Aumentatu Serotonin è Dopamine Transporter Binding in Psychotropic Medication Pazienti Naïve cun Teste da Ansiedate Sozialità Generalizata Shown per 123I-β- (4-Iodophenil) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med Chì 2008 vol. 49 innò. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 e Herman G. Westenberg1

+ Affilazioni di Scrittore

1Dipartimentu di psichiatria, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi; è 2Dipartitu di Medicina Nucleare, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi

Per a cummentazione oi ristampati contatti: Nic J. van der Wee, Dipartimentu di psichiatria, Istitutu di Neuroscienzie Rudolf Magnus, HP B01.206, Centro Medicu Università Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Paesi Bassi. E-mail: [email prutettu]

astrattu

In u presentu studiu, aduprendu SPECT imaging, hà examinatu u potenziale di attacazione 123I-β- (4-iodophenyl) -tropane per i trasportatori di serotonina è dopamina in pazienti cù un disordine di ansia sociali generalizata è in età, è sessu-cuntrastu sanu sanu.

Metodi: Dudu pazienti psicotropi-medici-naïve cun disordini di ansia sociale, tippi generalizzati (donne 5 è uomini 7) è 12 sono stati studiati. I volumi di interessu sò stati custruiti annantu à scansioni SPECT coregistred MRI. I rapporti di allacciamentu sò stati confrontati cù u testu U di Mann – Whitney. Possibile correlazioni trà u mudellu di a cunnessione è a sintomatologia sò stati valutati cù u coefficiente di currezzione di u Spearman.

Risultati: I potenziali cunnessi più alti sò stati trovati per a serotonina in u tallamu di sinistra è di dirittu di i pazienti. In i pazienti era ancu un potenziale di legame significativamente più altu per u trasportatore di dopamina in u striatum.

Conclusione: U presente studiu hà fornitu evidenze dirette di anomalie in i sistemi dopaminergici è serotoninergici in i pazienti cù disordini di ansia sociali generalizzati.

I MUVRINI

U disordine d'angoia sociale (cunnisciuta ancu cum'è fobia sociale) hè una malattia invalidante chì afflive una gran parte di a populazione in generale. Hè pruposti à curà una strada cronica è senza interminazione è spessu porta à u sviluppu di l'alcolismu è a depressione. A caratteristica essenziale di u disorderu d'ansia sociale hè a paura di esse valutata da altri cù a speranza chì una tale valutazione sia negativa è imbarazzanti. U disordine d'angoia sociale hè stata suddivisa in sottotipi 2. U primu sottotipu, cunduttu in u DSM-IV (1) cum'è fobia sociali generalizzata, implica timore di una larga gamma di situazioni sociali. U secondu sottototipu, chjamatu discordimu o specificu di anxietà sociale d'ansietà, hè di solitu limitatu à situazioni di prestazione 1 o 2, di cui a parolla in publicu hè a più cumuni (2). Data l'importanza clinica di u disordine di ansia sociale, a neurobiologia di sta situazione hà ricivutu poca attenzione à a data.

Studii di trattamento dimustranu chì inibitori selettivi di ricaptazione di serotonina (SSRIs) è inibitori di monoamina ossidasi sò efficace in u disturbi d'ansia sociale avvezzi chì i camini serotoninergici è catecolaminergici anu un rolu, ma questi risultati pò esse solu una guida globale per determinà a neurobiologia. I test di sfida cun fenflurammina è m-clorofenilpiperazina anu furnitu altre evidenze circostanziali per u rolu di serotonina (5-hydroxytryptamine, o 5-HT) in disordine d'ansia sociale (3,4). Un implicatu di u sistema dopaminergicu in anzianu sociale hè statu suggeritu da e scrizzioni chì i livelli di acidi homovanillic in u fluidu cerebrospinal tendevanu à esse più bassi in i pazienti di disordine di panicu cù disordine comorbid sociale. (5). Inoltre, a prevalenza di disordine d'ansietà sociale hè aumentata in i pazienti in i quali si sviluppa a malattia di Parkinson (6). Di più recentemente, studi neuro-imaging di 2 anu avutu evidenze dirette chì i sistemi dopamina anu avè un rolu in a neurobiologia di u disordine di ansia sociale. Usendu 123I-etichettatu 2-β-carbomossossi-3-β- (4-iodophenyl) -tropane (123I-β-CIT) cume un traceur è SPECT, Tiihonen et al. hà scopu chì a densità di u trasportatore di dopamina (DAT) in u striatum hè stata ridotta in i pazienti chì anceghjanu generale anxietà sociali (7). Schneier et al., Usando 123I-iodobenzamide SPECT, hà trovu una dopamina D ridotta2 potenziale vinculante in sta condizione psichiatrica (8). Sebbene studii di neuroimaging potenzialmente puderebbenu furnisce evidenze dirette di un rolu di sistemi serotoninergici in disturbi d'ansia sociale, à a nostra cunniscenza solu 1 tale studiu hè statu publicatu finu à oggi9). In questu studiu, di Lanzenberger et al., 5-HT receptor di 1A cunnessione in parechje zone limbiche è paralimbic hè stata ritrovata esse ridotta in i pazienti cù disturbi anziani sociali.

