Dipendenza: Diminuta Sensibilità di Reward è Sensibilizazione di Aspettativa Aumentata Cunspiranu à Soppressu u Circuitu di Cuntrollu di u Cervellu (2010)

I MUVRINI

L'ultimi anni di ricerca 25 di neuroscienzie anu avutu evidenze chì a dipendenza hè una malattia di u cervellu, fornendu un argustu putente per difendu u listessori standard di cura medica per l'individuu accussì chì quelli chì sò cumunu cù altre malattie cun impurtanza pubblica impurtante, cume u diabete. In effetti, a ricerca nantu à a dipendenza hà principiatu per scopre a successione di eventi è sequela duratura chì pò deriva da l'abusu persistente di una substanza addictive. Questi studii dimustranu chì u ripetutu di droghe pò dà à molecole chiave è circuiti cerebrali, è eventuale disturbà i prucessi di ordine superiore chì sottu à l'emozioni, a cunniscenza è u comportamentu. Avemu amparatu chì a dipendenza hè caratterizzata da un ciclu di disfunzione in espansione in u cervellu. A discrezione principia tipicamente in e zone evoluzionalmente più primitive di u cervellu chì rende u rispettu, è dopu si sposta in altre spare responsabile di funzioni cognitive più cumplette. Dunque, ind'è a ricumpensa, l'individui addictu pò avè sperimentazione di perturbazioni gravi in ​​l'apprendimentu (memoria, condizionamentu, habituation), funzione esecutiva (inibizione impulsiva, decisione, ritruvamentu ritardatu), cunniscenza cognitiva (interocessione) è ancu emozionale (umore è reattività di stress) funzioni.

A so larga parte da i risultati di i studii di l'imaging cerebrale chì utilizavanu a tomografia di emissione di positroni (PET), introducemu i circuiti cerebrali principali chì sò influenzati da l'abusu crònicu di droghe è poi presentanu un mudellu koerente, secondu chì a dipendenza emergisce cum'è u risultatu di elaborà l'infurmazione di l'infurmazioni in e tra questi circuiti. Una comprensione piena di questi processi cerebrali adattabili (neuroplastici) graduali, è di i fattori biologici è ambientali chì influenu in a so probabilità, hè critica per sviluppà approccie più pratiche di prevenzione è di trattamentu per a lotta à a dipendenza.

Alta, ma breve, i scoppi di dopamina sò necessarii per a dipendenza

A dipendenza hè, prima di tuttu, una malattia di u sistema di ricumpensa di u cervellu. Stu sistema utilizza u neurotrasmettitore dopamina (DA) cum'è a so valuta principale per trasmette informazioni. Brain DA ghjoca un rollu chjave in a trasfurmazione di l'infurmazioni nantu à a salubrità [1, 2], chì hè u core di a so capacità di regularizà o di influenzà u premiu3, 4], ricompensa speranza [5], mutivazione, emozioni, è i sentimenti di piacè. A liberazione transitoria di DA in u striatum ventrali di u cervellu hè un avvenimentu necessariu, ancu se micca sufficiente, in i prucessi cumplessi chì generanu a sensazione di ricumpensa: l'aumentu di DA sembra esse ligatu positivamente à l'intensità di "alta" chì i sughjetti sperimentanu. I risposti cundiziunati sò suscitati solu quandu DA hè rilasciata ripetutamente cume questi picchi acuti, transitori, in risposta à droghe o segni associati à a droga.

Hè interessante, direttamente o indirettamente, tutte e droghe addictive travaglianu generendu incremento eccessivi ma transitori di DA extracellulare in una regione chiave di u sistema premiu (limbic)6, 7], in particulare, in u nucleo accumbens (Nac) situatu in u striatum ventrale. Queste Surges DA simu, è in certi casi si supereghjenu assai, l'incrudizioni fisiologichi innescate da stimuli naturali piacè (di solitu riferiti à rinforzanti naturali o ricompense). Come avemu aspettatu, studii di imaging cerebrale umanu chì utilizanu una tomografia di emissione di positroni (PET), anu evidenti dimustratu chì l'AD aumenta indotta da i classi diversi di droghe (per esempiu. stimulanti (Fig. 1A), [8, 9], nicotine [10], è l'alcol [11]) in u striatum ventrale, sò ligati à l'esperienza subjectiva di euforia (o alta) durante a intoxicazione [12, 13, 14]. Da studii PET chì ponu esse fatti in soggetti induve umani svegli, hè ancu pussibule di trama u rapportu trà i rapporti subjetivi di l'effetti droga è i cambiamenti relativi in ​​i livelli di DA. A maiò parte di i studii hà annunziatu chì quelli chì presentanu i più grandi DA aumentanu dopu esposizioni à i farmaci [anfetamina, nicotina, alcol, metilfenidatu (MPH)] rapprisentanu dinò u più intensu o euforiu (Fig 1B).

