልፍ ይመስላል ፣ በእንቅስቃሴው ወቅት ረዘም ላለ ጊዜ የንቃት ስሜትን ጠብቆ ማቆየት አለመቻል (50, 51). የሚገርመው ነገር እነዚህ አይጦች ማለት ይቻላል መደበኛ የንቃት ነክ መጠን አላቸው ፣ ነገር ግን የነሱ መነቃቃት ከመደበኛ ሁኔታ በጣም ያነሱ ናቸው ፣ እናም ከእንቅልፍ በፍጥነት ወደ እንቅልፍ ይለዋወጣሉ (52). አይጦች እና ውሾች የተቋረጠው የኦክሲን ፊርማ ምልክትም እንዲሁ ተመሳሳይ ባሕርይ አላቸው ፣ በአጭር ጊዜ ከእንቅልፍ እጥረት የተነሳ በአጭር የእንቅልፍ ጊዜ ተቋርጠዋል (53, 54). እነዚህ ምልከታዎች ኦቲኦክሳይድ peptides ለመደበኛ የንቃት እና አነቃቂነት አስፈላጊ ናቸው የሚል ጠንካራ ማስረጃ ይሰጣሉ።

ናርኮሌፕሲ ከከባድ የቀን እንቅልፍ በተጨማሪ በተጨማሪ የክትትል እንቅልፍን የሚያንፀባርቁ ምልክቶችን ያስገኛል ፡፡ በተለምዶ የ REM እንቅልፍ የሚከሰተው በተለመደው የእንቅልፍ ጊዜ ብቻ ነው ፣ ግን ናኮኮፕሎኮፒ በተያዘው በሰዎች እና በእንስሳት ውስጥ ፣ REM እንቅልፍ በማንኛውም ቀን ሊከሰት ይችላል (ስእል 3) (36, 55, 56). በተጨማሪም ፣ ናርኮሊፕቲክ ግለሰቦች ብዙውን ጊዜ በንቃት ሲያንቀሳቅሱ ወይም ከእንቅልፋቸው ሲነቁ ለአንድ ወይም ለሁለት ደቂቃ ያህል የእንቅልፍ ሽባ ወይም የመተኛት ሽባ አላቸው ፣ ምንም እንኳን እነዚህ ምልክቶች በእንቅልፍ ባጡ መደበኛ ግለሰቦችም ሊከሰቱ ይችላሉ ፡፡ በጣም የሚያስደንቀው ግን ናኮኮፕሲ ያለባቸው ሰዎች ብዙውን ጊዜ እንደ መሳቅ ወይም ቀልድ የሚሰማቸው ባሉ በጠንካራ ፣ አዎንታዊ ስሜቶች የሚመጡ ካታplexy በመባል የሚታወቁ አጭር የአካል ክፍሎች ናቸው። መለስተኛ ክፍሎች ለጥቂት ሰከንዶች ያህል የሚቆይ እንደ የፊት ወይም የአንገት ስውር ድክመት ሊታዩ ይችላሉ ፣ ነገር ግን በከባድ ክፍሎች ውስጥ አንድ ሰው መሬት ላይ ሊወድቅ እና እስከ አንድ ወይም ሁለት ደቂቃዎች ድረስ ሙሉ በሙሉ በንቃት ሊቆይ ይችላል (57). አይጦች እና ውሾች በጄኔቲክ የተከፋፈሉ የኦክሲን ምልክት ማድረጊያ ምልክቶች በንቃት መሃል ላይ ድንገተኛ የካታታክሲም ክፍሎች አሉ (50, 51, 54). ናርኮሌፕሲ / ሕመም ያለባቸው ሰዎች በግምት ግማሽ ያህሉ ካታሎክሲክ እጥረት አለባቸው ፣ እና እነሱ ብዙውን ጊዜ አነስተኛ የ hypnagogic ቅluት እና የእንቅልፍ ሽባነት አላቸው። ብዙም ጉዳት ያልደረሰባቸው እነዚህ ሰዎች መደበኛ የ CSF ደረጃ ኦይፊንኪን አላቸው ፣ ይህም በአይሮክሲን-ፕሮቲን ነርቭ-ነክዎች ላይ ብዙም ጉዳት የማያስከትለው እንደሆነ ይጠቁማሉ (49, 58). ሥር የሰደደ የኦይሪንክሲን ኪንታሮት ማጣት ከሚከሰቱት የተለያዩ ተፅእኖዎች ሊኖሩት ይችላል ምክንያቱም የኦቲክሲን ተቃዋሚዎች ቅ halትን ፣ ሽባነትን ወይም ሌሎች የ REM የእንቅልፍ መዘበራረቅን ሊያስከትሉ ይችላሉ የሚለውን ለመወሰን ተጨማሪ ክሊኒካዊ ምርምር ያስፈልጋል ፡፡

 

ስእል 3

ለ 24 ሸ በተከታታይ የአልጋ እረፍት ላይ በቁጥጥር እና ናርኮሎፕቲክ ርዕሰ ጉዳዮች አማካይ ፈጣን ፈጣን የዓይን እንቅስቃሴ (ኤም.ኤስ)። ቅጂዎች የተጀመሩት በ 7 እና በ 8 ኤኤም መካከል ነበር ፣ እናም አርእስቶች የማስታወቂያ ሊብ እንዲተኙ ተፈቀደላቸው (n = በእያንዳንዱ ቡድን ውስጥ 10). ከማጣቀሻ ተነስቷል ፡፡ ...

ተነሳሽነት እና እንቅልፍን በመቆጣጠር ረገድ ስለ OX1R እና OX2R ልዩ ሚናዎች የሚታወቅ ነው። በአይጦች ውስጥ የ OX1R የዘር ዝርያ መሰረዝ በንቃት እና በእንቅልፍ ላይ ምንም ግልጽ ተጽዕኖ የለውም (59) ፣ ግን የ OX2R መቋረጣ ያለ ካታፕላስተር መካከለኛ መጠነኛ እንቅልፍ ያስገኛል (60). አይጦች ሁለቱም ተቀባዮች አለመኖራቸው በኦሪፊንዚፔፔት ውስጥ በተንኳኳ የጆሮ አይጦች ላይ ካለው ጋር ተመሳሳይ የሆነ ከባድ እንቅልፍ አላቸው ፣ እንዲሁም አንዳንድ ካታፕላክስን ያሳያሉ (61). አንድ ላይ ከግምት ውስጥ ሲገቡ ፣ እነዚህ ምልከታዎች OX2R ን የሚያግዱ መድኃኒቶች እንቅልፍን ከፍ በማድረግ በመጠነኛ ውጤታማ መሆን አለባቸው ፣ እንዲሁም ሁለቱንም OX1R እና OX2R የሚያግዱ መድኃኒቶች በጣም ውጤታማ መሆን አለባቸው ፡፡

Orexins እና የምግብ ፍላጎት ፣ ወሮታ እና ሌሎች ባህሪዎች ቁጥጥር።

ስማቸው እንደሚያመለክተው የኦይቲን ንጥረ ነገር peptides የምግብ ፍላጎትን ለመቆጣጠር አንዳንድ ሚና ይጫወታል ተብሎም ይታሰባል ፡፡ በብርሃን ጊዜ ውስጥ በሚተዳደርበት ጊዜ ኦሮክሲንቶች በአይጦች ውስጥ የምግብ ፍላጎትን ይጨምራሉ ፣ ምንም እንኳን ምላሹ እንደ ነርቭፔptide Y ካሉ ንፁህ የምግብ ፍላጎት-ስሜት ቀስቃሽ peptides ጋር ካለው ያነሰ ቢሆንም1, 62). ሆኖም አይንታይን-ኤ አይጦች በጨለማ ጊዜ ውስጥ በሚመገቡበት ጊዜ በጨለማው ጊዜ በሚሰጥበት ጊዜ የምግብ መጠኑን አይጨምርም ፣ ይህም በብርሃን ጊዜ ውስጥ የመመገብ ጭማሪ ከእድገት መጨመር ሊጨምር እንደሚችል ይጠቁማል (63). አሁንም ቢሆን የኦሮክሲን ነር neች ለምግብ ምልክቶች ግልጽ ምላሽ ይሰጣሉ-በርካታ ጥናቶች የጾም የ 1 – 2 ቀናት ጾም የኦራክሲን ነርቭን የሚያነቃቃ እና በመደበኛነት የ prepro-orexin mRNA ን በእጥፍ ይጨምራል ፡፡1, 64). በከፊል እነዚህ የምግብ ፍላጎት ምልክቶች በአይነ-ቁራጩ እና በአተነፋፈስ እና በአተነፋፈስ የነርቭ ግኝቶች አማካይነት መካከለኛ (8, 9). በተጨማሪም የኦሮክሲን ነርuች ለሜታቦሊክ ምልክቶች በቀጥታ ምላሽ ይሰጣሉ-በጌሬሊን ወይም በዝቅተኛ የግሉኮስ መጠን (ረሃብ አመላካች) ይደሰታሉ እና በሊፕታይን (በቂ የኃይል ማከማቻ አመላካች)65-67). ከ 12 ሸ በላይ ለሆኑት ምግብ ሲተዉ አይጦች የበለጠ ንቁ እና የአከባቢ እንቅስቃሴ አላቸው ፣ ይህም በቁጭት የሚያስነሳ ረሃብ ምላሽ ነው። ነገር ግን የምግብ እጦት በሚቀንስበት ጊዜ አይጦች (ኦውክሲን) ነርronች እጥረት በጣም አነስተኛ ምላሽን ያሳያሉ ፣ ይህም ረሃብን የሚያመለክቱ ምልክቶች በኦሪዚን ነርronች በኩል የሚቀሰቀሱ ፣ የሚያቃጥል እና ሌሎች የመላመድ ባህሪያትን የሚያመለክቱ ናቸው (66).

