I miccaniculus transcripcional di l'addiction: rolu di ΔFosB (2008)

COMMENTI: Eric Nestler presenta assai di i dettagli nantu à DeltaFosB è a dipendenza. (Più hè statu dapoi scupertu.) In poche parole, DeltaFosB cresce in u circuitu di ricumpensa in risposta à u cunsumu crònicu di droghe di abusu è à certe ricumpense naturali. U so scopu evoluzionariu hè di avè lu uttene mentre l'ottenimentu hè bonu (cibu è sessu) - vale à dì, sensibilizà u centru di ricumpensa. Tuttavia, e versioni supernurmali di ricumpense naturali ponu purtà à troppu cunsumazione è cumulazione di DeltaFosB ... è cambiamenti cerebrali chì causanu più brami è più binging. Curiosamente, l'adolescenza produce assai più DeltaFosB di l'adulti, chì hè una di e ragioni per chì sò più suscettibili à a dipendenza.

U STUDIO COMPLETE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Octobre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Affilazioni di Scrittore U Dipartimentu di Neuroscienze, a Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

astrattu

A regulazione di l'espressione genica hè cunsiderata un meccanismu plausibile di dipendenza da droghe, data a stabilità di anomalie di comportamentu chì definiscenu un statu dipendente. Frà parechji fattori di trascrizzione cunnisciuti per influenzà u prucessu di dipendenza, unu di i più caratterizati hè ΔFosB, chì hè indotta in e regioni di ricumpensa di u cervellu da esposizione cronica à praticamente tutte e droghe d'abusu è media risposte sensibilizate à l'esposizione à a droga. Cum'è ΔFosB hè una proteina assai stabile, rapprisenta un meccanismu chì permette à e droghe di vene cambiamenti duranti in a espressione genica dapoi a fermata di u consumu di droghe. Studii sò avà in corso per esplorà i meccanismi molecolari dettagliati chì i FOSB regolanu i geni di destinazione è chì produce i so effetti comportamentali. Stamma avvicinendu à sta domanda aduprendu array di espressioni di DNA assuciati à l'analisi di rimodellamentu di a cromatina-cambiamenti in i cambiamenti post-traduziunali di l'istoni in promotori di geni regolamentati da droghe - per identificà geni chì sò regulati da droghe di abusu per via d'induzione di BFosB in i meccanismi molecolari dettagliati implicati. I nostri risultati stabiliscono un rimodellamentu di a cromatina cum'è un meccanismu di regolazione impurtante sottu à a plasticità comportamentale indotta da droghe, è prumichianu di rivela u primavisu novu di cume FosB contribuisce à a dipendenza, cuntrollà l'espressione di geni target in certi cammini di ricumpensa cerebrali.

1. I MUVRINI

L'estudiu di i meccanismi trascrizionali di a dipendenza si basa annantu à l'ipotesi chì a regolazione di l'espressione genica hè un meccanismu impurtante da chì l'esposizione cronica à una droga di abusu causa cambiamenti duraturi in u cervellu, chì sò dinò i anomalie comportamentali chì definiscenu un statu di dipendenza (Nestler 2001). Un corollarii di sta ipotesi hè chì i cambiamenti indotti da droghe in a trasmissione dopaminergica è glutamatergica è in a morfologia di certi tipi di cellule neuronali in u cervellu, chì sò stati correlati cù un statu dipendente, sò mediati in parte da cambiamenti nell'espressione genica.

U travagliu in l'ultimi 15 anni hà furnitu evidenze crescenti per un rolu di espressione genica in a dipendenza da droghe, cume parechji fattori di trascrizione-proteine ​​chì si leganu à elementi di risposta specifici in e regioni promotore di geni target è regulanu l'espressione di questi geni-sò stati implicati in azzione di droga. Esempii impurtanti includenu ΔFosB (una proteina di famiglia Fos), proteina legante elemento cAMP-response (CREB), repressore precoce di AMP inducibile (ICER), fattori di trascrizione attivante (ATFs), proteine ​​di risposta precoce (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), u fattore nucleare κB (NFκB) è u receptoru di glucocorticoide (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Questa revisione si concentra nantu à ΔFosB, chì pare avè un rol unicu in u prucessu di a dipendenza, cume un modu per illustrà i tipi di approccii sperimentali chì sò stati usati per investigà meccanismi trascrizionali di a dipendenza.

2. Induzione di FosB in nucleo accumbens da droghe di abusu

BFosB hè codificato da u gene fosB (Figura 1) è cummunisce omologia cù altri fattori di trascrizione di a famiglia Fos, chì includenu c-Fos, FosB, Fra1 è Fra2 (Morgan & Curran 1995). Queste proteine ​​di a famiglia Fos eterodimerizanu cù proteine ​​di a famiglia Jun (c-Jun, JunB o JunD) per formà fattori attivi di proteina-1 (AP-1) attivatore proteina chì si liguanu a siti AP-1 (sequenza consensus: TGAC / GTCA) presenti in promotori di certi geni per regularizà a so trascrezione. Queste proteine ​​di a famiglia Fos sò indotte rapidamente è transessuali in regioni specifiche di u cervellu dopu a amministrazione acuta di parechji droghe di abusu (Figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Queste risposte sò viste più assai in u nucleo accumbens è u striatu dorsale, chì sò mediatori forti di e azzioni gratificanti è locomotive di e droghe. Tuttavia, queste proteine ​​di a famiglia Fos sò assai instabili è tornanu à i livelli basali in pochi d'ore di l'amministrazione di u medicamentu.

