Basta Cellulari di memoria per addicione (2013)

Dialogues Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

astrattu

Malgradu l'impurtanza di numerosi fattori psicosociali, in u so core, l'addiction à droghe implica un prucessu biologicu: l'abilità di esposizione ripetuta à una droga di abusu per induce cambiamenti in un cervellu vulnerabile chì conduce a ricerca compulsiva è a presa di droghe, è a perdita di cuntrollu. sopra l'usu di droga, chì definiscenu un statu di dipendenza. Eccu, rivisemu i tipi di adattamenti moleculari è cellulari chì si trovanu in regioni cerebrali specifiche per mediare anomalii di comportamentu associati à l'addiction. Queste include alterazioni in l'espressione genica ottenuta in parte per via di meccanismi epigenetici, plasticità in u funziunamentu neurofisiologicu di neuroni è sinapsi, è plasticità assuciata in morfologia neuronale è sinaptica mediata in parte da una signalazione alterata da fattori neurotrofici. Ogni ognunu di sti tipi di mudificazioni induttate di droga pò esse vistu cum'è una forma di "memoria cellulare o moleculare". Inoltre, hè sorprendente chì a maiò parte di e forme di plasticità in materia di dipendenza sò assai simili à i tipi di plasticità chì sò assuciati à e forme più classiche di "memoria di cumpurtamentu", forse chì riflettinu u repertoriu finitu di meccanismi di adattamentu dispunibili da i neuroni quandu si face cun ambiente. sfidi. Infine, l'adattazioni moleculari è cellulare in relazione à l'addiczione implica a maiò parte di e regioni cerebrali stesse chì mediaranu forme più classiche di memoria, coerenti cù a vista chì i ricordi anormali sò fattori impurtanti di i sindromi di addiczione. L'obiettivu di sti studii chì anu per scopu di spiegà a basa moleculare è cellulare di l'addiccioni à a droga hè di sviluppà eventuali test diagnostichi basati biologicamente, è ancu di trattamenti più efficaci per i disordini di addiczione.

Segni: trascrizione di geni, epigenetica, CREB, ΔFosB, plasticità sinaptica, plasticità di tuttu u celu, nucleus accumbens, zona tegmentali ventrali, spine dendritiche

I MUVRINI

L'addiction à droghe, chì pò esse definitu cum'è a ricerca compulsiva è a presa di droghe malgradu cunsequenze orribili o una perdita di cuntrollu nantu à l'usu di droghe, hè causata da mudificazioni durabile induse di droghe chì si producenu in certe regioni cerebrale.1 Solo alcune persone, in ogni modu, succumbenu à l'addiccioni in faccia di l'esposizione ripetuta à a droga, mentre chì l'altri sò capaci di usà una droga di manera casuale è esce à un sindrome di l'addiction. I fattori genetichi contanu circa 50% di questa variabilità individuale in a vulnerabilità di l'addiccioni, è stu gradu di eredità hè vera per tutte e classi principali di droghe addictive, cumpresi stimulanti, opiati, alcolu, nicotina, è cannabinoidi..2 Ùn hè statu ancu pussibule d'identificà a maiò parte di i geni chì comprendenu questu risicu geneticu, probabile per l'implicazione di forsi centinaia di variazioni genetiche riunite in un singulu individuu per conferisce a vulnerabilità di addiczione (o, in altri individui, resistenza).

L'altru 50% di u risicu per a dipendenza hè dovutu à una mansa di fattori ambientali, chì si verificanu per tutta a vita, chì interagiscenu cù a composizione genetica di un individuu per renderli vulnerabile à a dipendenza in una misura maggiore o minore. Parechji tippi di fattori ambientali sò stati implicati in a dipendenza, inclusi i stress psicosociali, ma di gran lunga u fattore u più putente hè l'esposizione à una droga di abusu stessu. Certi farmaci "gateway", in particulare, a nicotina, sò stati dimustrati per aumentà a vulnerabilità di una dipendenza da un'altra droga.3 Inoltre, ci hè una evidenza crescente chì, malgradu una serie di risichi genetici per l'addiccazione in tutta a pupulazione, l'esposizione à dosi abbastanza elevate di una droga per periodi longi di tempu pò trasfurmà a qualchissia di carica genetica relativamente più bassa in un addict.4

Un grande progressu hè statu fattu in l'ultime dui decennii in l'identificazione di e due regioni discrete di u cervellu impurtanti in a mediazione di un sindrome di dipendenza, è ancu di i tipi di cambiamenti à u livellu moleculare è cellulare chì i farmaci inducenu in queste regioni à sottolineà aspetti chiave. di dipendenza.1,5 U circuitu chì hà ricevutu più attenzione hè chjamatu u sistema di dopamina mesolimbica, chì implica neurone dopamine in l'area tegmentale ventrale (VTA) di e neurone spine inervanti di u midbrain in u nucleus accumbens (NAc, una parte di striatum ventrale). Queste neuroni VTA innervanu ancu parechje altre regioni di forebrain, cume l'ipocampu, amigdala, e cortezza prefrontal (PFC).

