Induzioni DeltaFosB in Striatal Medium Spiny Neuron Subtipi in Rispondi per Stimuli Chronic Pharmacologic, Emocionale è Optogenétic (2013)

U fattore di trascrizione, ΔFosB, hè induttu in modu robustu è persistente in striatum da parechji stimuli cronichi, cum'è droghe d'abusu, droghe antipsicotiche, ricumpensa naturali è stress. Tuttavia, assai pochi studii anu esaminatu u gradu di induzione ΔFosB in i dui sottotipi di neurone spinosa media striatale (MSN). Facemu l'usu di topi transgenici BAC reporter fluorescenti per valutà l'induzione di ΔFosB in MSN arricchiti di receptori di dopamina 1 (D1) è arricchiti di receptori di dopamina 2 (D2) in striatum ventrale, nucleus accumbens (NAc) shell and core, è in striatum dorsale (dStr). ) dopu l'esposizione crònica à parechje droghe di abusu cumpresi cocaine, etanol, Δ(9)-tetrahydrocannabinol, è opiaci; a droga antipsicòtica, haloperidol; arricchimentu juvenile; bere sucrose; restrizzioni caloria; l'antidipressant inibitore di reuptake selective serotonin, fluoxetine; è u stress di scunfitta suciale. I nostri risultati dimustranu chì l'esposizione cronica à parechji stimuli induce ΔFosB in un mudellu selettivu di sottotipu MSN in tutte e trè regioni striatali. Per esplurà l'induzione mediata da u circuitu di ΔFosB in striatum, usemu optogenetica per rinfurzà l'attività in e regioni di u cervellu limbic chì mandanu input sinaptici à NAc; sti rigioni includenu l'area tegmentale ventrale è parechje regioni afferenti glutamatergici: corteccia prefrontale mediale, amigdala è ippocampu ventrale. Queste cundizioni optogenetiche portanu à mudelli assai distinti di induzione ΔFosB in sottotipi MSN in core NAc è shell. Inseme, sti risultati stabiliscenu mudelli selettivi di induzione ΔFosB in sottotipi MSN striatali in risposta à stimuli cronichi è furnisce una visione nova di i meccanismi à livellu di circuitu di l'induzione di ΔFosB in striatum.

ΔFosB hè differenzialmente indotta in D1-MSNs è D2-MSNs dopu l'esposizione ripetuta à cocaina versus aloperidol

