የተዛባ በሽታ ያለባቸው ወንዶች (ኤክስኤችኤስ)

JussiJokinen, አድሪያን ኢ. ቦስትሮም, አንድሪያስ ቻትዝቲቶፊስ, ዲያና ኤም ኩዌሌት, ካታርኔ ጋርዝስ Öberg, ጆን ፍራንገን, Stefan Arver, ሔልጂ ቢ. ሼሂት

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007

ዋና ዋና ዜናዎች

• • የሂችለር ቫይረስ ያለባቸው ታካሚዎች በ CRH ዘረመል አካባቢ ውስጥ የ ሚቲዬይሽን መጠን መቀነስ ቀንሷል.
• • ከጤናማ ፈቃደኞች ጋር ሲነፃፀር (ኤች.አይ.ኢ.) ከፍተኛ ደረጃ ያላቸው (TNF) -α ደረጃዎች ያላቸው ታካሚዎች (hypersulsal disorders).

ረቂቅ

የሃይፐርሸፕላስ ዲስኤርዲ (ኤች ዲ) (ኤች ዲ / ኤችዲ) እንደ ስነ-ጾታዊ ጾታዊ ግንዛቤ አለመግባባት (ዲሲፕሊየሲስ ዲስኦርደር ዲስኤር) (ዲሲፒሊስ ዲስኤቢሊስ ዲስኤርስ) -adrenal (HPA) ዘንግ ተግባር. በዚህ ጥናት ውስጥ የ 5 ኤች ኤም ሕመምተኞች እና የ 67 ወንድ ጤናማ የበጎ ፈቃድ ሰራተኞች ያካተተ, የ HPA ዘንግ የተጣመረ የ CpG-ጣቢያዎችን ለይተን ለማውጣት ሆንን. ይህ የቲዮ-ጄኔቲክ ፕሮፋይል ማስተካከያ ከትክክለኝነት ጋር የተቆራኘ ነው.

የጂኖሚው ሜይሆዲሽን ንድፍ በጠቅላላው የ 850 K ሲፒጂ ጣቢያዎችን በመጠቀም ሜሊሚና ኢንታይኒየም ሜቲየቲየም EPIC BeadChip በመጠቀም በሙሉ ደም ተለክቷል. ከመተንተን በፊት, ዓለም አቀፋዊ የዲ ኤን ኤኤምኢ (ሜኤምኤቲቭ) ንድፍ በተለመደው ፕሮቶኮሎች መሰረት ቅድመ-ቅሪት የተደረገ ሲሆን እንደ ነጭ የደም ሴል አይነት / ሄር-ሄኔት / (ሄር / የሲ ኤፍ ሲጂ ድረ-ገጾችን በሲ ኤን ኤ የዘጤ ጄኔቲክ ጀነቲካዊ ጅማሬ መነሻ ቦታ ላይ የሲፒጂ ድር ጣቢያዎችን ያካትታል-Corticotropin releasing hormone (CRH), corticotropin releasing hormone binding ፕሮቲን (CRHBP), corticotropin releasing hormone receptor 2000 (CRHR1), corticotropin releasing hormone (NR1C2) እና የ Glucocorticoid ተቀባይ (NR2C5). በተደጋጋሚ በሚታወቀው hypersexuality, ለዲፕሬሽን, ለዲፕሬሽን, ዲxamethasone የጭንቀት ሁኔታ, የልጅነት የጉዳት መጠይቅ መጠይቅ አጠቃላይ ድምር እና የፕላዝማ ደረጃዎች የ TNF-alpha እና IL-6.

ከ 76 ከተሞከሩ የግለሰብ የ CpG ጣቢያዎች ውስጥ አራቱ በስም ጉልህ ነበሩ (ፒ <0.05) ፣ ከጂኖች CRH ፣ CRHR2 እና NR3C1 ጋር የተቆራኙ ፡፡ Cg23409074 – ከ 48 ቢፒኤ በላይ ከፍ ያለ የ የመግቢያ መነሻ ጣቢያ የ CRH ዘውድ (ሂውማን ኮንሴይ) - በ FDR-ዘዴ በመጠቀም ለበርካታ ሙከራዎች ከተስተካከለ በኋላ በአለርሶቹ ሐይፐርሲያሎች ውስጥ በጣም በሚያስደንቅ ሁኔታ ነበር. በ "23409074" ጤናማ በሆኑት ተባእት ውስጥ ከሚገኘው የ "CRH" ጂ ውስጥ የጂኤንኤን ጂን (gene expression) ጋር ሲነጻጸር በ "ሜሄራይቲቭ" ደረጃዎች መካከል ከፍተኛ ተዛማጅነት ነበረው. በተጠቀሰው CRH ቦታ CG23409074 ውስጥ የሚገኘው ሜቲኤቲሽን መጠን በደም እና አራት የተለያዩ የአንጎል ክልሎች መካከል ከፍተኛ ተዛማጅነት ነበረው.

