surghjente
Wagoner Centre for Alcoholism and Addiction Research, Institute for Neuroscience, University of Texas in Austin, Austin, TX, 78712, USA. [email prutettu].
astrattu
ABSTRACT:
A SFONDA:
L'impossibilità di riduce o regulà l'apimentu di l'alcool hè un sintumu distintivu per i disordini di l'alcolazione. L'investimentu nantu à i mudelli di cumportamentale è genetichi novi di cambiamenti indotti da l'esperienza di l'alimentazione aumenteranu a nostra cunniscenza in i disordini di l'usu d'alcool. I comportamenti di auto-autunumità distinti di l'alcool sò stati prima osservati in i confronti di dui ceppi ibridi F1 di topi: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) mostra una preferenza alcoolica ridotta dopu avè l'esperienza cù altru concentrazioni d'alcol è periodi d'astinenza mentre C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) mostranu una preferenza alcolica sostenuta. Questi fenotipi sò interessanti perchè sti hybrids dimostreru l'occorrenza di additività genetica (BxN) è overdominance (BxF) in l'ingressu di etanolu in una maniera dipendente l'esperienza.
In particulare, BxF mostranu una preferenza d'alcol in e tempe di BxN hanno una preferenza di alcool ridotta dopu avè sperimentu cù alti concentrazioni di etanol; tuttavia, l'esperienza cù basse concentrazioni di etanol produce una preferenza alcoolica sostenuta per i dui ibridi.
In u presentu studiu, sò stati testati l'ipotesi chì questi fenotipi sò rappresentati da una produzione differenziale di u fattore di trascrizzione inducible, ΔFosB, in rigione, avversione, è regioni cerebrali in tensione.
RESULTU:
I cambiamenti in a plasticità neuronale (misuratu da i livelli di BFosB) sò stati dipendenti da l'esperienza, oltre à a regioni di u cervellu è specifichi di u genotipo, ancu più supportendu chì i circuiti neuronali sottu à l'aspetti motivazionale di u consumu di etanulu.
I topi BxN aventi una preferenza alcoolica ridotta avevano livelli BFosB più bassi nel nucleo di Edinger-Westphal rispetto a topi che mostrano preferenza alcoolica sostenuta e livelli aumentati di FosB in amigdala mediale centrale rispetto ai topi di controllo.
I mouse di BxN chì mostranu una preferenza alcoolica sostenuta presentavanu livelli B FosB più alti in a zona tegmentale ventrale, Nucleu Edinger-Westphal, è amigdala (divisioni centrali è laterali).
In più, in I topi BxN in I livelli di FOSB in u nucleo Edinger-Westphal è in e regioni tegmentali ventrali significativamente correlati à a preferenza di l'etanolu è à l'assunzione. Inoltre, l'analisi di raggruppamenti gerarchichi hà rivelatu chì parechji mouse di etanu naïva incù livelli di FaurB in in un grappulu, mentre parechji musi chì mostranu una preferenza di l'alcool continuu cun livelli elevati di BFosB sò in un cluster.
CONCLUSION:
In comparazione è u contrastu di dui fenotipi d'alcool, stu studiu dimostra chì i circuiti cunnessi à u premiu è u stress (cumpresu u nucleo Edinger-Westphal, a area tegmentale ventrale, l'amigdala) passanu una plasticità significativa chì si manifesta da una preferenza alcoolica ridotta.
fondo
Ci sò fatturi cunniscibili di suscettibilità, ambientale è genetica, assuciati cù l'abusu d'alcool è l'alcolismu. A capacità di beverisce abbastanza d'alcool cù pocu cunsequenza à l'individu hè un sintumu primu di cumparisce in parechji alcolici, indichendu chì un bassu livello di risposta à l'alcool hè un fattore di più vulnerabilità in u sviluppu di l'alcolismu1,2]. Definizione di fattori neurobiologichi chì contribuiscenu à a moderazione di l'alcool aiuterà a nostra comprensione di l'usu di l'alcol è di l'abusu, è hè una strategia efficace per u sviluppu di trattamenti megliu per e persone chì sò diagnosticate di disturbi di l'alcolate. L'utilizazione di i mudelli di rodenti per imitazione di e malattie umane hè stata un mezu putente in l'avanzamentu di a capisce a malattia è di migliorà i trattamenti. Ci sò parechji mudelli di roseri induve studiate aspetti di abusu d'alcool è d'alcolismu, ma nè mudellu alcolismu cumpletamente. In quantu un mouse avia auterrizzià soluzioni di etanulu in condizioni ambientali simili dipende pesanti da u so rughjeziu geneticu [3].
Recentemente, avemu trovu chì C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) e FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) FERRI hxbridgii F1 autodidaggini i so livelli altru altamente altru in i test di preferenza in duie bottiglie (femmine consumanu 20 – 35 g / kg / die è maschi 7 – 25 g / kg / die, a seconda di a concentrazione è di u paradigma) [4]. Questu mudellu geneticu novu hà un avvantaggiu significativu paragunatu à e tensioni consangugliali esistenti, cum'è evidenza di un fenotipu sovrintendente è di beveru à alti livelli di alcoliu4]. Inoltre, l'altru u consumu di etanolu espositu da i topi BxF si vede in duie paradigmi da beveru di etanolu (bè in u buettu è accettà etanulu durante l'accessu di fluidi pianificati) [4]. Poi cunnosciutu cumpurtamenti di autoguministrazioni di alcol distinti quandu si parenu duie ceppi ibridi di F1 di topi: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) mostra una preferenza alcoolica ridotta dopu avè l'esperienza cù alti concentrazioni di alcol è periodi di astinenza è BxF mostranu preferenza alcolica sostenuta5]. Usendu una pila di test di comportamentu, avemu dimustratu chì BxN sò più sensibili di BxF toi à l'aversive è sedanti, ma ùn anu gratificativi, effetti di etanulu [6].