123I-β-CIT SPECT pò esse adupratu per visualizà sia u trasportatore DAT sia di 5-HT (5-HTT) in u cervellu umanu dopu una sola amministrazione di u ligand. Legatura di 123A I-β-CIT in a regione striatale hè statu dimustratu chì rifletta più u più cunnessu à DAT; cunnessione in u talàmu, midrebeno, è pons riflette predominantemente cunnessu à 5-HTT (10,11). A cunnessione à DAT è 5-HTT pò esse ulteriormente differenziata aduprendu a differenza di u passu di u tempu 123Assimilazione di I-β-CIT in e regioni cerebrali ricche di DAT è 5-HTT (10). In questu studiu, aduprà stu approcciu per investigà i potenziali di attacchiatura DAT è 5-HTT in pazienti senza medicamentu psittotropi scettiti da destra cù disturbi di ansia sociali generalizzati (secondu à i criteri DSM-IV) è senza cumorbidità è in cumenti sanu accoppiati da a età, sessu è rigidità. Avemu aspettatu u mudellu di cunnessione di 123I-β-CIT per riflettà anomalie à u livellu di 5-HTT è di DAT.

MATERIELI E METODI

Subjects

L'estudiu hè statu appruvatu da u cumulatu d'etica di u Centru Medjale di l'Università, Utrecht, Paesi Bassi, è hè statu fattu in cunfurmità cù i criteri etichi di a dichjarazione di Helsinki. Dopu una descrizione cumpleta di u studiu era stata furnita à i sughjetti, u permissivu informatu scrittu fu ottenutu. I pazienti sò stati da referenti di medici diretti à a nostra clinica d'ansia specializata o chì hà fattu una reazione à e publicità. I controlli sani sò stati iscritti da publicità in volantini è ghjurnali o ottenuti da un database existente. I soggetti senza un antecedente vitale di psicosi, abusu di sostanze, depressione maggiore ricorrenti, disordini bipolari, disturbi alimentari, altri disturbi d'ansia, tic, è u balu sono stati inclusi. Tutti i participanti ùn anu micca avutu storia di malattie di vita cun un eventuale sequelu di u sistema nervosu centralizatu è avianu in bona salute fisica, cunfirmatu da esami fisici è di laboratorio. I sughjetti cunsumavanu menu quant'è chè 6 tazze di caffè è l'unità 3 di l'alcol à u ghjornu è fumavanu menu di e sigarette 6 à ghjornu. L'esame per a psicopatologia adulta attuale è prima hè stata fatta in a administrazione di l'Internazionale Neuropsichiatrica Mini Plus Plus, versione 5.0.0 (13). I diagnosi sò stati cunfirmati da un clinicu sperimentatu. Inoltre, a Scala di Ansia Sociale di Liebowitz (LSAS) hè stata usata per valutà a gravità di i sintomi di ansia sociale à a partenza (14). A manciata hè stata determinata amministrendu a scala di Handedness di Edimburgo (15).

I soggetti sò stati esclusi quandu avianu un puntuu di più di 13 in u "17-item" "Hamilton Depression Rating Scale" (Scala di Rating Depressione Hamilton)16). I soggetti sò stati sottoposti à imaging in 2 wk dopu l'inclusione. Tutta a terapia cognitionale comportamentale era stata cessa à u minimu 3 mo prima di u studiu.

Dodici pazienti è cuntrollu sanu 12 sò stati riuniti. Tutti i soggetti anu completatu u studiu. I pazienti è i controlli sò stati perfettamenti paralleli per u sessu è ùn sò micca differenti significativamente in età è manette. Caratteristiche demografiche è cliniche sò mostrate in Table 1.                                            