Ci hè sensu di cunsiderà sti miccanismi di addiczione indurati da drogu in stu voluminu nantu à a memoria per trè ragioni superposite.6

  1. Prima, tutte l'adattazioni induttate à e droghe pò esse vistu cum'è tippi di "memoria moleculare o cellulare:" a cellula nervosa sottoposta à tali cambiamenti hè diffirenti per risultatu di l'esposizione à a droga è dunque risponde di manera differente à quella stessa droga; à altri droghe, o à una mansa di altri stimuli da cunsiquenza.
  2. Siconda, hè interessante chì parechji, forse a maiò parte, di i tipi di cambiamenti chì anu assuciatu cù un statu di dipendenza (p.e., trascrizione di geni alterata, epigenetica, plasticità sinaptica e intera delle cellule, e morfologia neuronale e meccanismi neurotrofici) sò ancu implicati in forme tradiziunali di "memoria cumportamentale" cum'è memoria spaziale, cundizionamentu di paura, è cundizione operante, tra l'altri.
  3. U terzu, trà e regioni cerebrale affettate da droghe di abusu sò quelli chì sò substrati neurali chjave per a memoria di cumpurtamentu, cumprese l'ipocampu, amigdala, è PFC. Questa coincide cù a crescente realizazione chì alcune di e funzioni più impurtanti di l'addiczione vistu clinicamente (per esempiu, a voglia di droga è a ricaduta) riflettenu anomalie in i circuiti di memoria tradiziunali, cù ricordi a longu andà di l'esperienza di droga chì servinu cum'è putenti mutori di a patologia di addiction.4,7,8 À u cuntrariu, e regioni di ricumpensa di u cervellu (per esempiu, VTA è NAc) influenzanu potentemente a memoria comportamentale.

Questu articulu furnisce una visione generale di i principali tipi di cambiamenti moleculari è celulari chì si trovanu in parechje regioni di u cervelulu in mudelli animali di addiczione, cuncentrazione annantu à u nucleu accumbens per quale a maggior parte di l'infurmazioni hè dispunibule. Hè impurtante hè stata pussibuli cunvalidà sempre più di questi cambiamenti in l'addiccioni umani basati annantu à studii di cervellu postmortem. Malgradu u fattu chì e droghe di abusu anu strutture chimiche distinte è agiscenu nantu à obiettivi distinti di proteina, hè impressiunante chì parechji adattamenti prominenti ligati à l'addiccioni sò cumuni di parechji, è in certi casi tutti, droghe di abusu è prubabilmente cuntribuiscenu à caratteristiche cumune di un sindrome di dipendenza.4,9 In cuntrastu, parechje altre adattazioni indutate à e droghe sò specifiche à una determinata droga è ponu mediare aspetti più unichi di una determinata addiczione. Ci simu cuncentrati quì nantu à e droghe di stimulante è oppia di abusu, chì pruducenu effetti più drammatici in mudelli animali rispettu à altre droghe. Semi ancu in evidenza aree impurtanti per ricerche future chì aumentanu ulteriormente a nostra cunniscenza di sindrome di addiczione è traduce questi avanzamenti in testi diagnostichi è trattamenti mellorati.

Meccanismi trascrizionali è epigenetici

A cunnuscenza chì l'addicti ponu stà à un risicu aumentatu per a ricadenza malgradu anni d'astinenza significa chì l'addiczione implica i cambiamenti induttati di droghe in u cervellu chì ponu esse assai stabile. Questu hà purtatu à parechji gruppi à cunsiderà i cambiamenti in l'espressione genica cum'è un cumpunente impurtante di u prucessu di addiczione (figura 1). In cunsegna, studii di geni candidati o investigazioni à tuttu u genoma chì implicanu microrays d'ADN è più recentemente RNA-seq (sequenza di high-throughput di RNAs espressi) hà identificatu numerosi geni, chì l'espressione hè alterata in una regione cerebrale data in mudelli di rodenti è primati di l'addiczione è in l'addicti umani. (per esempiu, riferisce 10-17). Esempi di tali geni sò discututi in sezzioni sussegwenti di sta recensione.

Meccanismi di regulazione transcriptionale è epigenetica da droghe di abusu. In e cellule eucariotiche, l'ADN hè organizzatu impannillendu otomeri di l'histone per formà nucleosomi, chì sò allora organizzati è condensati in furmazione di cromosomi (parte manca). Solu da scumparà temporaneamente a cromatina compactata compacta, l'ADN di un genu specificu pò esse acquistatu accessibile à a machina trascriptiva. A droga di abusu agiscenu attraversu i target sinaptici cum'è i meccanismi di riescita, i canali ionici, è i receptori di neurotransmisori (NT) per altere cascate di segnalazione intracelulare (parte diritta). Questa porta à l'attivazione o l'inibizione di i fatturi di trascrizzione (TFs) è di parechji altri miri nucleari, cumprese proteine ​​regulatori di a cromatina (mostrate da frecce spesse); i miccanismi detallati implicati in a regulazione sinaptica di e proteine ​​regulativi di a cromatina restanu pocu cumpresi. Questi prucessi finiscinu in seguitu à l'induzione o a repressione di i geni particulari, cumpresi quelli per l'ARNs chì ùn codificanu cum'è i microRNAs; L'espressione alterata di alcuni di sti geni pò turnà in modu ulteriore regulà a trascrizione di geni. Hè prupostu chì alcune di sti cambiamenti induvati da droghe à u nivellu di cromatina sò estremamente stabili è dunque sottumettenu i cumpurtamenti di longa durata chì definiscenu l'addiction. CREB, proteina chì liga l'elementu responsivu à AMP; DNMTs, metiltransferasi di DNA; HATs, histone acetiltransferasi; HDAC, histone deacetylases; HDM, histone demetilasi; HMTs, histone metiltransferasi; MEF2, fattore rinforzante specificu per miociti 2; NF-kB, fattore nucleare-KB; pol II, RNA polimerase II. Riproduttu da u ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Meccanismi trascrivenziali è epigenetici di l'addiction. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

