I risultati: Questu hè per u publicu generale, ma pò esse un pocu tècnicu. In ogni casu, hè unu di i meglius cum'è l'ultimi articuli scritti nantu à l'addiction.
Per Eric J. Nestler è Robert C. Malenka
Ferraghju 09, 2004
L'abusive di prublemi pruduce muderni cambiamenti in a circuite prusione di u core. I cunniscenu i dati di i cellulare è di i molecularità di sti adattazioni puderia cumportanu novi trattamenti per i compulibiu compulsibule sottuvi di l'addiction.
Linee bianche nantu à un specchiu. Un agulla è una cucchiaia. Per parechji utilizatori, a vista di una droga o di u so paraphernalia assuciatu pò suscità tremori di piacè anticipativu. Dopu, cù a riparazione, vene a vera corsa: u calore, a chiarezza, a visione, u sollievu, a sensazione di esse à u centru di l'universu. Per un brevi periodu, tuttu si sente bè. Ma qualcosa accade dopu esposizione ripetuta à droghe d'abusu - sia eroina sia cocaina, whisky o velocità.
A quantità chì una volta prodotta euforia ùn funziona micca bè, è l'utenti anu bisognu di un colpu o di un sbuffu solu per sentesi nurmale; senza ella, diventanu depressi è, spessu, malati fisicamente. Dopu cumincianu à aduprà a droga compulsivamente. A stu puntu, sò dipendenti, perdenu u cuntrollu nantu à u so usu è soffrenu brami putenti ancu dopu chì l'emozione sia andata è chì a so abitudine cummencia à dannà a so salute, e finanze è e relazioni persunali.
I neurobiologi anu saputu chì l'euforia indotta da droghe di abusu nasce perchè tutte queste sostanze chimiche aumentanu in ultima istanza l'attività di u sistema di ricompensa di u cervellu: un circuitu cumplessu di cellule nervose, o neuroni, chì hà evolutu per fassi sentere à u nivellu dopu avè manghjatu o sessu-cose avemu bisognu di fà per sopravvivere è passà longu i nostri geni. Almenu inizialmente, sbulicà stu sistema ci face sente bè è ci incuragisce à ripete qualunque attività ci hà purtatu tale piacè.
Ma una nova ricerca indica chì l'usu crònicu di droghe induce cambiamenti in a struttura è a funzione di i neuroni di u sistema chì duranu settimane, mesi o anni dopu l'ultima riparazione. Queste adattazioni, perversamente, attenuanu l'effetti piacevuli di una sostanza abusata cronicamente ma aumentanu ancu e voglie chì intrappulanu u tossicodipendente in una spirale distruttiva di usu crescente è aumentu di ripercussioni in u travagliu è in casa. Una migliore comprensione di queste alterazioni neurali deve aiutà à furnisce interventi migliori per a dipendenza, in modo chì e persone chì sò state prede di droghe chì formanu abitudini possanu recuperà u so cervellu è a so vita.
Droggi à Die For
A rializzazione chì diversi droguesi di abusu in ultimamente purtanu à l'addiction through a common pathway emerge largamente da studii d'animali di laboratori chì accumincianu da quattro 40 anni fà. In vista l'oppurtunità, rossi, i sappressu è i primati nonhumani s'autonomichi amministrari l'identità di i sustanzi chì l'abusi di l'omu. In issi esperimenti, i animali sò cunnessi cù una linea intravenusa. Sò cusì impegni à pressu una palanca per ricevenu una infuzione di droga à traversu l'IV, una altra palanca per ottene una solu suluzione relativamente insinterestante, è una terza palanca per dumandà una pelletteria di l'alimenta. Doppu quarchi ghjorni, l'animali sò adduluratu: l'arganizazione è l'caccia, l'eroine, l'anfetamine e assai altri droghei di cunsumu cumunitariu.
Ciò chì hè più, eventualmente mostranu cumpurtamenti assortiti di dipendenza. L'animali individuali pigliaranu droghe à u detrimentu di l'attività nurmale cum'è manghjà è dorme - alcuni ancu à u puntu chì morenu di stanchezza o di malnutrizione. Per e sostanze più dipendenti, cum'è a cocaina, l'animali passanu a maiò parte di e so ore di veglia à travaglià per ottene di più, ancu s'ellu significa pressà una leva centinaie di volte per un solu colpu. È cum'è l'addicti umani sperimentanu brami intensi quandu si trovanu parafernalia di droghe o posti induve anu marcatu, ancu l'animali, preferiscenu un ambiente chì associanu cù a droga - una zona in a gabbia in chì a pressa di leva furnisce sempre una compensazione chimica .
