Mekkanismi Neurobiologici di l'Ansulamentu di Ansiedad Sociale (2001)

Mudellu di Stress di Subordinazione

Cum'è l'omu, i primati sò particularmente dipindenti di e rilazioni suciali, è l'osservazioni cumportamentali basate in u laboratoriu ponu esse facilmente realizate. Shively (2) hà realizatu studii informativi di primati non umani in subordinazione suciale è dominanza in scimmie cynomolgus femmine in laboratori. L'osservazioni cumportamentali anu revelatu chì i subordinati passanu più tempu solu, scansendu teme u so ambiente suciale, cà i duminanti. Studi biològichi di questi subordinati anu revelatu evidenza di attività iperattiva di l'assi ipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA), funziunamentu serotoninergicu alteratu è neurotrasmissione dopaminergica alterata. In un studiu di sfida cù ACTH, i subordinati suciali ipersecreted cortisol, riflettendu l'attivazione di l'assi HPA. Quandu l'investigatori anu realizatu a prova di sfida di fenfluramine (chì provoca a liberazione di serotonina), i macachi di cynomolgus in laboratori presentanu una risposta di prolactina smussata, chì suggerisce una riduzzione di l'attività serotoninergica cintrali. Queste scimmie eranu più suciali ritirate è passanu menu tempu in u cuntattu di u corpu passivu chè quelli chì anu mostratu una risposta alta di prolactin. (3). Quandu l'investigatori anu realizatu una prova di sfida à l'aloperidol cun un antagonista di dopamina chì aumenta a secrezione di prolactina per via di dopamina tubero-infundibular, risposti ridotti di prolactina sò stati osservati in i subordinati. (2). Stu risultatu suggerisce una diminuzione di a sensibilità di i receptori dopamine postsinaptici in questa via in i subordinati. In cunfurmità cù i dati neuroendocrini, un studiu di tomografia di emissione di positroni (PET). (4) di i subordinati anu dimustratu una diminuzione di dopamina striatale D₂ u ligame di u receptore, chì suggerisce una neurotrasmissione dopaminergica centrale anormale, una scuperta chì imita i risultati di un studiu di tomografia computerizzata à emissione di fotoni (SPECT) (5) in l'omu cù disordine d'ansietà suciale.

Studi di babuini socialmente subordinati in a natura anu revelatu altre anormalità neuroendocrine chì imitanu i risultati in certi sughjetti umani ansiosi è depressi. Sapolsky et al. (6) in babbuini. Un altru scupertu interessante hè chì i babuini maschili subordinati anu un nivellu di fattore di crescita I insuline-like più bassu cà i dominanti. (7). Questa scuperta puderia spiegà l'associazione osservata trà a statura corta è u disordine d'ansietà suciale truvata in un studiu (8).

Ci hè parechje limitazioni impurtanti di stu mudellu cum'è s'applica à i malati cù u disordine d'ansietà suciale. Prima, ùn ci hè micca evidenza di un disturbu di l'assi HPA in u disordine d'ansietà suciale cum'è misurata da u gradu di nonsuppressione di dexamethasone. (9). Siconda, a risposta di prolactin à fenfluramine difiere in mudelli subordinati versus i pazienti cun disordine d'ansietà suciale. (10). Un'altra limitazione impurtante di questu è di l'altri mudelli animali hè chì l'omu cù u disordine d'ansietà suciale tendenu à esse "duru filatu" per agisce evitanti, sottumessi è ansiosi in i paràmetri suciali, mentri i primati non umani, per via di manipulazioni ambientali in dominanza è sottumissione, mostranu. una certa plasticità in risposta à i stress ambientali. Per esempiu, i scimmie vervet dominanti anu un nivellu di serotonina di sangue più altu ch'è i subordinati, ma i so livelli di serotonina diminuiscenu significativamente quandu sò eliminati da u gruppu. (11). Cusì, pare chì u principale correlativu ritrovu in u mudellu di stress di subordinazione di primati cù u disordine d'ansietà suciale hè a disfunzione dopaminergica striatale. Se sta disfunzione hè un subproduttu di u stress suciale o una caratteristica di subordinazione suciale per se ùn hè micca chjaru.