TABLE 1 Caratteristiche demografiche e cliniche di a Populazione di Studiu

Acquisizione è analisi di l'imagine

E immagini sò state acquistate è analizzate aduprate i stessi metudi chì in a nostra ricerca ripresenta annantu à i pazienti cù disordini ossessivu-compulsivu (17). U primu ghjornu di scansione, i soggetti anu ricevutu una iniezione intravenosa di circa MBN 150 di 123I-β-CIT (MAP Tecnologie Mediche; purezza radionuclidica [125I/123I] di almenu 9.5 × 10-3 à u tempu di calibrazione è una purezza radiochimica di almenu 95%). Avemu utilizatu una prisma 3000 tripla testa γ-cammara (Picker) cù ultra-alta risoluzione collimators fanbeam è una larghezza piena à a mità massima di circa 12 mm. Quattru ore dopu à l'iniezione, a prima scansione hè stata fatta per valutà a cunnessione à 5-HTT. Tra 22 è 24 h dopu à l'iniezione, a seconda scansione hè stata ottenuta per misà a ligatura à DAT (18-20). I soggetti abstenivanu di u caffè è di a nicotina in 6 – 10 h prima di ogni scansione SPECT. Subitu dopu a prima scansione, i soggetti anu ricevutu 20 mg di paroxetina per spiazziateli 123I-β-CIT da 5-HTT in modo chì a cunnessione à DAT puderia esse determinata più precisamente (18). Parechje studii dimustranu chì à modeste dosaggi (per esempio, 10 mg) di paroxetina è altri forti bloccanti di rimpattamentu 5-HT, l'occupazione di 5-HTT hè dighjà praticamente maximali (10,21,22). Per cuntrullà e pussibili differenze in u metabolismu trà i sughjetti, avemu sceltu una dose orale più alta di 20 mg. A dosa 20-mg di paroxetina hè stata ben tolerata da tutti i sughjetti. Durante a scansione, i sughjetti eranu supini, cù l'ochji è l'arechje aperte è a testa fissa in un supportu di testa. Avemu assicuratu chì i pazienti stavanu svegli è ùn si muvianu. Per una determinazione accurata di i volumi di interessu di ogni sughjettu (VOIs), tutti i sughjetti sò stati sottumessi à MRI strutturale (echu di campu rapidu tridimensionale; tempu di echu / tempu di ripetizione, 3 / 4.6 ms; angolo di rotazione, 30 °; campo di vista, 30 × 256 mm; matrice, 256 × 128 × 128 mm; spessore di fetta, 130 mm) 2 h prima di l'iniezione di 123I-β-CIT. Le scansioni MRI sò state riorientate versu u sistema di coordinate standardizatu di u cervellu di u standard Montrealu23). I VOI sò stati delineati manualmente nantu à e scansioni MRI riorientate da un ricercatore chì ùn sapia micca l'identità è u diagnosticu di u sughjettu, per mezu di u software di visualizazione da u Centru di Imaging Cerebrale di l'Istitutu di Neuroimagine di Montreal (24). Perchè u focus di u nostru studiu era putativo anomalie à u livellu di 5-HTT in disorderimentu d'ansia sociale, i VOIs per 5-HTT inclusi u thalamu sinu è dirittu è a regione midbrain / pons, dumà noi limitatu u VOI per DAT a sinistra. è striatum dirittu assimilatu. Inoltre, sta scelta hà permessu un paragunamentu direttu di risultati DAT cù un studiu precedente di Tiihonen et al. (7). Avemu prughjettatu un'analisi post hoc esplorativa in cui sottoregi striatali di sinistra è di diritta saranu delineriati in i casi in chì u striatu di ROI abbia mostratu una differenza significativa tra i pazienti è i controlli. U cerebellu hè statu adupratu cum'è una regione di riferimentu, chì dumanda micca spicificamenti 123I-β-CIT.

Per permette una coregistration esatta di scansioni MRI è SPECT, avemu usatu marcatori fiduciali. I marcatori fiduciali eranu in forma di conu, cù i pedi in forma di croce, è sò stati piazzati nantu à u ponte di u nasu è preauricularmente sopra à l'articuli mandibulari. A pusizione di ogni marcatore hè stata indicata cù punti 4 nantu à a pelle di u sughjettu per permettà u riposizionamentu di i marcatori immediatamente prima di l'analisi SPECT. Vitamina A è 57Cri sò stati aduprati cum'è agenti di contrastu per a scansione MRI è SPECT, rispettivamente. L'energia hè stata stabilita à un piccu di 160 keV cù una finestra di 20% per 123I-β-CIT è à una vetta di 120 keV cun una finestra di 15% per 57Co Stu trattatu di a cunfusione standard, e immagini SPECT di u cervellu sò state ricunquistate à vosselli isotropi cù e dimensioni di 2 mm è successivamente trattate cum'è dimensioni 3 à coregister all'interno di l'orientazione 3-dimensionale di a scansione MRI. L'amministrazione di core è stata fatta semiautomaticamente è era basata nantu à a posizione di i marcatori fiduciali, cù u pacchettu quistori di Registrazione multimodalità è software addizionale sviluppatu à u Brain Imaging Center di Montreal Neurologic Institute (25). U ricercatore chì esegue u coregistration ùn sapia micca l'identità di u sughjettu è a diagnosi.

Per ogni VOI separatu, u rapportu di a cunnessione specifica di 123I-β-CIT à 5-HTT o DAT hè statu calcolatu in modu metodologicu in a pubblicazione precedente 123Studii I-β-CIT: u cullamentu medio di radioattività per voxel per VOI menu u contu mediu di radioattività per voxel in u cerebellum, divisa per u numaru medio di radioattività per voxel in u cerebellum.

Analisi statistica

L'età hè stata paragunata cù u Studiente t test. L'affidabilità intrarateru è intrarateru per a registrazione VOI hè stata valutata calcendu i coefficienti di correlazione intraclasse secondu à u metodo publicatu da Bartko è Carpenter (26). I rapporti proporzioni specifici per 123I-β-CIT sò paragunati cù Mann – Whitney U test. Per a cunnessione di 5-HTT, sò stati valutati rapporti in a zona mediana di u cervu / pons è in u tallamu di dirittu di sinistre è di dirittu; per a ligatura DAT, u raporsu in u striatum hè statu valutatu. I coefficienti di correlazione di i Spearman sò stati calcolati per valutà e correlazioni tra i rapporti specifici di attacu è i puniti LSAS. Hè impurtante significatu di dua coda in totu. A correzione Bonferroni per cumparazioni multiple (regioni 4 di interessu) hà fattu un regularità P u valore inferiore a 0.0125.