Una ricerca basica nantu à i mudelli di cumportamentale è genetichi novi di u grande cunsumu di l'alcool è cambiamenti indotti da l'alimentazione di l'alimentazione di l'alimentu di l'alcol. U fenotipu riduttu di preferenza di l'alcolu hè interessante perchè a scapula BxN in primu mostra una altru preferenza per e soluzioni di etanol. Benchì l'aspettu motivazionale di riducendu l'ingriffimentu di l'alcool dopu à l'esperienza cù alti concentrazioni di etanol è abstinenza ùn hè micca scunnisciutu, i topi BxN pò esse paragunati à beveratori d'alcool misurati in tantu chì cunsinuvanu soluzioni di etanulu ma à un livello riduttu, presumibilmente per un'esperienza avversa.
U mudellu di preferenza di l'alcolu sustinutu hè interessante ancu, cumunu i scummi BxF chì cunstavanu stabulemente e livelli estremamente alti di etanol, senza riguardo à l'esperienza precedente. A preferenza alcoolica sostenuta è diminuita pò esse legata à un effettu di privazione di l'alcol, un fenomenu in cui l'animali mostra un consumu d'alcool significativamente aumentatu dopu à un periodu di abstinencu forzatu.e [7]. L'effettu di privazione di alcolu hè un fenomenu utile per studià u comportamentu più forte di l'alcool. Benchè u schedariu sperimentale cunnisciutu per indurà l'effettu di privazione di l'alcol hè nant'à u differente di u schedariu uttatu quì, paragunà a preferenza di l'alcolu sustinuta è diminuita à un effettu di privazione di alcolica cuntene i diversi fenotipi comportamentali trattati quì à un fenomenu impurtante in i mudelli di roseri di a ricerca alcolica. A preferenza alcoolica ridotta sarebbe u cuntrariu di un effettu di privazione di alcol è a preferenza alcoolica sostenuta potrebbe esse descritta come l'absenza di un effetto di privazione di alcol. L'utilizazioni di diversi mudelli di animali genetici, cume BxF è BxN, contribuiscenu assai à l'avanzamentu di u campu postu chì e patologie di u consumu di alcool sò pensate di nasce da e interazioni cumplette tra a genetica è l'ambiente. L'identificazione di l'espressione genica primaria differenziale immediata per sti ibridi offre una visione di i circuiti cerebrali impurtanti per e prumietà gratificanti è avversive di l'etanol.
L'etanol è altri neurocircuits àvatori di droghe sò stati studiati in mudelli specifici di roditori chì utilizanu marcatori molecolari di plasticità neurale è / o di attività8-15]. L'etanolo amministrato da autoreferenziatore e sperimentatore non porta in mappe metaboliche cerebrali equivalenti, suggerendo che i circuiti specifici sottostanno gli effetti di rinforzo dell'etanolo [8,9].
Un elementu fondamentale, da adupru prufessu da ricercà in a ricerca alcolica, hè l'esame di comportamenti di preferenza alcoolici sostenuti è ridotti è l'identificazione di circuiti neuronali impegnati durante questi comportamenti. L'obiettivo di questu sperimentu era di identificà e regioni di u cervellu impegnate per una preferenza di l'alcolu sustinuta è ridotta. Cum'è administrazione cronica di l'alcol (cun altre droghe di abusu) hè stata dimostrata per causà differenze regiunali di u cervellu in i livelli di BFosB, abbiamo testatu l'ipotesi chì sti fenotipi comportamentali sò rappresentati da una produzzione differenziale di u fattore di trascrizzione inducible, ΔFosB, in regioni di u cervellu cunnisciutu per esse implicatu in ricompense, avversione, è stress [10].
Stimuli cronichi chì causanu differenze regiunali in i livelli BFosB includenu droghe d'abusu (alcool, cocaina, anfetamina, nicotina, morfina, è antipsikotici), u stress cronicu (stress di contenzione, shock di piede imprevedibile, convulsioni electroconvulsive), e rotazione compulsiva [11]. Hè un mezu mediatore potenziale di l'adattazioni à longu andà in u cervellu, identificendu a variante dominante di FosB (FosB o B FosB) in risposta à u trattamentu crònicu di l'etanol hè una distinzione impurtante.
Ci sò parechji studii chì misuravanu FosB è ΔFosB dopu stimuli cronichi per i quali ùn hè micca verificatu chì ΔFosB era l'isoforma dominante (cum'è quelle descritte in seguitu). Tuttavia, ci sò evidenze forti chì BFosB, micca FosB, hè l'isoforma dominante dopu stimuli crònichi [10-12]. Un studiu di Ryabinin è Wang (1998) scopre chì in un togliu basse di alcoliu preferendu DBA / 2J, quattru ghjorni di iniezioni ripetute di etanolu pussianu aumentà robustamente in l'espressione di FosB in e rughjone cerebrali chì seguianu: nucleu corticale anteriore amygdaloid, septum lateral ventral, central amygdala , l'amigdala laterale, l'ipotalamo laterale, u scossu di u nucleo accumbens, u nucleo di lettu di stria terminalis, è u nucleo paraventriculare di u talame13]. I so risultati anu identificatu un neurocircuit etilu-responsive. L'espressione di FosB hè stata misurata ancu in un surghju elevatu preferitu di u mouse C57BL / 6J durante l'acquistamentu è u mantenimentu di a autogestione di etanulu in condizioni di accesso limitu. Ùn ci sò micca cambiamenti in i livelli di FosB durante l'acquistu di a autogestione [14]. Tuttavia, dopu duie settimane di limitatu di autocunità di etanolu, i livelli di FosB sò stati aumentati in u nucleo mediale centrale di l'amigdala è di u nucleo di Edinger-Westphal [15]. In generale, i rapporti identificanu novu regioni impegnate in self-administration di etanulu, è implicanu un rolu per a via mesocorticolimbic è l'amydd allargata [16]. Tuttavia, hè impurtante notate chì i cambiamenti in i livelli di BFosB dipende da a strada di l'administrazione di l'etanol, di a dose, è di a durata di u tempu esposta à un trattamentu o pianu [13-15].