ለርሀብ ምላሽ ምላሽ መስጠቱ ልበ-ንባብ እና አነቃቂ ለሆነ አነቃቂ ምላሽ በመስጠት ምላሽ ሰፋ ያለ የኦሬፊንዚን ስርዓት ሰፋ ያለ ሚና አካል ሊሆን ይችላል። DoDaminergic የነርቭ የ VTA ጠንቃቃ የነርቭ ሴሎች ህዋስ የነርቭ ነር ,ች እና ይህ mesolimbic መንገድ በአብዛኛዎቹ አላግባብ መጠቀሚያዎች ሱስ ውስጥ ማዕከላዊ ሚና ይጫወታል። ይህ መንገድ እንደ ምግብ እና ወሲባዊ ባህሪ ያሉ የዕለት ተዕለት ፍላጎቶች ለ hedonic እና አነቃቂ ገጽታዎችም አስተዋጽኦ ሊያደርግ ይችላል ፡፡ ኦሮክሲን ነርronች እንደ ምግብ ወይም ሞርፊን ባሉ ሽልማቶች ይገበሩላቸዋል (64, 68) ፣ እና ኦክሲክስን በቀጥታ በ OX1R እና OX2R በኩል የ VTA እና የኒውክሊየስ ግፊቶችን በቀጥታ የነርቭ ሥርዓቶችን ያስደስታቸዋል (69, 70). ኦሬክስንስ እንዲሁ ለብዙ ሰዓታት በሴል ወለል ላይ የኤን.ኤም.ዲ. ተቀባዮች አገላለፅን በመጨመር የ VTA የነርቭ ሴሎችን የበለጠ ተደራሽ ያደርጉታል (30, 31). የዚህ ዓይነቱ የረጅም ጊዜ የሸክላ ስብርባሪ ቅርፅ በኮኬይን ውስጥ በተደጋጋሚ በሚታዩ አይጦች ውስጥ የሚታየውን የመለየት ስሜት ግንዛቤን ሊያዳብር ይችላል ፣ ምክንያቱም ሁለቱም ምላሾች ከኦኦዲኬቲክስXR ተቃዋሚዎች ጋር በማስመሰል ሊታገዱ ስለሚችሉ (30, 71). ስለሆነም ኦክሲክስንስ እንስሳት አደንዛዥ ዕፅን ፣ ምግብን ወይም ሌሎች ሽልማቶችን እንዲፈልጉ በሚያነሳሱ መንገዶች ውስጥ እንቅስቃሴን በጥልቀት እና በቋሚነት ሊያሻሽሉ ይችላሉ።

ኦራክሲን ነርronች እንዲሁ ለአንዳንድ ጭንቀቶች ባህሪዎች እና ገለልተኛ ምላሾች የበኩላቸውን አስተዋጽኦ ሊያበረክቱ ይችላሉ (72). እንደ የእግር መንቀጥቀጥ ያሉ አስጨናቂ ነገሮች እንደ ኮርቲቶቶፒን-በመልቀቅ ሁኔታ (ኦልፊን ነርronች) ላይ ኦውክሲን ነርቭን ያነቃቃሉ (73). በቤታቸው ውስጥ አንድ አጥቂ አይጥ ጫና በሚኖርበት ጊዜ ኦውክሲን ፔፕታይድ ማንኪን አይጦች ከዱር ዓይነት (WT) አይጦች ይልቅ የደም ግፊትን እና የመገጣጠም ሁኔታን ያሳድጋሉ (74). በተጨማሪም ፣ የ OX1R / OX2R ተቃዋሚ አንጥረኛ በተለይ ለከፍተኛ ግፊት በተለይም ለሚያስፈልጋቸው ለተለያዩ ስሜቶች በራስ-ሰር ምላሾችን ይቀንሳል (75). አሁንም ቢሆን ኦክሲክሲን ተቃዋሚዎች ጭንቀትን እንደሚቀንስ የሚያሳዩ ጥቂት ማስረጃዎች አሉ ፣ እናም ኦክስክሲን ለተፈጠረው ጭንቀቶች በተናጥል ለሚያስከትላቸው ጭንቀቶች በተዘዋዋሪ መንገድ ምላሾችን ይቆጣጠራቸው የሚለው ጥያቄ አሁንም ክፍት ነው ፡፡

ኦትሪንክሲን peptides በራስ-ሰር ቁጥጥር እና በሜታቦሊዝም ላይም ተጽዕኖ ያሳድራሉ ፡፡ ኦሬክስንስ የራስ ቅላትን የሚያስተካክሉ የነርቭ ሕዋሳትን በቀጥታ ያስደስታቸዋል (76, 77) እና ኦሮክሲን የደም ግፊትን ፣ የልብ ምትን ፣ የአዘኔታ ቃና እና የፕላዝማ norepinephrine ይጨምራሉ (78). በመደበኛ ሁኔታዎች ውስጥ ኦሮክሲን ምናልባት በዋናነት በራስ-ገለልተኛ ቃና እና በሜታቦሊዝም መጠን ላይ አነስተኛ ተጽዕኖ ይኖረዋል ፣ ምክንያቱም ኦክሲክሲን ፔፕታይድ ማንኪን አይጦች በትንሹ የደም ግፊትን ስለሚይዙ አይጦች (ፕሮቲን) ነክ ነርronች እጥረት በእረፍቱ ወቅት ዝቅተኛ የኃይል ወጪ ስለሚኖራቸው አነስተኛ መጠን ያለው ውፍረት አላቸው (35, 79, 80). በእርግጥ ፣ ናኮኮፕሲ ያለባቸው ብዙ ሰዎች ከተለመደው ያነሰ ቢመገቡም ክብደታቸው አነስተኛ ነው (81, 82). ይህ የኦቲሲን peptide የኳንክ አይጥ ከመደበኛ ያነሰ እንቅስቃሴ ስላለው ይህ ምናልባት በዝቅተኛ ሜታቲካዊ ፍጥነት ወይም ምናልባትም በአካል ብቃት እንቅስቃሴ ሊመጣ ይችላል (51, 83).

እነዚህ ባህሪዎች እና የፊዚዮሎጂያዊ ተፅእኖዎች በአንድ ላይ ከግምት ውስጥ በማስገባት ኦልፊን ኒውሮፕራክተሮች ብዙ የሚያነቃቁ የሰውነት ክፍሎችን የሚያስተባብሩ እንደሆኑ ይጠቁማሉ ፡፡ ኦሬክስንስ ንቃት እና ማረጋጋት ፣ የ REM እንቅልፍን ይከለክላል ፣ ይቆጣጠራል ፣ እና የመለዋወጫ እና የርህራሄ ስሜት ይጨምራል ፡፡ ምናልባትም የኦይ oreንታይን ሲስተሙ በሙሉ በሚነቃቃበት ጊዜ የሚሠራ ሲሆን በተለይ እንደ ውጥረት ወይም እንደ ሽልማት ተስፋ ባሉ የውጪ ምልክቶች ካሉ ውስጣዊ ምልክቶች በሚነዳበት ጊዜ ንቁ ሊሆን ይችላል ፡፡ እነዚህ ምልከታዎች ከአሁኑ ሕክምናዎች ውስንነቶች ጋር ተዳምሮ የጉልበታማ ተቃዋሚዎችን መነቃቃትን እንደ ልብ ወለድ እና ቅነሳን ለማሻሻል እንደ ልብ ወለድ እና ተመራጭ አካሄድ ናቸው ፡፡