figura 1

Basa biochimica di a stabilità unica di ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r ca. 38 kD) è (b) Δ FosB (237 aa, M_r ca. 26 kD) sò codificati da u genu fosB. ΔFosB hè generatu da splicing alternativu è manca di C-terminal 101 aminoacidi presenti in FosB. Sò cunnisciuti dui meccanismi chì tenenu contu di a stabilità di BFosB. Prima, ΔFosB manca di dui duminii degron presenti in u C-terminus di FosB di lunghezza intera (è si trova ancu in tutte l'altre proteine ​​di a famiglia Fos). Unu di sti duminii degron mira FosB per ubiquitinazione è degradazione in u proteasoma. L'altru duminiu degron mira a degradazione di FosB da un meccanismu indipendente da ubiquitina è proteasoma. Dopu, ΔFosB hè fosforilatu da casein kinase 2 (CK2) è probabilmente da altre proteine ​​chinasi (?) In u so N-terminal, chì stabilizza ulteriormente a proteina. 

figura 2

Schema chì mostra l'accumulazione graduale di BFosB versus l'induzione rapida è transitorio di altre proteine ​​di famiglia Fos in risposta à droghe d'abuso. (a) L'autoradiogrammu illustrà l'induzione differenziale di proteine ​​di a famiglia Fos in u nucleo accumbens per stimolazione acuta (1 – 2 ore dopu à una sola esposizione di cocaína) versus stimolazione cronica (1 à u ghjornu dopu à esposizione ripetuta). (b) (i) Parechje onde di proteine ​​di famiglia Fos (cumprende c-Fos, FosB, Δ FosB (isoforma 33 kD), è forse (?) Fra1, Fra2) sò indotte in u nucleo accumbens è in neuroni striatali dorsali da administrazione acuta di droga di abusi. Inoltre indotti sò isoforme biochimicamente modificate di ΔFosB (35 – 37 kD); esse indotti à bassi livelli da l'administrazione farmacologica acuta, ma perseveranu in u cervellu per longhi periodi per via di a so stabilità. (ii) Cunsumazione ripetita (pe due volte à ghjornu di u medicamentu), ogni stimulu acutu induce un pocu livello di e isoforme Δ FosB stabili. Questu hè indicatu da l'insieme inferiore di linee sovrapposte chì spiegate FosB indotta da ogni stimulu acutu. U risultatu hè un incrementu graduale di i livelli totali di B FosB cun stimuli ripetuti durante un corsu di trattamentu crònicu. Ciò hè indicatu da a linea crescente di u passi in u graficu.

Risposte assai diverse sò viste dopo l'administrazione cronica di droghe di abusu (Figura 2). Isoforme biochimicamente modificate di ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) si accumula nant'elle stesse regioni di u cervellu dopu a ripetizione di droghe, mentre tutti l'altri membri di a famiglia Fos mostranu tolleranza (vale à dì induzione ridotta confrontata à l'esposizioni iniziali di droghe.; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Stu accumulo di osFosB hè statu osservatu per tutte e droghe di abusu (tavula 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), ancu chì diverse droghe differiscenu un pocu in u gradu relativu d'induzione vedutu in nucleo accumbens nucleo parchì scossu è striatu dorsale (Perrotti et al. 2008). Almeno per alcune droghe di abusu, l'induzione di ΔFosB sembra selettivu per u sottogruppu dynorphin-contenendu di neuroni medii spini situati in queste regioni cerebrali (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), ancu se più travagliu hè necessariu per stabilisce cun certi certi. L'isoforme 35-37 kD di ΔFosB dimerizanu predominantemente cun JunD per formà un cumpò attivu è di lunga durata AP-1 in queste regioni cerebrali (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). L'induzione di u medicamentu di BFosB in u nucleo accumbens sembra esse una risposta à e proprietà farmaculogiche di u medicamentu per se è ùn hè micca riferita à l'ingestioni volitiva di u medicamentu, postu chì animali chì administranu a cocaina o ricevenu iniezioni di u drogatu in sta regione cerebrale (Perrotti et al. 2008).

Table 1

Farmaci di abusu cunnisciutu per induce FosB in nucleo accumbens dopu amministrazione cronica.

·       ↵a Induzione annunziatu per a droga auto-amministrata in più di u medicamentu administratu da un investigatore. L'induzione di i farmaci ΔFosB hè stata dimostrata sia in ratti chì è ratti, eccettu i seguenti: solu mouse, cannabinoidi; uni ratti, metamfetamina, fencyclidina.

TE Isoforme 35 – 37 kD ΔFosB si aghjunghjenu cù l'esposizione cronica di i farmaci, à causa di u so straordinariamente longa vita (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). À u cuntrariu, ùn ci hè micca evidenze chì a giuntura di BFosB o a stabilità di u so mRNA hè regolata da l'administrazione di u medicamentu. In cunsultu di a so stabilità, di conseguenza, a proteina BFosB persiste in neuroni per almu parechje settimane dopu a cessazione di l'esposizione à u droga. Ora sapemu chì sta stabilità hè da a duie fatti seguenti (Figura 1): (i) l'assenza di dui domini degron in BFosB, chì sò presenti à u terminale C di a lunghezza completa FosB è tutte l'altre proteine ​​di a famiglia Fos è cundisce quelle proteine ​​à a degradazione rapida è (ii) a fosforilazione di ΔFosB a so N-terminus by casein kinase 2 è forse altre proteine ​​kinasi (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). THa a stabilità di l'isoforme osFosB fornisce un novu meccanulu moleculare chì i cambiamenti indotti da droghe in l'espressione genica ponu perseverare puru per periodi relativamente lunghi di ritruvamentu di droghe. Avemu, dunque, propositu chì ΔFosB funzioni cum'è un 'interruttori moleculari' sostenuta chì aiuta ad inizià è poi à tene un statu dipendenteNestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. U rolu di ΔFosB in nucleo accumbens in regolamentu risposte comportamentali à droghe d'abusu