Puru, parechji tippi di fattori di trascrizione - proteine ​​chì si leanu à e regioni regulatori di i geni è per quessa aumentanu o diminuiscenu a trascrizzione di quelli geni - sò stati implicati in a mediazione di l'effetti à longu andà di a droga di l'abusu nantu à l'espressione genica in u cervellu.. Esempi prominenti includenu CREB (proteina di legame di risposta di cAMP), ΔFosB (un fattore di trascrizione di a famiglia Fos), NFkB (fattore nucleare kB), MEF2 (fattore di potenziamento di miociti-2), e receptori di glucocorticoidi, tra diversi altri.5,10,18-22 Hè statu sempre più pussibule di capisce i percorsi di segnalazione cellulare attraversu chì e droghe di abusu attivanu un determinatu fattore di trascrizzione in u cervellu è di ligà causalmente tale attivazione à i geni target di quellu fattore di trascrizione è à aspetti comportamentali specifici di a dipendenza (vede Figura 1). Stu prugressu hè illustratu da cunsiderazione di CREB è ΔFosB, chì sò i più boni fattori trascritti in i mudelli di addiczione.

cAMP Proteina chì ligà l'elementu di risposta

Stimulanti è opiate droghe di abusu attivate CREB in parechji rughjone cerebrale impurtanti per l'addiction, cumprese prominente in u NAc.23,24 CREB hè cunnisciutu per esse attivatu in altri sistemi da cAMP, Ca2+, è i percorsi di u fattore di crescita,25 è ùn hè ancu cunnisciutu quale di questi mediate a so attivazione in NAc da droghe di abusu. L'attivazione di droghe di CREB in NAc hè stata dimustrata per rapprisintà un mecanismu classicu di feedback negativu, induve CREB serve per riduce a sensibilità di un animale à l'effetti gratificanti di sti farmaci (tolleranza) è per mediare un statu emotivu negativu durante u ritruvamentu di droghe (dipendenza).18,26,27 Questi effetti sò stati dimustrati da pocu tempu per guidà una auto-amministrazione crescente di droga è ricadda, presumibule attraversu un prucessu di rinfurzamentu negativu.28 Queste azioni di CREB pare implicà e dui subtipi principali di e neurone spine medie NAc, quelli chì si esprimenu predominantemente D1 versu D2 i recettori di dopamina.24 Interestingly, un grande corpu di letteratura hà dimustratu chì CREB, chì agisce in l'ipocampu è in amigdala, hè una molécula chjave in memoria di cumpurtamentu.29-31 Questu rolu generale in l'addiczione è a memoria comportamentale riflette prubabilmente u fattu chì i neuroni sò imbuffati cun un numeru finitu di meccanismi moleculari cù quale si adattanu à un ambiente in costante cambiamentu.

I geni di destinazione per a CREB chì mediate stu fenotipu cumportamentu sò stati identificati à traversu analisi di genoma è ancu di sforzi più selezziunati.10,18,32 Un esempiu hè a dinorfina di peptide opioide: induzione stimulante di l'espressione di dinorfina in neuroni NAc, mediata da CREB, aumenta l'attivazione di dorforfina di k receptori opioidi su neurone dopamine VTA e supprime così a trasmissione dopaminergica à u NAc è impedisce una recompensa.18 Diversi altri obiettivi CREB sò stati dimustrati per esse impurtanti per a plasticità sinaptica indotta da a droga, cum'è discututu quì sottu. Mentre CREB hè ancu attivatu in parechje altre regioni cerebrale da stimulanti è opiate,23,24 menu si sà di e cunsequenze cumportamentali di questu effettu è di i geni bersaglii attraversu i quali si verificanu. In listessu modu, si sà menu di u rolu di CREB in a mediazione di l'azzioni di altre droghe di abusu.19