የ Insomnia አጠቃላይ እይታ

Insomnia በግለሰቦች እና በሕብረተሰቡ ላይ ብዙ ተፅእኖዎች ያለው የጋራ ክሊኒካዊ ችግር ነው ፡፡ የእንቅልፍ ችግር ያለባቸው ሰዎች ብዙውን ጊዜ እንቅልፍን የመጀመር ወይም የመጠገን ችግር አለባቸው ፣ እና የቀን መዘናጋት ድካም ፣ አለመቆጣጠር እና በትምህርት ቤት ወይም በስራ ላይ ችግርን ያካትታሉ። አብዛኛው ሰው ከጭንቀት ፣ ከበሽታ ወይም በመርሐግብር ለውጦች ጋር የተዛመደ ጊዜያዊ የእንቅልፍ ችግር አጋጥሞታል ፣ ነገር ግን 10 – 20% የሚሆኑት ሰዎች ሥር የሰደደ እንቅልፍ ማጣት አለባቸው - ማለትም ፣ በየሳምንቱ ከ 3 ምሽቶች በላይ መተኛት ችግር (84, 85). የእንቅልፍ ችግር ያለባቸው ግለሰቦች ብዙውን ጊዜ የቀን ድካም ፣ የደስታ ስሜት ፣ እና የመረበሽ የልብ ችግር ካለባቸው ግለሰቦች ጋር ሲነፃፀር የቀን ድካም ስሜት ይሰማቸዋል (86). የእንቅልፍ ችግር ያለባቸው ሰዎች ምርታማነትን ፣ የስራ አጥዎችን ከፍተኛ የመቀነስ እና የመረበሽ እድልን የመጨመር ወይም የመደንዘዝ እድላቸው ከፍተኛ ነው (87, 88). በ 1995 ውስጥ በአሜሪካ ውስጥ እንቅልፍ ማጣት የሚከሰቱት ቀጥተኛ ወጭዎች በዓመት በ $ 14 ቢሊዮን ዶላር የሚገመት ሲሆን ፣ በመድኃኒቶች ላይ $ 2 ቢሊዮን ዶላር (89) ፣ እና ወጪዎች አሁን በእርግጥ በጣም ከፍ ያሉ ናቸው።

እንቅልፍ ማጣት አንድ ሰው ከእንቅልፍ ጋር ተያያዥነት ያለው የመረበሽ ችግር ነው ፣ እና የተለያዩ ምክንያቶች እንቅልፍን ሊያባብስ ይችላል (90). የሆድ መነፋት በሴቶች እና በዕድሜ የገፉ ሰዎች ውስጥ በብዛት የሚገኝ እና በጭንቀት ፣ በጭንቀት ፣ በእብርት ፣ በእፅ ሱሰኝነት እና በሌሎች የአእምሮ ህመም ችግሮች ውስጥ በጣም የተለመደ ነው ፡፡ እንደ መደበኛ ያልሆነ የአልጋ ጊዜ ፣ ​​ከባድ የካፌይን አጠቃቀምና የአልኮል ጥገኛነት ያሉ የመረበሽ ባህሪዎች ብዙውን ጊዜ አስተዋፅ contribute ያደርጋሉ። ኢንዶኔዥያም እንደ ህመም ፣ የእንቅልፍ ህመም ፣ እረፍት የሌለባቸው እግሮች ሲንድሮም ፣ እና የውስጥ የሰውነት ሰዓት ከሚፈለገው የአልትራሳውንድ ጊዜ ጋር ተመሳሳይ የሆነ የእንቅልፍ መዛባት በሚያስከትሉ ችግሮች ይከሰታል ፡፡ አልፎ አልፎ ፣ የእንቅልፍ ማጣት ምንም ግልጽ የህክምና ወይም የአእምሮ ህመም ምክንያት የለውም እና እንደ ዋና የእንቅልፍ ችግር ተደርጎ ይወሰዳል። ስለሆነም ብዙ ክሊኒኮች በመጀመሪያ የታካሚውን ጭንቀት ፣ ጤናማ ያልሆነ ባህርይ ወይም ሌሎች አስጨናቂ ሁኔታዎችን በማከም ላይ ያተኩራሉ (91) ፣ ነገር ግን እነዚህ አቀራረቦች አንዳንድ ጊዜ በቂ አይደሉም ወይም ተግባራዊ ያልሆኑ ናቸው ፣ እና ብዙ ሕመምተኞች ከእንቅልፍ የሚያነቃቁ መድሃኒቶች ይጠቀማሉ።

ለአንጀት ህመም ወቅታዊ ሕክምናዎች ፡፡

ሐኪሞች ብዙውን ጊዜ የእንቅልፍ እጦት ቤንዝዲያዲያዜፔይን ተቀባይ አኖኖኒስስ (BzRAs) ናቸው ፣ እነዚህ የ GABA አዎንታዊ የአልካላይን ሞካሪተሮች ናቸው_A የነርቭ የነርቭ እንቅስቃሴን በከፍተኛ ሁኔታ የሚከለክል ምልክት። Nonbenzo-diazepines (ለምሳሌ ፣ zolpidem, zaleplon) ከባህላዊው ቤዛዶዲያዜፔን (ለምሳሌ ፣ ሎዛፓም ፣ diazepam) ከሚለው አወቃቀር ይለያሉ እና የተወሰኑት ደግሞ የ α₁ የ GABA ንዑስ ቡድን።_A ተቀባይ እንቅልፍን እንዴት እንደሚያስተዋውቁ አይታወቅም ፣ ነገር ግን የጂጂአርጂጂጂጂክ የነርቭ በሽታ አምጪ ህዋሳትን መከላከልን ያሻሽላሉ እንዲሁም በዓለም አቀፍ ደረጃ የመርጋት እንቅስቃሴን ሊቀንሱ ይችላሉ ፡፡ ቢዛራ ብዙውን ጊዜ እንቅልፍን በፍጥነት ያፋጥናል ፣ ከእንቅልፍ የሚያነቃቁትን ቁጥር ይቀንሳል እንዲሁም አጠቃላይ የእንቅልፍ መጠን ሊጨምር ይችላል። ጥቂት ጥናቶች እንዲሁ በቀን ጊዜ ንቁነት እና ደህንነት መሻሻል አሳይተዋል (92). ለ BzRAs መቻቻል ያልተለመደ ነው ፣ እና ሁለት የ nonbenzodiazepines ጥናቶች እስከ 6 ወር ድረስ ጥሩ ውጤታማነት አሳይተዋል (92, 93).

እንደ trazodone ፣ amitriptyline እና doxepin ያሉ የፀረ-አልባሳት ፀረ-ፕሮስታንስ እንዲሁ እንቅልፍን በማከም ረገድ ታዋቂ ናቸው ፣ ምናልባት ምናልባት የተመጣጠነ ድብርት ስለሚቀንስ እና መቻቻል እና ጥገኛ የመሆን እድላቸው አነስተኛ ይሆናል ፡፡ እነዚህ መድኃኒቶች እንቅልፍን እንዴት እንደሚያስተዋውቁ በደንብ አይረዱም ፣ ግን እንደ ሴሮቶኒን ፣ ሂስታሚን ፣ ኖrepinephrine እና acetylcholine ያሉ የንቃት-ነርቭ ነርransች ውጤቶችን በማገድ ይህን ማድረግ ይችላሉ ፡፡ ምንም እንኳን ፀረ-ተባይ መድሃኒቶች በጣም ታዋቂ ከሆኑት hypnotics መካከል ቢሆኑም ፣ በእንቅልፍ ጊዜ ውጤታማነታቸው እና ደህንነታቸው ላይ አነስተኛ ክሊኒካዊ ምርምር (94).

እንቅልፍን ለማከም የተለያዩ ሌሎች መድሃኒቶች ጥቅም ላይ ይውላሉ ፡፡ ሜላተንቲን እና ሜላቶኒን agonist ramelteon የእንቅልፍ መሻሻል ለማሻሻል በመጠኑ ውጤታማ ናቸው እና አልፎ አልፎ ከሚከሰቱት የራስ ምታት በተጨማሪ የጎንዮሽ ጉዳቶች አሏቸው (95). ራምቴልተን እንደተጠበቀው በስፋት የታተመ አይደለም ፣ ምናልባትም በእንቅልፍ ላይ የሚደረጉት መሻሻልዎች መጠነኛ ስለሆኑ እና ህመምተኞች በብዝሃር የሚሰጡት ንቅሳቶች ብዙም አይከሰቱም ፡፡ እንደ ኦላኖፔን ያሉ አንቲባዮቲኮች በጣም የሚያነቃቁ ሊሆኑ ይችላሉ ፣ ግን በአንጻራዊ ሁኔታ ከፍተኛ የጎንዮሽ ጉዳቶች አሏቸው ፡፡ የፀረ-ሽምግልና ዲንዚንዚራሚን ከመጠን በላይ በመተኛት መሣሪያዎች ውስጥ ታዋቂ ነው ፣ ግን እንደ ፀረ-ነፍሳት ሐኪሞች ፣ የዚህ እና ሌሎች የቆዩ መድሃኒቶች ክሊኒካዊ ውጤታማነት እና ደህንነት የሚመለከቱ ጥቂት ጥናቶች አልፈዋል ፡፡