A penetrazione di u rolu di FosB in a tossicità da droghe hè venuta in gran parte da u studiu di i topi bitransgenici in chì ΔFosB pò esse indu selettivu in u nucleo accumbens è u striattu dorsale di l'animali adultiKelz et al. 1999). Hè di più impurtante chì sti topi sfruttare in modu selettivu B FosB selettivu in i neuroni spinosi medii chì cuntenenu dynorphin, in cui crede chì i farmaci inducenu a proteina. U fenotipu comportamentale di i ,FosB-sur-espressione di i surcapu, chì, in certi manieri, assimigliu à l'animali dopu à l'esposizione cronica di i farmaci, hè riassuntu in tavula 2. I surge mostranu risposte locomotorie aumentate à a cocaina dopu l'amministrazione acuta è cronicaKelz et al. 1999). Mostra ancu una maghjina più sensibile à l'effetti gratificanti di a cocaina è a morfina in i testi di condizionamentu di u locuKelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), è auto-amministrà doule inferiori di cocaine ch'è i cammeri chì ùn anu esprimu troppu "BFosB"Colby et al. 2003). Inoltre, in FosB sovraespressione in nucleo accumbens esagera u sviluppu di a dipendenza fisica da oppiacei è promuove a tolleranza analgesica à oppiacei (Zachariou et al. 2006). À u cuntrariu, areFosB-i surcrizzati esprimenti sò normali in parechji altri domini comportamentali, cumprendu l'insegnamentu spaziale cum'è valutatu in u labirintu di l'acqua Morris (Kelz et al. 1999).

I miccaniculus transcripcional di l'addiction: rolu di ΔFosB

Table 2

Fenotipu comportamentale dopu induzione BFosB in dinorfisi + neuroni di nucleo accumbens è striatu dorsale^a.

·       ↵a I fenotipi descritti in sta tavola sò stabiliti dopu a sovraespressione inducibile di ΔFosB in topi bitransgenici induve l'espressione Δ FosB hè destinata à neurinette + neuroni di u nucleo accumbens è striatu dorsale; diversi livelli inferiori di BFosB si vedenu in l'ippocampu è in a cortex frontali. In molti casi, u fenotipu hè statu directamente legatu à l'espressione di BFosB in nucleo accumbens per se per l'uso di un trasferimentu di ginei mediata viralmente.

L'orientamentu specificu di a soppressione di FosB in u nucleo accumbens, cù l'urbanu di u trasferimentu di ginei mediata viralmente, hà datu i dati equivalenti (Zachariou et al. 2006), chì indica chì questa regione cerebrale particulare pò cunta da u fenotipo osservatu in i topi bitransgenichi, induve ΔFosB hè ancu espressu in u striato dorsale è in una misura inferiore in certe altre regioni di u cervellu. Inoltre, targetizà i neuroni spinosi medii chì contenenu encefalina in u nucleo accumbens è u striatu dorsale in diverse linee di topi bitransgenichi chì ùn mostranu micca a maiò parte di sti fenotipi comportamentali, impone specificamente dynorphin + nuclei accumbens neuroni in sti fenomeni.

In cuntrastu à l'ufre-espressione di Δ FosB, a sovraespressione di una proteina giu mutata (ΔcJun o DJunD), chì funziula cume un antagonista negativu dominante di a trascrezzione mediata da AP-1, da l'usu di topi bitransgenichi ou trasferimentu di geni mediata viralmente produce u cuntrariu effetti di comportamentu (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TQuesti dati indicanu chì l'induzione di ΔFosB in neuroni spinosi mediani chì cuntenenu dinorfine di u nucleu accumbens aumenta a sensibilità di l'animali à a cocaina è à altre droghe di abusu, è ponu rappresentà un meccanismu per sensibilisazione relativamente prolungata à e droghe.

L'effetti di u ΔFosB pò estendre ben ancu à u regulamentu di a sensibilizazione di u medicazione per se à cumpurtamenta cumpreta cumpatta relative à u prucessu d'addiction. I topi sovraintestuendu osFosB lavoranu di più per autocumministrare cocaina in analisi di auto-amministrazione di rapporto progressivo, suggerendu chì osFosB possa sensibilizzare l'animali versu e proprietà motivazionali di incentivazione di cocaina e cusì à una propensione a ricaduta dopo il ritiro di una droga (Colby et al. 2003). I alsoFosB-sur-espressione di i surcette mostra ancu effetti anxiolitichi di l'alcol (Picetti et al. 2001), un fenotipo chì hè statu assuciatu cù un incrudimentu di l'alcolu in l'umanu. Insemi, questi primi scopi suggerenu chì BFosB, oltre à aumentà a sensibilità à droghe d'abusu, produce cambiamenti qualitativi in ​​un comportamentu chì prumove u comportamentu di ricerca di droghe, è supportanu a visione, dichjarata sopra, chì osFosB funzioni cume un interruttore moleculare sostenutu per u vechju statu. Una questione di primu passu nantu à l'investigazione attuale hè se l'accumulazione di FosB durante l'esposizione à i farmaci promuove un comportamentu in cerca di droghe dopu i periodi allargati di ritardu, ancu dopu i livelli di BFosB si sò normalizzati (vedi sottu).