Quandu a sustanza hè livata, l'animali cessanu prestu di travaglià per a satisfaczione chimica. Ma u piacè ùn hè micca scurdatu. Un topu chì hè firmatu pulitu - ancu per mesi - tornerà subitu à u so cumpurtamentu di pressu à a barra quandu serà datu solu un gustu di cocaina o postu in una gabbia chì associeghja cù una droga alta. È certi stress psicologichi, cum'è un scossa periodica, inaspettata di u pede, manderanu topi chì scurranu torna à a droga. Sti stessi tippi di stimuli - esposizione à basse dosi di droga, segni associati à droghe o stress - scatenanu brama è ricaduta in tossicodipendenti umani.
Usendu questu set-up di auto-amministrazione è tecniche cunnesse, i ricercatori anu mappatu e regioni di u cervellu chì mediate comportamenti di dipendenza è anu scupertu u rolu centrale di u circuitu di ricompensa di u cervellu. A droga cumanda stu circuitu, stimulendu a so attività cù una forza è persistenza più grande di qualsiasi ricumpensa naturale.
Un cumpunente chjave di i circuiti di ricumpensa hè u sistema dopamine mesolimbicu: un inseme di cellule nervose chì si sò uriginate in a zona tegmentale ventrale (VTA), vicinu à a basa di u cervellu, è mandanu proiezioni à e regioni di destinazione in fronte di u cervellu – a maiò parte sopratuttu à una struttura prufonda sottu à a corteccia frontale chjamata nucleu accumbens. Quelli neuroni VTA cumunicanu spedendu u messageru chimicu (neurotrasmettitore) dopamina da i terminali, o cunsiglii, di e so lunghe proiezioni à i recettori di i neuroni nuclei accumbens. A via dopamina da u VTA à u nucleu accumbens hè critica per a dipendenza: l'animali cù lesioni in queste regioni cerebrali ùn mostranu più interessu in sostanze di abusu.
Rheostat of Reward
I percorsi di ricumpensa sò evolutivamente antichi. Ancu u vermu simplice, Caenorhabditis elegans, chì stà in terra pussede una versione rudimentaria. In questi vermi, l'inattivazione di quattru à ottu neuroni chjave chì cuntenenu dopamina face chì un animale abbatte subitu un munzolu di batteri, u so pastu preferitu. In i mammiferi, u circuitu di ricumpensa hè più cumplessu, è hè integratu cù parechje altre regioni cerebrali chì servenu per culurisce una sperienza cù emozioni è dirige a risposta di l'individuu à stimuli gratificanti, cumprese l'alimentu, u sessu è l'interazione sociale. L'amigdala, per esempiu, aiuta à valutà se una sperienza hè piacevule o aversiva –è s'ella deve esse ripetuta o evitata- è aiuta à forge cunnessioni trà un'esperienza è altre indicazioni; l'ippocampu participeghja à arregistrà i ricordi di una sperienza, cumprese induve è quandu è cun quale hè accaduta; è e regioni frontali di a corteccia cerebrale coordinanu è trattanu tutte queste informazioni è determinanu u comportamentu finale di l'individuu. Intantu, a via VTA-accumbens agisce cum'è reostatu di ricumpensa: "dice" à l'altri centri cerebrali quantu hè gratificante un'attività. Più una attività hè gratificante hè cunsiderata, u più prubabile chì l'organisimu sia di ricurdalla bè è di ripetela.
Ancu se a maiò parte di a cunniscenza di i circuiti di ricumpensa di u cervellu hè stata derivata da animali, studii di imaging di u cervellu realizati in l'ultimi anni 10 anu rivelatu chì i percorsi equivalenti controllanu i benefici naturali è di droghe in l'omu. Usendu scansioni di risonanza magnetica funzionale (fMRI) o tomografia à emissione di positroni (PET) (tecniche chì misuranu i cambiamenti in u flussu di sangue assuciatu à l'attività neuronale), i ricercatori anu vistu u nucleu accumbens in tossicodipendenti accendesi quandu li si offre un sbuffu. Quandu i stessi tossicodipendenti sò mostrati un video di qualcunu chì utilizza cocaina o una fotografia di linee bianche nantu à un specchiu, l'accumbens risponde in modu simile, cù l'amigdala è alcune zone di a corteccia. E e stesse regioni reagiscenu in i ghjocatori compulsivi chì sò mostrati immagini di slot machines, suggerendu chì a via VTA-accumbens hà un rolu criticu simile ancu in dipendenze non droghe.