RESULTU

I coefficienti di correlazione intraclasia per l'interrateru è u prucedimentu di fiabilità intrarateriale per determinà VOIs era tra 0.86 è 0.99 (media ± SD, 0.95 ± 0.05) è 0.61 è 0.98 (media, 0.81 ± 0.14), rispettivamente. In u pazientu 1, solu l'uppresione 5-HTT puderà esse calculata; L'ultima scansione SPECT ùn puderia micca cunsegna cunsegna à a scansione MRI a causa di artefatti moventi.

I VOIs per u cerebellu sò stati 104,208 ± 16,211 mm3 per i pazienti è 93,943 ± 11,445 mm3 per i cuntrollu. I VOIs per e regioni midbrain / pons eranu 6,441 ± 1,370 mm3 per i pazienti è 6,127 ± 1,455 mm3 per i cuntrollu. I VOIs per u thalamu dirittu eranu 3,962 ± 855 mm3 per i pazienti è 4,544 ± 1,678 mm3 per i cuntrollu, è i VOIs per u tallamu di sinistra sò 4,051 ± 914 per i pazienti è 4,610 ± 686 mm3 per i cuntrollu. I VOIs per u caudatu dirittu eranu 3,142 ± 519 mm3 per i pazienti è 2,933 ± 608 mm3 per i cuntrollu, è i VOIs di u putamen giuvule sò stati 2,064 ± 407 mm3 per i pazienti è 1,990 ± 497 mm3 per i cuntrollu. I VOIs per u caudatu di sinistra eranu 2,899 ± 598 mm3 per i pazienti è 3,181 ± 573 mm3 per i cuntrollu, è i VOIs per u putamen di sinistra sò stati 2,022 ± 478 mm3 per i pazienti è 2,064 ± 407 mm3 per i cuntrollu. Ùn ci sò micca differenze significative in e dimensioni di l'OTV delineati tra i pazienti è i controlli.

Ùn ci sò micca differenze significative in a cunnessione normalizata in a regione di riferiment tra i pazienti è i controlli; i conti cerebellari normalizzati à 4 h eranu 20.38 ± 3.70 in cuntrollu è 20.90 ± 4.12 in pazienti, è à 22 – 24 h i conti furono 3.75 ± 1.15 in controlli è 3.37 ± 1.02 in pazienti.

U Mann-Whitney U testu hà rivelatu chì u proporzione media di attaccamentu per 5-HTT in u thalamus di sinistra è di diritta era significativamente più altu in i pazienti di u cuntrollu sanu accugliatu (P = 0.001) (Fig. 1). Ùn si hè micca truvatu nisuna differenza significativa in a righjoni midbrain / pons. U raporsu media di cunnessione per DAT in u striatum era significativamente più altu in i pazienti di i cuntrollu abbinati (P = 0.011) (Fig. 2). I rapporti proporzioni per 5-HTT è DAT in e regioni di interesse in i pazienti è i controlli sò riassunti in Table 2. Ùn sò state trovate nisuna correlazioni significative trà u punitu LSAS è DAT o potenziale di legame di 5-HTT in pazienti.

FIGURA 1. Proporzioni di rilegatura per 5-HTT in thalamus sinistro e destro di pazienti psicotropi-senza naïve con disordine d'ansia sociale generalizzata (n = 12) e controlli abbinati a età e sesso (n = 12) misurati con 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; U test UN-X di KninnX U.

 
FIGURA 2. Bindis ine di DAT in striato di pazienti psicotropi-medici senza nautezza cun disordine di ansia sociali generalizata (n = 12) è cuntrollu di parità di età è sessu (n = 12) misurati cun 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; U test UN-X di KninnX U.
 
TABLE 2  Potenziali obbligatori medi per DAT è 5-HTT in Population Study  

 
Avemu effettuatu una delineazione post-exploratoria è analisi per u striatum di dirittu è di sinistra è per putamenu di sinistra è di dirittu è caudatu. Quest'analisi hà rivelatu chì a cunnessione di DAT in u putamen destra fù significativa più alta in i pazienti chè in cuntrollu sanu appiccicati, à un livello di significanza non correggiu per cumparazioni multiple (P = 0.012).

DISCUSSION

Avemu truvatu significativamente più alti 123I-β-CIT rapporti di legame in u talamus sinistro è di destra (specificu per 5-HTT) è in u striatum (specificu per DAT) di pazienti psicotropi-naïve cun naughizia sociali generalizzata senza disturbi di ansia sociale generalizata senza diagnosi comorbida, in relazione à i risultati in controlli sani pariziunali currisponde à l'età, à u sessu è à u restu. Non sò state trovate anomalie in i rapporti vinculanti in a regione di Midbrain ricca / pons ricca di 5-HTT. Ùn sò state trovate nisuna correlazioni significative trà i rapporti di ligatura di 5-HTT è DAT è punizioni per a scala di valutazione di i sintomi (LSAS).

