Fattore di Resilienza Bassu in Depressione, Prutege i Topi Da Stress
Targeting Gene Regulator in Brain Reward Circuit Eyed as Treatment
I scientisti anu scupertu un mecanismu chì aiuta à spiegà a resistenza à u stress, a vulnerabilità à a depressione è cumu funziona l'antidipressanti. I novi scuperte, in u circuitu di ricumpensa di i cervelli di u mouse è di l'omu, anu stimulatu una rete di dragnet d'alta tecnulugia per i composti chì aumentanu l'azzione di un regulatore geneticu chjave, chjamatu deltaFosB.
Un interruttore di putenza principale moleculare - chjamatu fattore di trascrizione - in i neuroni, deltaFosB accende è spegne parechji geni, attivando a produzzione di proteine chì facenu l'attività di una cellula.
"Avemu trovu chì l'attivazione di deltaFosB in u centru di u circuitu di ricumpensa hè necessariu è abbastanza per a resilienza; prutege i topi da u sviluppu di un sindromu di depressione in seguitu à u stress suciale cronicu ", spiegò Eric Nestler, MD, di a Scola di Medicina di Mount Sinai, chì hà guidatu a squadra di ricerca, chì hè stata finanziata da l'Istitutu Naziunale di Salute Mentale di l'Istitutu Naziunale di Salute. (NIMH).
"L'antidipressanti ponu inverte stu sindromu di ritirata suciale aumentendu deltaFosB. Inoltre, deltaFosB hè apprufittatu in u cervellu di e persone chì soffrenu di depressione. Cusì, l'induzione di sta proteina hè un adattamentu pusitivu chì ci aiuta à affruntà u stress, cusì speramu di truvà modi per tweak farmacologicamente ", aghjunse Nestler, chì dirige ancu u prughjettu di screening cumpostu in corso.
Nestler è i culleghi riportanu i risultati chì ispiravanu a caccia in linea u 16 di maghju di u 2010 in a rivista Nature Neuroscience.
"Questa ricerca di picculi moleculi (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) chì aumentanu l'azzioni di deltaFosB prumesse per u sviluppu di una nova classa di trattamenti chì aumentanu a resistenza per a depressione (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml)," hà dettu u direttore di NIMH Thomas R. Insel. "U prughjettu, finanziatu sottu à l'Attu Americanu di Recuperazione è Reinvestimentu di u 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), hè un esempiu stupente di cumu i prughjetti di esperimenti di roditori ponu esse seguiti rapidamente è tradutti in applicazioni cliniche potenziali ".
DeltaFosB hè più attivu in u centru di ricumpensa, chjamatu nucleus accumbens (vede diagramma sottu), cà in qualsiasi altra parte di u cervellu. L'usu cronicu di droghe di abusu - o ancu ricumpensa naturali (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) cum'è l'eccessu di cibo, sessu o eserciziu - pò induce gradualmente livelli crescente di stu fattore di trascrizione in u centru di ricumpensa. Nestler è i culleghi anu dimustratu chì questu aumentu di deltaFosB pò eventualmente purtà à cambiamenti duraturi in e cellule chì aumentanu e risposti gratificante à tali stimuli, pirate u circuitu di ricumpensa di un individuu - dipendenza.
U novu studiu nantu à i topi è u cervellu post-mortem umanu cunfirma chì u listessu circuitu di ricumpensa hè currutti in u listessu modu (ancu à un gradu menu cà cù droghe di abusu) in a depressione per l'effetti di u stress in deltaFosB.
I pazienti depressi spessu mancanu di motivazione è a capacità di sperimentà ricumpensa o piacè - è a depressione è l'addiction spessu vanu inseme. Infatti, i topi suscettibili à u sindromu di depressione mostranu risposti rinfurzati à e droghe di abusu, i circadori anu truvatu.
Ma a similitudine finisci quì. Perchè, mentri un aumentu in deltaFosB prumove l'addiction, i circadori anu determinatu chì prutege ancu da u stress chì induce a depressione. Risulta chì u stress attiva u fattore di trascrizione in una diversa mistura di tipi di cellule di nucleus accumbens - chì travaglianu attraversu diversi tipi di receptori - da fà droghe è ricumpensa naturali, probabilmente cuntandu l'effetti opposti.
