I miccaniculus transcripcionales di l'addiction di droga (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dic; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 dic 20.

surghjente

Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA.

astrattu

A regolazione di l'espressione genica hè considerata un meccanismo plausibile di a tossicità, data a stabilità di anomalie di comportamentu chì definiscenu un statu di dipendente. Sò numerosi fattori di trascrizzione, proteine chì si liganu à regioni regolatorie di geni specifici è di conseguenza cuntrullani i livelli di a so espressione, sò stati implicati in u prucessu di dipendenza di l'ultimi 10 anni. Quì riprudemu l'evidenza crescente di u rolu svoltu da parechji fattori di transcrizzione impurtanti, tra cui una proteina di famiglia Fos (B FosB), proteina da cunnessione di l'elemento di risposta cAMP (CREB), è u fattore kappa B (NFκB), trà diversi altri, in tossicoltura . Cumu serà vistu, ogni fattore mostra una regolazione assai diversa da droghe di abusu in i circuiti di ricompensa di u cervellu, è à u so volta media aspetti distinti di u fenotipu di dipendenza. L'eserciti attuali sò diretti versu a capisce a gamma di geni obiettivi à traversu chì sti fattori di trascrezioni producenu i so effetti funzionali è i meccanismi molecolari sottostanti. Questu travagliu si promette di rivelà una visione novu di e basi molecolari di a dipendenza, chì contribuirà à e teste di diagnosi megliu è terapie per e disordini di dipendenza.

Segni: Fattori di trascrezzione, Nucleus accumbens, Area tegmentale ventrale, corteccia orbitofrontale, Ristrutturazione di cromatina, Epigenetica

A lingua

L'estudiu di i meccanismi trascrizionali di a dipendenza si basa annantu à l'ipotesi chì a regolazione di l'espressione genica hè un muvimentu impurtante da chì l'esposizione cronica à un medicamentu di abusu causa cambiamenti duraturi in u cervellu chì sò à u livellu di l'anormalità comportamentale chì definiscenu un statu di dipendenza.1,2) Un corollarii di sta ipotesi hè chì i cambiamenti indotti in u funziunamentu di parechji sistemi di neurotrasmisori, è in a morfologia di certi tippi di cellule neuronali in u cervellu, da l'administrazione cronica di farmaci, sò mediate in parte da cambiamenti nell'espressione genica.

Benintesa, micca tutte a plasticità neurale è comportamentale indotta da droghe hè mediata à u livellu di l'espressione genica, quant'è si cunnosce i contribuzioni cruciali di modifiche traslazionali è post-traduzionali è u trafficu di proteine in i fenomeni addizionati. D'altra parte, a regolazione di l'espressione genica hè un muvimentu centrale è pussibule esse particulari cruciale per e anomalie da a vita chì caratterizanu a dipendenza. In verità, a regolazione trascrizzionale fornisce un mudellu in cui sopra chì l'altri meccanismi funzionanu.

U travagliu in l'ultimi ~ 15 anni hà furnitu evidenze crescenti per un rolu di espressione genica in a dipendenza da droghe, cume parechji fattori di trascrizione - proteine chì si liganu à elementi di risposte specifiche in e regioni promotore di geni target è regulanu l'espressione di questi geni - sò stati implicati in azzione di droga. Sicondu stu schema, indicatu in Fig. 1, e droghe di abusu, per mezu di e so azzioni iniziali à a sinapsi, producenu cambiamenti in neuroni chì signali à u nucleo è regulanu l'attività di numerosi fattori di trascrezione è assai altri tipi di proteine regulatorie trascrizionali.3) A Queste cambiamenti nucleari si sviluppanu in modu graduale è progressivu cù esposizione ripetuta à i farmaci è sottu à u sussultamentu di cambiamenti stabili in l'espressione di geni target specifici chì, à u so, contribuiscenu à i cambiamenti durevuli di a funzione neurale chì mantene un statu di dipendenza.1,4)

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Azzioni trascrizionali di droghe di abusu. Benchè i farmaci di l'abusu agiscini inizialmente à i so boni proteici immediati in a sinapsi, i so effetti funziunali à longu andà sò mediati in parte da a regolazione di vie di segnalazione di valle chì si convertenu nantu à u nucleo cellulare. Quì, a regolazione di u medicamentu di i transfattori porta à una regulazione stabile di gini specifici di destinazione è à e anomalie di comportamentu duranti chì caratterizanu a dipendenza.