Avemu prima esaminatu l'induzione di ΔFosB in i sottotipi MSN in D1-GFP e D2-GFP topi chì utilizanu cundizioni croniche di cocaina precedentemente dimustrati per induce preferenzialmente a proteina ΔFosB in D1-MSNs (Moratalla et al., 1996). D1-GFP e D2-GFP I topi transgenici BAC, chì esprimenu a proteina fluorescente verde rinfurzata sottu u genu di u receptore D1 o D2 (Fig. 1A), hà ricivutu iniezioni intraperitoneali di cocaina (20 mg / kg) o saline per 7 d, è i cervelli sò stati cullati 24 h dopu l'iniezione finale (Fig. 1B). Dopu avemu realizatu immunoistochimica nantu à sezioni di u cervellu utilizendu anticorpi contr'à NeuN, GFP, o FosB è e cellule imaghjinate è cuntate in NAc core, NAc shell, è dStr (Fig. 1A,C). Mentre chì l'anticorpu anti-FosB ricunnosce FosB è ΔFosB à longu andà, numerosi studii chì utilizanu Western blotting o immunoistochimica anu cunfirmatu chì ΔFosB hè l'unica spezia detectable presente à u puntu di ritirata di 24 h (per esempiu, Perrotti et al., 2008). Dunque, avemu usatu u puntu di 24 ore o più longu per cullà i cervelli dopu à tutte e cundizioni in stu studiu per assicurà chì detectemu solu ΔFosB. Perchè i MSN striatali custituiscenu ~ 95% di tutti i neuroni in striatum, avemu usatu l'immunomarcatura NeuN per identificà a GFP.^- neuroni, chì sò arricchiti in u sottutipu MSN oppostu (vale à dì, D2-MSN in u D1-GFP topi è D1-MSN in u D2-GFP topi). Avemu trovu chì D1-GFP I topi trattati cù cocaina mostranu una induzione significativa di ΔFosB in GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D1-MSN) in NAc core, NAc shell, è dStr, mentri GFP^-/NeuN⁺ cellule (D2-MSNs) non mostravano induzione significativa di ΔFosB in tutte le regioni striatali (Fig. 1D): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula F_(1,12) = 16.41, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: droga × tipu di cellula F_(1,12) = 12.41, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.001; dStr: droga × tipu di cellula F_(1,12) = 12.07, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01. In cunfurmità cù questi risultati, avemu osservatu in D2-GFP topi senza induzione significativa di ΔFosB in GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D2-MSNs) ma una induzione significativa di ΔFosB in GFP^-/NeuN⁺ (D1-MSNs) in tutte e regioni striatali dopu u trattamentu di cocaina (Fig. 1D): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula F_(1,12) = 15.76, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.0001; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,12) = 20.33, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; dStr: droga × tipu di cellula: F_(1,12) = 35.96, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.001. Avemu esaminatu a cinetica di l'induzione di ΔFosB in MSN dopu 1, 3 o 7 d di cocaina (20 mg / kg, ip) iniezioni. Avemu osservatu una induzione significativa di ΔFosB in D1-MSN cù 3 o 7 d di trattamentu di cocaina cumparatu cù u trattamentu salinu in tutte e regioni striatali (Fig. 1F): graficu rappresentativu da dStr; ANOVA bidirezionale, tipu di cellula × ghjornu F_(2,13) = 17.87, p < 0.01, Bonferroni post test : p <0.01, p < 0.001. Questu hè coherente cù u cursu di u tempu di l'accumulazione di ΔFosB in striatum vistu prima da Western Blotting (Hope et al., 1994) è cunfirma l'induzione selettiva di ΔFosB solu in D1-MSN durante un cursu di esposizione à cocaina.

Dopu avemu esaminatu l'induzione di ΔFosB da l'immunoistochimica in i sottotipi MSN dopu l'esposizione cronica à l'aloperidol (Fig. 2). U travagliu precedente suggerì indirettamente chì l'aloperidol cronicu puderia induce ΔFosB preferenzialmente in D2-MSNs (Hiroi è Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), ancu s'ellu ùn hè micca stata esaminata direttamente. D1-GFP e D2-GFP i topi anu ricevutu haloperidol (2 mg/kg) in l'acqua di beie, pH 6.0, mentri D1-GFP e D2-GFP i topi di cuntrollu anu ricivutu acqua potabile regularmente, pH 6.0, per 21 d (3 simane) è i cervelli sò stati cullati u ghjornu 22 (Fig. 2A). Cum'è cù a cocaina, sapemu chì tutta l'immunoreattività simile à FosB in striatum in questu mumentu rapprisenta ΔFosB, micca FosB full-length (Atkins et al., 1999). Avemu trovu chì D1-GFP i topi chì ricevenu l'aloperidol ùn anu mostratu alcuna induzione significativa di ΔFosB in GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D1-MSNs) in NAc core, NAc shell, o dStr; in ogni modu, un aumentu significativu di ΔFosB hè statu osservatu in GFP^-/NeuN⁺ neuroni (D2-MSN) in tutte le regioni striatali (Fig. 2B,C): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula: F_(1,10) = 23.29, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: droga: droga × tipu di cellula: F_(1,10) = 30.14, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; dStr: droga × tipu di cellula: F_(1,10) = 37.63, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.0001. Questu hè statu cunfirmatu da l'esame D2-GFP topi: avemu osservatu una induzione significativa di ΔFosB in GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D2-MSNs) in tutte e trè regioni striatali, ma nisuna variazione significativa in ΔFosB in GFP^-/NeuN⁺ (D1-MSNs) dopu u trattamentu cù aloperidol (Fig. 2B,C): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula: F_(1,12) = 24.30, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.05; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,12) = 26.07, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.001; dStr: droga × tipu di cellula: F_(1,12) = 21.36, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.01. Siccomu avemu osservatu un mudellu simili di induzione di ΔFosB in D1-MSN per esposizione ripetuta di cocaina in i dui D1-GFP (GFP⁺/NeuN⁺) è D2-GFP (GFP^-/NeuN⁺) topi, è da aloperidol ripetutu in D2-MSN in D1-GFP (GFP^-/NeuN⁺) è D2-GFP (GFP⁺/NeuN⁺) surci, u restu di i nostri esperimenti utilizati D2-GFP topi per esaminà l'induzione di ΔFosB in D1-MSNs (GFP^-/NeuN⁺) è D2-MSN (GFP⁺/NeuN⁺) dopu à altri stimuli cronichi.