የወቅቱ ሂፕኖቲክስ ገደቦች።

የእንቅልፍ ማጣት ሕክምናን ለማስታገስ የሚጠቀሙባቸው አብዛኛዎቹ መድኃኒቶች በሰፊው GABA ፣ monoaminergic እና cholinergic ስርዓቶች ውስጥ የእንቅልፍ መዘበራረቅን ለማቃለል ያገለግላሉ ፣ ስለሆነም እነዚህ መድሃኒቶች የተለያዩ መጥፎ ውጤቶችን ሊያስገኙ የሚችሉ መሆናቸው የሚያስደንቅ አይደለም (ማውጫ 1). GABA በአንጎል ውስጥ ዋነኛው የመርህ-ነርቭ ነርቭ አስተላላፊ ነው ፣ እናም ማስተዋልን ፣ እሴትን ፣ ሚዛንን እና ስሜትን ጨምሮ ሁሉንም የባህሪይ ስርዓት ይነካል ፡፡ BzRAs በአጠቃላይ በደንብ ይታገሳሉ ፣ ነገር ግን ጠዋት ላይ ማደንዘዝ እና የአዕምሮ ጉድለቶች በተለይም አስጊ ከሆኑ ወኪሎች ጋር አስጨናቂ ሊሆኑ ይችላሉ። አልፎ አልፎ ፣ በሽተኞች በመርፌው ጊዜ ለሚከሰቱት ክስተቶች አሚኒያ ሊሆኑ ይችላሉ ፣ እና በብዛት BzRAs ወደ መተኛት እና ተመሳሳይ ባህሪዎች ሊያመራ ይችላል። አንድ BzRA ካቆመ በኋላ ለአንድ ወይም ለሁለት ምሽቶች እንቅልፍ ማጣት ፣ በተለይም በአጭር ጊዜ መድሃኒቶች ሊከሰት ይችላል። የመተንፈሻ አካላት ድብርት ከተለመደው መጠን ጋር የተለመደው አሳሳቢ ጉዳይ አይደለም ፣ ነገር ግን እነዚህ ዝግጅቶች የእንቅልፍ ችግርን ሊያባብሱ ይችላሉ። በአዋቂዎች ውስጥ መውደቅ ፣ መጉዳት እና ግራ መጋባት በሁለቱም በብዝበዛ ኤች.አይ.ቪ እና በፀረ-ነፍሳት ላይ በጣም የተለመዱ ናቸው (96, 97). የ BzRAs ጥገኛ እና አላግባብ መጠቀም አሳሳቢ ሊሆኑ ይችላሉ ፣ በተለይም የአደንዛዥ ዕፅ ሱሰኛ በሆነ ህመምተኞች ውስጥ98, 99).

 

ማውጫ 1

ተለም hyዊ ሀይፖዚክስ የሚያስከትላቸው መጥፎ ውጤቶች እና የኦሮክሲን ፀረ-ነፍሳት ተፅእኖዎች ፡፡ የመድኃኒት መድሃኒቶች የጎንዮሽ ጉዳቶች በጥሩ ሁኔታ የተመዘገቡ ናቸው ፣ ግን የኦሮክሲን ተቃዋሚዎች ክሊኒካዊ ተፅእኖዎች ብዙም የሚታወቁ አይደሉም። እንደ ጠዋት ማደንዘዣ ያሉ አንዳንድ ተጽዕኖዎች። ...

አንዳንድ ሐኪሞች የፀረ-ተውሳሽ መድሃኒቶች ከ BzRA የበለጠ ደህና እንደሆኑ ይገነዘባሉ ፣ ግን በአጠቃላይ ፣ የጎንዮሽ ጉዳቶች ከቀዳሚው ጋር በጣም የተለመዱ ናቸው ፡፡ እንደ BzRAs የጎንዮሽ ጉዳቶች የቀን መረበሽ እና ግራ መጋባትንም ሊያካትት ይችላል ፡፡ የፀረ-ተውሳክ በሽታ ምልክቶች ያላቸው የፀረ-ሽፍታ መድሃኒቶች ደረቅ አፍ ወይም የሽንት ማቆየት ሊያስከትሉ ይችላሉ ፣ እና noradrenergic ምልክትን የሚያግዱ ሰዎች አልፎ አልፎ orthostatic hypotension ያስከትላል። የክብደት መቀነስ እና arrhythmias እንዲሁ አሳሳቢ ናቸው። አንቲባዮቲክ መድኃኒቶች hypotension ፣ ክብደት መጨመር እና extrapyramidal ግብረመልስ ሊያስገኙ ይችላሉ ፣ እና የፀረ-ኤችአይሚኖች መዘናጋት ፣ የመዳከም ችግር እና የክብደት መጨመር ሊያስከትሉ ይችላሉ።

ኦይክሲንዚን ሲስተም በዋነኝነት የሚያነቃቃ ስለ ሆነ የኦቲክሲን ተቃዋሚዎች ጠንቃቃ እንቅልፍን ከፍ በማድረግ አነስተኛ የጎንዮሽ ጉዳቶችን ያስከትላሉ ፡፡ የእንስሳት ጥናቶች እንደሚያመለክቱት ኦውክሲን የተባሉ ተቃዋሚዎች ዕፅ የመፈለግ ፍላጎትን የሚቀንሱ በመሆናቸው ጥገኛ እና አላግባብ መጠቀም ብዙም ግድ የለሽ መሆን አለባቸው።69, 100-102). የኦኖክሲን ሲስተም በቀጥታ ሚዛን ወይም መሻር ላይ ተጽዕኖ እንደሚያሳድር የሚያሳይ ምንም ማስረጃ ስለሌለ አለመመጣጠን እና መውደቅ ችግር መሆን የለበትም። የመድኃኒት መጠጣት የሚያስከትላቸው መዘበራረቆች ያን ያህል ትኩረት የሚስቡ መሆን የለባቸውም ፣ ምክንያቱም ኦሮቲን የተባሉ ተቃዋሚዎች የመተንፈሻ አካልን በእጅጉ ዝቅ ማድረግ ወይም የደም ግፊትን ሊነኩ አይገባም። የ REM እንቅልፍን መከልከልን ጨምሮ የኦቲያክሲን ተቃዋሚዎች ሊያስከትሉ የሚችሉ የጎንዮሽ ጉዳቶች ከዚህ በታች ተብራርተዋል ፣ ግን በአጠቃላይ ፣ ብዙ ተመራማሪዎች እነዚህ መድኃኒቶች አሁን ካሉ መድኃኒቶች ጋር የተገናኙት ብዙ የጎንዮሽ ጉዳቶች ከሌሉ እነዚህ መድሃኒቶች እንቅልፍን ከፍ ማድረግ አለባቸው ብለው ይጠብቃሉ ፡፡ በተጨማሪም ኦሮክሲን የተባሉ ተቃዋሚዎች አዲስ የመቋቋም ዘዴ ስላላቸው ሌሎች ውጤታማ ያልሆኑ ባገ patientsቸው ህመምተኞች ላይ የእንቅልፍ ችግርን የመሻሻል አቅም አላቸው ፡፡ በአሁኑ ጊዜ ክሊኒካዊ ጥናቶች የኦሮክሲን ተቀባይ ተቃዋሚ ተቃዋሚዎች ጥቅሞችን እና ገደቦችን በተሻለ ሁኔታ መግለፅ አለባቸው ፡፡

ቅድመ-ህክምና ፋርማኮሎጂ

የኦሮክሳይድ ንጥረ ነገሮችን ከተገኘ በኋላ GlaxoSmithKline (GSK) ተከታታይ የሂትሮቢክቲክ ዩሪያ ውህዶችን ጨምሮ ተቃዋሚዎችን ማቋቋም ጀመረ (108-110). ከነዚህም መካከል የኦፕቲክስXX ተቃዋሚ SB-1 በጥሩ ሁኔታ የታመቀ ፋርማሲኬሚስትሪ ስላለው በቀላሉ ይገኛል (ማውጫ 2) ለ OX1R ያለው ዝምድና ከ OX50R ~ በ 2 እጥፍ ከፍ ያለ ነው ፣ ግን ከፍተኛ መጠንን በመጠቀም በሕይወት ውስጥ ባሉ አንዳንድ ጥናቶች በጥንቃቄ መታየት አለባቸው ምክንያቱም እነዚህ መጠኖች ሁለቱንም ተቀባዮች ሊያግዱ ይችላሉ ፡፡ በተጨማሪም ጂ.ኤስ.ኬ / SS-408124 እና SB-410220 ን ጨምሮ አስገዳጅ ጥናቶች ውስጥ ለሰው ኦክስ 50R ~ 1 እጥፍ ምርጫን እና SB-674042 ን> 100 እጥፍ መራጭን ጨምሮ ሌሎች የተመረጡ ተቃዋሚዎችን ገል hasል ፡፡108, 109, 111, 112). በ 2009 ፣ GSK አስታውቋል SB-649868 ፣ ባለሁለት OX1R / OX2R ተቃዋሚ ፣ አይጦች እና ማርሞስቶች ውስጥ የ REM እና non-REM እንቅልፍን ያስተዋውቃል (113). በዚህ ሞለኪውል ላይ ጥልቀት ያለው ተጨባጭ የመድኃኒት ቤት መረጃ አልታተመም ፣ ግን SB-649868 ወደ ደረጃ II ክሊኒካዊ ጥናቶች ገብቷል (114).