Variable-Foraging-Demand Model

Un altru mudellu di usu potenziale hè u mudellu di dumanda variabile di foraggiamentu in primati non umani. Rosenblum è Paully (12) hà sviluppatu stu mudellu per a timidità suciale è a non-assertività esponendu e mamme allattate à cundizioni imprevisible di dumanda di foraggiamentu è inducendu sperimentalmente mudelli di attaccamentu instabili à i so zitelli. L'animali cultivati ​​​​allevati in cundizioni di dumanda variabile di foraggiamentu, in paragone à i sughjetti di paragone previsiblemente allevati, anu dimustratu aumenti stabili in i livelli di timidità suciale - per esempiu, subordinazione suciale, evità di scontri antagonistichi - è diminuzione di l'accolta tipica di spezie, in paragone à l'allevamentu previsible. sughjetti di paragone (13). Da un puntu di vista biologicu, i sughjetti allevati sottu u mudellu di dumanda variabile di foraggiamenti anu mostratu aumenti longu in i livelli di fattore di liberazione di corticotropina CSF (CRF) (14), u metabolitu di dopamina l'acidu homovanillic (HVA), è u metabolitu di serotonina 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). Solu in i sughjetti allevati sottu u mudellu di dumanda variabile di foraggiamentu, i livelli di CRF correlate positivamente cù i livelli HVA è 5-HIAA, chì suggerisce un ligame funzionale trà u livellu CRF è i sistemi dopaminergici è serotoninergici. (15). Inoltre, in u gruppu di dumanda variabile di foraggiamentu, l'aumentu relativo di i livelli di CRF sò stati correlati cù riduzioni relative in a risposta di l'hormone di crescita (GH) à l'α.₂ agonista adrenergicu clonidina (16), è ancu risposte d'ansietà esagerate à yohimbine, un α₂ antagonista (17).

Neurochimicamente, ciò chì pareva esse più pertinente per u disordine d'ansietà suciale hè a scuperta di metaboliti dopaminergici alterati in CSF in primati allevati sottu a cundizione di dumanda variabile di foraggiamentu, chì parallella à e numerose anomalie dopaminergiche osservate in i malati cù disordine d'ansietà suciale. Cumportamentu, i primati allevati sottu a cundizione di dumanda di foraggi variabile s'assumigliavanu à ciò chì Kagan et al. (18) descritti in un gruppu di zitelli chì anu manifestatu caratteristiche di "inhibizione cumportamentale à l'ignoranza". Questi zitelli anu mostratu una accelerazione di a freccia cardiaca esagerata à u stress, livelli elevati di cortisol salivariu di a matina, è livelli di inibizione di cumportamentu correlati cù una alta attività totale di norepinefrina. Cusì, u mudellu di dumanda di foraggiamentu variabile hè utile in u so suggerimentu chì u stress ambientale precoce, in particulare di natura affettiva, pò trasfurmà u cumpurtamentu è a neurobiologia versu un prufilu d'ansietà suciale di caratteristiche. Clinicamente, però, i risultati neuroendocrini di dissociazione trà l'aumentu di i livelli di CRF è a diminuzione di i livelli di cortisol s'assumigliavanu più vicinu à u prufilu di i malati cù u disordine di stress post-traumaticu (PTSD). (19, 20).

Modelli di Attachment Animal

Stòricamente, i deficit in u cumpurtamentu di l'attaccamentu sò stati più strettamente assuciati conceptualmente cù i disordini autistici è i disordini di personalità schizoide. In fatti, una distinzione clinica spessu nutata trà i malati cù u disordine d'ansietà suciale è quelli chì anu autismu è u disordine di a personalità schizoide hè in u gradu di desideriu di relazione è attaccamentu à l'altri. Perchè i pazienti cù u disordine d'ansietà suciale (è u so disordine di personalità evitante di a variante di l'asse II strettamente correlati) sò stati generalmente cunsiderati cum'è persone chì desideranu cunnessione è attaccamenti cù l'altri, ma temenu e cunsequenze negative di tali interazzione, mentre chì e persone autistiche è schizoidi generalmente ùn anu micca. desideranu questi attache è mancanu cumpurtamenti affiliative, i mudelli di attache ùn sò micca stati cunsiderati impurtanti per capiscenu u disordine d'ansietà suciale. Tuttavia, i ligami genetichi emergenti trà l'autismu è u disordine d'ansietà suciale suggerenu un riesame di a neurobiologia di l'attaccamentu. Per esempiu, Smalley et al. (21) truvò chì i parenti di primu gradu di i probanti autistici anu avutu un aumentu di u disordine d'ansietà suciale relative à i sughjetti di paraguni. Un studiu recente (22) hà dimustratu chì i genitori di i probanti autistici avianu tassi significativamente più altu di fobia suciale cà i genitori di i probandi di u sindromu di Down, ancu s'ellu ùn ci era micca evidenza di una associazione in l'individui trà u disordine d'ansietà suciale è u fenotipu di l'autismu largu (definitu cum'è aspetti più miti di l'autismu, cumprese deficit suciali è di cumunicazione è cumpurtamenti ripetitivi stereotipati). Questi studii indicanu una biologia cumuna di l'attaccamentu, chì rende a neurobiologia di l'attaccamentu di l'animali potenzalmentu più pertinente à u disordine d'ansietà suciale di ciò chì era ricunnisciutu prima.

Numerosi sistemi di neurotransmitter sò stati investigati clinicamente in sughjetti cù autismu è preclinica in mudelli primati di attaccamentu è affiliazione. Raleigh è i culleghi (23) hà dimustratu chì l'aumentu di a funzione serotoninergica hà risultatu in una affiliazione suciale migliorata in i primati, mentre chì i bassi livelli di serotonina prumove l'evitazione. In u travagliu separatu, ma cunnessu, i primati liberi cù livelli bassi di CSF 5-HIAA dimustranu menu cumpetenza suciale è eranu più probabili di emigrà à una età più ghjovana da i so gruppi suciali cà i primati cù livelli più alti di CSF 5-HIAA. (24).