  

Figura 2.

L'aloperidol cronicu induce selettivamente ΔFosB in D2-MSN in e regioni striatali. A, U cursu di tempu di 21 d trattamentu di haloperidol (2 mg / kg, in l'acqua potabile) o acqua. B, Immunoistochimica di NAc shell of D1-GFP e D2-GFP topi dopu à l'haloperidol ...

Cum'è cuntrollu, avemu esaminatu i livelli di espressione CREB in e cundizioni di cocaina è haloperidol per determinà se i nostri risultati puderanu esse generalizati à altri fattori di trascrizione (Fig. 3). Ùn avemu osservatu nisuna differenza significativa in l'espressione CREB trà i topi di cuntrollu è trattati cù droga. Inoltre, ùn avemu osservatu nisuna differenza in i livelli di CREB trà D2-MSNs è D1-MSNs (Fig. 3B,C).

  

Figura 3.

A cocaina cronica o l'haloperidol ùn induce CREB in i sottotipi MSN. A, Immunostaining per CREB è GFP in striatum of D2-GFP topi dopu à cocaina cronica o aloperidol cronica (Fig. 1 e And22 leggende per i trattamenti di droga). Barre d'échelle, 50 μm. ...

Modelli distinti di induzione ΔFosB in sottotipi MSN da droghe di abusu

Perchè i studii precedenti anu dimustratu chì altre droghe di abusu ponu induce potently ΔFosB in subregioni striatali (Perrotti et al., 2008), avemu esaminatu ΔFosB in i sottotipi MSN dopu l'esposizione cronica à l'opiaci, EtOH, o Δ(9)-THC. Avemu prima esaminatu se l'esposizione cronica di morfina induce ΔFosB in sottotipi MSN specifichi in e regioni striatali. D2-GFP i topi anu ricivutu dui implants subcutaneous di un pellet di simulazione o morfina (25 mg) in i ghjorni 1 è 3, è i cervelli sò stati cullati in u ghjornu 5 (Fig. 4A) quandu ΔFosB, ma micca FosB, hè indotta (Zachariou et al., 2006). In cuntrastu sorprendente à a cocaina, i dui sottotipi di MSN anu mostratu un aumentu significativu (è apprussimativamente paragunabile) di ΔFosB in NAc core, NAc shell, è dStr in u gruppu di morfina cumparatu cù i cuntrolli di simulazione, senza induzione di sottotipu di cellula differenziale di ΔFosB vistu in tutti i striatali. regioni (Fig. 4A): ANOVA bidirezionale; NAc core : droga F_(1,14) = 75.01, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.001 (D1-MSN); NAc shell : droga F_(1,14) = 62.87, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN); dStr : droga F_(1,14) = 60.11, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

  

Figura 4.