A nostra cunniscenza, hè stata u primu studiu chì esaminava 123I-β-CIT rapporti di legame sia per e regioni ricche di 5-HTT è à e regioni ricche di DAT in i pazienti cù disturbi di ansia sociali generalizzati. A nostra ricerca di un potenziale di attacchiatura alterata di 5-HTT in u talàmus cunsulta una indicazione diretta chì 5-HT hà un rolu in a fisiopatologia di u disordine di ansia sociali generale. Convergià i dati anu implicatu una rete di regioni di u cervellu, cumprendu a corticale prefrontale, u striatum, u talamiu, è l'amigdala, in a patofisiologia di u disturbanu di l'ansia sociale generalizzata. (27,28).

A maiò parte di e regioni di sta rete assai implicata in u disordine d'angoia sociale sò densamente innervate da neurone serotoninergichi o dopaminergichi.. A filtrazione striatale-talamica indebolita di informazioni pertinente per a valutazione sociale è una eccessiva condizionalità di i circuiti striatal-amygdalal pò avè un rol primu in a patofisia di u disordine d'ansia sociale (29).

U nostru ritrattu di potenziali cunnessi più alti di 123I-β-CIT per 5-HTT in u talismanu di i pazienti cun disordini di ansia sociale pò esse interpretatu cum'è risultatu da una diminuzione di una concentrazione extracellulare di 5-HT vicinu à u trasportatore (permettendu 123I-β-CIT da legà cù una densità più alta), da una densità elevata di 5-HTT, o da una combinazione di dui.

A diminuzione di livelli extracellulari di 5-HT in u cervellu di i pazienti cù disordine di ansia sociale puderebbe esse compatibile cù u fattu chì l'ISRS sò efficaci in disturbi d'ansia sociale (30). Cume cun questu cuncorsu, hè statu riportatu chì l'admisizione ripetuta di SSRI à volontarii sani pò aumentà a affiliazione di situazione sociale (31). Di più recente, Argyropoulos et al. hà dimustratu chì a riduzione di a disponibilità di 5-HT in u cervellu cù a depugmentu di u triptofano hà causatu un aumentu significativu di l'ansietà impurtata in i pazienti trattati cù successu cù disordini di ansia sociale (32). L'ipittesi di una trasmissione serotoninergica diminuita restanu à l'incuntrimentu di altri rapporti chì cunsiderendu chì l'aumentata neurotransmissione di 5-HT hè anxiogenica. Harmer et al. recentemente hà segnalatu un deterioramentu di u riconoscimentu di timore espressione facciale in volontarii femminili dopu l'aghjugamentu di triptofano, mentre a cumunicazione acuta di citalopram SSRI à volontarii sani hà aumentatu u riconoscimentu di facini timori33,34). Hà da furtuna, i SSRI mostranu spessu un effettu anxiogenicu acutu chì si trasforma in anxiolisi à l'administrazione ripetuta. U meccanismu chì cunduce quell'inversu ùn hè micca scunnisciutu, ma pò esse spieghjaratu da cambiamenti adattabili (smurzione) in u sistema serotoninergicu o in altre reti neuronali più distali.

U potenzialità elevata di a cunnessione di 5-HTT pò esse ancu u risultatu di a densità aumentata di 5-HTT in pazienti cù disturbi anziani sociali, riflette un tonalu homeostaticu più altu di u sistema serotoninergicu (cun ​​densità inferiore di e recettori 5-HT). Questa possibilità hè in linea cù i risultati di Lanzenberger et al., Chì truvavanu riduti i livelli di receptoru 5-HT in u disordine d'ansia sociale (1A)9). Infine, u potenziale di a cunnessione di 5-HTT hà pussutu esse determinatu geneticamente. Arbelle et al. recentemente hà segnalatu una associazione trà a regione promotore 5-HTT inserzione / cancellazione di 44-coppia basa è timidezza in un campione non clinicu di figlioli di seconda generazione (35). L'investigatori hà segnalatu una associazione significativa trà a lunga regione di promotori 5-HTT di u polimorfisimu di inserzione / delessione di coppia 44-base-coppia-timidità è timidezza in u so campione. I zitelli chì eranu omozigoti per l'allele lungu, chì hè statu dimustratu chì producenu trascrezioni di geni più alti è presumibilmente una densità più alta di 5-HTT, anu avutu puntegni significativamente più alti nantu à a scala di timidezza (36). Finchè a timidezza hè un endophenotype di disorderimentu d'ansia sociale, a densità più alta 5-HTT pò esse interpretata cum'è un fattore di risicu per sviluppà u disordine, chì à sua volta pò spiegà dinò a nostra ricerca di un potenziale di legame 5-HTT. Purtroppu, a genetica di u disordine di ansia è ancu micca stati studiatu adeguatu. A basa, un studiu di van Dyck et al. ùn hà micca dichjaratu una associazione diretta di livelli più alti centrali di 5-HTT cù u polimorfisimu 5-HTT, ma hà suggeritu una relazione più complessa (37).