Dopamina, Sò
Cumu hè pussibule chì diverse sostanze dipendenti - chì ùn anu micca caratteristiche strutturali cumuni è esercitanu una varietà di effetti nantu à u corpu - tutti suscitanu risposte simili in i circuiti di ricumpensa di u cervellu? Cumu a cocaina, un stimulante chì face corre u core, è l'eroina, un calmante per alleviare u dolore, ponu esse cusì opposti in certi modi è ancu uguali per indirizzà u sistema di ricumpensa? A risposta hè chì tutte e droghe di abusu, in più di qualsiasi altri effetti, facenu chì u nucleu accumbens ricevi una piena di dopamina è à volte ancu segnali imitanti di dopamina.
Quandu una cellula nervosa in u VTA hè eccitata, manda un missaghju elettricu chì corre nantu à u so assone - a "autostrada" chì porta u signale chì si stende in u nucleu accumbens. U signale face chì a dopamina sia liberata da a punta di l'axone in u picculu spaziu - a fessura sinaptica - chì separa u terminal axon da un neurone in u nucleu accumbens. Da quì, a dopamina si aggrappa à u so receptore nantu à u neurone accumbens è trasmette u so signale in a cellula. Per dopu chjude u signale, u neurone VTA elimina a dopamina da a fessura sinaptica è u ricumpassa per esse adupratu di novu cumu necessariu.
Cocaine è altri stimulanti disabilitanu temporalemente a trasportera di u traspurtadore chì torna u neurotransmisor à i terminals di a neurona VTA, facendu per esempiu da l'exceppia dopamina per l'attu di u nucleus accumbens.
Eroina è altri oppiacei, invece, si liganu à i neuroni in u VTA chì normalmente chjudenu i neuroni VTA chì producenu dopamina. I oppiacei liberanu sta pinza cellulare, liberendu cusì e cellule secretive di dopamina per versà dopamina in più in u nucleu accumbens. L'oppiace pò ancu generà un forte messagiu di "ricumpensa" agendu direttamente nantu à u nucleu accumbens.
I medicini fà più di furnisce u saccu di dopamine chì induce l'euforia è mediate a reward iniziale è rinforzu. À u tempu è cù esse repetitu, iniciate l'adattamenti graduali in u circudu di cumpitenziu chì dani l'addivatori.
Una Addiction Nata
I primi stadi di a dipendenza sò caratterizati da tolleranza è dipendenza. Dopu una binge di droghe, un tossicodipendente hà bisognu di più di a sostanza per uttene u listessu effetti nantu à l'umore o a concentrazione ecc. Questa tolleranza suscita tandu una escalazione di l'usu di a droga chì genera dipendenza - un bisognu chì si manifesta cum'è reazzioni emotive dolorose è, à le volte, fisiche se l'accessu à una droga hè tagliatu. Sia a tolleranza sia a dipendenza si verificanu perchè l'usu frequente di droghe pò, ironicamente, soppressà parti di u circuitu di ricumpensa di u cervellu.
À u cori di sta supressione cruel ghjanda una molécula cunnisciuta cum'è CREB (cAMP a l'elementu di rispunnimentu d'unificazione). CREB hè un fattore di transcrizione, una prutetta chì regule l'espressione, o l'attività, di i geni è cusì u cumportamentu generale di e cèl·lula nervosa. Quandu i drogas di abusu sò amministrati, i concentrazioni di dopamine in u nucleu accumbens s'arrivela, induce cumbres responsive à dopamine per incrementà a produtione di una petite molécula di signalling, AMP cíclicu (cAMP), chì à volta attivate CREB. Dopu chì CREB hè accumpulatu, unisce à un ghjocu speċifiku di geni, attivendu a pruduzione di e prutezione quali genes codice.