 

ማውጫ 2

የአንዳንድ ዋና ዋና የኦክሲን ተቃዋሚዎች አወቃቀሮች እና የእነሱ ግንኙነቶች ለ OX1 እና OX2 ተቀባዮች

በ 2007 ውስጥ ፣ አክኔልዮን ከኤሲአርኤ (ኤክስ-ኤክስ-ኤክስXX) አቅም ያለው ሁለትዮሽ orexin ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚ ፣ IC₅₀ በሴል ውስጥ በተመሠረቱ ዋጋዎች የ 13 nM እና 8 nM ዋጋዎች ለ O ONUMNUMXR እና OX1R በቅደም ተከተል (103, 107). አልደርክስant የ OX1R ተወዳዳሪ ተቃዋሚ እና የ OX2R ተወዳዳሪ ተቃዋሚ ይመስላል (115). ከ 90 በላይ ለሆኑ ሌሎች እምቅ ግቦች አነስተኛ ቅርበት ካለው ጋር ብዙም ተወዳጅነት ያለው ነው ፣ እሱ በ ‹99 %› አይጦች እና አይጦች ውስጥ የታሰረ ፕሮቲን ነው ፡፡ በአፍ ውስጥ በአፍ ውስጥ በመርፌ መወንጨፍ (8 – 34%) እና ውሾች (18 – 49%) ያለው ዝቅተኛ እና መካከለኛ ባዮአቫቫይረስ አለው ፡፡ እና ወደ አንጎል በደንብ ይገባል። Almorexant ውሾች ውስጥ ጥሩ የመሳብ ችሎታ አለው (ቲ_ከፍተኛ = 0.5 – 2 ሸ) ከ 8 – 9 ሰ ግማሽ ግማሽ እጥፋትን ጋር ፡፡ በ ‹5› ምሽቶች የህክምናው ምዘናዎች ላይ ውጤታማነት ሳያሳጡ በንቁጦች ውስጥ በብዛት መጠን ጥገኛ-ተኮር ያልሆነ እንቅልፍ እና የ REM እንቅልፍ በንግግር የሚደረግ የቃል አስተዳደር (107, 116). በተቃራኒው ደግሞ በዞል ወረርሽኝ የተያዙ አይጦች የበለጠ ጤናማ ያልሆነ እንቅልፍ ነበራቸው ነገር ግን የ REM እንቅልፍ እና ለጥቂት ምሽቶች የመተኮስ ሁኔታ መቻቻል (107). ሆኖም ፣ በእረፍቱ ጊዜ ብዙ ጊዜ የተሰጠው ፣ በእንቅልፍ ላይ ብዙም ተፅእኖ አልነበረውም ፣ ይህም ኦውፊንዚን ቃና እና የማነቃቂያው ከፍተኛ በሚሆንበት ጊዜ መድኃኒቱ በጣም ውጤታማ መሆኑን ይጠቁማል (107, 117) (ግን ማጣቀሻውን ይመልከቱ) 112). በራስ-ቃላት ቃና ላይ ተጽዕኖ የሚያሳድሩ ውጤቶች በአንጻራዊ ሁኔታ ሲታይ አነስተኛ ናቸው ፡፡ እንዲመረመሩ በተደረጉ አይጦች ውስጥ የልብ ምት እና የደም ግፊትን በትንሹ ቀንሷል ፣ ነገር ግን በእረፍቱ ጊዜ ብዙም ውጤት አልነበረውም (75). በውሻዎች ፣ በሰውነት ሙቀት ፣ በደም ግፊት ፣ ወይም በልብ ምጣኔ ላይ ጉልህ ተፅእኖ ሳያሳርፍ የአከባቢን እንቅስቃሴ ቀንሷል ፡፡107). በእንስሳዎች ውስጥ በዚህ ምቹ ፋርማኮሎጂ እና ጠንካራ የእንቅልፍ-ማራዘሚያ ተፅእኖዎች ፣ አክኔዮን ከዚህ በታች የተገለፁትን የአልትራሳውንድ ክሊኒካዊ ጥናቶችን ተከታትሏል ፡፡

መርኬክ በበርካታ የተለያዩ የመዋቅራዊ ክፍሎች (ኦርጋን) የተቀባሱ ተቃዋሚዎች ተቃዋሚዎችን አዘጋጅቷል (104, 105, 118, 119). DORA-1 ከ proline ቢስ-አሚድ ተከታታይ (ባለ ሁለትዮሽ ኤይድ-ኤይድ ተከታታይ) ኃይለኛ ፣ ባለሁለት ኦሊሲን ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚ ነው (120). በእንስሳት ውስጥ ተስማሚ የሆነ ፋርማኮሎጂካል ባህሪዎች አሉት ፣ ለሁለቱም ለ OX1R እና ለ OX2R ከፍተኛ ፍቅር አለው ፣ ጥሩ የአንጎል ቅልጥፍና አለው እንዲሁም በአይጦች ውስጥ በመጠኑ ባዮሽ ይገኛል ፡፡ በ vivo ውስጥ DORA-1 በኢኦክሲን እና በክትትል የታመቀ የዝቅተኛ ሰመመን መጨመርን ይገድባል (121). ሌላ በአፍ የሚቀርብ የባዮአይቪ ባለሁለት ኦክሲንዚን ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚ ፣ DORA-5 ፣ የሚመነጨው ከ ኤን ፣ ኤን-dissitituted-1,4-diazepane scaffold (118, 122). ይህ ንጥረ ነገር በሕዋስ ላይ በተመሠረቱ ምላሾች ላይ ኃይል ያለው እና በአይጦች ውስጥ ኤንዛይም-ነክ በመርዛማ የነርቭ ነርronች ላይ የተኩስ ልውውጥ ይከናወናል። የ ‹ዲኤምኤ› እና የ ‹REM› ን የማይጨምር እንቅልፍን በሚጨምርበት ጊዜ DORA-5 እንዲሁ የአይጦች ዝቅተኛ እንቅስቃሴ እንቅስቃሴን እና ውጤታማ ንቁ ቅነሳን ቀንሷል (122). ኤምኤክስ-ኤክስኤክስኤክስ በሴልፋየር ተከታታይ ውስጥ ናኦለር አንቶኒዝም በሴል ውስጥ በተመሠረቱ ምላሾችን የሚያስተዋውቅ ጠንካራ እና ተመራጭ ባለሁለት ኦክሲንዚን ተቀባይ ተቀባይ ተቃዋሚ ነው (OX4305R IC₅₀ = 50 nM, OX2R IC₅₀ = 56 nM) እና> 6,000 እጥፍ ምርጫ በ 170 ተቀባዮች እና ኢንዛይሞች ፓነል ላይ። ይህ ውህድ በቃል በባዮሎጂ የሚገኝ ፣ ጥሩ የአንጎል ዘልቆ የሚገባ እና በአይጥ አንጎል ውስጥ የኦሮክሲን ተቀባይ ተቀባይነትን ያሳያል ፡፡ በአሰቃቂ የእንቅልፍ ጥናቶች ፣ MK-4305 መጠን-ጥገኛ በሆነ ሁኔታ ንቁ ንቃትን በመቀነስ እና በ 10 ፣ 30 እና በ 100 mg ኪግ በቃል ሲተገብሩ REM እና REM ያልሆኑ እንቅልፍን ጨምሯል ፡፡¹. በእነዚህ አበረታች የቀጥታ ውጤቶች የተደገፈ ፣ MK-4305 ወደ ክሊኒካዊ ልማት ተዛውሯል (123).