I ceppi di mouse sò aduprati mudelli interessanti per a paragunazione di a preferenza di l'alcolu sustinuta è ridotta è i meccanismi sottostanti chì sò resi responsabili di queste distinte risposte d'alcol. Questu studiu dimostra chì i topi chì mostranu una preferenza alcoolica diminuita mostranu dinò plasticità significativa in circuiti cunnessi à u premiu è u stress (cumpresu u nucleo Edinger-Westphal, u area tegmentale ventrale, l'amigdala, u nucleo accumbens è u corticale cingulatu).
Risposte alla lingua
L'effettu di e concentrazioni di alcoliu è di periodi di astinenza nantu à l'auto-amministrazione in i topi BxF è BxN
Per dimostrà chì variazioni di e concentrazioni di etanu è / o periodi di astinenza cambiati dopu à u cunsumu di l'etanolu, avemu disegnatu quattru orari (gruppi) per misurà u consumu di etanol. (Figura1a, b).1a, b). Ci era quattru gruppi sperimentali per ogni ibridu: Alte Concentrazioni, Alte Concentrazioni cù Periodi di Astinenza, Bassi Concentrazioni, e Bassi Concentrazioni cù i periodi di Astinenza. Dati cumpleti per a preferenza etanolica (figura (Figure2)2) è u consumu (figura (Figure3)3) i dati (per tutti i gruppi è entrambi i genotipi) sò presentati per riferimento. Per stabilisce è illustrà i fenotipi comportamentali di preferenza alcolica sostenuta è ridotta, i dati di preferenza è u consumu 9% di etanolu sò presentati in Figuri Figures44 e and5.5. Questi fenotipi comportamentali si basanu nantu à u paragunamentu di preferenza 9% di etanol è cunsumu di a prima, seconda, terza è quarta presentazione in i gruppi di Concentrazioni Alti è i ghjorni sperimentali cumplicativi per i gruppi di Concentimentu Bassi. Un ANOVA in duie vie (genotipu x tempu) di 9% preferenza etanolu è u consumu hè stata effettuata. Per u gruppu Concentrazioni Alti, preferenza di etanulu (Figura 4) (Figure4a)4a) è cunsumu (figura) (Figure5a)5a) eranu più grandi per BxF cà BxN, è BxF anu presentatu preferenza è cunsumu alcolu sustinutu mentre BxN hà presentatu preferenza è cunsumu ridotti di alcol (PREFERENZA ETANOLU - interazione F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotipu F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, tempu F (9.92) = 0.0001, P <1,54; CONSUMU DI ETANOL - interazione N / S, genotipu F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tempu F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Per u gruppu High Concentrations cun astinenza, preferenza di etanolu (Figura (Figura4b)4b) e cunsumazione (figura (Figura5b)5b) eranu più grande per BxF cà BxN, è BxF presentavanu preferenza è cunsumu alcolu sustinutu mentre BxN mostrava preferenza è cunsumu riduttu d'alcol (PREFERENZA ETANOL - interazione F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotipu F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tempu F (3,132) = 27.48, P <0.0001; CONSUMU ETANOLU - interazione F (3,132) = 11.35, P <0.0001, genotipu F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tempu F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Per u gruppu Low Concentrations, preferenza di etanolu (Figura (Figure4c)4c) e cunsumazione (figura (Figure5c)5c) eranu più grandi per BxF cà BxN, è i dui ibridi esibianu preferenza è cunsumu alcolu sustinutu (PREFERENZA ETANOLU - interazione N / S, genotipu F (1,54) = 12.2, P <0.01, tempu N / S; CONSUMU ETANOLU - interazione N / S, genotipu F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tempu N / S). Per u gruppu Low Concentrations cun astinenza, preferenza di etanolu (Figura (Figura4d)4d) e cunsumazione (figura (Figura5d)5d) eranu più grandi per BxF cà BxN, è i dui ibridi anu presentatu riduzioni moderate in preferenza è cunsumu alcolu (PREFERENZA ETANOLU - interazione N / S, genotipu F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tempu N / S; CONSUMU ETANOLU - interazione F (3,132) = 3.61, P <0.05, genotipu F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tempu F (3,132) = 7.87, P <0.0001). In riassuntu, in gruppi di Concentrazioni elevate (senza astinenza), BxF hà presentatu preferenza alcolica sustinuta mentre BxN hà mostratu preferenza alcolica ridotta è in i gruppi di Concentrazioni Basse (senza astinenza), sia BxF sia B6xN anu presentatu preferenza alcolica sostenuta. Siccomu i fenotipi di interessu sò megliu catturati in gruppi senza astinenza, sò u focu di u restu di u studiu.
.FosB Levels
La quantificazione è l'analisi di BOSB hè stata usata per identificà un neurocircuitry cronicamente attivatu durante a preferenza alcoolica sostenuta è diminuita. Ci era tri gruppi sperimentali per ogni ibridu: Altu Concentrazioni, Concentrazioni Bassi, è Acqua (Cuntrollu). I dati BFosB sò presentati per centu Δ Fosb neuroni positivi [(# di FosB neuroni positivi) / (# di ΔFosB neuroni positivi + # di neuroni positivi Nissl)] (Table1).1). I lavori precedenti anu evidenti chì l'esperienza di l'etanolu pò induce a neurodegenerazione [17]. Allora, avemu studiatu i numeri neuronali in stu studiu è ùn trasmettemu micca una differenza significativa basata nantu à genotipu o gruppu per e regioni di u cervellu quantificate in stu studiu. E nove analisi di i dati BFosB sò stati effettuati: 1) ANOVA tri-via (genotipo x gruppu x regione di u cervellu), 2) sò duvuti ANOVA (regioni di u cervellu x gruppu) per ogni genotipo, è 3). Rete.