Droghe di abusu induce ΔFosB in sottotipi MSN in regioni striatali. A, Trattamentu di morfina cronica (25 mg pellets in i ghjorni 1 è 3) in D2-GFP i topi risultano in una induzione significativa di ΔFosB in entrambi i sottotipi MSN in NAc core, NAc shell, e dStr ...

Dopu avemu investigatu u mudellu di induzione di ΔFosB in sottotipi MSN dopu l'esposizione cronica à EtOH. D2-GFP i topi sò stati dati una prova di scelta di duie bottiglie per 10% EtOH (buttiglia A) è acqua (buttiglia B), mentri D2-GFP i cuntrolli anu ricivutu l'acqua in i dui buttigli (buttigli A è B), per 10 d, è i cervelli sò stati cullati in u ghjornu 11 (Fig. 4B). I topi chì anu ricivutu a buttiglia di 10% EtOH cunsumanu significativamente più EtOH cumparatu cù l'acqua, mentre chì i topi chì ricevenu l'acqua in i dui buttigli ùn anu dimustratu nisuna differenza in u cunsumu di liquidu.Fig. 4B): preferenza per a buttiglia A gruppu d'acqua: 50.00 ± 4.551%, gruppu EtOH: 84.44 ± 8.511%; Studiente t test, p < 0.05. L'amministrazione cronica di EtOH hà risultatu in una induzione significativa di ΔFosB selettivamente in D1-MSN in NAc core, NAc shell, è dStr, senza cambià in D2-MSNs (Fig. 4B): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula: F_(1,14) = 24.58, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.05; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,14) = 36.51, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.01; dStr: droga × tipu di cellula: F_(1,14) = 29.03, p < 0.01, Bonferroni post test : p <0.01.

D2-GFP I topi sò stati ancu trattati cù Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) duie volte à ghjornu per 7 d, è i cervelli sò stati cullati 24 h dopu l'ultima iniezione. Simile à e cundizioni di cocaina è EtOH, avemu osservatu un aumentu significativu di ΔFosB selettivamente in D1-MSNs in tutte e regioni striatali in topi chì ricevenu Δ(9)-THC cronica (Fig. 3E): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula F_(1,8) = 26.37, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,8) = 44.49, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.001; dStr: droga × tipu di cellula F_(1,8) = 29.30, p < 0.05, Bonferroni post test : p <0.01.

Dopu avemu esaminatu se u mudellu osservatu di l'induzione di ΔFosB in i sottotipi di MSN da l'amministrazione di l'investigatore di cocaina o oppiacei si trova in paradigmi contingenti in quale i topi si autoamministranu volontamente a droga. Primu, D2-GFP I topi sò stati addestrati à autoamministrari cocaina (0.5 mg / kg / infusione) in un schedariu FR1 per 2 ha ghjornu per 3 settimane è i cervelli sò stati cullati 24 h dopu l'ultima infuzione (Fig. 4D), quandu ΔFosB, ma micca FosB, hè cunnisciutu per esse induce (Larson et al., 2010). I topi passanu significativamente più tempu pressendu a leva attiva versus inattiva (Fig. 4D; Studiente t test, p < 0.01). A dosa media di cocaina ogni ghjornu era di 19.1 mg / kg per via intravenosa (Fig. 4D), simile à a dosa intraperitoneale di 20 mg/kg usata sopra (Fig. 1). Cum'è cù l'esposizione non contingente di cocaina (Fig. 1), avemu trovu chì l'auto-amministrazione di cocaina hà causatu una induzione significativa di ΔFosB solu in D1-MSNs in tutte e regioni striatali cumparatu cù l'esposizione salina (Fig. 4D): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula F_(1,14) = 21.75, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,14) = 26.52, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.01; dStr: droga × tipu di cellula F_(1,14) = 33.68, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.001. De même, de manière similaire à l'exposition non contingente à l'opiacé (morfina) (Fig. 4A), avemu trovu chì D2-GFP I topi chì si autoamministravanu eroina (30 μg / kg per infusione), in un FR1 schedu 3 ha ghjornu per 2 settimane esaminati 24 h dopu l'ultima esposizione di droga, mostravanu induzione significativa di ΔFosB sia in D2-MSN sia in D1-MSN in tutti i striatali. regioni (Fig. 4E): ANOVA bidirezionale, core NAc: droga F_(1,12) = 68.88, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN); NAc shell : droga F_(1,12) = 80.08, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.001 (D1-MSN); dStr : droga F_(1,12) = 63.36, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN). A dosa media di ogni ghjornu per l'eroina era di 0.459 mg / kg, è i topi passanu significativamente più tempu pressendu a leva attiva versus inattiva (Student's t test, p <0.05) (Fig. 4E).