I circadori anu esploratu u funziunamentu di deltaFosB in un mudellu di mouse di depressione (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Quantu i pazienti depressi si ritiranu in modu caratteristicu da u cuntattu suciale, i topi esposti à l'aggressione da un surcu dominante sfarente ogni ghjornu per 10 ghjorni sò spessu sconfitti suciali; evitanu vigorosamente altri topi, ancu settimane dopu.
Trà i risultati chjave in u centru di ricumpensa di u cervellu:
- A quantità di deltaFosB indotta da u stress hà determinatu a suscettibilità o a resilienza à sviluppà i cumpurtamenti di depressione. Hè cuntrastatu a forte tendenza à amparà una associazione, o generalizà, l'esperienza aversiva à tutti i topi.
- L'induzione di deltaFosB era necessaria per l'antidipressant fluoxetine (Prozac) per annunzià u sindromu di depressione indotta da stress.
- L'isolamentu prolungatu da stimuli ambientali hà riduciutu i livelli di deltaFosB, aumentendu a vulnerabilità à i cumpurtamenti di depressione.
- Trà numerosi geni di destinazione regulati da deltaFosB, un genu chì face una proteina chjamata u receptor AMPA hè criticu per a resilienza - o prutezzione di i topi da u sindromu di depressione. U receptor AMPA hè una proteina nantu à i neuroni chì aumenta l'attività di a cellula quandu si lega à u glutamate di messageria chimica.
- L'attività aumentata di i neuroni attivata da una sensibilità elevata di i receptori AMPA à u glutamate hà aumentatu a suscettibilità à u cumpurtamentu di depressione indotta da u stress.
- L'induzione di deltaFosB hà calmatu i neuroni è pruteghja contra a depressione suppressendu a sensibilità di i receptori AMPA à u glutamate.
- U tessulu cerebrale post-mortem di i pazienti depressi cuntene solu circa a mità di deltaFosB quant'è quellu di i cuntrolli, chì suggerenu chì una cattiva risposta à u trattamentu antidepressivu pò esse tracciabile, in parte, à l'induzione debule di u fattore di trascrizione.
A deltaFosB ridutta in u centru di ricumpensa probabilmente aiuta à cuntà a motivazione deteriorata è u cumpurtamentu di ricumpensa vistu in a depressione, hà dettu Nestler. Impulsà si pare chì permette à un individuu di perseguite un cumpurtamentu direttu à u scopu malgradu u stress.
U screening high-tech (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) per molécule chì aumentanu DeltaFosB, sustinutu da a cuncessione di l'Attu di Recuperazione, puderia guidà à u sviluppu di medicazione chì aiuterà a ghjente à affruntà u stress crònicu. E molécule puderanu ancu esse aduprate cum'è tracciatori rivelatori in l'imaghjini di u cervellu per tracciate u prugressu di trattamentu di i pazienti depressi riflettendu cambiamenti in deltaFosB, hà dettu Nestler.
A missione di u NIMH hè di trasfurmà a cunniscenza è u trattamentu di e malatie mentali attraversu a ricerca basica è clinica, aprendu a strada per a prevenzione, a ricuperazione è a cura. Per più infurmazione, visitate Www.nimh.nih.gov.
Circa l'Istituti Naziunali di Salute (NIH): NIH, l'agenza di ricerca medica di a nazione, include 27 Istituti è Centri è hè un cumpunente di u Dipartimentu di Salute è Servizi Umani di i Stati Uniti. NIH hè l'agenzia federale primaria chì conduce è sustene a ricerca medica basica, clinica è traslazionale, è investiga e cause, trattamenti è cure per e malatie cumuni è rare. Per più infurmazione nantu à NIH è i so prugrammi, visitate http://www.nih.gov.
NIH ... Trasformendu a Scuperta in Salute ®
L'attività descritte in questa liberazione sò finanziate attraversu l'Attu Americana di Recuperazione è Reinvestimentu (ARRA). Per seguità u prugressu di l'attività HHS finanziate attraversu l'ARRA, visitate www.hhs.gov/recovery. Per seguità tutti i fondi federali furniti attraversu l'ARRA, visitate www.recovery.gov.
didáctica:
DeltaFosB in i circuiti di ricumpensa cerebrale media a resilienza à u stress è e risposte antidepressive. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 16 di maghju.
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