U potenziale di legame DAT più altu in u striatum osservatu in stu studiu hè in oppostu à i dati ripertuti in precedenza da Tiihonen et al., Chì anu trovatu un potenziale di a cunnessione di dopamina striatale diminuita in u disturbi d'ansia sociale cù u stissu traceur7). A differenza di risultati tra i studii 2 ùn pò esse spiegata bè. E differenze più ovvi tra i studii 2 sò a nostra valutazione più accurata di l'ovoi ponu uttenzie a coregistration di scansione MRI è l'inclusione di pazienti psicotropi in i medicamentu-naïve senza comorbidità in questu studiu. Entrambi i studi, tuttavia, avianu un pocu numeru di sughjetti — una limitazione chì porta sempre u risicu di risultati falsu-positivi. Cumu discu, annantu à l'interpretazione di i dati di u nostru studiu, ci vole à cunsiderà chì l'interazzione trà u radiotrazer è u trasportatore hè determinata da a quantità di radiotrazzer, a quantità di trasportatore è a so affinità, è a quantità di ligandi in cumparazione, chì hè dopamina endogena. . Cusì, L'invenzione presente pò esse interpretata sì un livello inferiore di dopamina extracellulare o di una densità elevata di DAT in pazienti cù disturbi anziani sociali o una combinazione di dui.

In generale, studii precedenti chì esaminanu u sistema dopaminergicu in disordine di ansia suciale parenu chì vene à una attività dopaminergica diminuita. Schneier et al. hà ripurtatu una situazione inferiore 123I-iodobenzamide cunnessione potenziale per dopamina D2 i recettori in i pazienti cù disturbi anziani sociali. L'autori attribuiscenu sta scuperta à una attività inferiore di dopamina8). U potenziale di a cunnessione inferiore, dunque, sarebbe ancu riconciliale cù una attività dopaminergica potenziata o cun livelli elevati di dopamina vicinu à i recettori o una affinità alterata di u recettore, cume era discusu da Mathew et al. (28). Elevata l'attività dopaminergica pò diminuire a densità o l'affinità di D2 Receptors è simultaneamente upregulate a densità di DAT, mentre l'alti livelli di dopamina pò competere cun 123I-iodobenzamide per i ligami à u receptoru.

I dati da i mudelli animali hannu dimostratu chì una attività dopaminergica elevata in u striatum durante a tensione pò diminuire D2 densità di u receptoru (38). In linea cù a nozione di un'attività dopaminergica migliorata, Barnett et al. recentemente annunziati effetti benefichi per l'olanzapina antipsicotica atipica in i pazienti cù disturbi anziani sociali (39). Cumulati, questi risultati ghjunghjenu chì a nostra osservazione di una densità maggiore di DAT in u striatum hè, probabilmente, meglio spiegata da una elevata trasmissione dopaminergica.. A curiosità, un recente studiu di RMI funzionale chì utilizza una attività di apprendimentu implicitu cume una sonda di u funziunamentu striatale hà mostratu una attivazione ridotta di u travagliu in travagliu di u striatum in pazienti cù disturbi d'ansia sociale40). Sebbene parechji studii anu implicatu u striatum in u disordine affettivu stagionale, a participazione di sottoregiunie striatali specifiche hè stata meno studiata. Cù a nostra analisi post hoc esplorativa, avemu truvatu cunsultante DAT in u putamen destro in u disordine affettivu stagionale. Tuttavia, quest'incrudu hè statu significativu à un livello micca adattatu per cumparazioni multiple, è a participazione di u putamen in disordine affettivu stagionale deve esse corroborata in altri studii chì utilizanu altre metodulugia.

Chjaramente, u rolu possibile di l'irritanze in i sistemi dopaminergichi è serotoninergici deve esse elucidatu. Sia dopamina (per D1 è D2 i recettori) è 5-HT (cù u receptoru 5-HT 2) sò cunnisciuti per modulà l'attività di neurotransmittenti eccitatori (ie, glutamate) è inibitori (ie, γ-aminobutirrico) in u striatum è i circuiti corticothalamolimbici relativi. I dati nantu à a natura esatta di queste interazioni sò ancu cunclusivi.