L'arricchimentu ambientale è i stimuli appetitivi inducenu ΔFosB in D1-MSNs è D2-MSNs

Perchè i studii precedenti anu dimustratu chì i premii naturali inducenu ΔFosB in e regioni striatali (Werme et al., 2002; Teegarden and Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), cù induzione da a rotazione selettiva per i D1-MSN (Werme et al., 2002), avemu esaminatu se l'induzione da altre ricumpensa naturali hà dimustratu specificità cellulare. Prima avemu usatu un paradigma di arricchimentu juvenile in quale D2-GFP I topi sò stati allughjati in un ambiente arricchitu da u svezzamentu (3 settimane) per un periodu di 4 settimane (Fig. 5A). Stu approcciu era prima dimustratu per induce ΔFosB in mouse NAc è dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann and Herkenham, 2011). In cunfrontu cù e cundizioni normali di l'abitazione, l'ambiente arricchitu hà aumentatu significativamente ΔFosB in tutte e regioni striatali, ma ùn l'hà micca fattu in modu specificu di u tipu di cellula, cù l'induzione cumparabile vistu in D1-MSNs è D2-MSNs (Fig. 5A): ANOVA bidirezionale, core NAc: ambiente F_(1,12) = 89.13, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.0001 (D2-MSN), p < 0.0001 (D1-MSN); NAc shell : ambiente F_(1,12) = 80.50, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.001 (D2-MSN), p < 0.001 (D1-MSN); dStr : ambiente F_(1,12) = 56.42, p < 0.01, Bonferroni post test : p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

  

Figura 5.

L'arricchimentu ambientale è i stimuli appetitivi inducenu ΔFosB in i dui sottotipi MSN. A, D2-GFP I topi chì sò stati allughjati in un ambiente arricchitu cuminciendu à P21 per 4 settimane mostranu induzione di ΔFosB in i dui sottotipi MSN in tutti i striati. ...

Dopu avemu esaminatu l'espressione ΔFosB in i sottotipi MSN dopu stimuli apetitivi cronichi. Avemu prima pruvatu l'effetti di l'assunzione cronica di saccarosi, chì era prima dimustratu per induce ΔFosB in NAc di rat (Wallace et al., 2008). D2-GFP I topi sò stati datu una prova di scelta di dui buttigli per 10% di saccarosi (buttiglia A) è acqua (buttiglia B), mentri D2-GFP i cuntrolli anu ricivutu l'acqua in i dui buttigli (buttiglia A è B) per 10 d è i cervelli sò stati cullati in u ghjornu 11 (Fig. 5B). I topi chì anu ricivutu u 10% di saccarosi cunsumanu significativamente più saccarosi, mentri i topi chì ricevenu l'acqua in i dui buttigli ùn anu dimustratu nisuna differenza in u cunsumu di liquidu (Fig. 5B): preferenza per a buttiglia A, acqua: 50.00 ± 4.749%, saccarosi: 89.66 ± 4.473%; Studiente t test, p < 0.001. Avemu trovu chì u cunsumu cronicu di saccarosi induva ΔFosB in NAc core, NAc shell, è dStr è chì questu hè accadutu in i dui sottotipi MSN (Fig. 5B): ANOVA bidirezionale, core NAc: trattamentu F_(1,12) = 76.15 p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN); NAc shell : trattamentu F_(1,12) = 63.35, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN); dStr : trattamentu F_(1,12) = 63.36, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