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ΔFosB

ΔFosB hè codificato da FosB u gene è cummunisce omologia cù altri fattori di trascrizzione di a famiglia Fos, chì includenu c-Fos, FosB, Fra1, è Fra2.5) Queste proteine di a famiglia Fos eterodimerizanu cù proteine di a famiglia Jun (c-Jun, JunB, o JunD) per formà fattori attivi di proteina-1 (AP1) attivatore proteina che si leganu a siti AP1 presenti in i promotori di certi geni per regularà a so trascrizione. Queste proteine di a famiglia Fos sò indotte rapidamente è transessuali in regioni specifiche di u cervellu dopu a amministrazione acuta di parechji droghe di abusu (Fig. 2).2) Queste risposte sò vistu di maghjine primu in u nucleo accumbens è u striatu dorsale, ma si vanu ancu in parechje altre zone di u cervellu.6) Tuttavia, queste proteine di a famiglia Fos sò assai instabili è tornanu à i livelli basali in pochi d'ore di l'amministrazione di u medicamentu.

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Proprietà temporali distinte di regolazione di droghe di osFosB vs. CREB. (A) osFosB. U graficu superiore mostra parechje onde di proteine di famiglia Fos (cumposte da c-Fos, FosB, ΔFosB [33 kD isoforma], Fra1, Fra2) indotte in nucleus accumbens da amministrazione acuta di una droga di abusu. Ancu indotte sò isoforme modificate biochimicamente di ΔFosB (35-37 kD); sò indotti à livelli bassi da l'amministrazione acuta di droghe, ma persistenu in u cervellu per lunghi periodi per via di a so stabilità. U graficu inferiore mostra chì cù l'amministrazione ripetuta (per esempiu, duie volte à ghjornu), ogni stimulu acutu induce un livellu bassu di l'isoforme stabile stableFosB. Questu hè indicatu da u gruppu inferiore di linee sovrapposte, chì indicanu BFosB indotta da ogni stimulu acutu. U risultatu hè un aumentu graduale di i livelli totali di ΔFosB cù stimuli ripetuti durante un cursu di trattamentu crònicu. Questu hè indicatu da a linea graduale crescente in u graficu. (B) CREB. L'attivazione di l'attività trascrizionale CRE, mediata per fosforilazione è attivazione di CREB è possibbilmente per l'induzione di certi ATF, si produce rapidamente è transitoriu in nucleus accumbens in risposta à l'amministrazione acuta di farmaci. Stu schema di attivazione "piccu è minimu" persiste per mezu di una esposizione cronica à a droga, cù i livelli di trascrizione CRE chì tornanu à a normalità in 1-2 ghjorni da a retirazzione di a droga.

Risposte assai diverse sò viste dopo l'administrazione cronica di droghe di abusu (Fig. 2). Isoforme biochimicamente modificate di ΔFosB (M_r 35-37 kD) si accumula nant'elle stesse regioni di u cerebru dopu a ripetuta esposizione à i farmaci, mentre tutti i membri di a famiglia Fos mostranu tolleranza (vale à dì induzione ridotta paragunata à l'esposizioni iniziali di droghe).7-9) L'accumulazione di FosB hè stata osservata per praticamente tutti i farmaci di l'abusu, ancu se diverse droghe differevanu leggermente in u gradu relativu d'induzione vistu in nucleo accumbens nucleo vs cupsu, striatu dorsale, è altre regioni di u cervellu.2,6) Almenu per alcune droghe di abusu, l'induzione di ΔFosB sembra selettiva per u sottogruppu chì cuntene dinorfine di neuroni spinosi mediani - quelli chì esprimenu principalmente i recettori di dopamina D1 - in e regioni striatali. L'isoforme 35-37 kD di ΔFosB dimerizanu principalmente cù JunD per formà un cumplessu AP-1 attivu è durabile in queste regioni cerebrali,7,10) Benchì ci hè qualchì evidenza da in vitro studii chì BFosB pò formà omodimeri.11) L'induzione di farmaci di BFosB in u nucleo accumbens sembra esse una risposta à e proprietà farmacologiche di u medicamentu per se è ùn hè micca riferita à l'ingestioni volitiva di droghe, da quì animali chì cagiunanu da a cocaina o chì ricevenu iniezioni di droghe cumulate mostranu una induzione equivalente à stu fattore di trascrezione in questa regione cerebrale.6) À u cuntrariu, l'induzione BFosB in certe altre regioni, per esempiu, a corticale orbitofrontale, richiede una amministrazione volitiva di droghe.12)