Studii animali è umani anu dimustratu chì a velocità chì una droga accede, agisce è lascia u cervelluvale à dì u so profilu farmacocineticu) faci un rolu primu in a determinazione di i so effetti di rinforzamentu. Tuttu u farmu di l'abusu di cui a farmacocinetica di u so cervellu sò statu misu cun PET (cocaina, MPH, metamfetamina è nicotina) mostra u so prufessu quandu l'amministrazione hè intravenosa, vale à dì, i livelli di picculu in u cervellu umanu sò raggiunti trà 10 min (Fig. 2A) è questu assimilazione rapida hè assuciata cù u "altu" (Fig 2B). Basatu annantu à questu agenzia, si tratta dunque chì s'assicurendu chì una droghe dipendente entri in u cervellu più lentamente possibile, esse hè un modu efficace di minimizà u so potenziale di rinforzamentu. Avemu disegnatu un esperimentu per testà precisamente sta ipotesi cù u medicamentu stimolante MPH, chì, cume a cocaina, aumenta DA à rallentà u so trasportu in a neurone presinaptica (vale à dì da bloccà i trasportatori DA), in u magnificu di u signal di DA. In verità, avemu trovu chì, mentre a trasmissione intravenosa di MPH hè spessu euforigenu, MPH amministratu per via orale, chì aumenta ancu a DA in u striatum [15], ma cù 6- à 12-fold più lente farmacocinetica, ùn hè micca tipicamente percepitu cum'è rinforzà [16, 17]. Dunque, l'errore di MPH orale - o anfetamina [18] per quessa, per indurre un altru hè probabilmente u riflessu di a so lentezza asserzione in u cervellu [19]. Allora, hè raghjunu di propurnà l'esistenza di una stretta correlazione tra a percentuale à a quale un farmu di abusu entri in u cervello, chì determina a velocità à a quale a DA urge in l'astru ventral, è i so effetti di rinfurzamentu [20, 21, 22]. In altre parole, per un medicamentu à esercità effetti di rinforzamentu hà di generà DA bruntu. Perchè hè cusì?

Basatu nantu à l'umiganza è a durata di u fugliu neuronale, DA segnalazione pò piglià una di e 2 forme fondamentali: fasi o tonicu. A segnalazione fasciata hè carattarizata da un'alta amplitudine è un fugliale breve, mentre a segnalazione tonica ha tipicamente ampiezza bassu è un corso di tempu più prolungatu o sustinutu. A distinzione hè impurtante perchè si scopre chì a segnalazione DA fazica hè necessariu per e droghe di abusu per induce "risposte condizionate" chì hè una di e neuroadaptazioni iniziali chì seguite l'esposizione à stimuli rinforzanti (tra cui un medicamentu). Un di l'aspetti distintivi chì lega a segnalazione fasiica è u condizionamentu hè a participazione di D2R è glutamate n-methyl-d-recerti acidi partiziali (NMDA) [23]. D'altra parte, a segnalazione tonica DA gira un rolu in a modulazione di a memoria di travagliu è altri prucessi di esecutivu. Alcune di e funzioni chì distinguenu stu modu di segnalazione da u tipu fasicu sò chì travaglia soprattuttu da u ricettivu DA di affinità inferiore (i recettori DA D1). Tuttavia, è puru in i diversi meccanismi coinvolti, l'esposizione prolungata di u medicamentu (è cambiamenti in a tonalità tonicu DA da i so recettori) hè ancu esse implicatu in i cambiamenti neuroplastichi chì, in ultima analisi, determinanu u condizionamentu [25] attraverso i cambiamenti di NMDA è di alfa-amino-3-hydroxyl-5-metil-4-isoxazone-propionate (AMPA) recettori di glutammatu [24].