Infine, avemu esaminatu l'espressione ΔFosB in i sottotipi MSN dopu a restrizione calorica perchè sta cundizione, chì aumenta l'attività locomotoria è u statu di motivazione, hè stata prima dimustrata per rinfurzà i livelli di ΔFosB in NAc di mouse (Vialou et al., 2011). D2-GFP i topi passavanu à traversu un protocolu ristrettu di calori, in quale anu ricevutu 60% di ad libitum calorie ogni ghjornu per 10 d è i cervelli sò stati cullati u ghjornu 11 (Fig. 5C). A restrizione calorica hà aumentatu i livelli di ΔFosB in NAc core è NAc shell cum'è dimustratu prima (Vialou et al., 2011) è ancu aumentatu i livelli di ΔFosB in dStr. Tuttavia, avemu osservatu nisuna induzione differenziale in D1-MSN versus D2-MSNs (Fig. 5C): ANOVA bidirezionale, core NAc: trattamentu F_(1,12) = 67.94 p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN); NAc shell : trattamentu F_(1,12) = 67.84, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.001 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN); dStr : trattamentu F_(1,12) = 82.70, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.001 (D2-MSN), p < 0.001 (D1-MSN).

U stress cronicu di scunfitta suciale è u trattamentu antidepressivu causanu induzione differenziale di ΔFosB in i sottotipi MSN

Avemu dimustratu prima chì ΔFosB hè aumentatu in NAc di topi dopu u stress cronicu di scunfitta suciale (Vialou et al., 2010). Ancu s'ellu sta induzione hè stata osservata in i topi suscettibili (quelli chì mostranu sequele deleterie di u stress) è in i topi chì sò resistenti (quelli chì scappanu a maiò parte di questi effetti dannosi), l'induzione ΔFosB era più grande in u sottugruppu resiliente è hè stata mostrata direttamente. per mediate un statu di resilienza. In u presente studiu, avemu trovu una specificità cellulare sorprendente per l'induzione di ΔFosB in questi dui gruppi fenotipichi. D2-GFP i topi sò stati sottumessi à 10 d di stress di scunfitta suciale è siparati in pupulazioni suscettibili è resistenti basatu annantu à una misura di interazzione suciale (Fig. 6A), chì hè assai correlata cù altri sintomi di cumportamentu (Krishnan et al., 2007). I topi chì anu sviluppatu cumpurtamenti suscettibili dopu u stress di a sconfitta suciale mostravanu una induzione significativa di ΔFosB in D2-MSN in NAc core, NAc shell, è dStr paragunatu à i topi di cuntrollu è resistenti, senza induzione apparente in D1-MSN. In cuntrastu sorprendente, i topi resilienti anu mostratu un'induzione significativa di ΔFosB in D1-MSNs in tutte e regioni striatali paragunate à i topi suscettibili è di cuntrollu, senza induzione apparente in D2-MSNs.Fig. 6A; ANOVA bidirezionale, core NAc: gruppu × tipu di cellula F_(1,20) = 20.11, p < 0.05, Bonferroni post test : D2-MSN/susceptible p < 0.05, D1-MSN/resiliente p < 0.05; NAc shell: gruppu × tipu di cellula F_(1,20) = 27.79, p < 0.01, Bonferroni post test : D2-MSN/susceptible p < 0.001, D1-MSN/resiliente p < 0.01; dStr: gruppu × tipu di cellula F_(1,20) = 19.76, p < 0.01, Bonferroni post test : D2-MSN/susceptible p < 0.05, D1-MSN/resiliente p <0.01).

  

Figura 6.

L'estresse cronica di scunfitta suciale è a fluoxetina cronica causanu l'induzione di ΔFosB in sottotipi MSN distinti in striatum. A, D2-GFP chì sò suscettibili à un cursu di 10 d di stress di scunfitta suciale mostranu induzione ΔFosB in D2-MSN in tutti i striati. ...