E misure ripetute à trè vie ANOVA (genotipu x gruppu x regione cerebrale) anu rivelatu una interazione di genotipu x regione cerebrale [F (15,375) = 2.01, P <.05], una interazione di a regione cerebrale di gruppu x [F (15.375) = 1.99, P <0.01], è un effettu principale di a regione cerebrale [F (15,375) = 43.36, P <.000]. E misure ripetute ANOVA bidirezionale (regione di u cervellu x gruppu) per ogni genotipu anu mostratu chì ci era un effettu principale di u gruppu è di a regione di u cervellu per BxF è BxN [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, effettu principale di gruppu; F (15,374) = 25.64, P <.0001, effettu principale di a regione cerebrale; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, effettu principale di u gruppu; F (15,360) = 23.73, P <.0001, effettu principale di u genotipu]. L'analisi post-hoc hà rivelatu sei differenze significative di gruppu per BxN (Figura (Figura6a-c).6ac). L'à percentuale Δ FosB hè più altu in gruppu Concentrazioni Bassi che in u gruppu Acqua in La, CeC / CeL, EW, è VTA. Percentu ΔFosB hè più altu in u gruppu Concentri Alti che in u gruppu di acqua in CeMPV. Percentu ΔFosB hè più altu in u gruppu Concentrazioni Averu ch'è in U gruppu Concentrazioni Altu in EW. I dati BFosB per tutte l'altre regioni cerebrali quantificate sò presentati in Tabella Tabella1.1. L'analisi di correlazione di Pearson hè stata aduprata per determinà se% di onsFosB neuroni pusitivi in una regione cerebrale data hè correlata cù u cunsumu o preferenza di etanolu. U consumu è a preferenza di etanolu anu mostratu una significativa correlazione positiva cun% ΔFosB in EW è VTA di topi BxN (CONSUMU DI ETANOL - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; PREFERENZA DI ETANOL - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 per tutti).
A relazione cumplessa tra l'espressione BFosB, u genotipu, a regione cerebrale, è u consumu di etanol hè stata ulteriormente esplorata cù u principiu di l'analisi di componenti è di raggruppamenti gerarchichi. L'analisi di i componenti principali hà rivelatu chì a maggior parte di variabilità (~ 80%) in i dati era rappresentata da componenti 5. Un raggruppamentu gerarchicu non supervisatu (aggruppatu da individui è regioni di u cervellu) hè allora fattu in u primu cumandatu usando a prima componente (figura) (Figure7).7). L'aggiuffamentu individuale hà rivelatu mudelli forti, ma micca perfetti, di raggruppamentu basatu annantu à u cunsumu di l'etanolu, indipende u genotipo. Parechji di i topi etanoli-naïve raggruppati assai è mostravanu BFosB globale menu cum'è a media è parechji di i topi chì mostranu una preferenza d'alcol accumuli annantu à e si presentavanu più Δ FosB in generale. Quessi due grappi eranu u più divergenti. I trè cluster in mezu rapprisentau un mix più grande, inferiore a, è media di andFosB valori è etanolu fenotipi bere.
Articulu discussione
U comportamentu di a proprie auto-cummentazione di l'alcool hè statu osservatu quandu si confrontanu dui ceppi ibridi F1 di topi: A BxN mostra una preferenza alcoolica ridotta dopu avè l'esperienza cù altru concentrazioni d'alcol è i periodi di astinenza mentre BxF mostra a preferenza alcolica sostenuta.. I mudelli BxF stabili, elevati consumi (preferenza alcolica sostenuta) è BxN modella bè moderatu (preferenza alcoolica ridotta). A plasticità neuronale (o attività, misurata da i livelli di BFosB) è stata diversa a seconda di l'esperienza etanolica, ancu di più supportendu un rolu sottostante di circui neuronali specifici in preferenza alcool sostenuta e ridotta.
Per u ceppo elevatu cunsumendu l'alcol, C57BL / 6, a preferenza di l'etanolu è u consumu sò assai dipendenti da a concentrazione iniziale di etanol, a lunghezza di l'abstinenza è da a sub-ceppa (C57BL / 6Cr o C57BL / 6J) [7,18]. Avemu trovu chì a preferenza etanolica è u consumu vistu in i surcapiti BxF eranu sempre più alti (è più stabili ch'è in BxN) in i quattru spazii diversi testati. A preferenza moderata di l'etanolu è u consumu in BxN sò stati sustinuti solu cù un prugramma di bevanda cronica (Concentrazioni Bassi senza abstinenza), mentre i riduzioni di preferenza è di consumu sò stati osservati cù tutti l'altri ordini di beva croniche testati. A preferenza alcoolica ridotta di BxN offre un novu mudellu animale in cui l'esperienza (ripetizione di etanolo doppiu di sperimentazione cun molte alte concentrazioni elevate di etanol è / o parechji periodi di astinenza) riduce drasticamente a risposta a una concentrazione di etanolo precedentemente altamente preferita.
Self-somministrato e sperimentatore-somministrato etanolo produce diverse carte metaboliche cerebrali, suggerendo circuiti specifici sottostanti gli effetti di rinforzo dell'etanolo [8,9]. Avemu testatu l'ipotesi chì u fenotipu comportamentale di u preferenziu continuu è riduttu di l'alcolu hè rappresentatu da una produzzione differenziale di u fattore di trascrizzione inducible, ΔFosB, in regioni di u cervellu cunnisciutu per esse implicatu in ricompense, avversione, e stress. BFosB hè un fattore di trascrezione cù una stabilità à tempu unica è ùn desensibilizza à stimuli cumu c-Fos faci, anzi accumula durante i trattamenti crònichi. L'aumentazione di osFosB č dovuta à l'augmentazione di l'attività neuronale è pensate per riflette a plasticità neuronale di lunga durata. Avemu trovu chì u per centu di Neuroni positivi osFosB in regioni di u cervellu dipende da genotipo (BxF è BxN) è di gruppu (Controllo di l'acqua, Concentrazioni Bassi, è Concentrazioni Alte).