L'evidenza indica chì bruschi indotti da droghe aumentanu in DA mimà u fughjaru di cellule DA fasi. Questu aiuta à spieghjere perchè l'usu crònicu di una substanza addictive pò generà tali risposte condizionate putente à u medicamentu stessu a so attesa, è miriade di segnali (persone, cose è posti) associati à u so usu. Tuttavia, mentre l'ingenti effetti di rinforzamentu di e droghe di abusu chì dipende da tali incrementi veloci di DA sò probabilmente "necessarii" per u sviluppu di a dipendenza, ùn sò chiaramente "sufficienti". L'esposizione ripetuta à i farmaci causa cambiamenti in a funzione cerebrale DA si sviluppà perchè sò partutu da neuroadaptazioni secondarie in altri sistemi di neurotrasmittitori (per esempiu glutamate [26] e forse ancu l'acitu γ-aminobutiricu (GABA)) chì, eventualmente, aghjunghjenu altri circuiti cerebrali modulati da DA. Questi circuiti sò u focu di e prossime sezioni.

L'abusazione cronica di droghe regola i recettori di dopamina è a produzione di dopamina: U "altu" hè smuntu

U fattu chì l'usu di droghe deve diventà cronicu prima di a pratica di a dipendenza hè una clara indicazione chì a malattia hè predicata, in individui vulnerabili, per perturbazioni ripetute di u sistema di ricompense. Queste perturbazioni ponu infine portà à neuroadaptazioni in parechje altri circuiti (motivazione / azzione, funzione inibitrice di cuntrollu / funzione esecutiva è memoria / condizionamentu) chì sò dinò modulati da DA [27]. Nant'à e neuro-adattamenti chì sò stati ripurtati cullmente in i sughjetti dipendenti sò e riduzioni significative di i livelli di i recettori D2R (alta affinità) è in quantità di DA liberata da e cellule DA.28] (Fig. 3). Hè impurtante chì questi deficit sò associati à una attività metabolica regiunale inferiore in e zone di a corteccia prefrontale (PFC) chì sò critichi per una prestazione curretta in esecuzione (vale à dì cyrus cingulate anteriore (CG) e corteccia orbitofrontale (OFC))Fig. 4A). Questa osservazione hà fattu indubbindighjà chì questu pò esse unu di i meccanismi chì cunniscenu a perturbazione indotta da droghe in a segnalazione di DA cù l'administrazione di u medicamentu compulsivu è a mancanza di cuntrollu nantu à l'ingimentu di droghe.29]. Inoltre, u statu ipodopaminergicu resultante spiegaria una diminuite sensibilità di l'individuu dipendente à e ricumpense naturali (per esempiu, cibu, sessu, ecc.) È a perpetuazione di l'usu di droghe cum'è mezzu per compensà temporaneamente stu deficit [30]. Un corollarium impurtante di sta cunniscenza hè chì trattà questi deficit (aumentendu i livelli striatali di D2R è a crescita di u liberamentu DA in striatum è regioni prefrontal) pò offra una strategia clinica per arricchisce l'impattu di a dipendenza31]. Ci hè evidenza chì l'inversione di u statu hypodopaminergic pò avè un impattu positivu nantu à i comportamenti abusivi-substanze-related? A risposta hè sì. I nostri studii mostranu chì, forzendu a troppeproduzione di D2R, in i profondi sistemi di ricompense di topi cocaina o alcoolici, pudemu riduce significativamente l'auto-amministrazione di cocaina [31] o l'alcol [32], rispettivamente. In più, in rodenti, è ancu in abusanti umani di metamfetamina [33], un livello striatale riduttu di D2R hè ancu associatu cù l'intrusività, è in i roditori prognosa i mudelli compulsivi di auto-amministrazione di droghe (veda sottu).

Studii di imaging anu hà dettu dimostratu chì, in l'umanu, a dipendenza hè associata à una diminuzione di a liberazione di DA nello striatum ventrale è in altre regioni di u striatum, è in risposte piacevoli à smurti à u medicamentu in utilizatori di droghe attive e detossificateFig. 5) [34]. Questa hè stata una scuperta imprevista in quantu avia statu ipotizzatu chì a dipendenza riflettava una maghjine sensibilità à a rispunsabilità gratificante (è di qui a dopaminergica) di e droghe. In abusatori di droghe, diminuzioni in a liberazione di DA pudè riflettà o neurofisiologia distrutta in i circtiti di ricompensa (vale à dì in e neurone DA chì rilascia "DA" in u striatum) o, in alternativa, una regolazione di u feedback disruptu di u circuitu di ricompensa per vie prefrontali (controllo esecutivo) o amygdalar (emozionali) (viste glutamatergiche prefrontali-striatali, amigdalarstriatali). Cum'è una disfunzione dopaminergica puru in u striatum, cum'è si vede in a drogatura crunera, ùn rispettava micca i caratteri chì caratterizanu i comportamenti addictive, cume l'impusività, l'ansia, è a recessu accunsentita da i segni di droghe, è molto probabilmente e regioni prefrontali cun a amigdala) sò ancu implicati quì, perchè i so distruzzioni permettenu o almenu di influenzà questi caratteri comportamentali.