Infine, basatu nantu à i risultati di u presentu studio, ùn hè micca pussibule di dissecà si l'anomalie dopaminergiche è serotoninergiche trovate sò causali o epiphenomenonali à u disturbi d'ansia sociale. In u nostru studiu, ùn truvemu micca correlazioni significative tra i puniti in scala di valutazione clinica è anomalie in i sistemi serotoninergici è dopaminergici. In generale, i studii di neuro-imageria in psichiatria tendenu à truvà nisuna o solu correlazioni debuli tra a sintomatologia spessu eterogeneu è e misure di neuroimaging. U precedente 123U studiu I-β-CIT nant'à u disordine di ansia è ancu ùn hà micca truvatu correlazioni trà i rapporti di attacu è a sintomatologia (7). L'assenza di ogni correlazione in u nostru studiu è u precedente pò esse à causa di e prupietà psicometriche di a scala clinica usata è di l'eterogeneità di u disordine di ansia sociale cum'è definita da DSM-IV, ma pò esse interpretata cumu fendu chì i fenomeni di u disordine d'angoia sociale ùn hè micca direttamente riferutu à l'anomalie truvate. Hè ancu impurtante notà a sovrapunzione tra i mudelli di allacciamentu in i pazienti è i controlli, suggerendu chì l'anomalie truvate pò esse forse più parenti da a vulnerabilità o caratteri di personalità. Un'altra spiegazione pò esse chì e anomalie truvate sò una conseguenza di avè u disordine di ansia sociale (ie, una ipotesi di "cicciucci").

U nostru studiu hà avutu parechji punti forti. I pazienti è i cunsulatori anu cumparatu à parella. I pazienti eranu medicamentu psicotropicu - ingenu è ùn anu avutu nisuna diagnosi comorbida nant'à l'asse I, è a maiò ùn avianu ricevutu a psicoterapia anteriore. Inoltre, i dati di SPECT sò stati analizzati aduprendu scansioni MRI controllate da coregistered, permettendu per una determinazione più precisa di VOIs. Ci sò stati qualchi limitazioni potenziali à u presentu studio. A taglia di u campu era relativamente scarsa è usavemu un numeru limitatu di VOIs.

Avemu visualizatu cunnessione à 5-HTT solu à 4 h dopu a amministrazione di u ligand. Tuttavia, stu puntu di vista per a visualizazione, pò avè limitatu a possibilità di truvà altre anomalie à u livellu di 5-HTT, cume era illustratu da u studiu di Willeit et al. in u disordine affettivu stagionale (20). In questu studiu, 5-HTT hè statu visualizatu à 4 h dopu iniezione di 123I-β-CIT è ancu in 24 h, quandu u pseudoequilibrium hè allargatu. E nfuniscenze sò state trovate solu in l'acquisizioni di SPECT à 24 h dopu à l'iniezione. Avemu seguitu u metudu descrittu da Kuikka et al. è adupratu paroxetina, 20 mg, per spiazzà a quì 123I-β-CIT da 5-HTT (18). L'administrazione di paroxetina putia dà una potenziale à un incremento di sintomi di ansia (sociale), ma tale incremento (lieve) hè statu segnu da solu da u paziente 1.

Infine, ancu se SPECT hè più faciule d'usu, hè menu costu, è hà un indice di sicurezza più alto di PET, utilizza ancu tecniche semiquantitative è hà una risoluzione anatomica inferiore.

cunchiusioni

I nostri dati fornenu evidenze dirette per a participazione di i sistemi dopaminergici è di i serotoninergichi in a fisiopatologia di i disturbi anziani sociali. Queste scoperte bisognu di esse replicate è studiate in altru studiu chì studianu l'effettu di farmacoterapia è di psicoterapia sia in i serotoninergici, sia in u trasportatore dopaminergicu è in a capacità di legà à i recettori in u disordine di ansia sociali generalizata.

Acknowledgments

Un ringrazimu per Alice van Dongen, assistente di ricerca clinica di u Dipartimentu di Medicina Nucleare, per a so assistenza è idee nantu à u studiu.