ሲአር (CRH) በሱስ ውስጥ ሂደት ውስጥ ቁልፍ ሚና የሚጫወትባቸው በአእምሮ ውስጥ የኒውሮጀኒን የጭንቀት መፍትሄዎች ናቸው. ውጤቶቻችን በወንዶች ላይ ከሚያስከትለው የከፍተኛ ጭንቀት ችግር ጋር በተዛመደ CRH ጂን ውስጥ ኤፒግኔሲያዊ ለውጦችን ያሳያል.

ዉይይት

በዚህ ጥናት ውስጥ የሂዩማን ራይትስ ዎች (HSS) ጂን (transcription start-up site of CRH genene) ላይ ያለው የሴፕቴይቲ ኢለቲክ (cg23409074) ቦታ ላይ የ ሚቲዬይሽን መጠን መቀነስ እንደደረሰበት በዚህ ጥናት ውስጥ ተገኝቷል. ከዚህም በላይ, ይህ ሜቲሜትሪ ኩብ ኩኪም ከጤናማ ተባዕተ-ፆታ ህጎች ውስጥ ከ CRH ዘረ-መል (ጅግ) ጋር ግንኙነት አለው. ለዕውቀታችን ይህ ከኤች ኣይሴክስ ዲስ O ርደር ጋር የተዛመዱ ስለ ኤፒጄኔቲክ ለውጦች የመጀመሪያው ሪፖርት ነው. በጂኖሚ ዘይቤ ሜቲየታል ቺፕስ በመጠቀም ከ 850K CpG ገፆች ጋር, ሆኖም ግን, ከዚህ ቀደም በተደረጉት የ HPA አተያየት ላይ በሚታተሙ በሽታዎች ሳቢያ በተፈጥሮ በሽተኞችን ግኝት ላይ በመመርኮዝ (Chatzittofis et al., 2016), የ HPA ዘንግ እጩ እጩዎች ጂኖዎችን ላይ ያነጣጠረ አተገባበርን ተግባራዊ አድርገናል.