U livelli riduttu di recettori di dopamina (DR2) dàvanu u cuntrollu di impulsività da a corteccia prefrontale

A stà hè statu ipotiziu chì u cuntrastu cuntrastu di cumpurtamentu di prisentazione di droghe chì caratterizeghja a tossicità pò daveru in parte à disfunzioni specifiche in e regioni frontali di u cervellu [35]. Ci hè ora una quantità significativa di prove chì supportanu questu nozione, inizienduli da studi di animali chì esploranu a cunnessione tra D2R è u cuntrollu comportamentale. L'esperienzii cù i ratti mostrano chjaramente una correlazione tra D2R bassa è impulsività [36], è trà impulsività è autogestione [in]37]. Ma chì hè a cunnessione? Come sopra citatu, in abusini di droghe, D2R in striatale inferiore correleggia significativamente cun metabolismu di u glucosu in u cervellu in regioni di primu passu di u PFC, cum'è l'OFF (implicatu cù l'attribuzione di salience è u perturbazione di i comportamenti compulsivi) è in CG è monitoru di l'errore è i cui distruzzioni risultanu in impulsività) (Fig 4B) [38, 39]. In più, in un studiu ch'elli hà fattu in individui (media ± età, 24 ± 3 anni) una storia di famiglia di alcolismu, ma chì eranu cun u micca alcoolici stessi, avemu scopu ancu una associazione significativa tra D2R striatale è metabolismu in regioni frontali (CG , OFC, è PFC dorsolateral) è ancu in insula anteriore (implicatu in interocessione, a cunniscenza di sè, è a brama di droghe) [40] (Fig. 6). A curiosità, sti individui avianu D2R striatale più altu chè cumenti cunfurmati senza storia familiale di alcolismu, ancu s'ellu ùn hè micca diversu in metabulismu frontale. Inoltre, in i cuntrollu, D2R striatale ùn hà micca correlatu cù u metabolismu frontale. Questo ci ha spiculatu chì u D2R striatale superiore à u normale in i sughjetti cun un altru risicu geneticu per l'alcolismu li pruteghja da l'alcolismu in parte cù u rinfurzamentu di l'attività in regioni prefrontali. Cumulati, questi dati suggerenu chì alti livelli di D2R in striatum puderebbenu a prutezzione contra l'abuso di droghe è l'addiccenenza tenendu tene in mente caratteri di impulsività. vale à dì, regulendu i circuiti impegnati in inibite risposte comportamentali è in cuntrollu di e emozioni.

Similmente, emucunizimu chì e righe prefrontali sò ancu implicate in a riduzione di a rilasciazione di striatale DA (è rinforzamentu) osservata in i sughjetti dipendenti, chì regolanu l'infustionu di e cellule DA in midbrain è in rilasciatu DA in striatum. Per pruvà sta ipotesi, hà valutatu a relazione trà u metabolicu baseline in u PFC è l'incremento di DA striatal indotta da l'intrusione intravenosa di MPH in cuntrollu è in alcolisti disintossicati. Cuntinuu à l 'ipotesi, in alcolici ùn hà micca capitu di cuntrullà l'associazione normale tra u metabolismu prefrontale di partenza è a liberazione di DA in striatum, suggerendu chì a diminuzione marcata di a liberazione di DA in striatum veduta in alcolisti riflette in parte una regolazione impropria di l'attività cerebrale da regioni di u cervellu prefrontale34].

Dunque, avemu trovu una associazione trà l'attività ridotta di bascula in PFC è D2R striatale riduttu in argumenti di dipendenti drogati, è trà l'attività basica PFC è a liberazione DA in controlli chì ùn sò micca presenti in individui dipendenti. Queste associazioni mostranu e forti cunnessioni tra neuroadaptazioni in vie PFC è disfunzioni in avallu in a rigada DA è u sistema motivazionale, probabilmente per l'influenza di PFC in impulsività è compulsività. Tuttavia, questi ùn veneu micca risponde di fenomeni comportamentali supplementari, cum'è l'effetti di i segni associati à a droga in u scopu di scopra, chì presumibilmente implicà a memoria è i circuiti di apprendimentu.