ΔFosB

L'esposizione aguda à quasi qualsiasi droga di abusu induce tutti i fattori di transcrizione di a famiglia Fos in NAc è parechje altre regioni cerebrali. Questa induzione hè rapida ma ancu altamente transitiva, cù i livelli di a proteina Fos tornendu à a normale in 8 à 12 hours. Unicamente trà queste proteine ​​di famiglia Fos hè ΔFosB, un pruduttu troncatu di u genu FosB, chì in virtù di a so stabilità insolita, si accumulate gradualmente attraversu un cursu di esposizione ripetuta à a droga è diventa a proteina Fos predominanti espressa in queste cundizioni.22,33 In più, a causa di sta stabilità, i niveli di ΔFosB persiste durante settimane dopu a retirazzione di droga. Tale induzione cronica di ΔFosB hè stata dimustrata per praticamenti tutte e droghe di abusu34 è, per a maiò parte di e droghe, hè selettivu per i neuroni NAc di tip Dl.34,35 Hè statu ancu dimustratu in l'addicti umani.35 Un grande corpu di letteratura hà dimustratu chì tale induzione ΔFosB in D1-I neuroni di tip NAc aumentanu a sensibilità di l'animali à a droga è ancu e ricumpense naturali è prumove l'autoamministrazione di droghe, presumibilmente attraversu un prucessu di rinfurzamentu pusitivu (vede refs 34 à 38). Curiosamente, l'induzione di droghe di ΔFosB in NAc hè più drammatica in animali adolescenti, un tempu di più vulnerabilità di dipendenza,39 è a so induzione da a nicotina hè stata dimustrata per medià a migliurazione di a nicotina cum'è porta di a ricumpensa di a cocaina.40

In quantu à CREB, numerosi geni target per ΔFosB sò stati identificati in a NAc per l'usu di geni candidati è approcci à tutta a genoma.10,32 Mentre CREB induce a dinorfina, ΔFosB a supprime, ciò chì contribuisce à l'effetti pro-ricumpensa di ΔFosB.38 Un altru ΔFosB target hè cFos: postu chì ΔFosB s'acumule cù l'esposizione ripetuta à a droga, repressa c-Fos è cuntribuisce à u cambiamentu moleculare induve ΔFosB hè induvutu selettivamente in u statu cronicu trattatu cù droga.41 Molti altri obiettivi ΔFosB sò stati dimustrati per mediare l'abilità di certe droghe di abusu per induce a plasticità sinaptica in u NAc è cambiamenti assuciati in l'arburizzazione dendritica di i neuroni spini di NAc mediu, cum'è discuteranu quì sottu.

E cunsequenze funzionali di l'induzione di ΔFosB in altre regioni di u cervellu sò menu capite, anche se a so induzione in a cortezza orbitofrontale (OFC) hè stata studiata in qualchì dettaglio. Quì, ΔFosB media una tolleranza chì si trova à l'effetti cognittivi-disruptive di cocaine durante un cursu di esposizione cronica, è questa adattazione hè assuciatu à un aumento di l'auto-amministrazione di cocaine..42,43

L'analisi di u genomulu hà suggeritu parechji geni potenziale di destinazione chì mediaranu questi effetti.42 Malgradu e pruprietà temporali uniche di ΔFosB, è a cunniscenza chì hè indotta in i circuiti di memoria tradiziunali (per esempiu, ippocampu), ùn ci hè ancu statu un'esplorazione di u rolu di ΔFosB in a memoria comportamentale, un sughjettu interessante per e ricerche future.

Mekanismi epigenèticu

Nta l'ùltimi anni, studii di trascrizione sò stati spinta un passu più à l'epigenetica44 (vede Figura 1), chì pò esse definitu in generale cum'è un cambiamentu di l'espressione genica chì si trova in l'absenza di un cambiamentu in a sequenza di l'ADN. I miccanismi epigenetici cuntrolanu l'imballazione di l'ADN in un nucleu di e cellule per via di a so interazzione cù l'histones è parechji altri tippi di proteine ​​nucleari, chì inseme include cromatina. L'espressione genica hè cuntrullata da u statu di stu pacchettu per via di a mudificazione covalente di l'histone, l'altri proteini, è l'ADN stessu. Cum'è solu alcuni esempi, l'acetilazione di l'histone tende à prumove l'attivazione di geni, a metilazione di l'histone pò sia prumove l'attivazione genica o a repressione dipende da u residu di Lys sottumessu à questa mudificazione, è a metilazione di DNA hè generalmente associata à a repressione genica anche se alcune forme variate di metilazione ( per esempiu, 5-hydroxymethylation) pò esse assuciatu cù l'attivazione di i geni.

Epigenetica hè un mecanismu attraente perchè, in altri sistemi, per esempiu, a biologia di u sviluppu è di u cancro, certe mudificazioni epigenetiche ponu esse permanenti. Per quessa, l'epigenetica hè stata perseguita sia in i modelli di apprendimentu è di memoria (per esempiu, refs 45-48) sia in l'addiction;44,49 in i dui sistemi sò state raportate cambiamenti profondi in l'acetilazione è a metilazione di l'histone è in a metilazione di l'ADN. Cum'è un solu esempiu, l'histone metiltransferase, G9a, hè implicatu in a so memoria50 è addiction.51,52 In mudelli di dipendenza, L'espressione G9a hè abbandunata in NAc in risposta à droghe stimulanti o opiate di abusu è tu so hè statu dimustratu per rinfurzà l'effetti gratificanti di sti droghe.51,52 Curiosamente, a suppressione di a cocaïna di G9a hè mediata da ΔFosB. G9a catalizeghja a dimetilazione di Lys9 di l'histone H3 (H3K9me2), un mediatore maiò di a ripressione genica. ChIP-chip o ChIP-seq (immunoprecipitazione di cromatina seguita, rispettivamente, da chipser promotore o sequenza di high-throughput) hè stata aduprata per ottene mappe di genomi in genesi in NAc chì mostranu H3K9me2 alteratu dopu esposizione stimulante o oppia.32,52,53 Per sovrapposizione di queste liste di geni cù listi di genoma in tuttu di cambiamenti di espressioni di geni, è cù mappe di genoma di parechje altre forme di mudificazioni epigenetiche (p.e., legame ΔFosB, legame CREB, altre modifiche histone, ecc.)32,53 Puderia esse pussibule identificà un ghjocu sempre più cumpletu di geni regulati da droghe di abusu è capisce i miccanismi epigenetichi sottostanti implicati.