Fo BxN, analisi post-hoc hà rivelatu chì u consumu di etanolu volontariu hà risultatu in un aumento di BFosB in u nucleo di EW, VTA, è amigdala: indicendu crescita plasticità neuronalu in regioni di u cervellu cunnisciutu per esse implicate in risposte di etanulu, ricompensa, è stress. I topi BxN in u gruppi di Concentrazioni Alte (preferenza alcoolica ridotta) anu diminuitu a plasticità neuronale in EW, suggerendu chì questi neuroni rispondenu à l'ingressu di l'alcool cun plasticità dipendente da esperienza. In u gruppu Concentrazioni A Basse (mostrava a preferenza alcolica sustinuta), a plasticità neuronale in l'EW hè più grande di i gruppi di Cunsulazioni Altrui è di controllo di l'acqua. Sebbene fattu cù paradigmi di beva di etanolu differente è mudelli genetici di mouse, i nostri risultati in EW di i topi BxN aghjunghjenu cuni studi precedenti di u consumu di etanolu [14,15]. U EW non preganglionica hè stata recentemente caratterizata cum'è d'ufrava di neurune contenenti urocortin perioculomotor (Ucn) [19]. Ucn1 è un peptide simile à un fattore di liberazione di corticotropin (CRF) chì si lega à i recettori CRF1 è CRF2. Studii precedenti cù approccii genetici, farmacologichi è lesionici dimustranu chì Ucn1 hè implicatu in a regolazione di u cunsumu di l'alcool [19-22]. TQuì hè una predisposizione genetica cunnisciuta per un'alta assunzione di alcol in rodenti chì hè correlatu cù i livelli basali più alti di Ucn1 in EW è LSi [23]. Dunque, a mancanza di significatu post-hoc chì avemu osservatu in EW per l'alcolu preferendu è cunsumendu BxF mouse era inaspettatu. Què questu hè da causa di u per centu elevatu livelli ΔFosB in u gruppu di acqua BxF paragunatu cù gruppu di acqua BxN. In verità, i percentuali for FosB livelli per tutti i topi chì mostranu una preferenza alcoolica sostenuta (gruppo BxF Alti Concentrazzioni, gruppo BxF Concentrazioni Bassi, è gruppu BxN Concentrazioni Bassi) eranu abbastanza simili.
Per BxN, u cunsumu di etanol in u gruppu Bigu Concentimentu hà fattu aumentà a plasticità neuronale in u VTA (maghjente chè in i gruppi di Cunsunzioni Alti è di controllo di l'acqua). A preferenza et u consumu di etanulu era ancu più alti per u gruppu Concentrazioni A Basse. A mancanza di significatu post-hoc chì avemu osservatu in VTA per l'alto alcool preferisce e cunsè BxF toghjetti era inaspettata è pò esse dovuta à livelli basali leggermente più alti di BFosB in u gruppu di controllo d'acqua. I percentuali ΔFosB sò stati leggermente elevati in u gruppu di BxF in comparazione cù BxN gruppo di acqua, mentre u per centu ΔFosB livelli era abbastanza simile per tutti i topi chì mostranu una preferenza alcoolica sostenuta (gruppo BxF di Concentrazioni Alti, gruppo BxF Concentrazioni Bassi, è BxN gruppo Concentrazioni Bassi . U sistema doppiata di VTA svolge un rolu primu in mediazione di l'effetti rinfurzanti di l'etanol è participa à parechje cunnessioni reciproche impurtanti per u comportamentu in etanolu è fidatu.24-26]. Inoltre, i VTA prughjettendu à u nucleo amigdala è EW. I ratti sò stati dimustrati per autoreadministrari etanolu direttamente in u VTA [27]. Inoltre, l'esposizione di etanolu aumenta u ritmu di fuzu di neurone dopaminergichi in VTA [28,29]. L'aumento di u focu di cottura pò esse legatu à l'induzione osFosB in VTA che abbiamo osservatu in seguitu di l'amministrazione cronica volontariu di etanol in BxN.