CRH በአንጎል ውስጥ የኒውሮአንዶክሪን ጭንቀት ምላሾች ፣ ባህሪን ማስተካከል እና ራስን በራስ የመነቃቃት ስርዓት (Arborelius et al. ፣ 1999) ፣ እንዲሁም በኒውሮፕላስቲክነት (ሬጌቭ እና ባራም ፣ 2014) ውስጥ አስፈላጊ ውህደት ነው ፡፡ በሱሱ ኒውሮቢዮሎጂ ማዕቀፍ ውስጥ ከፍተኛ የግብረ-ሰዶማዊነት ዲስኦርደርን ከግምት በማስገባት CRH በሱሱ ሂደት ውስጥ ቁልፍ ሚና እንዳለው በሚገባ ተረጋግጧል (ዞሪላ እና ሌሎች ፣ 2014). በአይነት ሞዴሎች ውስጥ የ CRF ስርዓት ሱስን በማዕከላዊው የተራዘመ አሚጋላ ውስጥ በሚሰሩ ድርጊቶች አማካይነት የጭንቀት የመሰለ ባህሪን ፣ የሽልማት ጉድለቶችን ፣ አስገዳጅ የመሰለ መድሃኒት ራስን ማስተዳደር እና በጭንቀት ምክንያት የሚመጣ የአደንዛዥ ዕፅ ፍለጋ ባህሪ (ዞሪላ እና ሌሎች ፣ 2014) ፡፡ በተጨማሪም በመሃል የፊት ክፍል ኮርቴክስ ውስጥ የ CRF ነርቮች ማግበር በኤችዲ ትምህርቶች ውስጥ ለሚታየው ቁጥጥር ማጣት አስተዋጽኦ ሊያደርግ ይችላል ፡፡ ሥር የሰደደ የአደንዛዥ ዕፅ አጠቃቀም ወደ ኤች.አይ.ፒ.-ኤክስ-ዘንግ ወደ ከፍተኛ የ ACTH ደረጃዎች እንደሚመራ ተረጋግጧል ፣ CRH ደግሞ በመድኃኒት ማቋረጥ ወቅት ለጭንቀት አሉታዊ ተፅእኖዎችን በማስታረቅ ማዕከላዊ ሚና ይጫወታል (ካኮ እና ሌሎች ፣ 2008 ፣ ኮብ እና ሌሎች ፣ 2014) እ.ኤ.አ. በተመሳሳይ ፣ ከፍተኛ የ ‹ACTH› ደረጃዎች እና ከፍተኛ የግብረ-ሰዶማዊነት ችግር ባለባቸው በሽተኞች ውስጥ በ CRH ጂን ውስጥ ከፍተኛ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ ኤች.ፒ.-ዘንግ ወደ ከንቱ ጥረት የግብረ-ሰዶማዊነት ባህሪን ጠብቆ ማቆየት ፣ ከአዲሱ አሉታዊ ስሜታዊ የአልትስታቲክ ሁኔታ ጋር ወደ መመኘት እና ወደ ድጋሜ ክበብ ሊያመራ ይችላል ፡፡ ለተዛባ የስሜት ሁኔታ ማካካሻ። በተደጋጋሚ በጾታዊ ቅasቶች ፣ በተዛባ የስሜት ሁኔታ ምላሽ ለመስጠት እና / ወይም ለአስጨናቂ የሕይወት ክስተቶች ምላሽ ለመስጠት የግብረ-ሰዶማዊነት መታወክ በታቀደው የምርመራ መስፈርት ውስጥ ቁልፍ ምልክቶች ናቸው (ካፍካ ፣ 2010) ፡፡ ከ CRH ጂን ጋር ተያያዥነት ያላቸው የሰውነት ማጎልመሻ ግኝቶች ግኝት ጋር የተያያዘ ነው በአንድ ገለልተኛ ቡድን ውስጥ በጂን ገለፃ, በተለመደው ሞለኪውል ደረጃ ላይ በሚገኙ ወንድች ታካሚዎች ላይ የቀድሞው የኤች.አይ.ኤል.ኤስ. ሄሮ ሜን-ግዛ-አማኝ ባህሪ ከሴልቲኤ (CRH) ምልክት ጋር የተገናኘ ነው. (የእንስሳት ሞዴል (McFalls et al., 2016) እና ማሴሊቲየም ሜቲየየሽን (ሜልኤሌት) 2012). ሆኖም ግን, በ CRH ጂ እሴቱ ውስጥ የሜጢኢተያ ልዩነት መጠን (cg23409074) በጣም ደካማ (አማካይ ልዩነት በግምት በ 1.60%), እና የፊዚዮሎጂያዊ ጠቀሜታ ስውር የሆኑ የሜጢቴይሽን ለውጦች ሙሉ በሙሉ አልተገለጹም. ይሁን እንጂ እየጨመረ የሚሄድ የተራቀቀ የሥነ ጽሑፍ አካል ልዩ ዘረ-መል (ጅን), መጠነ ሰፊ የሽግግር እና የንቁ-ምልክት ውጤቶችን ያመለክታል (1-5%), በተለይም እንደ ዲፕሬሽን ወይም ስኪዞፈርሬንያ (ሊንሰን እና ሌሎች, 2016).

በዚህ ጥናት ውስጥ እንደ HPA ዘንግ ጋር የተዛመዱ ጄኔቲክስ እና ኤች.አይ.ሲ.ኤስ.ሲ ዲስኦርደር ዲስኤትሊየም ሜቴይል ኢቴንሽን (ሜኤታላይዜሽን) (ሜኤቲ) . በሚያስደንቅ ሁኔታ የጤና ችግር ያለባቸው ታካሚዎች ከጤናማው በጎ ፈቃደኞች ጋር ሲነፃፀሩ (ኤች ቲኤን ኤፍ) - ደረጃዎች ከፍ ያለ ነው (Jokinen et al., 2016). ምክንያት በ glucocorticoids እና በእብጠት መካከል ያለውን ግንኙነት እና የ TNF-alpha የቡድን ልዩነቶች እና IL-6 መካከል ባሉት በሽተኞች እና ጤናማ መቆጣጠሪያዎች መካከል, እንደ ሲኦሬትስ የእሳት ማጥፊያን ተጠቅመንበታል ሊከሰት የማይችል ዝቅተኛ የንጥረ-ነዳጅ እጢ ምጣኔን ግምት ውስጥ ማስገባት. የበሽታ መከላከያ መድሐኒት ከፍተኛ የመንፈስ ጭንቀት, ቢፖላር ዲስኦርደር እና ስኪዞረንያኒስ (ዲንዘር et al., 2008) ጨምሮ በርካታ የሥነ-አእምሮ ችግሮች ናቸው. ዝቅተኛ ደረጃ የነርቭ ማብራት በሽታ በአብዛኛዎቹ ታካሚው ኤች.ፒ. ኦ.ኦ.ሲግ (ኤች.ኦ.ኦ.ኦ.ኤስ. እና ኤን.ኦ.ሲ.ኤም.ሲክስ) ውስጥ ሲታዩ እና የእሳት ማጥፊያ መላምቶች (psycho-neuroimmunological) አሠራር (Zunszain et al., 2013) ሚና አጽንዖት ይሰጣሉ. የዓይነ-ቁስለት እና የግላኮቶርኮይድ ምልከቶች በተጨባጭ ተመሳሳይ አወቃቀሮች እና ሂደቶች ላይ ተፅዕኖ ሊፈጥሩ ይችላሉ. በዚሁ ተመሳሳይ ቡድን ውስጥ ከፍተኛ መጠን ያለው ኤች.አይ.ቪ የተጋለጡ ሰዎች ታካሚው ከ HPA ዘንግ ቁጥሮች (ጃክነን እና ሌሎች, 2013) ጋር ሲነጻጸሩ ጤናማ ከሆኑት በጎ ፈቃደኞች ጋር ሲነፃፀሩ ከፍተኛ የሆነ የ TNFα ደረጃ ነበራቸው. As ቀደም ሲል ሪፖርት ተደርጓል (Chatzittofis et al., 2016), ፀረ-ጭንቀት መድሃኒት ወይም የመንፈስ ጭንቀት በዚህ የጥናት ቡድን ውስጥ ከ HPA የትግበራ እርምጃዎች ጋር ተያይዞ የሚጎዳ ነው.