4. Induzione di FosB in nucleo accumbens da e ricompense naturali

U nucleo accumbens crede di funzià normalmente regolendu risposte à e ricompense naturali, cume l'alimentu, a beva, u sessu è e interazioni sociali. Di conseguenza, esiste un assai interessu in un pussibule rolu di sta regione di u cervellu in i cosiddetti dipendenze naturali (per esempiu, in eccessione patologica, in ghjocu di gioco, in esercitazione, etc.). Modelli animali di tali condizioni sò limitati; Tuttavia, noi è altri anu trovu chì alti livelli di consumu di parechji tippi di rigali naturali portanu à l'accumulazione di isoforme stabili di 35 – 37 kD di ΔFosB in nucleo accumbens. Questu hè vistu dopu à alti livelli di rotazione in scena (Werme et al. 2002) cum'è dopu in cunsumenza cronica di saccarosu, cibi altamente grassi o sessu (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. in stampa). In certi casi, questa induzione hè selettivu per a dinorfina + sottogruppu di neuroni medii spini (Werme et al. 2002). Studii di mouse induttibili, bitransgenici è di trasferimentu di geni mediati viralmente dimustranu chì a sovraespressione di ΔFosB in nucleu accumbens aumenta l'unità è u cunsumu di queste ricompense naturali, mentre l'espressione a sovraespressione di una prutetta ginirale di dominazione negativa esercita l'effettu opposut (tavula 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Sti sugetti sugnu sugettu chì ΔFosB in sta sensione di a sensazione di l'animali ùn sò micca solu per recompensas di droga, ma da ricuperi naturali, è ponu cuntribuiscenu à i stati di addiction naturali.

5. Induzione di FosB in nucleo accumbens per u stress cronicu

Vista a prova significativa chì BFosB hè indotta in u nucleo accumbens da una esposizione cronica à droghe è ricchezze naturali, era interessante osservà chì ΔFosB hè ancu estremamente indotto in sta regione cerebrale dopu à diverse forme di stress cronicu, cum'è u stress di contesa, stress umore cronografu la scunzione socialePerrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). A differenza di e droghe è di e ricompense naturali, tuttavia, questu induzione si vede più amamente in sta regione cerebrale in quantu si hè observatu primu entrambe in dynorphin + è enkephalin + sottogruppi di neuroni medii.. L'evidenza antica suggerisce chì questu induzione di ΔFosB possa rappresentà una risposta affettiva positiva chì aiuta l'individuu adatta à u stress. Questa ipotesi hè supportata da risultati chì preliminari chì a sovraespressione di BFosB in nucleo accumbens, cù l'urdinazione di i surri bitransgenichi o da u trasferimentu geneticu mediata viralmente, esercita risposti antidepressivi in ​​parechji testi di comportamentu (p. L'espressione cJun provoca effetti pro-depressivi.Vialou et al. 2007). Inoltre, l'amministrazione cronica di i farmaci standard antidepressivi esercità un effettu simile à u stress è induce osFosB in sta regione cerebrale. Mentre l'attività futura hè necessariu per validà sti risultati, un rolu simu puderia esse coerente cù e osservazioni chì ΔFosB aumenta a sensibilità di i circuiti di ricumpensa di u cervellu è pò aiutà cusì l'animali à trattà in periodi di stress. A curiosità, stu rolu ipotizzatu per ΔFosB in nucleo accumbens hè simile à quellu chì hè statu dimustratu di recente per u grigio periaqueduttale induve u fattore di trascrezione hè ancu indotto da u stress crunicuBerton et al. 2007).

6. Geni bui per FosB in nucleo accumbens

Cum'è BFosB hè un fattore di trascrezione, puderia dà prudente stu interessu fenottu comportamentale in u nucleo accumbens, aghjustendu o reprimendu l'espressione di altri geni. Cumu mostu in Figura 1FosB hè un pruduttu troncatu di u genu fosB chì ùn hà micca più parti di u duminiu di transactivazione C-terminale prisente in FosB di lunghezza completa, ma mantene i domini di dimerizzazione è di legame di DNA. BFosB si cunfonde cù i membri di a famiglia Jun, è u dimer resultante si impegna in siti di AP-1 in DNA. Alcuni studi in vitro suggerenu chì, perchè BFosB ùn ha micca più parti di u so domini transactivation, funziera da un regolatore negativu di l'attività AP-1, mentre parechji altri mostranu chì osFosB pò attivare a trascrezzione à i siti AP-1Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Aduprendu i nostri topi bitransgenichi indusibili chì sovraintprimiscenu BFosB o u so ΔcJun negativu dominante, è analizzanu l'espressione genica nantu à chips Affymetrix, abbiamo dimostratu chì, in u nucleo accumbens in vivo, Δ FosB funziona primariamente cume un attivatore trascrizzionale, mentre serve di repressore per un più sottu subset di geni (McClung & Nestler 2003). IHè questu attivu differenziale di FosB hè una funzione di a durata è di u gradu di l'espressione di BFosB, cun nivuli di breve durata, più bassi chì conducenu à più repressione genica è a più lunga, livelli più alti, chì portanu à più attivazione di u gene. Quessa hè in concordanza cù a scuperta chì l'espressione BFosB di breve e longhi ghjornu porta à effetti cunversi à u cumpurtamentu: l'espressione ΔFosB di breve, cum'è a espressione di ΔcJun, riduce a preferenza di cocaine, mentre l'espressione di longhi FosB aumenta a preferenza di cocaina (McClung & Nestler 2003). U meccanismu chì hè resposibile à stu cambiamentu hè oghje in investigazione; una novu possibilità, chì reste speculativa, hè chì BFosB, à i livelli alti, pò formà homodimeri chì attivanu a trascrezzione AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Parechji geni di destinazione di ΔFosB sò stati stabiliti aduprendu un appruciu di gene candidatu (tavula 3). Un gene candidatu hè GluR2, un alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolepropionic (Subunità di receptoru glutamatu di AMPA) (Kelz et al. 1999). Δ FosB sovrapressione in topi bitransgenichi inducibili aumenta selettivamente l'espressione GluR2 in nucleo accumbens, senza alcun effettu visto in parechje altre subunità di recettori di glutammatu AMPA analizzate, mentre l'espressione uncJun blocca a capacità di a cocaina di upregulate GluR2 (Peakman et al. 2003). U cumplessu AP-1 chì cuntene Δ FosB (è più probabilmente JunD) legavanu un situ consensus AP-1 presente in u promotore GluR2. Inoltre, GluR2 sovraespressione per via di u trasferimentu di ginei mediata viralmente aumenta l'ingressu gratificante di a cocaina, cume una proliferazione di soprappressione di FosB (Kelz et al. 1999). Chì i canali AMPA contenenti GluR2 hanno una conductanza generale più bassi paragunatu à i canali AMPA chì ùn cuntenenu micca sta subunità, l'upregulazione mediata di cocaina è osFosB di GluR2 in nucleo accumbens pudia tenaquale, almeno in parte, per le risposte glutamatergiche diminuite queste neurone dopu esposizione cronica à i farmaci (Kauer & Malenka 2007; tavula 3).