L'utilizazione di droga crònica pruvucarà l'attivazione sustinibule di CREB, chì pruteghja l'espressioni di i so genitori di u ghjocu, unipochi di quale u codice per a prutea chì dapene u circuleghju di recompensa. Per esempiu, CREB controla a produzzione di dinastia, una molécula naturali cù effetti d'opium.
A dinorfina hè sintetizata da un sottogruppu di neuroni in u nucleu accumbens chì facenu u cicculu è inibiscenu i neuroni in u VTA. L'induzione di dinorfina da CREB soffoca dunque i circuiti di ricompensa di u cervellu, inducendu una tolleranza rendendu a stessa vechja dose di droga menu gratificante. L'aumentu di a dinorfina cuntribuisce ancu à a dipendenza, chì a so inibizione di u percorsu di ricumpensa lascia l'individuu, in assenza di a droga, depressu è incapace di piacè in attività prima divertenti.
Ma CREB hè solu un pezzu di a storia. Stu fattore di trascrizzione hè disattivatu in pochi ghjorni dopu à l'usu di a droga. Cusì u CREB ùn pò micca spiegà a presa di più durata chì e sostanze abusate anu nantu à u cervellu - per l'alterazioni cerebrali chì causanu l'addicti à vultà in una sostanza ancu dopu anni o decennii di astinenza. Tale ricaduta hè guidata in larga misura da a sensibilizazione, un fenomenu chì aumenta l'effetti di una droga.
Ancu s'ellu pò esse ghjudiziariu, a stessa droga pò esse cusì tolernità è sensibilizazione.
Pocu tempu dopu un successu, l'attività di CREB hè alta è e regule di toleranza: per parechji ghjorni, l'utilizatore necessitarà quantità creciente di droga per aghju u circu curale. Ma se l'addicteri abbandunate, l'attività di CREB diminuite. À quellu punto, a vuluntà di a tolerenza è a sensibilizazione cuntene, sguardu di u cattivu intesu chì sottu à u compuliu di compulsione d'aspirazione di droga. Un mero gustu o un ricordu pò sculaccià l'addictu. Questu sforzu senza timore persiste puru dopu longa pezzi di abstenzione. Per capiscinu l'arrabbiarii di a sensibilizazione, avemu avutu per circate di cambiamenti molekulari chì duranu più di pocu di ghjorni. Un culpritu di candidatu hè un altru fattore di transcrizione: delta FosB.
Strada di a Raccordia
U Delta FosB hè di funzione assai differente in l'addiction di CREB. Studi di i sappeddi è i rossi indicanu chì, in risposta à l'abusu di drogi crunico, a concentrazione di u FosB si sviluppau gradualmentu è gradualmenti in u nucleus accumbens è di e altre crescenu. Inoltre, perchè a prutezione hè straordinaria stabile, ferma activu in e cungres nervi à settimane à quattru misi di l'amministrazione di droga, una persistenza chì permettenu di mantene cambiamenti in l'espressione generale duoppu a longa chì a droga anu cessatu.
Studi di topi mutanti chì producenu quantità eccessive di delta FosB in u nucleu accumbens mostranu chì l'induzione prolungata di sta molecula face chì l'animali diventanu ipersensibili à e droghe. Questi topi eranu assai propensi à recidive dopu chì e droghe sò state ritirate è più tardi messe à dispusizione - una scuperta chì implica chì e concentrazioni di delta FosB puderanu cuntribuisce à aumenti à longu andà di sensibilità in i percorsi di ricumpensa di l'umani. Curiosamente, u delta FosB hè ancu pruduttu in u nucleu accumbens in i topi in risposta à ricumpense non-medicinali, cume a rotazione eccessiva è u cunsumu di zuccheru. Dunque, puderia avè un rolu più generale in u sviluppu di cumpurtamentu compulsivu versu una vasta gamma di stimuli gratificanti.
Pruvenzii recenti insinuanu un mecanismu per cumu a sensibilizazione puderia persiste ancu dopu chì e concentrazioni di delta FosB tornanu à a normalità. L'esposizione cronica à a cocaina è à altre droghe d'abusu hè cunnisciuta per induce i rami chì ricevenu u segnale di i neuroni nuclei accumbens per germogliare germogli addiziunali, chjamati spine dendritiche, chì rafforzanu e cunnessioni di e cellule à altri neuroni. In i roditori, sta germinazione pò continuà per alcuni mesi dopu a cessazione di a presa di droghe. Questa scuperta suggerisce chì delta FosB pò esse responsabile di e spine aghjunte.