በተጨማሪም በዚህ ጥናት ውስጥ ህመምተኞች ከጤናማ ቁጥጥሮች እና በልጅነት ላይ የሚደርሰው የስሜት ቀውስ ከኤፒጄኔም ጋር ሲነፃፀሩ የበለጠ የትንሽ ህይወትን ችግር ሪፖርት ያደረጉ በመሆናቸው ምክንያት የሕፃንነትን አስደንጋጭ ውጤት ከግምት ውስጥ በማስገባት በእንደገና ሞዴሎች ውስጥ የመጀመሪያ የሕይወት ችግርን እንጠቀም ነበር ፡፡ methylation ቅጦች ላይ አሰቃቂ. ከመጀመሪያው የሕይወት ችግር ጋር የተዛመደ የኤች.ፒ.-ዘንግ አለመመጣጠን ተጋላጭነትን እና በልጅነት ችግሮች ላይ የሚደርሰውን ጉዳት ለማካካስ የሚደረገውን ጥረት የሚያንፀባርቅ ነው (Heim et al. 2008) እና የሕይወት ችግር ደግሞ ከኤች.ፒ.-ዘንግ ጋር የተዛመዱ ጂኖች ኤፒጄኔቲክ ለውጦች ጋር ይዛመዳል (ቱሬኪ እና ሜኔይ ፣ 2016).

የአስፈላጊ ህዋሳትን ፅንሰ-ሃሳብ (conceptualization of the hypersexual disorder) በዲኤምኤም-5 ውስጥ ያልተካተተ ቢሆንም የጥናት መስክ ለከፍተኛ የአእምሮ መዛባት (ዳይሬክተርስ ዲስኦርደር) የመመርመር መስፈርት እጅግ አስተማማኝ እና አስተማማኝ መሆኑን አሳይቷል (Reid et al. , 2012).

የጥናቱ ጥንካቶች በአንጻራዊነት ተመሳሳይነት ያለው የሕመምተኛ ህመምተኛ ሰዎች, ጤነኛ ፈቃደኞች እና ዕድሜ የሌላቸው ጤናማ የበጎ ፈቃደኞች ቡድን, ያለፉት ወይም ያለፉ የአእምሮ ጤንነት ችግሮች እንዲሁም ያለመታወቁ የስነ-ልቦና መዛባት እና ከባድ አሰቃቂ ገጠመኞች ያለ ቤተሰብ ታሪክ. በተጨማሪም እንደ ልጅነት ድክመት, ድብርት, የነርቭ ፍም በሚዛባ ማርከሮች እና dexamethasone ያሉ የምርመራ ውጤቶች እንደ ጥንካሬ ሊቆጠሩ የሚችሉ እንደ ሊታዩ ሊታወቁ ይችላሉ.