ሆፍማን – ላ ሮche EMX በመባል የሚታወቀውን የ OX2R ተቃዋሚ አዘጋጅቷል ከ OX900R በላይ ከ OX2R ጋር በማያያዝ የ 1 እጥፍ ምርጫን ያሳያል (124). ይህ ንጥረ ነገር ድንገተኛ ሰልፍን በመቀነስ በአይኦክሲን-ቢ ቁራጭ ያስከተለውን የአከባቢን ጭማሪ ይከላከላል ፣ ነገር ግን የእንቅልፍ አስተዋፅ effectsው አልተገለጸም ፡፡

የጆንሰን እና ጆንሰን ተመራማሪዎች OX4R ን ለመቃወም በ 1,3 እጥፍ የተመረጠ የ 800-phenyl- [2] ዲዮክሳይድ>125). ይህ ቡድን በቅርቡ JNJ-10397049 (አንድ የ OX2R ተቃዋሚ) እና ብዙ ጊዜ የ REM እና non-REM እንቅልፍ እና ንቁ ንቁ ንቃት በከፍተኛ ሁኔታ እንደጨመረ ሪፖርት አድርጓል112). በተቃራኒው ፣ የ OX1R ተቃዋሚ SB-408124 በአይጦች ላይ በእንቅልፍ ላይ ምንም በጎ ተጽዕኖ አልነበረውም ፣ የኦሮክስክስን የማስነሳት ተፅእኖ በዋነኝነት በ OX2R ወይም በ OX1R እና OX2R ጥምረት የተደገፈ መሆኑን አጠቃላይ ምልከታ ይደግፋል ፡፡

ሌሎች ኩባንያዎች ኦሮክሲን የተባሉ ተቃዋሚዎችን ለይተው አውቀዋል ፣ ነገር ግን የሚገኙት መረጃዎች በዋነኝነት በብልቃጥ ባህሪ ውስጥ የተገደቡ ናቸው (ማጣቀሻዎችን ይመልከቱ) ፡፡ 105 ና 106 ለግምገማዎች). የባንዩ ፁኩባ ምርምር ኢንስቲትዩት ከ ‹45- ተቀባዮች እና ኢንዛይሞች ፓነል ጋር በጥሩ መሟሟት እና መምረጣቸውን ከ OX250R በላይ ለ OX2R ከ 1 እስከ 50 እጥፍ በተመረጡ የተመረጡ የ tetrahydroisoquinoline amide ውህዶች ገልጧል ፡፡126). Sanofi-Aventis ከ 20 - እስከ 600-fold ለ OX1R የመምረጫ ምርጫን እንዲሁም ለብዙ ሚዛናዊ ተቃዋሚዎች ከ ONUMNUMXR በላይ ለ OX5R ምርጫዎች አቅርበዋል ፡፡ ቢዮvትሪም ከ 20 nM እስከ 1 mM ለ OX2R ያሉ አቅም ያላቸውን ውህዶች ሪፖርት አድርጓል ፡፡

ክሊኒካዊ ፋርማኮሎጂ

ምንም ዓይነት የኦክሲንዲን ተቀባይ ተቃዋሚ ተቃዋሚዎች በተቆጣጣሪ ኤጀንሲዎች እንዲፀደቁ አልቀረቡም ፣ ነገር ግን Actelion ፣ GlaxoSmithKline እና Merck እያንዳንዳቸው እንቅልፍ ማጣት ለኦቾክሲን የተቀባዮች ተቃዋሚዎች ተቃዋሚ ክሊኒካዊ እድገት ሪፖርት እንዳደረጉ ነው ፡፡

ኢንስፔየን በ 2007 ውስጥ ለተኛ እንቅልፍ ማስተዋወቅ የሚያስከትለውን ተፅእኖ በተመለከተ አበረታች የደረጃ 1 ውሂብን አቅርቧል (107). በጤነኛ ፣ ወጣት ወንዶች ፣ በጣም ከባድ አስከፊ ክስተቶች በሌሉበት እስከ 1000 mg ድረስ በደንብ ታገ ((107). ኮምፓሱ ፈጣን መሳብን አሳይቷል (ቲ_ከፍተኛ = ከ ‹1.0 እስከ 2.3› ሰዓታት) እና በፕላዝማ ኤሲሲ ልኬቶች ላይ ከ ‹100 mg› እስከ 1000 mg ድረስ ባለው የፕላዝማ ኤሲሲ ልኬቶች ላይ በመመርኮዝ ተጋላጭነት ተጋላጭነት ፡፡ አልዎኒክስታን ከ 6.1 እስከ 19.0 ሰዓቶች የግማሽ ዓመት ሕይወት ያለው ቢፖሲክ የማስወገድ ኪያቲክስ ነበረው ፡፡ የ ‹‹X››››››››››››››››››››uni ያለ ወደ መቀነስ ፣ እንቅልፍ የመጨመር እና የእንቅልፍ ስሜታዊ ስሜትን ከፍ ለማድረግ ከ‹ 200› እስከ 1000 mg ድረስ መዘግየትን በከፍተኛ ሁኔታ ቀንሷል ፡፡107).

ከእንቅልፍ ጊዜ ልክ በፊት - በተለመደው የእንቅልፍ ውጤታማነት ላይ የተመሠረተ ጥገኛ የእንቅልፍ ውጤታማነት በ ‹ደረጃ II› ውስጥ የእንቅልፍ ጊዜ ዓይነተኛ የ ‹147› ሕመምተኞች የመጀመሪያ ጊዜ እንቅልፍ ፣ የ 200 ወይም 400 mg algorxant127). ተመሳሳዩ ልኬቶች ከእንቅልፍ በኋላ በ 35 – 55 ደቂቃዎች ላይ ከተተኛ በኋላ ከእንቅልፍ በኋላ የመነቃቃትን የመሻሻል አዝማሚያ ነበረው ፣ እንዲሁም መዘግየቱን ወደ ቀጣይ እንቅልፍ ያራዝመዋል። የእንቅልፍ መዘግየት እና የእንቅልፍ መጠን ግምታዊ ግንዛቤዎች እንዲሁ መሻሻል አሳይተዋል ፡፡ እንደተጠበቀው ፣ ወደ REM እንቅልፍ ለመግባት ያለው መዘግየት በትንሹ ተጠርጓል ፣ እና የ REM እንቅልፍ መጠኑ በትንሹ ጨምሯል። ከ ‹2008› ጀምሮ ፣ አክኔሊየን በ ‹100 mg› እና በ ‹0‹ 200 mg ›መጠን ላይ ከአልሞኒክስንት ጋር የደረጃ 3 ጥናቶችን እያካሄደ ነበር ፡፡

GlaxoSmithKline እንደዘገበው የእነሱ OX1R / OX2R ተቃዋሚ SB-649868 መጠን - በ 10 እና 30 mg ውስጥ በተከታታይ እንቅልፍን በጤና ላይ በጎ ፈቃደኞች በጩኸት በተስተጓጎሉበት (113). ይህ ንጥረ ነገር ጠዋት ጠዋት የሚዘወተረው ማከሚያ የሌለው ይመስላል ፡፡ በእንቅልፍ ማጣት ህመምተኞች ላይ የተደረጉ ጥናቶች እንደሚያመለክቱት SB-649868 ዘግይቶ ለመተኛት እና ከእንቅልፍ በኋላ ከእንቅልፍ በኋላ መነቃቃትን ለመቀነስ እና አጠቃላይ የእንቅልፍ ጊዜን ጨምሯል (114). ባልተጠቀሰው ዝርዝር መርዛማነት ምክንያት የ SB-649868 ልማት በ 2007 መገባደጃ ላይ እንዲቆይ ተደርጓል ግን በአሁኑ ጊዜ በደረጃ II ልማት ውስጥ እንደ ተዘረዘረ (128). GSK እንቅልፍ ማጣት ያለመከሰስ ችግርን ለማዳበር በ 2008 ውስጥ ከ Actelion ጋር አጋር ነበር ፡፡

MK-4305 የእንቅልፍ ማጣት ህክምና ለማከም በሜክክ የተሰራ የኦ.ኦ.ኦክስኤክስ /1R / ተቃዋሚ ነው ፡፡ ይህ ቅጥር ተስማሚ የፋርማኮሞኒካላዊ ባህሪዎች እና ጥሩ ቀመር ውጤታማነት አለው (123). በ 2009 ውስጥ ሜርክ በእንቅልፍ ህመምተኞች ህመምተኞች ውስጥ ከ MK-4305 ጋር የ 2 ኛ ደረጃ ጥናቶችን ያካሂዳል እና በ 2010 ውስጥ የ MK-4305 ወደ ደረጃ III ልማት እንደገቡ አስታውቀዋል ፡፡

ከኦንታክሲን ተቃዋሚዎች ጋር እንቅልፍ በመነሳሳት እና በመጠገን ላይ የተደረጉት እነዚህ መሻሻሎች የኦኖክሲን ተቃዋሚዎች እድገትን እንደ እንቅልፍ ማነስ አዲስ ሕክምናን ይሰጣሉ ፡፡ ከተለም hyዊ ሀይፖዚክስ ጋር ከሚታየው ስርዓተ-ጥለት የተለየ የ ‹non-REM› እና “REM” - “non” እና “እንቅልፍ” ጭማሪ ጭማሪ ተመሳሳይነት ያሳያሉ ፡፡