Memorie condizionate è comportamenti stereotipati sostituite u "altu" cum'è u driver

L'eccitazione di cellule DA nello striatum ventrale infine si stabilisce nuove connessioni funzionali in u cervello tra l'attu di soddisfazione di urge, è l'eventi situazione circundanti (ad esempio l'ambiente, la routine di preparazione di droghe, ecc.), Stabilendo novità , putenti asserzioni apprendite chì ponu à fattu scrugliu u comportamentu. Infine, a sola memoria o anticipazione di u medicamentu pò fà fà esiste i cumportamenti impulsivi chì caratterizavanu e persone addicted. Cù usatu ripetutu di droghe, u sparatu di e cellule DA in u striatum cumincia a cambià a neurochimica sottu à l'apprendimentu associative. Questu facilita a consolidazione di tracce di memoria malattive connesse à u medicamentu, chì aiuta à spiegà a capacità di tutti i generi di stimuli asociati à a droga (in l'aspettanze amparate di riceve a ricumpensa di droghe quandu sò esposti à questi stimuli)41] per fà fà fà fà sparghjiri à e cellule DA. È a causa di u rolu di a DA in motivazione, questi incrementi DA producenu a motivazione impegnativa necessaria per assicurà a ricumpensa [42]. Infatti, quandu i ratti sò posti ripetutamente à un stimulu neutru accatastatu cù u medicamentu (condizionatu), pò suscitare incremento di DA è ristabilisce l'auto-amministrazione di droghe [43]. Queste risposte condizionate sò clinicu relevanti in patologie di l'usu di u sferente perchè sò responsabili di l'elevata probabilità di una persona dipendente di ricaduta ancu dopu i periodi prolungati di disintossicazione. Ora, tecniche di imaging cerebrale ci permettenu di pruvà s'ellu hè espositu di l'omu à i segni associati à droghe chì pò fà vena di vumazione di droghe cum'è mustratu in animali di laboratorio.

Cù usatu ripetutu di droghe, u sparatu di e cellule DA in u striatum cumincia a cambià a neurochimica sottu à l'apprendimentu associative. Questu facilita a consolidazione di tracce di memoria malattive connesse à u medicamentu, chì aiuta à spiegà a capacità di tutti i generi di stimuli asociati à a droga (in l'aspettanze amparate di riceve a ricumpensa di droghe quandu sò esposti à questi stimuli)41] per fà fà fà fà sparghjiri à e cellule DA. È a causa di u rolu di a DA in motivazione, questi incrementi DA producenu a motivazione impegnativa necessaria per assicurà a ricumpensa [42]. Infatti, quandu i ratti sò posti ripetutamente à un stimulu neutru accatastatu cù u medicamentu (condizionatu), pò suscitare incremento di DA è ristabilisce l'auto-amministrazione di droghe [43]. Queste risposte condizionate sò clinicu relevanti in patologie di l'usu di u sferente perchè sò responsabili di l'elevata probabilità di una persona dipendente di ricaduta ancu dopu i periodi prolungati di disintossicazione. Ora, tecniche di imaging cerebrale ci permettenu di pruvà s'ellu hè espositu di l'omu à i segni associati à droghe chì pò fà vena di vumazione di droghe cum'è mustratu in animali di laboratorio.

Sta dumanda hè stata investigata in i vuratori attivi di cocaina. Aduprà PET è [¹¹C] raclopride, dui studii indipendenti dimustrabanu chì l'esposizione à un video di cocaina-cues (di e sughjetti fumà cocaina) ma micca à un video neutru (di scene di natura) hà aumentatu DA striatal in soggetti umani dependenti à cocaina (Fig. 7) è chì l'incremento di DA sò stati associati à rapporti sughjetti di a brama di droghe [44, 45]. Quale hè più altu l'incremento di DA urdinatu da l'esposizione à u video di cocaina, e più intensa a brama di droghe. Inoltre, l'ampiezza di l'incremento di DA era ancu correlata cù i punteggi di gravità di a dipendenza, ponendu l'accentu di a rilevanza di risposte condizionate in a sindrome clinicu di a dipendenza.