L'estrapolazzjoni assai spiculturale da queste risultati risultati a pussibilità chì i ligami supplementi generati da l'attività delta FosB amplify signalling trà e celluli cullocate durante anni è chì una signalla cusì rinfurzata pò causà à u mo brain per overreact à liggi di droga. I cambiamenti di dendriticità puderanu, à a fine, l'adattazione chjave chì cuntene a intransigenza di l'addiccioni.
Learning Addiction
Finu à avà ci avemu focalizatu nantu à i cambiamenti indotti da droghe chì si riferenu à dopamina in u sistema di ricumpensa di u cervellu. Ramintemu, però, chì altre regioni di u cervellu - vale à dì, l'amigdala, l'ippocampu è a corteccia frontale - sò implicati in a dipendenza è comunicanu avanti è indietru cù u VTA è u nucleu accumbens. Tutte quelle regioni parlanu à a via di ricumpensa liberendu u neurotrasmettitore glutamatu. Quandu e droghe di abusu aumentanu a liberazione di dopamina da u VTA in u nucleu accumbens, alteranu ancu a reattività di u VTA è di u nucleu accumbens à u glutammatu per ghjorni.
L'esperimenti d'animali indicanu chì i cambiamenti in a sensibilità à i glutamate in a percorsu percorsu attighjà l'allungamentu di dopamine da a VTA è a capacità di rispunsabilità per a dopamine in u nucleus accumbens, cusì promossi a CREB è l'attività delta FosB è l'effetti infelicità di sti moleculi.
Inoltre, pare chì a sensibilità di glutaminate altru isciuta i percorsi meditali chì liganu li ricordi di l'esperimenti di piglià di droga, cù una grandi ricumpensa, affaienti cusì u scopu di circà l'droga.
U meccanismu cù u quale e droghe alteranu a sensibilità à u glutammatu in i neuroni di a via di a ricumpensa ùn hè ancu cunnisciutu cun certezza, ma una ipotesi di travagliu pò esse formulata basata nantu à cume u glutammatu affetta i neuroni in l'ippocampu. Ci sò certi tipi di stimuli à breve termine chì ponu arricchisce a risposta di una cellula à u glutammatu per parechje ore. U fenomenu, soprannominatu potenziamentu à longu andà, aiuta à furmà i ricordi è pare esse mediata da a trasmissione di certe proteine di u recettore chì liganu u glutammatu da i magazini intracellulari, induve ùn sò micca funzionali, à a membrana di e cellule nervose, induve ponu risponde à u glutammatu liberatu in una sinapsi. Droghe di abusu influenzanu a navetta di i recettori di glutammatu in a via di ricumpensa. Alcuni risultati suggerenu chì ponu ancu influenzà a sintesi di certi recettori di glutammatu.
Cunziunatu, tutti i mudimenti induve a droga induve u circuleghju di recompensa chì avemu discututu in finisimu favurèghjanu a tolleranza, a dependenza, u craving, u riaccadente è i cumpurtamenti complicati chì accumpenu l'addiction.
Parechji dettagli restanu misteriosi, ma pudemu dì alcune cose cun assicuranza. Durante l'usu prolungatu di droghe, è pocu dopu l'usu cessa, predominanu i cambiamenti in a concentrazione di AMP ciclica è l'attività di CREB in neuroni in a via di ricumpensa. Queste alterazioni causanu tolleranza è dipendenza, riducendu a sensibilità à a droga è rendendu u tossicodipendente depressu è mancante di motivazione. Cù astensione più prolungata, predominanu i cambiamenti in l'attività FosB delta è a segnalazione di glutammatu. Queste azzioni parenu esse quelle chì attiranu torna un tossicodipendente per più - aumentendu a sensibilità à l'effetti di a droga s'ella hè aduprata di novu dopu un lapse è suscitendu risposte putenti à i ricordi di i massimi passati è à i segni chì portanu in mente quelli ricordi.
E rivisioni in CREB, FosB delta è i signali glutamate sò chjappi à l'addiction, ma ùn certe micca a storia. Quandu a ricerca di prugressa, i neurocientífici scherzarà da sicuru altre attulezione molucculare è cellulare impurtante in u circudu di recompensa è in i spazii di u cernimentu relatatu chì vanu à illuminà a veru natura di l'addiction.