L'isoformi 35-37 kD ΔFosB s'accumulanu cun l'esposizione cronica di i farmaci, à causa di u so straordinariamente lunga vita.7-13) A causa di a so stabilità, a proteina FosB persiste in neuroni per almu parechje settimane dopu a fine di l'esposizione à u droga. Ora sapemu chì sta stabilità hè da due fattori: 1) l'assenza in ΔFosB di dui domini degron, chì sò presenti à u terminale C-di a FosB tutta a lunghezza è tutte l'altre proteine di a famiglia Fos è destinazione di queste proteine à a degradazione rapida. 2) a fosforilazione di FosB in a so N terminale da caseina kinase 2 è forse altre proteine kinasi.14-16) A stabilità di l'isoforme ΔFosB furnisce un novu meccanismu moleculare chì i cambiamenti indotti da droghe in l'espressione genica ponu persiste malgradu periodi relativamente lunghi di ritruvamentu di droghe. Avemu, dunque, prupostu chì ΔFosB funziona cum'è un "interruttore moleculare" sustinutu chì aiuta à inizià è dopu mantene un statu dipendente.1,2)

U rolu in a Dipendenza

L'inserimentu in u rolu di osFosB in a tossicità da droghe hè venutu in gran parte da u studiu di i topi bitransgenici in chì ΔFosB pò esse indu selettivu in u nucleo accumbens è u striattu dorsale di l'animali adulti.17) Hè impurtante chì sti topi sopravvivenu sopra Δ FosB selettivamente in i neuroni spinosi medii chì cuntenenu dynorphin, duve si crede chì i farmaci inducenu a proteina. I showFosB-sovraespressivi surcapu mostranu risposte locomotorie aumentate à a cocaina dopu l'administrazione acuta è cronica.17) Mostra ancu a sensibilità aumentata à l'effetti gratificanti di a cocaina è di a morfina in i test di condizionamentu di locu,17-19) è autoreadministranu doze inferiori di cocaina, è travaglianu di più per a cocaina, chè i cumpagni di zitelli chì ùn sopravvalutiscenu troppu.20) Inoltre, inFosB sovraespressione in nucleo accumbens esagera u sviluppu di a dipendenza fisica a oppiaceu è promuove a tolleranza analgesica à oppiacei.19) In cuntrastu, areFosB esprimenu i surci sò normali in parechji altri domini comportamentali, cum'è imparendu spaziale cum'è valutatu in u labirintu di l'acqua Morris.17) L'orientamentu specificu di a soppressione di FosB in u nucleo accumbens, usendu u trasferimentu di ginei mediata viralmente, hà datu informazioni equivalenti.19)

In cuntrastu, u targetiziu di l'espressione BFosB per i neuroni spinosi medii chì cuntenenu enkepahlin in u nucleo accumbens è u striatu dorsale (quelli chì esprimiscenu prevalentemente i recettori di dopamina D2) in diverse linee di topi bitransgenichi ùn mostranu a maiò parte di questi fenotipi comportamentali.19) In cuntrastu à a spressione eccessiva di ΔFosB, a spressione eccessiva di una proteina Jun mutante (ΔcJun o ΔJunD) - chì funziona cum'è antagonistu negativu dominante di a trascrizione mediata da AP1 - per l'usu di topi bitransgenici o trasferimentu di geni mediati da virali, produce l'effetti comportamentali opposti.18,19,21) Questi dati indicanu chì l'induzione di ΔFosB in neuroni spinosi mediani chì cuntenenu dinorfine di u nucleu accumbens aumenta a sensibilità di l'animali à a cocaina è à altre droghe di abusu, è ponu rappresentà un meccanismu per sensibilizazione relativamente prolungata à e droghe.