Una altra forma di regulazione epigenetica implicata in a memoria è l'addiction hè a generazione di microRNAs. Questi RNA chjuchi non codificatori vincenu à e regioni cumplementarii di l'ARNm è dunque suprimenu a so traduzzione o inducenu a so degradazione. L'eliminazione di Argonaut, una proteina cruciale per a trasfurmazione di miRNAs, altera risposte cumportamentali à a cocaina, cun effetti distinti osservati per i neuroni di spine media di tipo D1- versus D2.54 Parechji miRNAs sferenti anu dimustratu ancu regulati da l'esposizione à a droga è, à u turnu, per influenzà e risposte di cumportamentu à e droghe (per esempiu, refs 55,56). Serà eccitante in studi futuri per identificà i miri di l'ARNm di questi miRNA è caratterizà cumu afectanu u prucessu di dipendenza.

Plasticità sinaptica

I stessi tippi generali di mudificazioni sinaptiche in sinapsesi glutamatergiche, chì sò stati implicati in l'ipocampu è amigdala in memoria di comportamento (vedi altri articuli in questa edizione), si sò dimustrati simile in una regione di ricompensa di cervellu in mudelli di dipendenza è da esse impurtanti in mediazione. u prucessu di l'addiction.57,58 Tale plasticità sinaptica indotta da droga hè stata descritta in parechje regioni cerebrale, in ogni modu, ci cuncentraghju quì à u NAc induve a maiò parte di a ricerca hè stata focu finu à a data (figura 2).

Modellu di plasticità strutturale sinaptica è strutturale addiziunata in nucleus accumbens (NAc). L'esposizione cronica à a cocaina porta in una riorganizazione di u tempu è di transizione di receptori di glutamate α-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic (AMPA) è N-metil-D-aspartic (NMDA) sinapses di neurone spine (MSN), è ancu di cambiamenti strutturali in u capu spine di MSNs NAc chì si correlazionanu cù forme distinte di plasticità sinaptica. Per esempiu, a cocaïna cronica induce l'espressione superficiale di i receptori di NMDA, a formazione di sinapsi silenziosa è a depressione à longu termini (LTD) à i tempi di tempiu di retirazzione. Durante a retirazzione più prolongata (wd), sti cambiamenti sinaptici inversanu cù u risultatu hè una espressione aumentata di i receptori AMPA di a superficia, un cunsulidamentu di a sinapsi in una spina in forma di funghi è una potenza à longu andà (LTP). Questi effetti tornanu rapidamente à l'esposizione à una dosa sfida di cocaine chì porta à a ristrutturazione di a spina in spine magre è à una depressione di forza sinaptica.

L'esperimenti iniziali dimostranu chì l'esposizione ripetuta à droghe stimulanti di abusu induce un state cume di LTD (depressione à longu andà) à sinapsi glutamatergichi in u NAc.59 Tuttavia, un travagliu più recente hà dimustratu chì a so plasticità hè assai dipendente da u tempu, cù LTD chì si sviluppau prima di l'ultima esposizione à a cocaina evoluzione in più di un statutu LTP (potenza à longu andà) dopu à più punti di tempo di ritirata.60,61 Stu travagliu, chì finu à a data hè statu realizatu principalmente utilizendu investigatore amministratu - in cuntrastu cù e droghe auto-amministrate, hà definitu a necessità di più investigazioni sistematiche in mudelli d'auto-amministrazione chì tracciate e forme di plasticità sinaptica che si presentanu in sinapsi glutamatergiche in NAc in un cursu di tempu detallatu da l'acquisizione di l'auto-amministrazione à u so mantenimentu, attraversu diversi tempi di rinunziu è di estinzione, è in risponde à stimuli chì evocanu a ricadenza. U travagliu finu à data hà ancu definitu alcuni di i miccanismi moleculari chì cuntribuiscenu à sta plasticità sinaptica indotta da a droga, cumprese u trafficu di receptori AMPA à a sinapsi forse mediata in parte via CaMKII (Ca2+/ calmodulin-protein protein kinase II) fosforilazione di certe subunità di receptore AMPA, è cum'è espressione alterata di subunità di receptore AMPA (p.e. 60,62-65, I Figli 2 è 3). Un rolu per CREB è ΔFosB hè statu implicatu in questi fenomeni, è ancu in i cambiamenti associati in a morfologia di i sinapsi glutamatergichi (vede quì sottu). Per esempiu, GluAl hè un target per CREB in NAc, induve GluA2 è CaMKII sò dui target di ΔFosB, in questa regione cerebrale. .35,36,66,67 Avanzate, sarà impurtante ligà adattamenti specifichi à i cambiamenti in tempu di funzione sinaptica è di e caratteristiche cumportamentali di l'addiction.   