A dipendenza d'alcol induce neuroadaptazioni à longu andà, chì dà in stati di emozioni negativi; un meccanismu impurtante in u rinfurzamentu negativu hè u sfruttamentu di u fattore di liberazione di corticotropin (CRF) in a amigdala [30]. A manipolazione farmacologica di neuroni in CeA hà destinatu à i recettori di GABA, CRF, oppioidi, serotonina, dinorfina è norepinefrina [25,31-34]. GL'antagonisti di l'ABA, oltre à l'antagonisti di CRF, diminuiscenu u consumu di etanol [32,33,35]. Le lesioni di u CeA diminuiscenu l'accessu continuu à u consumu volontariu di etanolu [36]. I nostri risultati ghjunghjenu ulteriormente un rolu per CeA in a regulazione di cumportamentu d'alcool. I neuroni GABAergic in l'amigdala centrale formanu una popolazione eterogenea chì e so relazioni parenu legate à u so cuntenutu peptidicu. Queste neurone GABAergic integranu l'attività di uscita di u CeA. Cum'è rivisita in [Wee è Koob (2010]), sstudii eterni anu identificatu un rolu per i numeri di opioidi dynorphin è kappa in u mantenimentu è l'escalation di l'etanol intake [37]. Hà ancu di più, Walker et al. Ha dimostratu chì l'antagonista di u receptoru κ-oppioide, nè-binaltorphimina, in a amigdala allargata riduce selettivamente l'autogestione di etanulu in animali dependenti38]. A segnalazione di u recettori oppioidi Kappa rimane un interessu di ricerca in u intersezione di u stress, ricompensazione è avversione. Hè ancu dimostratu chì l'auto-amministrazione di etanolu indotta da u stress sia mediata da a segnalazione di u recettore kappa oppioide [39]. U CeA centrale pò esse suddivisu in u ventre latero-capsulare (CeL / CeC) è posteriore mediale. I neuroni GABAergici di u CeL / CeC ricevenu innervazioni dopaminergichi da u VTA; Come annunziatu in precedenza, sti neuroni sò attivati dopu a amministrazione acuta di etanolu è mostranu un crescente showingFosB mouse a mostra di preferenza alcolica sostenuta. Inoltre, vede Mc [Sposa (2002]) per una eccellente rassegna nantu à CeA è l'effetti di l'alcol [40]. In u nostru studiu, parigini BxN cun preferenza alcolica sustinuta (gruppu Concentrazioni Bassi) mostranu una plasticità neuronale accresciuta in i tasti CeC / CeL è La è BxN cu preferenza di alcoliu diminuita (gruppo di alti concentrazioni) anu mostra una maggiore plasticità neuronale in CeMPV. Quessi risultati ne suggeriscenu chì l'esperienza specifica di etanolu implica una plasticità in neuroni GABAergici in l'amigdala. Tramite questi dati, induve i cambiamenti rispetti di a plasticità neuronale in u VTA è in EW, propunemu questu circuitu sottu à una plasticità significativa sottu a cundizioni di preferenza d'alcol in e sustenute.
Ricerche precedenti anu evidenti chì i topi C57BL / 6J ponu raggiunse alti livelli di alcool in u sangue cù duie scelte di bottiglia, ma questi alcolori di sangue ùn sò micca sustinuti è spessu chì a beva ùn rispetta micca i criterii per a motivazione farmacologica spessa da Dole è Gentry (1984) [41,42]. I topi di BxN chì presentavanu una preferenza alcoolica diminuita cunsumvanu menu di quant'e si aspettavanu da un tipicu mouse C57BL / 6J [1]. Cume, ancu se ùn avemu micca pigliutu campioni di alcool in u sangue, ùn hè micca prubabile chì mouse di BxN chì mostranu una preferenza alcoolica diminuita ghjunghjenu livelli alcolici di sangue alcolici pertinenti sustenuti da farmaci da u scorrimentu in regioni di u cervellu. Hè impurtante notà chì un effettu altamente significativu di u gruppu esiste ancu in BxF, ancu se i risultati post-hoc (corretti per cumparazioni multiple) per e regioni cerebrali BxF ùn hanu micca indicatu cambiamenti significativi in percentuale ΔF neuroni positivi BOSB per ogni regione dopu consumu cronu cù i prugrammi diversi.
Per visualizà e relazioni potenziali trà e variabili u cluster gerarchicu hè statu fattu. U scopu di calore di l 'analisi risultante mostra una tendenza generale trà i livelli di osFosB è di cunsumenza di etanol, indipendendu u genotipo. I livelli FosB più alti sò stati associati à l'alimentu elevatu è u livelli ΔFosB inferiori sò stati associati à l'animali di cuntrollu; tuttavia, a forza di a relazione ùn era micca basta per prevede cunsegna di fenotipi di bevande basatu solu in i livelli di BFosB.
cuegghiè
I comportamenti di auto-autunumità distinti di l'alcol sò stati osservati cù dui ceppi ibridi F1 di topi: BxN mostra riduzione di preferenza alcolica dopo l'esperienza cù alti concentrazioni di alcool mentre BxF mostra preferenza alcolica sostenuta. I mudelli BxF stabili, elevati consumi (preferenza alcolica sostenuta) è BxN modella bè moderatu (preferenza alcoolica ridotta). I cambiamenti in a plasticità neuronale (misurati da i livelli di BFosB) sò stati dipendenti da l'esperienza, oltre à a regioni di u cervellu è genotipu-specifichi, ancu di più, definisce u circuitu neuronale sottu à l'aspetti motivazionale di u consumu di etanol. Questi risultati mostranu chì u cambiamentu di una linea parentale in i topi ibridi si traduce in cambiamenti in i mudelli di cunsumu d'alcol è marcate cambiamenti in i mudelli di l'espressione di FosB, suggerendu chì reti cerebrali distinti sò impegnati in sti topi ibridi.
mètudi
Etica
Stu studiu hè statu fattu in stretta conformità à e raccomandazioni di a Guida per a Cura è l'Utilizzo di Animali di Laboratorio di i Istituti Naziunali di a Salute. U protocettu hè statu appruvatu da u Cummititu Istituzionale di Cura e Usu Animali di l'Università di u Texas in Austin (AUP 2010 – 00028). Tutta a chirurgia hè stata fatta sottu anestesia sodiu pentobarbitale, è tutti i sforzi sò stati fatti per minimizà a sofferenza.
animali
Studii furmati cù u feminu transbusti F1 di topi ibridi femminili deriva da C57BL / 6J è o furete FVB / NJ o NZB / B1NJ (BxF F1 è BxN F1, ceppo maternu x ceppo paternale). L'allevatore C57BL / 6J, FVB / NJ, è NZB / B1NJ è statu acquistatu da u Laboratorio Jackson (Bar Harbor, ME) è accatastatu à settimana 7 – 8. I pruggi sò stati svezzati in gruppi isosessuali di ognunu di i genotipi (BxF F1, BxN F1). Avemu testatu solu i topi femminili per facilità a comparazione cù i dati raccolti in precedenza [1,5,6]. I topi furmati in e gabbie standard cù l'alimentu è l'acqua prumove ad libitum. A stanza di a culunia è a stanza di sperimentazione era nantu à un ciclu scuro di 12 h: 12 h (scure in 07: 00).