Esempii di destinati validati per ΔFosB in nucleo accumbens^a.

·       ↵a Ancu se ΔFosB regula l'espressione di numerosi geni in u cervellu (per esempiu McClung & Nestler 2003), a tavula elenca solu quelli geni chì soddisfanu almenu trè di i criteri seguenti: (i) aumentata (↑) o diminuita (↓) espressione annantu à osFosB sovraespressione, (ii) regulazione reciproca o equivalente da ΔcJun, un inibitore negativu dominante di trascrizione mediata da AP-1, (iii) complessi AP-1 contenenti FosB si liganu à siti AP-1 in a regione promotore di u genu, è ( iv) ΔFosB provoca un effettu simile nantu à l'attività di u promotore genicu in vitro cum'è vistu in vivo.

·       ↵b Malgradu l'evidenza chì BFosB reprime u genu di dinorfina in i mudelli di abusu di droghe (Zachariou et al. 2006), ci sò ancu altre prove chì puderebbenu agisce per attivà u gene in circostanze diverse (vedi Cenci 2002).

Table 3

Esempii di destinati validati per ΔFosB in nucleo accumbensa.

Un altru gene candidatu candidatu di BFosB in nucleo accumbens hè u peptide oppioide, dynorphin. Ricurdate chì ΔFosB sembra esse indotta da droghe di abusu specificamente in cellule dynorphin-produce in sta regione cerebrale. I farmaci di l'abusu hannu effetti cumplessi nantu à l'espressione di dinorfinie, cù incremento o diminuzioni vissuti dipende da e condizioni di trattamento usate. U gene dynorphin contiene siti AP-1, chì ponu lì es FosB-cuntinenti cumpuli AP-1. Inoltre, avemu mustratu chì l'induzione di ΔFosB reprimesse l'espressione di i geni di dinorfina in u nucleo accumbens (Zachariou et al. 2006). A dinorfina hà da attivà i recettori κ oppioidi in neuroni di dopamina doppiata VTA è inibisce a trasmissione dopaminergica è in questu permette di regolà i meccanismi di ricompensa (Shippenberg & Rea 1997). Hcertamente, a ripressione ΔFosB di l'espressione di dinorfina puderia cuntribuisce à u miglioramentu di i meccanismi di ricompensa mediati da stu fattore di trascrizione. Ci hè avà evidenze dirette chì sustenenu l'implicazione di a ripressione genetica di dinorfine in u fenotipu comportamentale di ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Prudenza recente hà dimustratu chì BFosB riprova u genu c-fos chì contribuisce à creà l'interruttore moleculare - da l'induzione di parechje proteine ​​di famiglia di Fos da a breve durata dopu esposizione à a droga acuta à l'accumulo predominante di BFosB dopo l'esposizione cronica di droga.- citatu prima (Renthal et al. in stampa). U meccanismu chì hè resposable à a rippressione di FosB di l'espressione c-fos è cumplessu è ghjè cunsultatu quì sottu.

Un altru approcciu adupratu per identificà i geni di destinazione di BFosB ha misuratu i cambiamenti di espressione genica chì si verificanu quandu si faci una sovraespressione inducibile di ΔFosB (o ΔcJun) in nucleo accumbens usando i matrici di espressione di ADN, com'è discusu. Questu approcciu hà daveru identificazione di parechji geni chì sò up-o regulated da l'espressione di BFosB in questa regione cerebrale (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two geni chì parenu esse indotti per l'azzioni di actionsFosB cum'è attivatore trascrizzionale sò kinase-5 dipendenti da ciclina (Cdk5) è u so cofattore P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 hè ancu indotta da cocaina cronica in u nucleo accumbens, un effettu fermatu nantu à l'espressione di uncJun, è ΔFosB si lega è attiva u gene Cdk5 attraverso un situ AP-1 in u so promotore (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 hè un destinu impurtante di FosB cume a so espressione sia stata direttamente legata à cambiamenti in u statu di fosforilazione di parechje proteine ​​sinaptiche cum'è sottunità di receptoru glutamatu (Bibb et al. 2001), cum'è aumenta di densità di spina dendritica (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), in u nucleo accumbens, chì sò associati à l'amministrazione cronica di cocaina (Robinson & Kolb 2004). Di recente, a regolazione di l'attività Cdk5 in u nucleo accumbens hè stata direttamente legata à alterazioni di l'effetti comportamentali di a cocaina (Taylor et al. 2007).

Un altru FosB identificatu da l'uso di microarrays hè NFκB. Questu fattore di trascrezione hè indotto in u nucleo accumbens da ΔFosB sovraespressione è cocaina cronica, un effettu fermatu da l'espressione di expressioncJunAng et al. 2001; Peakman et al. 2003). E prove recenti anu suggeritu chì l'induzione di NFκB pò ancu cuntribuisce à a capacità di a cocaina di induce spine dendritiche in i neuroni nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Inoltre, NFκB hè statu implicatu in certi effetti neurotossichi di a metanfetamina in e regioni striatali (Asanuma & Cadet 1998). L'osservazione chì NFκB hè un gene di destinazione per ΔFosB insiste nantu à a complessità di i meccanismi chì facenu da ΔFosB a mediazione di i effetti di a cocaina in l'espressione genica. Così, in più di i geni regolamentati da BFosB direttamente via i siti AP-1 nantu à i promotori di u genu, ΔFosB avrebbe prumessu di regulà parechji i geni supplementari per mezu di l'espressione alterata di NFκB è presumibilmente altre proteine ​​regulatrice trascrizzionale.s.