አንዳንድ የአቅም ገደቦች: ስለ ህይወት የችግሮች ራስን በራስ ማሳለጥ እና ስለ ጥናታዊው የንድፍ መስረ-መዋቅር, ስለማንጋታዊ ምክንያቶች ምንም መደምደሚያ አይፈቅድም. ከዚህም በላይ ይህ ግኝት ኤስ ኤሮኖሚክስ (ኤጅጀኖሚክስ) በተባበሩት ወንበሮች ላይ በሚታተመው የሰውነት ጤንነት ላይ የሚመረመር የመጀመሪያ ጥናት ስለሆነ የምርመራዎቻችንን ግኝት በተለየ የጋራ ቡድን ውስጥ ማካተት ጠቃሚ ነው. በተጨማሪም, በሲሚን ቁጥጥሮች የሲ ኤንጂን ጂን ከጂ ኤን ኤ ገለፃው ጋር ጤናማ መቆጣጠሪያዎች (ጀርሞች) ሲነጻጸር ሲታይ, ምንም እንኳን ይህ በከፍተኛ ጥራት ሰዎች ላይ የተደረጉ ማሻሻያዎችን ምን ያህል እንደሚያመለክት ሆኖ እስካሁን ድረስ አይታወቅም, የ "CRF" መለኪያ ለጥናቱ ጠቃሚ ነበር. ኤችዲ በከፍተኛ ደረጃ በወንዶች ላይ የ CRH ልዩነት ያላቸው የግጥም መግለጫዎች ለመመርመር ተጨማሪ ጥናቶች ያስፈልጋሉ. An በጣም አስፈላጊው ጥያቄ ሙሉው የደም ክሬዲት (ክፍል) ሚቲየይየም በኣንጎል ላይ የሚመጣውን ውጤት የሚያንጸባርቅ ከሆነ ነው. ሙሉው ደም እና አንጎል መካከል ያለው ሚቲሚይሽን ለማነፃፀር አስተማማኝ መሣሪያ በመጠቀም, ሚቲራይዘር ደረጃዎች በ የታወቀ የ CRH ጣቢያ, cg23409074, በደም እና በ 4 የተለያዩ ሁኔታዎች መካከል ከፍተኛ ትስስር ነበረው የአንጎል ክልሎች, ለስላሳ ውስጣዊ ትስስር, ለስላሳ ውጥረት ቁልፍ ተቆጣጣሪ ናቸው. ይህ በሙሉ ሙሉ በሙነት ውስጥ የሚከሰት ሚቲዮይድ ሁ ጌታን ሊያገኝ ይችላል በአንዳንድ የአንጎል ክልሎች ላይ የተደረጉ ማሻሻያዎችን ያንጸባርቃል. ከዚህም በላይ የማቲው (ማቲሚዬሽን) እና መግለጫዎችን በማካተት በአንፃራዊነት አነስተኛ ጤናማ የበጎ ፈቃድ ሰራተኞች ቡድን ውስጥ ተካሂደዋል. ጠንካራ እና ጠንካራ በሆኑ ሞዴሎች ውስጥ ግን ትልቅ ነበር. ነገር ግን በፐርሰን ግንኙነቶች አይደለም. ይህ የተጋለጡ ውጤቶች በጠንካራ የአነስተኛ መስመሮች ሞዴል አነስተኛ የናሙና መጠነ-ገደብ (መለኪያ) ሲጠቀሙ ሊጠቀሱ ይችላሉ, ይህም በተቃራኒው ውጤት (ባሁ / Joubert et al. በተጨማሪም, በግለሰብ ደረጃ ጥገኝነት ምርመራን በግለሰብ ደረጃ በመተንተን በግለሰባዊ ልዩነቶች ምክንያት የተደናደፉ የመሆን እድልን በእጅጉ እንቀንሳለን, ሌሎች ያልተጠበቁ ሊሆኑ የሚችሉ ምክንያቶችም እንደ ሜዲቴሪዜሽን ዓይነት, ለምሳሌ የአመጋገብ ስርዓቶች ወይም ፕሪአአዊስ ሁኔታ (Rask-Andersen et al. 2012) አይደለም በ DST (de Mencha et al., 2016) ውስጥ የዴክስማሳሮን የፕላዝማ ምጥጥነቶችን መቆጣጠር.

ኤፒጄኔክስ የተባለውን ማግኘታችንን በመጨረሻው መደምደሚያ ላይ ግዛት በ CRH ጂን ላይ ሱስን የሚያርመው ኒውሮቫዮሎጂስትን ያገናኘው ኤክስፐርት ዲስኤርስ ዲስኤርስስ በሚባለው ኤችአይቪ ቫይረስ ላይ በሚታተሙ ጽሑፎች ላይ ማገናኘቱ የአስከሬን በሽታዎች የስነ ሕይወት ቲዮሎጂያዊ አቀራረብን ለማብራራት አስተዋፅኦ ያደርጋል.