U rolu svoltu da l'induzione BFosB in altre regioni di u cervellu hè micca ben compresu. Studii recenti hanno dimostratu chì l'induzione di medFosB in corticala orbitofrontale media a tolleranza à alcuni di l'effetti cognitivi-perturbatori di l'esposizione acuta di cocaina, chì puderebbe servire per promuovere ulteriormente l'ingestione di droghe.12,22)

ΔFosB Gene Target

Siccomu osFosB hè un fattore di trascrizzione, presumibilmente produce questu fenotipu comportamentale interessante in nucleus accumbens migliorendu o reprimendu l'espressione di altri geni. Usendu i nostri topi induttibili, bitransgenici chì sovraesprimenu ΔFosB o u so negativu dominante ΔcJun, è analizendu l'espressione genica nantu à chips Affymetrix, avemu dimustratu chì - in u nucleu accumbens in vivo Funziona -ΔFosB primariamente cume un attivatore trascrizzionale, mentre serve di repressore per un più sottu subset di geni.18) Questu studiu hà dimostratu ancu u rolu dominante di FosB in mediazione di l'effetti genomici di cocaine: ΔFosB hè implicatu in vicinu à un quartu di tutti i geni influenzati da u nucleo accumbens da cocaina cronica.

L'approcciu di u genome-wide, cù studii di parechji geni candidati in parallele, anu stabilitu diversi geni di destinazione di BFosB chì contribuiscenu à u so fenottu comportamentale. Un giniu candidatu hè GluA2, una subunità di recettori di glutammatu AMPA, chì hè indotta in u nucleo accumbens da ΔFosB.17) Chì i canali AMPA contenenti GluA2 anu una conduttanza generale inferiore à i canali AMPA chì ùn cuntenenu micca sta subunità, a reggregazione in su di a cocaina-è ΔFosB-mediata di GluA2 in nucleo accumbens potrebbe tene, almeno in parte, per le risposte glutamatergiche diminuite queste neurone dopu esposizione cronica à i farmaci.23)

Un altru genu candidatu candidatu di BFosB in nucleo accumbens hè u peptide oppioide, dynorphin. Ricurdate chì ΔFosB sembra esse indotta da droghe di abusu specificamente in cellule dynorphin-produce in sta regione cerebrale. I farmaci di l'abusu hannu effetti cumplessi nantu à l'espressione di dinorfinie, cù incremento o diminuzioni vissuti dipende da e condizioni di trattamento usate. Avemu dimustratu chì l'induzione di Δ FosB reprimesse l'espressione di i geni di dinorfina in u nucleo accumbens.19) Si pensa à a dinorfinia attiva i recettori di oppioidi κ à a neurone dopamina di a tegment area ventrale (VTA) è inibisce a trasmissione dopaminergica è in questu i reguli di a ricompensa.24,25) Dunque, a ripressione ΔFosB di l'espressione di dinorfina puderia cuntribuisce à u miglioramentu di i meccanismi di ricompensa mediati da stu fattore di trascrizione. Ci hè avà evidenze dirette chì sustenenu l'implicazione di a ripressione genetica di dinorfine in u fenotipu comportamentale di ΔFosB.19)

Eppuru sò stati identificati gini obiettivi supplementari. B FosB reprimisce u c-Fos gene chì aiuta à creà u switch moleculare - da l'induzione di parechje proteine di famiglia Fos di breve durata dopu l'esposizione acuta di droghe à l'accumulazione predominante di ΔFosB dopu l'esposizione cronica di droghe - citata prima.9) In cuntrastu, a kinase-5 cyclin-dependent (Cdk5) hè indotta in u nucleo accumbens da cocaine crònica, un effettu chì avemu dimustratu hè mediatu da ΔFosB.18,21,26) Cdk5 hè un destinu impurtante di FosB dapoi a so discusione hè stata directamente legata à l'incrudizioni di a densità di spina dendritica di u nucleo accumbens neurone medii27,28) in u nucleo accumbens chì sò associati à l'amministrazione cronica di cocaina.29,30) In verità, l'induzione di FosB hè stata dimostrata più recentemente per esse necessaria è basta per a crescita dendritica indotta da a cocaina.31)

Di più, avemu usatu immunoprecipitazione di a cromatina (ChIP) seguita da un chip promoter (ChIP-chip) o da un segretimentu profondo (ChIP-seq) per identificà ulteriormente .FosB geni di mira.32) Questi studii, cù e matrici di spressione di DNA citati prima, furniscenu una lista ricca di parechji geni addiziunali chì ponu esse destinati - direttamente o indirettamente - da ΔFosB. Tra questi geni ci sò ricettori di neurotrasmettitori addiziunali, proteine implicate in a funzione pre- è postsinaptica, parechji tippi di canali ionici è proteine di segnalazione intracellulare, proteine chì regolanu u citoscheletru neuronale è a crescita cellulare, è numerose proteine chì regulanu a struttura di a cromatina.18,32) Un travagliu ulteriore hè necessariu per cunfirmà ciascuna di sti proteine numerose cum'è bona fide bersagli di cocaina agisce per BFosB è stabilisce u rolu preciso chì ciascuna proteina svolge in mediazione di l'aspetti complessi neurali è comportamentali di l'azione di cocaina.