ሊሆኑ የሚችሉ ተፅእኖዎች ፡፡

እስካሁን ድረስ የኦኖክሲን ተቃዋሚዎች አሉታዊ ተፅእኖዎች በይፋ የሚገኙ ናቸው ፣ ነገር ግን ባለው መረጃ መሠረት እና የኦኖክሲን እገታ ተፅኖ መሠረት አንድ ሰው ኦክሲክሲን ተቃዋሚዎች የተሻሉ አሉታዊ ክስተት መገለጫ ይኖራቸዋል ብሎ ሊገምተው ይችላል ፡፡ (ማውጫ 1). የኦሬክሲን ተቃዋሚዎች የራሳቸው ልዩ የጭንቀት ስብስብ ሊኖራቸው ይችላል ፣ እና ተጨማሪ ክሊኒካዊ መረጃዎች ያስፈልጋሉ። ሆኖም ፣ ከ BzRAs በተቃራኒ የመጎሳቆል ወይም የመረበሽ እጦት እምብዛም አቅም ሊኖራቸው ይገባል ፣ እና ከፀረ-ተውላጭ ፀረ-ነፍሳት በተቃራኒ እንደ ኦርትቶክሮስ ያሉ ራስን የመቋቋም የጎንዮሽ ጉዳቶች ያስከትላሉ ፡፡

ጠዋት ወይም ቀን እንቅልፍ ከእንቅልፉ ሲነቃ የኦቲሲን ምልክትን ማገድ ለሚቀጥሉት መድኃኒቶች አሳሳቢ ሊሆን ይችላል። ምናልባትም ፣ ይህ የእንቅልፍ ጊዜ ከ BzRA ጋር ከሚመጣበት የተለየ የተለየ ሊሆን ይችላል ምክንያቱም ናርኮፕሲስ ያለባቸው ሰዎች ብዙውን ጊዜ ከእንቅልፋቸው ሲነቁ እና በኋላ ላይ ደግሞ እንቅልፍ ይተኛሉ። ስለዚህ በክሊኒካዊ ሙከራዎች ውስጥ ጠዋት ላይ ብቻ ሳይሆን ቀኑን ሙሉ እንቅልፍን መከታተል አስፈላጊ ይሆናል ፡፡

እንደ ሌሎች ሀይፖሎጂስቶች በተቃራኒ ኦንታክሲን ተቃዋሚዎች ናርኮሌፕሲስ ውስጥ እንደተመለከተው የኦቲ እንቅልፍን በተወሰነ ደረጃ እንዲጠፉ ያደርጉታል። ምንም እንኳን ሪፖርት የተደረጉ ባይሆኑም እንኳ የንጽጽር ቅluቶች እና የእንቅልፍ ሽባነት በእንቅልፍ መጀመሪያ ላይ ወይም ከእንቅልፍ ጋር ሊከሰቱ ይችላሉ ፡፡ በአጠቃላይ ፣ እነዚህ ምልክቶች የሚረብሹ ግን ጊዜ ያለፈባቸው ናቸው እናም በታካሚ ትምህርት እና የመጠን ቅናሽ መጠን ማስተዳደር አለባቸው ፡፡ ድንገተኛ ውድቀት ጉዳትን ሊያስከትል ስለሚችል ካታፕላስ የመያዝ እድሉ ከፍተኛ አሳሳቢ ጉዳይ ነው ፣ ግን ናኮኮፕፕሲ ያለባቸው ሰዎች በእንቅልፍ ወቅት ካታፕሲስ ብዙም አይኖራቸውም ፣ እና ምንም እንኳን ካታፕፔክስ በከፍተኛ ደረጃ የተቀባዮች መዘጋት ቢኖርም አይታይም (107). ሆኖም እነዚህ ጥናቶች ብዙውን ጊዜ በጠንካራ ፣ በአዎንታዊ ስሜቶች (ለምሳሌ ፣ በታላቅ ቀልድ ላይ ሳቁ) የሚከሰት እና በቤተ-ሙከራው ውስጥ ለማጣራት ከባድ ስለሆነ (እነዚህ ጥናቶች) ለካታፕራክቲክ አዝማሚያ ችላ ብለዋል ፡፡57, 129). በተጨማሪም እንስሳት እና ርዕሰ ጉዳዮች በአብዛኛዎቹ ጥናቶች ላይ እንዲተኙ ተፈቅዶላቸዋል ፣ ይህም ለካታፕራክቲክ ማንኛውንም ዝንባሌ የመቆጣጠር ችሎታ ነበረው ፡፡ ምናልባትም ፣ ካታፕሳይክ ከታሰበው ክሊኒካዊ አጠቃቀም ጋር በሚጣጣም ያልተለመዱ ሁኔታዎች ላይ ብቻ የሚያሳስብ ይሆናል ፣ ለምሳሌ አንድ በሽተኛ ከፍተኛ የኦርጋን ተቃዋሚ ከተወሰደ በኃላ ሰፊ ንቁ እና ማህበራዊ ግንኙነት ያለው ከሆነ ፡፡

ኦሮክሳይድ ነቅቶ መነቃቃትን እና እንቅልፍን ማስታገስን የሚያስታግስ መሆኑን ከግምት በማስገባት አንድ ሰው ናኮኮፕሲስ ያላቸው ሰዎች በመጠኑ የተከፋፈሉ እንቅልፍ ፣ እንቅልፍ በሌለበት እንቅልፍ መተኛት ፣ እና የ REM እንቅልፍ ባህሪ መዛባት በመባል በሚታወቁ የታወቁት እንቅልፍ መተኛት አንድ ያልተለመደ እና ሊያስገርም ይችላል ፡፡130). ምናልባት እነዚህ ምልክቶች ኦሮክሲክስን ከሚያመነጩት በስተቀር የነርቭ በሽተኞች ጉድለት ወይም ጉዳት ምክንያት ናቸው ፡፡ እነዚህ ምልክቶች ከአሁኑ ሞዴሎች ጋር ለማብራራት ከባድ ስለሆኑ በ orexin ተቃዋሚዎች ላይ ሊከሰት ይችላል ብሎ መተንበይ አስቸጋሪ ነው ፡፡ ሆኖም ፣ በውሻ ውስጥ ፣ በእንቅልፍ ጊዜ የእግረኛ እና የእቅፉ የአካል ክፍሎችን አጣጥፎ መጨመር (107) ፣ እና ክሊኒካዊ ጥናቶች እንቅስቃሴን ወይም ሌሎች የእንቅልፍ መዛባቶችን መቆጣጠር አለባቸው።

የኦሬክሲን ምልክትን ሽልማት እና ተነሳሽነት በሚቆጣጠሩ የ mesolimbic ጎዳናዎች ውስጥ እንቅስቃሴን የሚያሻሽል ይመስላል ፣ እናም በዚህ ስርዓት ውስጥ ያለው እንቅስቃሴ መቀነስ ስሜትን ወይም ተነሳሽነት ሊያባብሰው ይችላል። ናርኮሌፕሲስ ያለባቸው ሰዎች ከፍ ያለ የድብርት ደረጃ ሊኖራቸው ይችላል (131) ፣ ምንም እንኳን ይህ ቀጥተኛ የሆነ የኦክሲዲንሽን ምልክት ቀጥተኛ ውጤት እንደሆነ ወይም ሥር የሰደደ በሽታ የመያዝ ተግዳሮት ምላሽ እንደሆነ ባይታወቅም። በአማራጭ ፣ በድብርት ህመምተኞች ውስጥ የተሻለ እንቅልፍ ስሜትን ሊያሻሽል ይችላል ፡፡ ብዙ የእንቅልፍ ችግር ያለባቸው ህመምተኞች የመንፈስ ጭንቀት እንዳላቸው ሁሉ ክሊኒኮችም በስሜት ላይ ማንኛውንም ለውጥ ማየት አለባቸው ፡፡

BzRAs የመተንፈሻ አካልን ሊያደናቅፉ እና የእንቅልፍ መረበሽ ወይም ከባድ የሳንባ በሽታ ሊባባሱ ይችላሉ ፣ እንዲሁም ከልክ በላይ መጠጣት በተለይ ከአልኮል ወይም ከሌሎች መድኃኒቶች ጋር ተያይዞ ጥቅም ላይ የሚውል ከሆነ አደገኛ ሊሆን ይችላል። እንደ ኦክሲን ማንኪንግ አይጦች በአንፃራዊ ሁኔታ መደበኛ የመነሻ መተላለፊያ አየር አላቸው (132) ፣ ኦክሲክሲን ተቃዋሚዎች የመተንፈሻ አካልን በከፍተኛ ሁኔታ የሚቀንሱ አይመስልም ፡፡ ሆኖም ፣ ለከፍተኛ የደም ግፊት ምላሽ ምላሽ ሊቀንሱ ይችላሉ። ከፍተኛ የ CO₂ የመተንፈሻ አካልን መጠን እና ጤናማ ድምጽን ከፍ በማድረግ እና ኦይሪንክሲን ተቃዋሚዎች ይህንን ምላሽ በተለይም ንቃት በሚኖርበት ጊዜ ሊያበሩ ይችላሉ።132, 133). ስለሆነም እንደ ከባድ ሥር የሰደደ የሳንባ ምች በሽታ ያለባቸው ግለሰቦች ወይም የመተንፈሻ የጡንቻ ድክመት ያሉ የደም ማነስ ችግር ላለባቸው በሽተኞች ኦውክሲን የተባሉ ተቃዋሚዎችን በጥልቀት መመርመሩ ብልህነት ነው።