Un Cura Comu?
Al di là di migliurà a comprensione di e basi biologiche di a dipendenza da droghe, a scuperta di queste alterazioni moleculari furnisce novi obiettivi per u trattamentu biochimicu di stu disordine. È a necessità di terapie fresche hè enorme. In più di l'evidenti danni fisici è psiculogichi, a cundizione hè una causa principale di malatie mediche. L'alcoolichi sò propensi à cirrosi di u fegatu, i fumatori sò suscettibili à u cancheru di u pulmone, è i tossicodipendenti sparghjenu l'HIV quandu spartenu aghi. U pagamentu di a dipendenza per a salute è a produttività in i Stati Uniti hè statu stimatu à più di 300 miliardi di dollari à l'annu, ciò chì ne face unu di i prublemi più gravi di a sucietà. Se a definizione di dipendenza hè allargata per abbraccià altre forme di cumpurtamentu patologicu compulsivu, cume manghjà in eccessu è ghjochi, i costi sò assai più alti. Terapie chì puderianu correggere reazioni aberranti, dipendenti da stimuli gratificanti - sì cocaina o cheesecake o l'emozione di vince à u blackjack - fornisce un benefiziu enorme per a sucietà.
I trattamenti d'oghje ùn riescenu micca à curà a maggior parte di i tossicodipendenti. Alcuni medicamenti impediscenu à a droga di ghjunghje à u so target. Queste misure lascianu à l'utilizatori un "cervellu dipendente" è una brama intensa di droghe. Altre intervenzioni mediche imitanu l'effetti di una droga è cusì inumidiscenu a brama abbastanza longu per un tossicodipendente per calci l'abitudine. Quessi sustituti chimichi, tuttavia, ponu solu rimpiazzà una abitudine cù un'altra. E ancu se trattamenti riabilitativi non medicinali, cum'è i prugrammi populari in 12 passi, aiutanu parechje persone à affruntà e so dipendenze, i participanti anu ricadutu à un ritmu elevatu.
Armati cun una visione di a biologia di a dipendenza, i ricercatori ponu un ghjornu esse in gradu di cuncepisce medicinali chì contrastanu o compensanu l'effetti à longu andà di droghe di abusu nantu à e regioni di ricumpensa in u cervellu. I cumposti chì interagiscenu specificamente cù i recettori chì si leganu à u glutammatu o a dopamina in u nucleu accumbens, o chimichi chì impediscenu CREB o delta FosB di agisce nantu à i so geni di destinazione in quella zona, puderebbenu allentà a presa di una droga nantu à un tossicodipendente.
Inoltre, avemu bisognu di ricanuscià quelli individui chì sò più propensi di addiccioni. Ancu certu fatturi psicologichi, suciali è ambientali certemente sò impurtanti, studienti in famiglie sensitivi suggerenu chì in l'omu da u 50 per centu di u risicu per l'addiction di drogu hè geneticu. I genesi particulare ùn anu micca identifikati, ma si i particulari sucietivi puderanu esse ricunnisciuti prima, l'intervenzioni puderia esse direttamente à sta populazione vulnerable.
Perchè i fattori emotivi è sociali operanu in a dipendenza, ùn pudemu micca aspettà chì i farmaci trattanu pienamente u sindrome di a dipendenza. Ma pudemu sperà chì e terapie future smurzinu e intense forze biologiche - a dipendenza, e bramatiche - chì guidanu a dipendenza è renderanu cusì l'intervenzioni psicosociali più efficaci per aiutà à ricustruisce u corpu è a mente di un tossicodipendente.
ERIC J. NESTLER è ROBERT C. MALENKA analizza a basa molekulari di l'addiction di droga. Nestler, prufissore è catedra di u dipartimentu di psichiatria in l'Università di u Texas Southwestern Medical Center à Dallas, hè statu elettu à l'Istitutu di Medicina in 1998. Malenka, prufissore di psichiatria è scienze di cumportamentu in l'Stanford University School of Medicine, hà ingressu à a facultà dopu à serve di director di u Centro di Neurobiulugia di l'Addiccioni à l'Università di Californie, San Francisco. Cu Steven E. Hyman, ora in a Università di Harvard, Nestler è Malenka hà scrittu u testicu Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
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