L'arrai di espressione di u DNA dà una lista ricca di assai geni addiziunali chì ponu esse destinati, direttamente o indirettamente, à BFosB. Tra questi geni ci sò i recettori di neurotrasmettitori supplementari, proteine ​​coinvolte in funzioni pre e postinaptiche, parechji tipi di canali ioni è proteine ​​di segnalazione intracellulare, è proteine ​​chì regulanu u citoscheletro neuronal è a crescita cellulareMcClung & Nestler 2003). Un travagliu ulteriore hè necessariu per cunfirmà ognuna di sti proteine ​​cum'è boni veri fide di cocaina chì travaglia ΔFosB è stabilisce u rolu precizionale chì ogni proteina svolge in mediazione di l'aspetti complessi neurali è comportamentali di l'azione di cocaina. Infine, naturalmente, sarà cruciale passà fora di l'analisi di i geni obiettivi individuali à a regulazione di gruppi di geni chì a regulazione coordinata hè prubabilmente adduttatu per mediateghjerine di stà dipendente.

7. Induzione di FosB in altre regioni di u cervellu

A discussione finu à oghji si hè concentrata solu in u nucleo accumbens. Mentre chì questu hè una regione chiave di ricumpensa di u cervellu è impurtante per l'azzioni addicting di cocaina è altri farmaci di abusi, assai altre regioni di u cervellu sò ancu cruciali in u sviluppu è in u mantenimentu di un statu di dipendenza. Una questione impurtante, allora, hè se BFosB agisce in altre regioni di u cervellu fora di u nucleo accumbens pò influenzà ancu a tossicità. INdeed, ci sò oghje evidenze crescenti chì i stimulanti è le droghe di oppiacei inducenu BFosB in parecchie regioni di u cervellu implicate in vari aspetti di l'addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Un studiu recente hà paragunatu sistematicamente l'induzione Δ FosB in sti regioni cerebrali in quattru droghe differenti di abusu: cocaina; morfina; cannabinoidi; è etanolu (tavula 4; Perrotti et al. 2008). Tutti e quattru droghe inducenu u fattore di trascrezione à vari gradi in u nucleo accumbens è u striattu dorsale è in a corticala prefrontale, l'amigdala, l'ippocampu, u nucleo di lettu di a stria terminalis è u nucleo interstiziale di l'estremità posteriore di a commissura anteriore. A cocaina è etanolu solu induce ΔFosB in setto laterale, tutti i farmaci eccettu i cannabinoidi inducenu ΔFosB in u grigio periaqueduttale, è a cocaina hè unica in inducendu ΔFosB in acellu gamma-aminobutiricu (GABA) ergic in u tegmental ventrale al. 2005, 2008). Inoltre, a morfina hà statu dimustratu chì induce FosB in pallidum ventralu (McDaid et al. 2006a). In ciascuna di queste regioni, hè l'isoforme 35 – 37 kD di ΔFosB chì si accumulanu cun esposizione cronica à i farmaci è persistenu per periodi relativamente lunghi durante u ritiratu.

Table 4

A cumparazione di e regioni di u cervellu chì mostranu induzione BFosB dopu esposizione cronica à droghe chì rapprisentanu abusi^a.

·       ↵a A tavula ùn mostra micca i livelli relativi di l'induzione BFosB da i vari farmaci. Vede Perrotti et al. (2008) per sta infurmazione.

·       ↵b L'effettu di cocaina, etanolu è cannabinoidi in l'induzione BFosB in pallidum ventraliale ùn hè ancu studiatu, ma tale induzione hè stata osservata in risposta à a metanfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c L'induzione di FosB si vede in parechje sottoregiunie di corteccia prefrontale, cumprendu infralimbic (prefrontal mediale) è a corticale orbitofrontale.

Un grande scopu per e ricerche future è di fà studii, analogamente à quelli descritti sopra per u nucleo accumbens, per deliminà i fenotipi neurali è comportamentali mediati da ΔFosB per ognuna di sti regioni cerebrali. Questa hè una impresa impegnativa, ma hè cruciale per capisce l'influenza globale di BFosB nantu à u prucessu di a dipendenza.

Hè recentemente fattu un passu significativu in questu casu, aduprendu u trasferimentu di geni mediata viralmente per caratterizzare l'azzioni di B FosB in una sottorezione di a corteccia prefrontale, cioè a corteccia orbitofrontale. Questa regione hè stata assai implicata in a dipendenza, in particulare, per cuntribuisce à l'intrusività è a compulsività chì caratterizanu un statu dipendenteKalivas & Volkow 2005). A curiosità, à differenza di u nucleo accumbens induve a cocaina auto-amministrata è a giugata induce cumulazione di livelli BFosB cume annunziatu, hà osservatu chì l'auto-amministrazione di cocaina causa una induzione di più in più di ΔFosB in corticala orbitofrontale, suggerendu chì questu rispunsu pò esse relatatu à aspetti volitivi di amministrazione di droghe. (Winstanley et al. 2007). Dopu adupratu test di roditori d'attenzioni è di decisioni (pe test di reazione seriale in cinque scelte è test di ritardu-scontu) per determinà s'ΔFosB in a curtex orbitofrontale contribuisce à alterazioni indette da droghe in cognizione. Avemu scupatu chì a cura cronica di cocaina produce a tolleranza à e disabilità cognitiva causate da a cocaina acuta. L'overpressione virale-mediata di FosB in questa regione hà mimato gli effetti di cocaina cronica, mentre l'eccpressione dell'antagonista negativo dominante, DJunD, impedisce questo adattamento comportamentale. L'analisi di microarray di espressione di ADN hà identificatu parechji meccanismi moleculari putenziali sottu à sta cambiamentu di comportamentu, inclusu un aumento mediatu di cocaina è ΔFosB di trascrizzione di u receptoru glabu metabotropicu mGluR5 è GABA_A u recettore, è a sostanza P (Winstanley et al. 2007). L'influenza di sti è tanti altri putenti obiettivi di BFosB richiede una inchiesta ulteriore.