U trattamentu cronicu cù l'antidipressivu SSRI, fluoxetina, inverte i cumpurtamenti di depressione manifestati da i topi suscettibili dopu u stress cronicu di scunfitta suciale (Berton et al., 2006). Inoltre, un tali trattamentu induce ΔFosB in NAc di topi suscettibili è di cuntrollu, è avemu dimustratu chì una tale induzione hè necessaria per l'effetti di cumportamentu benefica di fluoxetina (Vialou et al., 2010). Avemu dunque esaminatu a specificità cellulare di l'induzione di ΔFosB dopu l'amministrazione cronica di fluoxetina. D2-GFP i topi anu ricivutu fluoxetina (20 mg / kg, ip) per 14 d, è i cervelli sò stati cullati u ghjornu 15 (Fig. 6B). Avemu osservatu una induzione significativa di ΔFosB in D1-MSN, ma micca in D2-MSN, in topi trattati cù fluoxetina cumparatu cù i cuntrolli di i veiculi (Fig. 6B; ANOVA bidirezionale, core NAc: droga × tipu di cellula F_(1,10) = 14.59, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: droga × tipu di cellula: F_(1,10) = 26.14, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; dStr: droga × tipu di cellula F_(1,10) = 8.19, p < 0.05, Bonferroni post test : p <0.001).

A manipulazione optogenetica in vivo di e regioni cerebrali afferenti NAc provoca mudelli distinti di induzione ΔFosB in regioni striatali è sottotipi MSN

Dapoi chì l'inputs afferenti dopaminergici è glutamatergici à NAc ponu facilità a ricerca di ricumpensa è alteranu cumportamenti simili à a depressione (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), avemu esaminatu l'induzione di ΔFosB in i sottotipi MSN striatali dopu a manipulazione di l'attività di parechje regioni di u cervellu afferenti chjave. Avemu espressu viralmente ChR2 in ognuna di parechje regioni è l'avete attivatu cù a luce blu (473 nm) cum'è descrittu prima (Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Perchè un studiu recente hà dimustratu chì l'estimulazione fasica cù luce blu, dopu l'espressione non-cellula selettiva di ChR2 in VTA, hà risultatu in u stessu fenotipu cumportamentale cum'è l'estimulazione fasica selettiva ChR2 di i neuroni dopamine VTA.Chaudhury et al., 2013), avemu espressu ChR2 utilizendu AAV-hsyn-ChR2-EYFP in VTA di D2-GFP surci; i topi di cuntrollu sò stati injectati cù AAV-hsyn-EYFP. E sezioni di VTA sò state coimmunostained cù tirosina idrossilasi è GFP per visualizà l'espressione ChR2-EYFP (Fig. 7C). D2-GFP i topi chì esprimenu ChR2-EFYP o EYFP solu in VTA anu ricevutu 5 d di 10 min di stimulazione fasica di luce blu di u VTA cum'è descritta prima (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Fig. 7A), è i cervelli sò stati cullati 24 h dopu l'ultima stimulazione. Ùn ci era micca desensibilizazione di l'abilità di ChR2 per attivà i neuroni dopamine VTA dopu à 5 d di stimulazione (Fig. 7B). Avemu trovu chì l'estimulazione fasica ripetuta di i neuroni VTA chì esprimenu ChR2-EYFP aumenta ΔFosB in i dui sottotipi MSN in core NAc, ma solu in D1-MSN in NAc shell (Fig. 7C; ANOVA bidirezionale, core NAc: stimuli optogenetici F_(1,16) = 51.97, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.001; (i dui sottotipi MSN) NAc shell: stimuli optogenetici × tipu di cellula: F_(1,16) = 13.82, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01). Ùn avemu osservatu nisuna induzione di ΔFosB in dStr dopu a stimolazione fasica di luce blu à ChR2-EYFP chì esprime VTA cumparatu cù i cuntrolli EYFP. Questi risultati anu da esse interpretati cun prudenza, postu chì ùn avemu micca miratu selettivamente i neuroni dopaminergici VTA per l'estimulazione ottica, è studii recenti anu dimustratu neuroni di proiezione non dopaminergici in VTA è ancu una considerevole eterogeneità di u VTA, chì pò purtà à risposti comportamentali divergenti secondu u focu. paràmetri è subpopulazioni di neuroni affettati (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012; Stamatakis è Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