CREB

L'elemento di risposta di cicli AMP a proteina legante (CREB) è unu di i fattori di trascrizzione più studiati in neuroscienze è hè implicatu in vari aspetti di plasticità neurale.33) Forma l'omodimeri chì ponenu legà à i geni in elementi di risposta di AMP ciclica (CREs), ma attiva primariamente a trascrezione dopu ch'ella hè stata fosforurata à Ser133 (da qualunqui di parechje proteine kinasi), chì permette di recrutamentu di proteina da cunnessione CREB (CBP) promuve a trascrezioni U meccanettu cù u quali l'attivazione di CREB reprimesse l'espressione di certi geni hè micca più bè capitu.

Sia i psicostimulanti (cocaina è anfetamina) sia i oppiacei aumentanu l'attività CREB, acutamente è cronicamente - misurata da una crescita di u fosfo-CREB (pCREB) o di l'attività genetica reporter in topi transgenici CRE-LacZ - in più regioni cerebrali, cumprendu u nucleu accumbens è u striatum dorsale .34-36) U passu di u tempu di sta attivazione hè assai differente da quello espositu da ΔFosB. Comu raffiguratu in Fig. 2L'attivazione di CREB hè altamente transituale in risposta à l'administrazione di u medicamentu acuta è cambia à i livelli normali in un ghjornu o duie dopu u ritruvamentu. Inoltre, l'attivazione di CREB si faci in a sfertipusina di dinorfina è encefalina di neuroni spinosi mediani.34) A cuntrastu à a cocaina è l'oppiati, CREB mostra risposta più complicata è variata à altre droghe di abusu.4)

L'esperimenti chì implicanu a sovraespressione inducibile di CREB o un mutante negativu dominante in topi bitransgenici o cù vettori virali anu dimostratu chì l'attivazione di CREB - in cuntrastu straordinariu à ΔFosB - in u nucleu accumbens diminuisce l'effetti gratificanti di cocaina è di oppiacei cum'è valutatu in u condizionamentu di u locu assaggi.37,38) Tuttavia, l'attivazione di CREB, cum'è Δ FosB induzione, promuove l'auto-amministrazione di droghe.39) Hè impurtante, effetti, cù CREB negativu dominante sò stati validati cù knockdowns inducibile di l'attività CREB endogena.39-41) Hè interessante chì i dui fattori di trascrezione duvanu un ingaghju volitariu di droghe; suppusitu ΔFosB face per via di u rinfurzamentu positivu, mentre CREB induce quellu fenotipu per mezu di u rinfurzamentu negativu. L'ultima possibilità hè compatibile cù evidenze assai chì l'attività di CREB in sta regione di u cervellu causa un statu emozionale negativu.34,42)

L'attività di CREB hè stata direttamente legata à l'attività funzionale di u nucleo accumbens à i neuroni spinosi medii. A sovraespressione di CREB aumenta, mentre u CREB dominante-negativu scende, l'eccitabilità elettrica di neuroni spinosi media.43) E differenze possibili trà e neurone di a dinorfina è di l'ineaphalina ùn sò ancu micca esplorate. L'osservazione chì sovraespressione virale-mediata di una K⁺ a subunità di canale in u nucleo accumbens, chì diminuisce eccitabilità mediana di neuroni spinosi, aumenta risposte locomotorie à cocaina suggerisce chì CREB agisca cum'è una pausa di sensibilisazione comportamentale à cocaína da upregulating eccitabilità neurone.43)

I farmaci di l'abusu attivanu CREB in parechje regioni di u cervellu fora di u nucleo accumbens. Un esempiu hè a zona tegmentale ventrale, in cui l'amministrazione cronica di cocaina o oppiacei attiva CREB in neuroni dopaminergichi è non-dopaminergici. Stu effettu parisce prumove o attenuà i risposti di gratificante di droghe di abusu secondu a subregione di a zona tegmentale ventrale afectata.