በሰዎች ውስጥ የምግብ ፍላጎት ወይም በሜታቦሊዝም ላይ ተጽዕኖ ቢኖረውም ግልፅ አይደለም ፣ ግን ናኮኮፕሲስ ያላቸው ሰዎች እና አይጦች ከወትሮው ያነሰ ቢበሉም በትንሹ ከመጠን በላይ ክብደት ያላቸው ይመስላል (35, 80, 81). ስለዚህ ኦክሲክሲን እጥረት ሜታቦሊዝምን መጠን ሊቀንስ ይችላል ፣ እናም ኦክሲክሲን ተቃዋሚዎች በቋሚነት ቢተዳደሩ ቀለል ያለ ክብደት እንዲጨምር ያደርጋሉ ፡፡ በተግባር ግን ኦሮክሲን ተቃዋሚዎች በዋነኝነት የሚሰጡት ማታ ላይ ሲሆን በቀን ውስጥ መደበኛው የኦይድክሲን ምልክት ማድረጊያ በምሽት (በሜታቦሊዝም) ወይም በረሃብ ላይ ማንኛውንም ቅነሳ ማሻሻል አለበት ፡፡

BzRAs እና አነቃቂ ፀረ-ፀረ-ተህዋስያን ያልተመጣጠነ ልጣትን ፣ መፍዘዝ እና መውደቅን ሊያስከትሉ ይችላሉ ፣ ነገር ግን እነዚህ እንደ ሴሬብሊየም እና vestibular ኑክሊየስ በዋናነት የኦክሲዲን ፋይበር እና ተቀባዮች የላቸውም (እነዚህ ንጥረነገሮች) የላቸውም ፡፡7, 14). የኦሬክሲን ማንኳኳት አይጦች በመደበኛ ፍጥነት ይሮጣሉ (51, 83) ፣ እና አይጦች ከ EMPA ወይም በጣም ብዙ ሚዛን ጋር በሚሽከረከር በትር ላይ ይታከላሉ (124, 134). በሰው ልጆች ውስጥ የተስፋፋ የሙከራ ጥናቶች ከታዩ በኋላ በሰው የሰውነት ማጎልመሻ 1 – 3 ሸ ውስጥ አነስተኛ ጭማሪ ብቻ አሳይተዋል (135) ስለሆነም ኦክሲክሲን ተቃዋሚዎች በከፍተኛ ሁኔታ የመውደቅን አደጋ በከፍተኛ ደረጃ ይጨምራሉ ብሎ ማሰብ የማይመስል ነገር ነው።

የኦርኪን ፀረ-ተባዮች ምናልባት የተወሰኑ የሕመምተኞችን ምልክቶች ሊያባብሱ ስለቻሉ ናርኮሌፕሲስ በተያዙ ሕመምተኞች መወገድ አለባቸው ፡፡ እነዚህ ውህዶች በተጨማሪ እንደ ፓርኪንሰንስ በሽታ እና ከባድ የአእምሮ ጉዳት ያሉ ቀን ሌሎች የኦርጋን-ነርቭ ነርronች በሚጎዱባቸው ሌሎች ቀውሶች ላይ ናርኮሎፕሲ-መሰል ተጽዕኖ የመፍጠር ከፍተኛ ተጋላጭነት ሊኖራቸው ይችላል (136-138). ስለሆነም በእነዚያ በሽተኞች ውስጥ ክሊኒኮች በአነስተኛ መጠን ህክምናን ለመጀመር ሊያስቡ ይችላሉ ፡፡

አንዳንድ ተመራማሪዎች ናርኮሎፕሲን የመሰሉ የባህሪ ተፅእኖዎችን ማፍራት ዋጋ አለው ወይ የሚል ጥያቄ አንስተዋል (139) ፣ ነገር ግን በአጠቃላይ ፣ አሁን ካለው የደም ግፊት ይልቅ ብዙ እና አነስተኛ ጉዳት የጎንዮሽ ጉዳቶች እንቅልፍን ማስፋፋት ያለ ይመስላል። ቀጣይነት ያለው ክሊኒካዊ ሙከራዎች የ ‹እንቅልፍ እንቅልፍ መቋረጥን› የሚመለከቱ ማናቸውንም የሕመም ምልክቶች በቅርበት እየተመለከቱ ፣ የተከፋፈሉ እንቅልፍን ፣ በእንቅልፍ ወቅት የሚደረጉ እንቅስቃሴዎችን እና እየተባባሰ የሚሄድ ስሜትም አስፈላጊ ናቸው ፡፡ በቀን ውስጥ መደበኛውን ማነቃቃትን የሚደግፉ ተስማሚ የካቶኒክስ ንጥረነገሮች ያሉባቸው የቀን ማደንዘዣ ብዙም ጭንቀት የለባቸውም ፡፡

የዚህ ክለሳ ጽሑፍ በብሔራዊ የጤና ተቋማት ተቋማት ድጋፍ ሰጪ ድጋፍ (NS055367) እና ኤች.ኤል.ኤክስXX የተደገፈ ነበር ፡፡ ደራሲዎቹ የቲ ሞኪዙኪ ፣ የጄክ ዌልሽ እና የጄጄ ራየር በጽሑፉ ላይ የተሰጡ የታሰበባቸውን አስተያየቶች ያደንቃሉ ፡፡

• TMN
• tuberomammillary ኒውክሊየስ።
• VTA
• የአበባ ብልት አካባቢ
• ዲኤምኤች
• የ hypothalamus የቋጠሩ ኒውክሊየስ።
• GIRK ሰርጥ
• G ፕሮቲን-ተስተካክሎ ወደ ውስጥ የሚገባ የውስጥ ማስተካከያ ሰርጥ።
• NMDA
• N-ሜቲ-D-በተለይ ፡፡
• ፈጣን የዓይን እንቅስቃሴ (REM) እንቅልፍ።
• በግልጽ የሚታዩ ሕልሞች ፣ ሴሬብራል ኮርቲካል አክቲቪቲ ፣ የሳካካሊክ የዓይን እንቅስቃሴዎች እና የአጥንት ጡንቻዎች አጠቃላይ ሽባነት ተለይተው የሚታወቁ የእንቅልፍ ደረጃ
• REM ያልሆነ እንቅልፍ።
• እምብዛም ግልጽ ሀሳቦችን ወይም የተሟላ ንቃተ-ህሊና እና የዘገየ ዕጢ እንቅስቃሴ ያለው የእንቅልፍ ደረጃ።
• ሲ.ኤስ.ኤፍ.
• ሴሬብሊሲፔናል ፈሳሽ
• የደም ማነስ ቅgicቶች ፡፡
• በእንቅልፍ መጀመሪያ ወይም መጨረሻ አካባቢ እንደ ሕልመኛ ቅ halቶች።
• የእንቅልፍ ሽባ
• ከእንቅልፉ ሲነቃ ወይም በሚነሳበት ጊዜ መንቀሳቀስ አለመቻል።
• ካታፕሊክስ
• ለጥቂት ሰከንዶች እስከ ጥቂት ደቂቃዎች ድረስ የሚቆይ ንቃተ-ህሊና ያለው ከፊል ወይም የተሟላ ሽባ። ብዙውን ጊዜ እንደ ሳቅ ባሉ ጠንካራ አዎንታዊ ስሜቶች ይነሳሉ።
• የሎልሞቶር ማነቃቂያ
• ለተጠቀሰው መድሃኒት መጠን ተመሳሳይ የመቋቋም ደረጃ መጠን ይጨምራል።
• የመጀመሪያ እንቅልፍ ማጣት
• በግልፅ የአእምሮ ወይም በሕክምና ምክንያት የማይመጣ እንቅልፍ ማጣት ፡፡
• BzRAs
• ቤንዞዲያዜፔን ተቀባዮች agonists።
• የእንቅልፍ ውጤታማነት
• በአልጋው ላይ ያለው ጊዜ መቶኛ ተኝቶ ነበር።
• ከእንቅልፍዎ በኋላ ከእንቅልፍዎ በኋላ ነቃ።
• ከእንቅልፍ በኋላ ከእንቅልፍ በኋላ የሚያሳልፈው ጊዜ።

ሁኔታን ያሳዩ ፡፡

ቴስ ለሜርክ እና ኮ ፣ ግላሾስሚት ክላይን (ጂ.ኤስ.ኬ) ፣ ሆፍማን – ላ ሮche እና አክቴልዮን በኦርክሲን ባላጋራችን ጉዳይ ላይ ምክክር አድርጓል ፡፡ ሲጄ ዋር የመርካ ሻርፕ እና ዶህሜ ኮርፖሬት ሰራተኛ ሲሆን አክሲዮን ባለቤት ሲሆን በድርጅቱ ውስጥ የአክሲዮን አማራጮችን ይይዛል ፡፡