Pruvenziu di preferenze di etanulu in duie bottiglie
U metudu di a scelta di e duie bottiglie hè stata usata per determinà i mudelli di autucuniforme di etanulu volontarii in topi BxF femminili è BxN1,6]. I topi femminili ibridi F1 (ghjorni di 63 di età) sò stati abusati individualmente in e gabbie standard mentre abituavanu per una settimana à bottiglie cù tubi sipper contenenti acqua prima di l'introduzione di una soluzione di etanolo. Dopu habituation, i surri avianu accede à duie bottiglie identiche: una contenia l'acqua è l'altra contene una soluzione di etanol. Posizioni di tubu sò state cambiate ogni ghjornu per cuntrullà e preferenze di posizione. Per cunnosce u spillamentu potenziale è l'evaporazione, u pesu medianu sfruttatu da i tubi in e gabbie di cuntrollu senza i surcati era strappatu di i valori di bere individui ogni giorno. I Surdi sò pesati ogni ghjorni 4 per tutta a sperimentazione. Tuttu u cunsumu di i fluidi hè statu misuratu ogni ghjornu ind'u sperimentu. A quantità di etanolu consumatu è a preferenza di etanolu sò state calcolate per ogni mouse, è sti valori sò mediati per ogni concentrazione di etanol. L'effettu di e concentrazioni di alcoliu è di periodi di astinenza nantu à l'auto-amministrazione in i surcapiti BxF è BxN hè statu dimustratu designendu un gruppu sperimentale cu l'accessu à Alle Concentrazzioni (scansione di l'accessu a soluzioni 3-35% etanolu, seguite da cicli ripetuti 3 di 9, 18, è 27% etanolu, finendu cù una presentazione finale di 9% etanolo) è un altru gruppu cun Bassi Concentrazioni (a copula di l'accessu à 3-9% etanolu, cù u restu di l'esperimentu effettuatu cù l'accessu à 9% etanolo). Ognunu di sti gruppi avia un sottogruppo chì hà o ùn hà fattu micca un periodu d'astinenza di o una settimana. I mouse à u cuntrollu anu avutu condizioni simili à quelli chì anu seru in sperimentazione, ma hè statu fattu solu una bottiglia d'acqua.
In tuttu, eranu cinque gruppi per ogni ibrido: L'acqua (n = 14-16), l'Alta Concentrazioni (n = 10), l'Alta Concentrazioni cù i periodi di Astinenza (n = 20), Bassi Concentrazioni (n = 10), e Bassi Concentrazioni cun i periodi di astinenza (n = 20). Fighjate a figura Figure11 per due pianificazioni di gruppi di scelta di bottiglia.
UnoFosB Immunohistochemistry and quantification
L'immunoistochimica ΔFosB (IHC) hè stata misurata in regioni cerebrali 16 da topi chì anu sperimentatu 72 ghjorni d'accessu continuu sia à l'acqua (Cuntrollu) sia à l'acqua è l'alcol [Concentrazioni Alte è Concentrazioni Basse]. L'effettu di l'Alte Concentrazioni nantu à a preferenza di l'etanolu è u cunsumu era assai più grande di l'effettu di l'astinenza; dunque, i gruppi chì anu sperimentatu periodi di astinenza ùn sò micca stati inclusi in misurazioni ΔFosB IHC. Inoltre, l'esperimentu hè statu realizatu al di là di a prima apparizione di preferenza alcolica sostenuta o ridotta per mostrà chì i fenotipi comportamentali sò stabili cù cicli ripetuti di cambiamenti di concentrazione di etanol per esaminà l'effetti di u cunsumu crònicu di etanol. Quattru à ottu ore dopu a rimozione di l'alcol in u 73rd ghjornu di l'esperimentu, i topi sò stati profondamente anestetizzati (175 mg / kg di pentobarbital sodicu) è perfusi intracardialmente cù 20 ml di soluzione salina tamponata fosfato 0.01 M (PBS), seguita da 100 ml di 4% paraformaldeide in PBS. I cervelli sò stati rimossi, post-fissati in 4% paraformaldeide à 4 ° C, incrustati in 3% agarose, sezionati (50 um, coronali) nantu à un vibratome, messu in crioprotettante (30% saccarosio, 30% etilenglicole, è 0.1% di polivinile pyrrolidone in PBS) durante a notte à 4 ° C, è almacenatu à -20 ° C finu à trattatu per IHC. E sezzioni scongelate sò state lavate cù PBS, trattate cù 0.3% H2O2, è incubate per un'ora in 3% di serum di capra nurmale per minimizà un etichettamentu non specificu. E sezzioni di tissutu sò state poi incubate da a notte à 4 ° C in 3% di seru di capra nurmale è anti-FosB (SC-48, diluzione 1: 5000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). E sezzioni sò state lavate, incubate in capra biotinilata anti-rabbit Ig (diluzione 1: 200, Vector Laboratories, Burlingame, CA) per un'ora, lavata, e incubata in complesso avidin-biotina (diluzione 1: 200, kit Elite-Laboratories Vector) . L'attività di Peroxidase hè stata visualizata per reazione cù 0.05% di diaminobenzidina (chì cuntene 0.015% di H2O2). E parti di u tissu eranu Nissl contremarguata (usando blu di metilene / azzinu II). E diapositive sò state codificate per cuntà ciechi. I neuroni BFosB-IR sò stati contati à l'ingrandimentu di 50X (oliu) cù u metodo di fratturazione ottica è u software di computer StereoInvestigator. Informazioni di parametru di campionamentu: a cornice di conteggio (50um x 50um x 10um) era uguale per tutte e regioni quantificate; tuttavia, la dimensione di a rete hè stata determinata per ogni regione di u cervellu per assicurà chì a contabilità di e cellule bilaterale totale sia uguale à 100 – 300 per uttene un coefficiente di variazione inferiore à 0.1. I dati sò stati calcolati cum'è percentuale di iFosB nuclei positivi (numero di i FosB nuclei positivi / numero di neuroni) per ogni regione.