Meccanismi moleculari sottostanti l'induzione di cocaina di spine dendritiche nantu à i neuroni spinali di nucleus accumbens (NAc). A) mostra aumenti indotti da cocaina in u numeru di spina dendritica chì pò esse bluccatu da una sovraespressione virale di G9a o JunD (un antagonistu di a trascrizione mediata da AP1), o imitata da una sovraespressione virale di FosB. B) A regulazione di u trafficu di u recettore AMPA (AMPAR) è di u citoscheletru di l'actina (à sinistra), è ancu di a regolazione di a trascrizione di i recettori di glutammatu è di e proteine ​​regolatrici di l'actina (per esempiu, cum'è mediate via ΔFosB, a destra) sò state dimustrate per ghjucà roli impurtanti in a mediazione di a regulazione di a cocaina di a densità di a spina dendritica NAc. UMK, kinase di u duminiu LIM; RAC, substratu di tossina botulinica C3 ligata à Ras.

I novi strumenti sperimentali facenu pussibule per a prima volta definisce cun precisione crescente quale circuiti particulari mostranu queste forme di plasticità sinaptica e quali anomalie cumportamentali mediaranu. Per esempiu, tcunchiglia e subregioni core di NAc mostranu diffirenzii in a plasticità sinaptica indotta da a droga, in quantu à e neurone spine mediane di u tipu D1 di D2 in ogni subregione.60,63,64,67 Inoltre, l'esperimenti optogenetici anu furnitu una novità in a cuntribuzione di una forma particulare di plasticità sinaptica (p.e., LTD) à populazioni specifiche di sinapsi glutamatergiche in NAc, per esempiu, quelli derivanti da PFC mediale versus amigdala basolaterale versus subiculum ventrale (principale produzione di hipocampu).68-70 In ultimamente, serà necessariu di sovrapposizione di adattamenti moleculari indotti da droghe in ognuna di queste neuroni afferenti cù adattazioni specifiche à sinapsi chì si verificanu in e so dendriti postsinaptiche per compilà una comprensione completa di cume droghe di abusu modificanu i circuiti di u cervellu per guidà aspetti particulari di u statu dipendente. Questu sforzu richiederà una più grande apprezzazione di a plasticità indotta da droghe in sinapsi inibitorie in queste stesse regioni cerebrali, una zona chì hà ricevutu poca attenzione finu à a data.65

Plasticità di cellula entera

Mentre a maiò parte di e ricerche chì implicanu cambiamenti neurofisiologici in i neuroni in i fenomeni di abusu di droghe, cum'è in fenomeni di apprendimentu è di memoria, si sò concentrati nantu à a plasticità sinaptica, ci hè una evidenza crescente di l'impurtanza di a plasticità cellulare intera. Plasticità di e cellule intere, chjamata ancu plasticità homeostatica,71 implica cambiamenti in l'eccitabilità intrinsica di una cellula nervosa entera di manera chì ùn hè micca sinapsi-specifica. Siccomu certu caratteristiche di l'addiction à droghe implicanu una sensibilità mejorata o ridutta à una droga, hè sensu chì l'eccitabilità elettrica rinforzata o ridutta di certe cellule nervose cuntribuisce à queste adattamenti di comportamentu.5

lu L'esempiu più bellu stabilitu di plasticità interamente cellulare à una droga di abusu hè a capacità di opiacei crònichi per aumentà l'eccitabilità intrinsica di neurone noradrenergiche di u locus coeruleus (LC).72 Questa eccitabilità aumentata hè mediata via CREB è a so induzione di certu isoformi di adenilil ciclasa, chì guidanu un disparu aumentatu di neurone LC forse per via di l'induzione di canali Na +.72-75 Questa hyperexcitabilty di neuroni LC rapprisenta un mecanismu classicu di tolleranza è dipendenza è conduce un pocu di i signali è sintomi di ritirata d'opiate. Curiosamente, CREB media una forma simile di plasticità interamente cellulare in neurone spine mediane NAc, chì sò ancu rendite iperexcitable per esposizione cronica à droghe di abusu via CREB.76 Cusì sarà criticu in future investigazioni per capisce cumu a plasticità sinaptica mediata da CREB di i sinapsi glutamatergichi in i neuroni spinosi mediani NAc65,66 summati con iperexcitabilità intrinsica di questi neuroni76 per cuntrullà e caratteristiche cumportamentali di l'addiction.

Un altru esempiu di plasticità interamente cellulare in i mudelli di dipendenza hè l'iperexcitabilità di e neurone dopamine VTA chì si produci dopu l'esposizione cronica à droghe opiatee (figura 4).77,78 Questa adattazione, chì hè stata ligata à i cambiamenti morfologichi in queste cellule nervose (vedi a sezione seguente), ùn hè micca mediata da CREB ma ottenuta invece per via di regulazione di cascate di segnalazione neurotrofica, cum'è descrittu in seguitu.   