Hè impurtante enfatizà, tuttavia, chì, malgradu a presunta forza di queste associazioni malattive, avemu recentemente coltu di novu evidenze chì suggerenu chì l'urbanisti chì abusini mantenu una qualche capacità à inibisce deliberatamente u brama. Per quessa, e strategie per rinfurzà a regolazione fronto-striatale ponu avè cunvenzione terapeutica potenziale [46].

Aduprà tutte e cose

Alcune di e funzioni più dannosi di a tossicità hè u desideriu travolgente di piglià droghe chì ponu riemergere ancu dopu anni d'astinenza, è a capacità cuncernariamente impiegata di l'indiputi di inibisce a ricerca di droghe una volta sardata i vampiri, ancu di più.

Avemu propositu un mudellu di divulazione [47] chì spiega a natura multidimensionale di questa malattia, propunendu una rete di quattru circuiti interrelacionati, chì a so combinata dysfunzionale funziona pò spiegà parechje di e funzioni comportamentali stereotipate di a dipendenza: (a) ricompensa, inclusi parechji nuclei in i ganglii basali, in particulare u striatum ventrale, chì a Nac riceve l'entrata di a zona tegmentale ventrale è trasmette l'infurmazioni à u pallidum ventralu (VP); (b) a motivazione / a mossa, situata in l'OFC, a curtex subcallosale, u striatu dorsale è a curtex motorizante; (c) a memoria è l'apprendimentu, situatu in l'amigdala è in l'ippocampu; e (d) pianificazione è cuntrollu, situati in a corticale prefrontale dorsolateralle, CG anteriore è corteccia frontale inferiore. Questi quattru circuiti ricevenu innervazioni dirette da neurone DA, ma sò ancu cumparati l'una cù l'altra per via di e proiezioni dirette o indirette (in gran parte glutamatergiche).

I quattru circuiti in stu mudellu travaglianu è u so operazione cambia cun esperienza. Ognunu hè legatu à un cuncepimentu impurtante, rispettivamente: saliency (premio), stato interno (motivazione / azionamentu), associazioni apprese (memoria, condizionamentu), e risoluzione di conflitti (controllo). Inoltre, sti circuiti interagiscono ancu cù i circuiti implicati cù l'umore (cumpresu a reattività di u stress) [48] è cù interocessione (chì cunduce in a cunniscenza di a brama di droghe è di l'umore) [49]. Avemu propositu chì u mudellu di l'attività in a rete di quattru circuiti contornata quì influenza cumu un individuale normale face scelte in a prupietà di l'altre alternative. Queste scelte sò influenzate sistematicamente da i circuiti di ricompense, di memoria / condizionamentu, è di cuntrollu è questi, à u so, sò modulati da i circuiti chì sovraninu l'umore è a cunniscenza cunsenteFig. 8A).

A risposta à un stimulu hè influenzata da a so salienza momentanea, cioè à a so ricompensa prevista. A volta, l'esigenza di ricompensazione hè prucessu in parte da neurone DA proibite in u striatum ventrale è influenzate da proiezioni glutamatergiche da l'OCU (chì assigna u valore di salienza in funzione di u cuntestu) è l'amigdala / ippocampu (chì mediate risposte condizionate è ricordi di memoria). U valore di u stimulu hè pesatu (cumparatu) contr'à quellu di altri stimuli alternativi, ma cambia ancu in funzione di e necessità interne di l'individu, chì sò modulate da l'umore (cumpresu a reattività di u stress) è da a cunniscenza interoceptive. In particulare, l'esposizione à u stress aumenta u valore di saliency di droghe mentre in u stissu tempu scende a regulazione prefrontale di l'amigdala50]. Inoltre, cume l'esposizione cronica di i farmaci hè legata à una sensibilisazione maghjina à u rispondimentu di u stress, ciò spiega perchè u stress pò fà fà stallà una ricaduta di droghe quandu sì à situazioni cliniche. Quandu più putente hè u valore di saliency di u stimulu, in parte formatu da e sperienze anziane memorizate, più grande hè a attivazione di u circitu di motivazione è più forte u dinamicu di acquistà. A decisione cognitiva d'agisce (o micca) per procurà l'incitamentu hè processata in parte da u PFC è di u CG, chì pesanu l'equilibrio trà u risultati positivi immediati contra i risultati negativi ritardati, è da a curtex frontale inferiore (Area Broadmann 44), chì travaglia per inibisce a risposta prepotente à agisce [51].