Esistenu parechje geni di destinazione per CREB, attraverso l'approccii di geni aperti o candidati, chì medienenu questi e altri effetti nantu à i neuroni spinosi medii di u nucleo accumbens è u fenottu comportamentale di CREB.18,32,36) Esempii impurtanti includenu a dinorfinie di peptidi oppioidi,37) chì riprisenta è sopprime u segnale dopaminergicu à u nucleo accumbens cum'è dichjaratu nanzu.24,25) Hè implicati ancu certe subunità di recettori di glutamatu, cume a subunità GluA1 AMPA è a subunità GluN2B NMDA, oltre à K⁺ è Na⁺ sottunità di canali ionici, chì sparavanu à cuntrullà l'eccitabilità di e cellule accumbens di u nucleo.43,44) U BDNF hè ancu un altru gene di destinazione per CREB in nucleo accumbens, è anch'ellu hè implicatu in mediazione di u fenottu comportamentale di CREB.35) L'induzione di CREB hè ancu dimustrata per cuntribuisce à l'induzione di cocaina di spine dendritiche nantu à i nucleoni accumbens neuroni spinosi mediani.45)

CREB hè solu una di e parechje proteine cunnesse chì liganu i CRE è regulanu a trascrizzione di i geni bersagli. Parechji prudutti di u gene modulatore di l'elementi di risposta AMP ciclichi (CREM) regulanu a trascrizione mediata da CRE. Alcuni di i prudutti (per esempiu, CREM) sò attivatori trascrizionali, mentre chì altri (per esempio, ICER o ripressore AMP ciclicu inducibile) funzionanu cum'è antagonisti negativi dominanti endogeni. Inoltre, parechji fattori di trascrizzione attivatori (ATF) ponu influenzà l'espressione genica in parte ligendu à i siti CRE. Studii recenti anu implicatu questi vari fattori di trascrizzione in risposte di droghe. L'anfetamina induce l'espressione ICER in nucleus accumbens, è a sovraespressione di ICER in questa regione, per l'usu di u trasferimentu di geni mediati da virali, aumenta a sensibilità di un animale à l'effetti comportamentali di a droga.46) Quessa hè in concordanza cù i risultati, citati sopra, chì a sovraespressione lucale di mutanti CREB negativi duminosi o u knockdown di CREB esercità effetti simile. Anfetammina induce ancu ATF2, ATF3 è ATF4 in u nucleo accumbens, mentre ùn ci hè nè effetti di ATF1 o CREM.47) L'overpressione di ATF2 in questa regione, cum'è quella di ICER, aumenta risposte comportamentali à l'anfetamina, mentre l'ufrexpressione ATF3 o ATF4 ha l'effettu contrariu. Cunnosciutu pocu nantu à i geni target per queste vari proteine di a famiglia CREB, una direzzione impurtante per e ricerche future.

NFκB

U fattore di trascrezione attivatu rapidu da stimuli diversi è u fattore nucleare-κB (NFκB) hè studiatu per u so rolu in infiammazione è in risposte immunitarie. Hè più recentemente dimustratu esse impurtante in a plasticità sinaptica è a memoria.48) NFκB hè induttatu in u nucleo accumbens per l'adunazione ripetuta di cocaina,49,50) induve hè necessariu per l'induzione di cocaina di spine dendritiche di nucleus accumbens neuroni spinosi mediani. Tale induzione di NFκB contribuisce à a sensibilizazione à l'effetti gratificanti di a droga.50) Un grande scopu di e ricerche attuali hè di identificà i geni di destinazione per mezu chì NFκB causa questu plasticità cellulare è comportamentale.

A curiosità, l'induzione di cocaina di NFκB hè mediata via osFosB: os FosB sovraespressione in nucleo accumbens induce NFκB, mentri a sovraespressione di dominantcJun negativu dominante blocca induzione di cocaina di u fattore di trascrezioni.21,49) A regulazione di NFκB da ΔFosB illustreghja i cascate transcriptionali cumpliche chì sò coinvolte in l'azione di u medicamentu. Inoltre, NFκB hè statu implicatu in certi effetti neurotossici di a metamfetamina in e regioni striatali.51) U rolu di NFκB in a spinogenesis di neurone spinosi media hè stata recentemente ampliata à i mudelli di stress è depressione,52) un ritrovu di particolare impurtanza cunsiderendu a comorbidità di a depressione è a dipendenza, è u fenomenu ben studiatu di a ricadenza indotta da u stress à l'abusu di droghe.