Modellu di travagliu di adattazioni croniche induse da morfina in neurone dopaminali di zona tegmentale ventrale (VTA). A morfina cronica diminuisce a dimensione di soma di VTA dopamina (DA) aumenta eccitabilità neuronale, mentre chì a trasmissione di dopamina à u nucleu accumbens hè diminuita. L'effettu netu di a morfina hè un percorsu di ricumpensa menu rispunsevule, vale à dì, tolleranza à a ricumpensa. A downregulation di a signalazione IRS2-AKT in VTA media l'effetti di a morfina cronica nantu à a dimensione di soma è à l'eccitabilità elettrica; l'effettu nantu à l'excitabilità hè mediata da una diminuzione di l'acidu γ-aminobutirrico (GABA) A correnti è soppressione di l'espressione di u canale K '. A rigulazione indutta a morfina di l'attività di mTORC2 in VTA hè cruciale per questi adattamenti morfologichi è fisiologichi indutati da morfina, è ancu per a tolleranza à a recompensa. In cuntrastu à mT0RC2, a morfina cronica aumenta l'attività mTORCI, chì ùn influenza micca queste adattamenti induse da morfina. BDNF, fattore neurotroficu derivatu di u cervellu; IRS, sustanza receptore di l'insulina; mTORC, mTOR complexe; AKT, proteina kinase B Riproduttu da u ref 77

Plasticità morfologica e meccanismi neurotrofici

A crescente evidenza, gran parte da studi di neurone hipocampale è cerebrale, hà dimustratu chì i cambiamenti in a plasticità sinaptica sò assuciati cù cambiamenti morfologichi in sinapsi. Per esempiu, LTD è a generazione di sinapsi silenziosi sò assuciati à a furmazione di spine dendritiche magre o stubby, mentre chì LTP hè assuciatu cù spine più grande, in forma di funghi.79,80 Hè cusì interessante chì u campu di l'abusu di droghe si sia focalizatu nantu à cambiamenti indotti da droghe in spine dendritiche per> 15 anni. Esposizione cronica à droghe stimulanti di abusu aumenta a densità spinale dendritica di e neurone spine medie di u NAc, un cambiamentu chì predomina per e neurone di tip Dl.67,81,82 L'induzione di i spine hè stata assuciata per a maiò parte cù risposte di cumpurtamentu sensibilizata à queste droghe, anche se qualchì evidenza cunflitta cun questu perspettiva.

Cum'è cù studii di plasticità sinaptica, in ogni modu, hè necessariu un travagliu assai più largu per definisce sistematicamente i cambiamenti in spine dendritiche chì si sviluppanu durante un cursu di auto-amministrazione di droga, ritirata è recidiva. Si tudini finu à a data, chì implicanu investigatori- è droghe auto-amministrate, suggerenu cambiamenti spine assai diffirenti chì si trovanu in punti di ritornu è di cessazione NAc versus subregioni core.83-86 Serà ancu impurtante di definisce i miccanismi moleculari precisi per chì a cocaina o un altru stimulante pruduce questi effetti dipendenti da u tempu è di tippu cellulare. ΔFosB hè statu dimustratu sia necessariu sia sufficiente per l'induzione di spine immature nantu à e neurone Dl di tipografia Dl.35,51,67 Tale regulazione accade in cuncerta cù a cocaina è regulationFosB regulazione di parechje proteine ​​cunnisciute per cuntrullà a riorganizazione di l'actin citoescheletru. Comu solu esempiu, a regulazione trascrizionale di parechji fattori di scambiu di nucleotidi guanini è proteine ​​attivanti di GTPase pone Rac1, una GTPase chjuca, per diminuzioni transitorie di attività in risposta à ogni esposizione di cocaina, è tali diminuzioni pulsatili in l'attività Rac1 sò state dimustrate, utilizendu un cuntrollu optogeneticu di Rac1, per mediare l'induzione di spine immature.87 Sti effetti di Racl presumibbilmente avvicinanu à traversu u so cuntrollu di cofilina è di altre proteine ​​regulatori di l'actina, chì anu ancu dimustratu per mediare a regulazione di a cocaina di a crescita di spine.87,88 Tuttavia, hè impurtante enfatizà chì questu hè solu una via implicata in a regolazione di a cocaina di spine immature, postu chì parechje altre proteine ​​sò state dimustrate chì anu ancu un rolu essenziale, cumprese CDK5 (ciclina-dipendente kinase-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a è DNMT3 (DNA methyltransf cancella 3a), per citarne uni pochi.20,21,35,51,67,89,90 Curiosamente, a regulazione di a cocaina di parechji di sti geni, cumprese l'induzione di CDK5, CaMKII, è NFkB, è a repressione di G9a, hè ancu mediata via ΔFosB.20,35,51,91

Sorprendentemente, droghe d'opiate opuse esercitanu l'effettu oppostu è riducenu a densità di spine dendritica di e neurone spine NAc mediane.81 Praticamente hè cunnisciutu di e cunsequenze di cumpurtamentu di sta adattamentu è di i meccanismi moleculari sottostanti implicati. Stu fenominu hè Tuttavia, sorprendente, datu chì CREB è ΔFosB sò induvuti da stimulanti è opiaciuti è sò tutti dui implicati in induzione mediata da stimulanti di a densità spina dendritica di NAc. Questa susciteghja a quistione di cume l'opiate suprimi a densità di spine NAc malgradu l'induzione di questi fatturi.