Queste scoperte indanu chì BFosB aiuta à mediare a tolleranza à l'effetti cognitivi-perturbatori di a cocaina. L'utenti chì avianu a sperimentazione di tolleranza à l'effetti nocivi di a cocaina sono più propensi à diventà dipendenti da cocaína, mentre quelli chì trovanu u medicamentu più turbante à u travagliu o a scola sò pussibili (Shaffer & Eber 2002). A tolleranza à a perturbazione cognitiva causata da cocaina acuta in individui sperimentati da cocaina pò dunque facilità u mantenimentu di a dipendenza. In questu modu, l'induzione osFosB in a corteccia orbitofrontale pò prumove un statu di dipendenza, simili à e so azzioni in u nucleo accumbens induve ΔFosB promuove a tossicità aghjunghendu l'effetti di motivazione premianti è di incentivi.

8. Meccanismi epigenetichi di l'azione di BFosB

Finu finu à pocu tempu fà, tutti i studii di regulazione trascrizzionale in u cervellu si basavanu nantu à e misurazioni di i livelli di mRNA in stazzione. Per esempiu, a ricerca di i geni di destinazione ΔFosB hà implicatu l'identificazione di sovraespressione di RFosB o ΔcJun di mRNA sopra-o downregulatu, cum'è dichjaratu prima. Stu livellu di analisi hè statu assai utile per identificà obiettivi putativi per ΔFosB; in ogni modu, hè intrinsecamente limitatu à furnisce una visione di i meccanismi sottostanti implicati. Piuttostu, tutti i studii di meccanismi si sò basati nantu à misure in vitro cume u ligame ΔFosB à e sequenze di promotore di un gene in assay di cambiamentu di gel o a regolazione ΔFosB di l'attività di promotore di un gene in cultura cellulare. Ciò ùn hè micca soddisfacente perchè i meccanismi di regolazione di trascrizzione mostranu variazioni drammatiche da u tippu di cellula à u tippu di cellula, lascendulu praticamente cumpletamente scunnisciutu cumu una droga di abusu, o ΔFosB, regule i so geni specifici in u cervellu in vivo.

Studii di meccanismi epigenetichi chì permettenu, per prima volta, di spinghje a busta un passu in più è esaminà direttamente a regolazione trascrizzionale in u cervellu di l'animali comportanti.Tsankova et al. 2007). Storicamente, u terminu epigenetica discrissi i meccanismi chì i caratteri cellulari ponu esse ereditate senza cambià a sequenza di DNA. Utilizemu u terminu più ammanu per englobavà 'l'adattazione strutturale di e regioni cromosomi per ricordà, segnà o perpetuà stati di attività alterate' (Uccu 2007). Cusì, sapemu avà chì l'attività di i geni hè cuntrullata da a mudificazione covalente (per esempiu, acetilazione, metilazione) di i istoni in a vicinanza di i geni è u reclutamentu di diversi tipi di coattivatori o corepressori di trascrizione. I test di immunoprecipitazione da cromatina (ChIP) permettenu di prufittà di sta cunniscenza crescente di biologia di a cromatina per determinà u statu di attivazione di un genu in una regione cerebrale particulare di un animale trattatu cù una droga d'abusu.

Esempii di cum'è studiu di a regolazione di a cromatina ponu aiutà à capisce i meccanismi dettagliati di a molecula di l'azione di a cocaina è di BFosB Figura 3. Come annunziatu sopra, ΔFosB pò funziunà sì un attivatore transcriptional o repressore a seconda di u gene target. Per appressu di queste azioni, ci sò state analizzate u statu di a cromatina di dui geni di rappresentanti per ΔFosB, cdk5 chì hè indotta da ΔFosB è c-fos chì hè repressu in u nucleo accumbens. Studii di immunoprecipitazione a cromatina dimustruvanu chì cocaina attiva u gene cdk5 in questa regione cerebrale attraverso a cascata seguente: ΔFosB si lega al gene cdk5 e poi recluta istone acetiltransferasi (HAT; che acetilate histones nelle vicinanze) e SWI-SNF; ambigu l'azione promuve a trascrezione di i geni (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). A cocaina cronica aumenta ancu a acetilazione di l'istone per via di a fosforilazione è l'inibizione di l'istone deacetylases (HDAC; chì di soliu deacetylate è reprimete gini; Renthal et al. 2007). À u cuntrariu, a cocaina riprende u genu c-fos: quandu ΔFosB si lega à stu gene, ricruta un HDAC è possibilmente istone metiltransferasi (HMT; chì metilate histone vicinu) è inibisce in questu a trascrizione c-fosFigura 3; Renthal et al. in stampa). Una domanda centrale hè: chì determina se BFosB attiva o reprime un gene quandu si lega à u promotore di quellu gene?

figura 3

Meccanismi epigenetichi di l'azione di BFosB. A figura hè illustrativa di e conseguenze assai differenti quandu BFosB si lega à un gene ch'ella attiva (pe cdk5) versus i repressi (eg c-fos). (a) À u promotore cdk5, ΔFosB recluta i fattori HAT è SWI-SNF, chì prumove l'attivazione di i geni. Ci hè ancu evidenze di l'esclusione di HDAC (vede u testu). (b) In cuntrastu, à u promotore c-fos, ΔFosB recluta HDAC1 è ancu forse HMTs chì riprisce l'espressione di i geni. A, P è M descrivenu acetilazione, istantanee è metilazione di istone rispettivamente.