MEF2

U fattore di rinfurzamentu di i miociti-2 (MEF2) hè statu scupatu per u so rolu in u cuntrollu di a myogenesi cardiaca. Ancu più rerecently, MEF2 hè statu implicatu in a funzione cerebrale.53) Multu isoforme MEF2 sò espresse in u cervellu, cum'è in u nucleo accumbens neurone spinosi media, chì formanu omu- è eterodimeri chì ponu attivare o riprudisce a trascrezzione di u genu dipende da a natura di e proteine recrutate. I lavori recenti descrivenu un eventuale muvimentu da chì a cocaina cronica sopprende l'attività di MEF2 in u nucleo accumbens in parte da una inibizione di un recettore D1-cAMP dipendente da calcineurin, un Ca2⁺-dipendente di proteine fosfatasi.28) A regulazione di cocaina di Cdk5, chì hè dinò un bersatu per a cocaina è osFosB cum'è dichjaratu in precedenza, pò esse coinvolta dinò. Questa riduzione di l'attività di MEF2 hè necessariu per l'induzione di cocaine da e spine dendritiche nantu à neuroni medii. Un focus impurtante di u travagliu attuale hè di identificà i geni di destinazione cù MEF2 produce questu effettu.

DIRECTION FUTURE

I fattori di trascrezione discusse in alto sò solu una pochi di molti chì sò stati studiati à u filu di l'anni in i mudelli di dipendenza. Altri chì anu implicatu in a dipendenza includenu u receptoru di glucocorticoide, u nucleo accumbens u fattore di trascrizione 1 (NAC1), fattori di risposta di a cresta pricipali (EGRs), è trasduttori di segnali è attivatori di trascrezzione (STATs).1,2) In un solu esempiu, u recettore di glucocorticoide hè necessariu in neuroni dopaminoceptive per a ricerca di cocaina.54) L'obiettivo di e ricerche future hè di guadagnà una visione più completa di i fattori di trascrezioni indotti in u nucleo accumbens è in altre regioni di ricumpensa di u cervellu in risposta à l'esposizione cronica à droghe di abusu è di definisce a gamma di geni belli chì influenu per contribuisce à u fenottu comportamentale di a dipendenza.

L'autru u più grande scopu di e ricerchi futuri hè di delimitare i fatti molecolari precisi per elli chì questi vari fattori di trascrezione regulanu i so geni belli. Così, avemu a sapemu chì i fattori di trascrezioni controllanu l'espressione genica, assunendu à i so geni bersali una serie di proteine co-activatore o co-repressore chì regulanu insieme a struttura di cromatina attornu à i geni è u recrutamentu successu di u cumplimentu RNA polimerasi II chì catalizza transcription.4) Per esempiu, ricerche recenti anu dimustratu chì a capacità di BFosB di induce u gene cdk5 si chjama cumparisce cun recruiting di una histone acetiltransferasi è proteine ristrutturanti cromatine assunsate à u genu.55) In cuntrastu, a capacità di BFosB di reprimere u geniu c-Fos si chjama cumparisce cun reclutamentu di una histone deacetilasi è suppusitu parechje altre proteine repressive, cume un istone metiltransferasi repressiva (Fig. 3).2,9,31) Dà ch'è centu di proteine regolatorie di cromatina sò recruited probabilmente à un genu in cunfurmazzioni cù a so attivazione o repressione, stu travagliu hè solu a punta di l'icebergu di quantità vaste di informazioni chì daveru esse scuppate in l'anni prossimi.

Meccanismi epigenetichi di l'azione di BFosB. A figura hè illustrativa di e conseguenze assai differenti quandu BFosB si liga a un genu ch'ellu attiva (per esempio, Cdk5) versus repressi (eg, c-Fos). À u Cdk5 promotore (A), Δ FosB recluta istone ...

Cumu si faci un prugressu in l'identificazione di i geni di destinazione per i fattori di trascrizzione regolamentati da farmaci, queste informazioni forniranu un mudellu sempre più cumpletu chì pò esse adupratu per guidà i sforzi di scuperta di droghe. Hè speratu chì novi trattamenti di medicamentu saranu sviluppati basatu annantu à questi drammatici progressi in a nostra comprensione di i meccanismi di trascrezzione chì sovraninu à a dipendenza.

Vede ancu

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