L'altra forma principale di plasticità morfologica vistu in mudelli di abusu di droghe hè a riduzione fisica in a dimensione di soma cellulare di e neurone di dopamina VTA indotta da l'amministrazione cronica di oppiace.77,92,93 Una adattazione simili si trova in risposta à i cannabinoidi.94 Questa riduzione di neuroni dopamine VTA, chì accade cù l'auto-amministrazione di oppia93 è hè statu ducumentatu in l'addetti d'eroine umani esaminati postmortem,77 pari chì mediate a tolleranza di a recompensa è hè assuciatu à a liberazione di dopamina ridutta in a NAc. Evidenza considerabile indica avà chì sta riduzione in a dimensione di soma cellulare hè mediata da a suppressione di opiace di l'espressione di fattore neurotroficu (BDNF) di u cervellu in queste neurone. Avemu assuciatu direttamente sta retirazione indotta da opiacee di supportu di BDNF, è di riduzione di neuroni VTA, a attività ridutta di cascate di BDNF in downstream in neurone dopamine VTA, attività specificamente ridutta di IRS2 (substrato di receptore insulina-2), AKT (una serina-treonina kinase), è TORC2 (destinazione di rapamycin-2, insensibile à a rapamycin).77,93 Avemu ancu assuciatu sta downregulation di BDNF signaling direttamente à l'aumentu eccitabilità chì a morfina induce in queste neurone, cumu osservatu prima.77,78 Infatti, a diminuzione di a dimensione di soma di e cellule è una eccitabilità aumentata sò cunghjunghjite bè, cume l'induzione di unu porta à l'altru è vice versa. Questu cuntrollu di l'excitabilità cellulare implica suppressione di K+ canali è di GABAA currente in questi neuroni.

Questu rolu per BDNF in u cuntrollu di e risposte di morfina à u livellu di u VTA cuntrasta cù a so implicazione assai sfarente in l'azzioni di a cocaina è altri stimulanti. I stimulanti inducenu a signalazione di BDNF à u NAc, un effettu dovutu à a sintesi lucale aumentata di BDNF è dinò di a liberazione aumentata da parechje regioni afferenti.95 D’altronde, a crescita di a signalazione di BDNF in NAc, ma micca in a VTA, hè stata dimustrata per prumove l’effetti cumportamentali di sti droghe cumprese a so auto-amministrazione.95,96 A regulazione opposta di a segnalazione BDNF in a via VTA-NAc da oppiacei versus stimulanti suscita a possibilità chì tali differenze medienu a regulazione opposta di e droghe di e spine dendritiche NAc, una pussibilità avà investigata.

Direzzione futura

A narrazione sopra riprisenta i tremendi avanzamenti chì sò stati fatti per capiscenu l'adattamenti moleculari è cellulari chì si verificanu in e regioni di ricumpensa cerebrale in risposta à l'esposizione ripetuta à una droga di abusu, è in relazione cù adattamenti individuale à certe caratteristiche comportamentali di sindromi di addiczione in mudelli animali. . Malgradu questi avvanzi, resta e dumande maiò. A maiò parte di e nostre cunniscenze esistenti se centra in l'VTA è a NAc, cù assai menu informazioni dispunibuli annantu à altre regioni cerebrali limbichi impurtanti chì sò ancu cruciali per l'addiction di droghe. Inoltre, tutte e dimostrazioni sperimentali di u rolu causale di una adattazione moleculare-cellulare in un cumpurtamentu ligatu à a droga anu manipulatu l'adattamenti individuali unu à u stessu. Manipulà numerosi adattamenti à u stessu tempu hè chjaramente assai più difficile, ma hè ancu indispensabile, postu chì sapemu chì e droghe producenu un gran numaru di tipi disparati di cambiamenti, ancu in i neuroni individuali, chì probabilmente si riuniscenu in manere cumplicate per influenzà u cumpurtamentu. Un tali approcciu biulogicu di sistemi serà cruciale per sfraccià in fin di fine a sintesi biologica di l'addiction. Infine, i sforzi per capisce i miccanismi moleculari cellulari di e memorie in relazione à l'addiccioni si trovanu in u puntu in chì tutti l'altri sforzi per capiscenu a basa biologica di a memoria di cumpurtamentu si pugghianu: a nostra capacità di relazionà i fenomeni biologichi cù memoria comportamentale cumplessa resta sempre estremamente difficile. Supera questa divisa rappresenta forse u più grande sfida in i neurocienci.

Acknowledgments

Stu travagliu era sustinutu da cuncessioni da l'institutu Naziunale annantu à Abusu di Drug.

Abbreviazioni scelte è acronimi scelti

  • Nac
  • nucleus accumbens
  • CREB
  • proteina chì difende l'elementu di risposta cAMP
  • ΔFosB
  • un fattore di trascrizione in famiglia Fos
  • VTA
  • zona tegmentali ventrali
  • Ampa
  • àcitu α-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic
  • LTD
  • depressione à longu andà
  • LTP
  • prutizzione à longu andà
  • BDNF
  • fatturicu neurotrofi di u cirurgiu
  • NKkB
  • fattore nucleare kB

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