Questi primi studi di i meccanismi epigenetichi di a tossicodipendenza sò eccitanti perchè prumettenu di rivelà fundamentalmente novu informazione riguardu à i meccanizii molecolari chì i droghe di l'abusu regolanu l'espressione di i geni in u nucleo accumbens è in altre regioni di u cervellu. A combinazione di array di espressione à DNA cù a cosiddetta ChIP nantu à i testi di i chip (induve l'altitudini di a struttura di a cromatina o u fattore di trascrezzione pò esse analizzate largamente di u genoma) porta à l'individuazione di u genu di u medicamentu è ΔFosB a cunniscenza è a completezza. In più, i meccanismi epigenetichi sò in particulari candidati attraenti per mediateghje i fenomeni assai vivaci di u centru di una dipendenza. In questo modu, i cambiamenti indotti da droghe è FosB in modifiche di l'istone è alterate epigenetiche affine forniscenu meccanismi potenziali chì i cambiamenti trascrizzionali ponu perseverà assai dopu ca a esposizione di u medicamentu cessa è forse ancu dopu ΔFosB degrada à i livelli normali.

9. Conclusioni

U mudellu di induzione di osFosB in nucleu accumbens da esposizione cronica à ricompense naturali, stress o droghe d'abusu suscita un'ipotesi interessante riguardante u funziunamentu normale di a proteina in questa regione cerebrale. Cumu illustratu in Figura 2, ci hè un livellu apprezzabile di ΔFosB in nucleu accumbens in condizioni normali. Questu hè unicu per e regioni striatali, cume ΔFosB hè praticamente indetectabile in altrò in u cervellu à a basa. Facemu l'ipotesi chì i livelli di ΔFosB in nucleus accumbens rapprisentanu una lettura di l'esposizione di un individuu à stimuli emotivi, sia positivi sia negativi, integrati per periodi relativamente lunghi di tempu date e proprietà temporali di a proteina. E differenze parziali in a specificità cellulare di l'induzione di ΔFosB da stimuli gratificanti versus aversivi sò pocu cumpresi, è un ulteriore travagliu hè necessariu per elucidà e cunsequenze funzionali di queste distinzioni. Facemu l'ipotesi in più chì cume livelli più alti di stimolazione emotiva inducenu più ΔFosB in neuroni nuclei accumbens, u funziunamentu di i neuroni hè alteratu in modu chì diventanu più sensibili à stimuli gratificanti. In questu modu, l'induzione di ΔFosB prumove a memoria relatata à a ricumpensa (vale à dì emotiva) per mezu di prughjetti afferenti di u nucleu accumbens. In circustanze normali, l'induzione di livelli moderati di ΔFosB da stimuli gratificanti o avversivi sarebbe adattabile migliorendu l'adattamenti di un animale à e sfide ambientali. Tuttavia, l'induzione eccessiva di ΔFosB vistu in cundizioni patologichi (per esempiu, esposizione cronica à una droga di abusu) porterebbe à una sensibilizazione eccessiva di u circuitu di i nuclei accumbens è in definitiva contribuirà à comportamenti patologichi (per esempio, ricerca compulsiva di droghe è presa) associata à a tossicodipendenza. L'induzione ΔFosB in altre regioni cerebrali contribuisce presumibilmente à aspetti distinti di un statu dipendente, cume sò state suggerite da recenti scoperte di azzione ΔFosB in corteccia orbitofrontale.

Se sta ipotesi hè curretta, suscita l'interessante possibilità chì i livelli di ΔFosB in nucleus accumbens o forse in altre regioni cerebrali ponu esse aduprate cum'è biomarcatore per valutà u statu di attivazione di i circuiti di ricumpensa di un individuo, è ancu u gradu in cui un individuo hè 'dipendente', sia durante u sviluppu di una dipendenza sia a so diminuzione graduale durante a ritirata o trattamentu estesi. L'usu di ΔFosB cum'è marcatore di un statu di dipendenza hè statu dimustratu in mudelli animali. L'animali adolexxenti cumparanu assai induzioni di ΔFosB in compara cù animali anziani, cunzistenti cù a so vulnera maiò di l'addiction (Ehrlich et al. 2002). In più, attenuazione di l'effetti gratificanti di a nicotina cun un GABA_B u modulatore allostericu positiu di u receptoru hè associatu cù u blocu di a induzione di a nicotina di ΔFosB in nucleo accumbens (Mombereau et al. 2007). Benchì si sia spiculativa, si pò pensà à un ligandu PET à molta molecula, cù una alta affinità per ΔFosB, puderebbe aduprà per diagnosticare i disordini di dipendenza è monitorà i prugressi durante u trattamentu.

Infine, ΔFosB stessu o qualsiasi di i numerosi geni chì regula - identificati per mezu di schemi di spressione di DNA o ChIP nantu à analisi di chip - rapprisentanu obiettivi potenziali per u sviluppu di trattamenti fundamentalmente novi per a dipendenza da droghe. Credemu chì hè imperativu guardà al di là di i target tradiziunali di droghe (per esempio, recettori di neurotrasmettitori è trasportatori) per agenti di trattamentu potenziali per a dipendenza. E carte trascrizionali in tuttu u genomu capaci di e tecnulugie avanzate d'oghje furniscenu una fonte prometitiva di tali novi obiettivi in ​​i nostri sforzi per trattà megliu è curà infine i disordini dipendenti.

Acknowledgments

Divulgazione. L'autore ùn raporta cunfusioni d'interessu in a preparazione di sta recensione.

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L'influenza di {Delta} FosB in u Nucleus Accumbens nantu à u Comportamentu Rilatitu-Naturale J di Reward. Neurosci. Octobre 8, 2008 28: 10272-10277

o   astrattu

o   Testu tutale

o   Testu sanu (PDF)