  

Figura 7.

L'attivazione optogenetica di e regioni cerebrali chì innervate u NAc provoca mudelli distinti di induzione ΔFosB in sottotipi MSN è regioni striatali. A, Paradigma di stimulazione optogenetica per tutte e cundizioni. Cervelli sò stati colti 24 h dopu à 5 d di optogenetica ...

Dopu avemu usatu vettori AAV-CaMKII-ChR2-mCherry è AAV-CaMKII-mCherry per sprime ChR2-mCherry, o mCherry solu cum'è cuntrollu, in mPFC, amigdala, o vHippo di D2-GFP toghjii (Fig. 7D-F). L'espressione ChR2 è mCherry mediata da u virus CaMKII-ChR2 hè stata precedentemente dimustrata per colocalize cù l'espressione CaMKII, chì marca principalmente i neuroni glutamatergici.Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Avemu attivatu e cellule chì esprimenu ChR2 in queste regioni cù luce blu 20 Hz per 10 min à ghjornu per 5 d, è i cervelli sò stati cullati 24 h dopu l'ultima stimulazione (Fig. 7A). Stu mudellu di stimulazione hà suscitatu ∼ 27-33 Hz di sparu, principalmente per via di spiking doublet osservatu. Nisuna desensibilizazione apparente di ChR2 hè stata cun 5 d di stimulazione; in ogni modu, avemu osservatu un ligeru aumentu di u focu da 1 à 5 d (32-33 Hz) di stimulazione. Avemu trovu chì l'attivazione optogenetica di i neuroni mPFC hà risultatu in l'induzione di ΔFosB in D1-MSN in u core NAc, mentre chì l'induzione di ΔFosB hè accaduta in i dui sottotipi MSN in NAc shell (Fig. 7D; ANOVA bidirezionale, core NAc: stimuli optogenetici × tipu di cellula F_(1,14) = 10.31, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: stimuli optogenetici F_(1,14) = 57.17, p < 0.001, Bonferroni post test : p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN)). Nisun cambiamentu in i livelli di ΔFosB hè statu osservatu in dStr dopu l'attivazione di mPFC. In cuntrastu, l'attivazione optogenetica di i neuroni di l'amigdala induceva ΔFosB in i dui sottotipi MSN in core NAc, è selettivamente in D1-MSNs in NAc shell, senza cambiamenti in dStr.Fig. 7E; ANOVA bidirezionale, core NAc: stimuli optogenetici F_(1,10) = 78.92, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.001 (D2-MSN), p < 0.0001 (D1-MSN); NAc shell: stimuli optogenetici × tipu di cellula: F_(1,10) = 30.31, p < 0.0001, Bonferroni post test : p < 0.0001). Infine, l'attivazione optogenetica di i neuroni vHippo hà causatu un'induzione significativa di ΔFosB solu in D1-MSN sia in u core NAc sia in a cunchiglia NAc, senza di novu nisun cambiamentu osservatu in dStr.Fig. 7F; ANOVA bidirezionale, core NAc: stimuli optogenetici × tipu di cellula F_(1,10) = 18.30, p < 0.05, Bonferroni post test : p < 0.01; NAc shell: stimuli optogenetici × tipu di cellula: F_(1,10) = 22.69, p < 0.05, Bonferroni post test : p <0.01).

I autori di dichjaranu micca interessi finanziari oghjinchi.

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