L'anticorpo FosB utilizzatu in stu studiu (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) hè statu fattu cun una regione interna di FosB è ricunnosce sia FosB che ΔFosB. Sebbene questu anticorpu ricunnosce sia FosB sia Δ FosB, i neuroni immunopositivi quantificati in stu studiunu saranu riferiti à onsFosB neuroni positivi cumu hè dimostratu chì droghe di abusu, cumu l'alcol, induce spessu ΔFosB, nun FosB, in neuroni. Perrotti et al. ([2008]) misuratu (FosB induzione (in risposta à l'administrazione cronica di droghe di abusu, cum'è l'alcol) cù 2 anticorpii: unu chì ricunnosce FosB è ΔFosB (SC-48) è un selettivu per ΔFosB (ùn hè micca dispunibule) è hà avutu per tutti i farmaci. studiatu, l'immunoreattività osservata cù l'anticorpu FosB (SC-48) hè da a FosB, postu chì ùn anu micca rilevatu alcun neurone immunureactive chì utilizanu un anticorpu selettivu per u FosB full-length [10]. Inoltre, Δ FosB hè cunnisciutu per esse indotto in una maniera specifica di tippu regale è cellulare di u cervellu, da vari trattamenti crònichi è di dispunibule ottime recensioni di stu tema11,43,44].
Abbreviazioni è ubicazioni di e strutture neuroanatomiche
Il - cortex infralimbicu (+ 1.70 mm); Cg1 - cortex cingulatu 1 (+1.1 mm); Cg2 - cortex cingulatu 1 (+1.10 mm); Core NAcc - nucleu accumbens core (+1.10 mm); NAcc shell - shell nucleo accumbens (+1.10 mm); LSi - septum laterale intermediu (+1.10 mm); La - amigdala laterale (-1.22 mm); Bla - amigdala basolaterale (-1.22 mm); CeC / CeL - amigdala centrale capsulare è laterale centrale (-1.22 mm); CeMPV - parte medievale posterioventrale di u nucleu centrale di l'amigdala (-1.22 mm); PAG - grisgiu periaquaduttale (-3.64 mm); EW - Nucliu Edinger-Westphal (-3.64 mm); VTA - zona tegmentale ventrali (-3.64 mm); DR - raphe dorsale (- 4.60 mm); PBN - nucleu parabrachiale (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (-6.96 mm). U Cervu Mouse A Coordinate Stereotassi[45] hè statu adupratu à u più cuniscitu di una o trè sezzioni per a quantificazione di ogni regione di u cervellu.
Procedimenti statistichi
I dati sò segnalati cum'è una media ± SEM, eccettu à u luntanu. I dati sò stati distribuiti normalmente. E statistiche furonu eseguite cù Statistica versione 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) è a versione GraphPad Prism 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). E misure ripetute à duvezine ANOVA sò state pienate per u cunsumu di l'etanolu è i dati di preferenza per valutà e differenze trà i gruppi. E duie e trè vie ANOVA sò state svolte per i dati ΔFosB per valutà interazioni è effetti principali per u gruppu (Altu Concentrazzioni, Bassi Concentrazioni, è Acqua), a regione cerebrale è u genotipo. A correzione di Bonferroni per paraguni multipli è u post-hoc di Bonferroni sò state pienate sìbbenu pertinente. In particulare, ipotizzàvemu chì u circuitu di stress è ricompensazione avissi aumentatu FosB in toghjetti chì mostranu una preferenza alcoolica ridotta. Per ogni croce ibrida, Pearson r hè statu adupratu per identificà a presenza di correlazioni significative trà i livelli ΔFosB è a preferenza di l'etanolu è u consumu in i topi sperimentati di etanulu.
U raggruppamentu gerarchicu hè statu fattu per visualizà cumu i dati coprivanu è valutanu cume si grupenu i dati. I valori mediali imputati sustituiti per centu per centu di dati BFosB mancanti, chì ùn anu supere 15% di dati. Benchì ci sia un maghju di maghjine d'incertezza chè se i valori imputati avessanu veramente statu osservati, l'analisi di raggruppamenti gerarchichi impone l'aderenza completa o una eliminazione completa per cumparazioni casu-saggianti. U raggruppamentu gerarchicu hè statu fattu cù u metudu di Ward è i gruppi cunduttivi sò stati urdinati da u primu principiu cumandatu di l'analisi di un cumpunente principale (JMP®, Versione 8, SAS Institute Inc., Cary, NC). Per gruppi di acqua è etanolu sperimentati, i dati ΔFosB per ogni regione di u cervellu era z-score trasformatu è l'analisi di i componenti principali hè stata fatta per determinà u numaru di cluster. I dati sò dunque furmati da regioni di cervelli è individui aduprendu un'analisi di raggruppamenti gerarchichi supervisati.
Autucutichi cuntributi
ARO, YAB, RAH, TAJ hà cuntribuitu à u design di u studiu. ARO hà acquistatu i dati. ARO, IP, RDM hà analizzatu i dati. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, è RAH sò stati implicati à l'elaborazione è a rivisizione di u manuscrittu. Tutti l'autori anu littatu è appruvatu u manoscrittu finale.
Acknowledgements
Ci piacerebbe ringrazià i Drs. Jody Mayfield e Colleen McClung per discussioni utili è Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour, è Darshan Pandya per l'assistenza tecnica. Questa ricerca hè stata supportata da l'Iniziativa Integrativa di Neuroscienza in a Raccolta di u Consortiu di l'Alcolism AA13520, è da l'Istitutu Naziunale per l'abuso di alcool è l'alcolismu AA06399-S è AA16424.
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