Secunnu stu mudellu, in u sughjettu di vici, (Fig 8B), u valore di saliency di u medicu di l'abusu è i so spunti assocjati hè rinfurzatu à scapitu d'altri premii (naturali) chì a salienza hè nettamente riduttu. Ciò spieghjerà l'aumento di motivazione à circà a droga. Tuttavia, l'esposizione acuta di u medicamentu riesce dinò a soglie di ricompense, avendu a causa di una sensibilità diminuita di u circuitu di ricompensa per rinforzatori [52], chì aiuta ancu à spiegà u diminuzione di u valore di rinforzatori senza medicamentu in a persona dipendente. Un altru motivu per u salment aumentatu di un farmu hè a mancanza di habituation di risposte DA à droghe d'abusu (tolleranza) paragonatu cù a habituation normale chì esiste per e ricompense naturali è chì cundannà a sazietà [53].

Inoltre, l'esposizione à stimuli condizionati hè basta per aumentà i soglie di ricompensa [54]; in tali casu, diceranu chì, in una persona di dipendenza, l'esposizione à un ambiente cù segni condizionati aghjunu ulteriormente a so diminuita sensibilità à e ricompense naturali. In mancanza di cumpetizione da altri rinfurzatori, l'apprendimentu condizionatu alza l'acquistu di u medicamentu à u livellu di un primu motivazionale per l'individuu. Emissivemu micca chì i segni di droga (o u stress) facenu da aumenti rapida di a Nac in u Nac in u striatum ventral è in u striatum dorsale chì dà a motivazione à piglià u medicamentu è ùn pò esse oppositu per un PFC disfunzionale. Così, dopu à u cunsumu di droghe è intoxicazione, u valorizazioni di i signali DA dighjuneranu una overactivation corrispondente di i circuiti motivazionali / di azzeccazione è di memoria, chì disattivanu u PFC (inibizione prefrontale si faci cun attivazione intensa di l'amigdala)50], impedendu a putenza di u PFC per cuntrullà u circuitu di motivazione / accumu. Senza u cuntrollu inibitorio, un ciclo di risposte positivu hè stabilitu, chì si cunduce à l'apprimentazione di droghe. Perchè e interazzioni tra i circuiti sò bidirezionali, l'attivazione di a rete durante a intoxicazione serve per rinfurzà ulteriormente u valore di salienza di u medicamentu è di u condizionamentu à i surghji di droghe.

cuegghiè

In breve, si propone un mudellu chì tene in contu di a dipendenza di a siguente manera: Durante a dipendenza, u valore stimatu di le indicazioni di droga in u circuitu di memoria impone ricettivu speranza è aumenta a motivazione à cunsumà u medicamentu, vincendu u cuntrastu inibitori esercitu da un PFC già disfunzionale. Sebbene l'incremento di DA indotta da droghe sia nettamente attenuatu in i sughjetti dipendenti da droghe, gli effetti farmaculogichi di u medicamentu diventanu risposte condizionate di per se, ancu di più a motivazione à piglià u medicamentu è à favurizà un loop di risposte positive. di u circuitu di cuntrollu prefrontu. In listessu tempu, a tossicità hè prubabile recalibrare i circuiti chì istiateghjanu l'umore è a cunniscenza cunsente (rappresentatu da ombre più grigie).Fig 8B) in modi chì, s'è corroborati sperimentalmente, ancu più basteru l'equilibru luntanu da u cuntrollu inibitorio è à a brama è à l'usu compulsivu.

Avemu ammessi fà chì questu hè un mudellu simplificatu: si capiscenu chì e altre regioni di u cervellu anu ancu esse implicate in questi circuiti, chì una regione pò contribuire à parechji circuiti, è chì altri circuiti sò ancu coinvolti in a dipendenza. In più, ancu questu mudellu hè focu chjucatu in DA, hè chiaru da studii preclincichi chì e modifiche in e proiezioni glutamatergiche mediatevanu assai adattamenti osservate in a dipendenza. Hè ancu chiaru da studii precliniichi chì altri neurotrasmisori sò impurtati in l'effetti di rinfurzamentu di droghe chì includenu cannabinoidi è oppioidi. Purtroppu, finu a ghjustu, l'accessibilità limitata à i radio-tracers per l'imaging PET hà limitatu a capacità di investigà a participazione di altru neurotrasmisoru in a ricumpensa di droghe è in addizione.

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