A versione precedenteA Sèculu Sette

Vede ancu

  1. 1.↵
    Associazione Psychiatrica Americana. Manuale di Diagnostica è Statistica di Disordini Mentali: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. A natura di u disordine di ansia sociale. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    영어 sublingual
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. A responsività neuroendocrina per e sonde sistema monoaminergicu in fobia sociali generalizzata. Ansietà. 1994;1:216-223.
    영어 sublingual
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Funzione serotoninergica in fobia sociali: paragunà à u sughjettu di cuntrollu normali è di sughjetti ossessivu-compulsivi. Psichiatria Res. 1998;79:213-217.
    CrossRef영어 sublingual
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Jeal Zealberg, MD Fossey, Ballenger JC. I livelli HVA di Plasma è CSF in i pazienti di panicu cun fobia sociali comorbili. Biol Psiquiatria. 1994;36:425-427.
    CrossRef영어 sublingual
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Disturbi d'ansietà in i malati cù a malattia di Parkinson. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    영어 sublingual
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopina di u rimpastramentu di dopamina di Dopamina in i pazienti cù fobia sociali. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    영어 sublingual
  8. 8.↵
    Schneier FR, MR Liebowitz, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Bassa dopamina D2 cunnessione di u potenziale di u receptoru in fobia suciale. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRef영어 sublingual
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Rilasciatu u receptoru di serotonina-1A in u disordine d'ansia sociale. Biol Psiquiatria. 2007;61:1081-1089.
    CrossRef영어 sublingual
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT hè dimostratu di blocco di i siti 5HT-uptake da citalopram in u cervellu umanu in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRef영어 sublingual
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validazione di [123I] beta-CIT SPECT per valutà i trasportatori di serotonina in vivo in l'umanu: un studiu dopu-cecu, cuntrullatu placebo, incrudenti cù l'inibitore selettivu di rassume di serotonina citalopram. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRef영어 sublingual
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imaging serotonin and dopamina transporters with 123I-beta-CIT SPECT: cinetica di legame è effetti di invecchiamento normale. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    astrattu/FREE Testu tutale
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. L'Intervista Neuropsichiatrica Mini-Internazionale (MINI): u sviluppu è a validazione di un intervistatu psichiatricu diagnosticu strutturatu per DSM-IV è ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 20):22-33.
    영어 sublingual
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Proprietà psicometriche di a Scala di Ansia Sociale di Liebowitz. Psychol Med 1999;29:199-212.
    CrossRef영어 sublingual
  15. 15.↵
    Oldfield RC. A valutazione è l'analisi di u restu: l'inventariu di Edimburgo. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRef영어 sublingual
  16. 16.↵
    Hamilton M. Sviluppu una scala di rating per a malattia depressiva primaria. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    영어 sublingual
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. A densità di u trasportatore di dopamina dopu aumentata in i pazienti psicotropi-naïve cun disordini ossessivo-compulsivu dimostratu da [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRef영어 sublingual
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Imaging di trasportatori di serotonina è dopamina in u cervellu umanu vivente. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRef영어 sublingual
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Analisi grafica, cinetica è equilibriu di in vivo [123I] cunsegna di beta-CIT à i trasportatori di dopamina in sughjuli umani sani. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    영어 sublingual
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -Beta-CIT SPECTURA DI SPECTU mostra una disponibilità di u trasportatore di serotonina cerebrale in pazienti sottu in depressione senza droghe cù disturbi affettive stagionali. Biol Psiquiatria. 2000;47:482-489.
    CrossRef영어 sublingual
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beta-CIT è una tomografia computerizzata di emissione solu di fotoni dimustranu a disponibilità di u trasportatore di serotonina à u cervellu in bulimia nervosa. Biol Psiquiatria. 2001;49:326-332.
    CrossRef영어 sublingual
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Occupazione di trasportatori di serotonina da paroxetina è citalopram durante u trattamentu di a depressione: a [11C] DASB PET studiu di imaging. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRef영어 sublingual
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Registrazione automatica 3D intersubjetta di dati volumetrici di MR in spaziu standardizzato Talairach. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    영어 sublingual
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Visualisazione: A Manuale d'Utilizzatori. Montreal, Canada: Università McGill; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Registru: A Manuale d'Utilizzatori - Rapporto Tecnicu. Montreal, Canada: Università McGill; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. In i metodi è a teoria di a fiducia. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    영어 sublingual
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. U disordine d'angoia sociale è u disordine di ansia generalizatu: neurocircuitry serotoninergicu è dopaminergicu. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Meccanismi neurobiologici di disturbi d'ansia sociale. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRef영어 sublingual
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Versu una comprensione integrativa di fobia sociale. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190-202.
    영어 sublingual
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Un'accorda di consensus nantu à u disordine d'angoia sociale da u Gruppu Internazionale di Consensus in Depressione è Ansia. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 17):54-60.
    영어 sublingual
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Alterazione selettiva di a personalità è di u comportamentu sociale da l'interventu serotoninergicu. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    영어 sublingual
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. L'effondimentu di u triptofano inversa l'effettu terapeuticu di inibitori selettivi di ricuperazione di serotonina in disordine di ansia sociale. Biol Psiquiatria. 2004;56:503-509.
    CrossRef영어 sublingual
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. L'effondimentu di u triptofano diminuisce u ricunniscenza di a paura in e volontarie femine. Psicofarmacologia (Berl). 2003;167:411-417.
    영어 sublingual
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. L'amministrazione di SSRI acuta influisce nantu à l'elaborazione di segnali sociali in volontarii sani. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRef영어 sublingual
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Relazione di timidezza in i zitelli di scola di primu à u genotipo per a forma longa di u polimorfismu di a regione promotore di u trasportatore di serotonina. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRef영어 sublingual
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Prospettive genetiche nantu à u trasportatore di serotonina. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRef영어 sublingual
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Disponibilità di u trasportatore di serotonina centrale misurata cù [123I] beta-CIT SPECT in relazione à u genotipu di u trasportatore di serotonina. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRef영어 sublingual
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. L'effetto di u status sociale nantu à e caratteristiche di a cunnessione di u receptoru D-2 di dopamina striatale in scimmie cynomolgus valutate cun tomografia di emissione di positroni. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRef영어 sublingual
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Efficacità di l'olanzapina in u disordine d'angoia sociale: un studiu pilota. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    astrattu/FREE Testu tutale
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Funzione striatale in fobia sociali generalizzata: un studiu di risonanza magnetica funzionale. Biol Psiquiatria. 2007;61:396-404.
    CrossRef영어 sublingual
  • Ricevutu per a publicazione Lugliu 24, 2007.
  • Accettatu per a publicazione Gennaio 16, 2008.