U sistema opioide di u cervellu era u primu sistema neurochimicu à esse implicatu cum'è regulatore di i cumpurtamenti di l'attache in primati è altre spezie. In un studiu di primati non umani (25), 10 macachi juvenile chì vivenu in un gruppu suciale stabile cù e so mamma è altri sughjetti di cumpagnie di gruppu sò stati amministrati naloxone, un antagonista opiace. I primati chì ricevenu naloxone facianu più richieste di grooming è anu ricivutu più grooming è anu aumentatu a so vicinanza cù e so mamma. Kalin et al. (26) hà studiatu e riunione di i zitelli primati non umani dopu a separazione da a so mamma è hà dimustratu chì i zitelli è e mamme chì sò stati amministrati a morfina anu mostratu una riduzione significativa di i cumpurtamenti di attaccamentu, mentre chì quelli chì anu datu naltrexone anu aumentatu u so appiccicatu. Infine, ci era evidenza di interrelazioni cumplessi trà l'attività opioide endogena è altri sistemi di neurotrasmettitori affiliati, postu chì era suggeritu chì l'attività opiace hè aumentata da iniezioni d'ossitocina in u ratu. (27). Clinicamente, ci hè una certa evidenza chì l'abusatori di opioidi anu un altu tassi di evità sociale è ansietà (28).

L'ossitocina di neurohormone hè ben stabilitu in l'iniziu, ma micca u mantenimentu di u cumpurtamentu maternu è u ligame di coppia (29), è ancu in l'interazzione suciale in primati non umani (30). Dati recenti da Insel è Winslow (29) hà dimustratu chì un topu geneticamente ingegneria chì mancava di ossitocina emetteva pochi chjama di isolamentu è hà riduttu l'interazzione suciale. Anu ipotisatu chì i sustrati neurali di l'attaccamentu sò "quelli camini chì accoppianu u ricunniscenza suciale (stimuli olfattivi, auditivi è visuali) à i percorsi neurali per u rinfurzamentu, cum'è e proiezioni mesolimbiche [dopaminergiche] da l'area tegmentale ventrale à u nucleu accumbens è corteccia prefrontale » (p. 888). Hè cunnisciutu chì a neurotrasmissione dopaminergica hè implicata in e proiezioni di a via di ricumpensa cerebrale. Disordine d'ansietà suciale, cum'è Stein (31) suggeritu, puderia dunque esse una malatia "caratterizata da una disfunzione in u sistema (s) chì valuta (s) i risichi è i benefici di l'affiliazione suciale" (p. 1280) per l'impiegu di percorsi di ricumpensa cerebrale. Anatomicamente, assai di sti percorsi di attaccamentu disparate attraversanu u cingulatu anteriore, una regione recentemente implicata da l'imaghjini di risonanza magnetica funzionale (fMRI) in un aspettu di u ligame materno-infantile umanu: a risposta à i chianci di u zitellu. (32). In riassuntu, i mudelli di attaccamentu di l'animali implicanu micca solu l'ossitocina, ma variate percorsi serotoninergici, opioidi è dopaminergici.

Ancu s'ellu sò incompleti per spiegà e variate misvaluazioni cognitive osservate in i pazienti cun disordine d'ansietà suciale, i mudelli di attaccamentu preclinicu furniscenu una custruzzione utile per capisce l'affiliativita suciale aberrante vistu in i sughjetti cù u disordine d'ansietà suciale è furnisce guide per future investigazioni di a neurobiologia clinica di u disordine. Sfortunatamente, a quantità di dati replicati in a neurobiologia di l'attaccamentu di primati hè estremamente scarsa, in particulare in neuroimaging. Cusì, l'applicabilità diretta di questi mudelli animali à u disordine d'ansietà suciale hè necessariamente limitata à questu tempu. (Vede t1 per un riassuntu di mudelli preclinici di disordine d'ansietà suciale).

Neuroplasticità, neurogenesi è dominanza suciale

L'esplosione di a ricerca in u neurosviluppu hà datu l'uppurtunità di piglià un mudellu animale specificu d'ansietà, cum'è quellu chì si cuncerna à u stress di dominanza o di subordinazione, è investigà i so correlati neurobiologichi per mezu di neuroimaging in vivo o campionamentu di tissuti post mortem. Unu di i risultati più impurtanti in a neurobiologia umana in l'ultima decada hè l'accumulazione di evidenza per a plasticità notevuli di u cervellu è u sviluppu di a neurogenesi in diverse regioni cerebrali, cum'è a corteccia, l'ippocampu, u cerebellum è u bulbe olfattu. (33). Gould et al. (34) hà dimustratu a neuroplasticità alterata in i musaragni d'arburu in una relazione persistente dominante-subordinata derivata da un paradigma di dominanza suciale (35). In particulare, u so gruppu hà dimustratu una rapida diminuzione di u numeru di cellule novi prudutte in u gyrus dentate di i musaragni di l'arburi subordinati in paragunà à quelli chì ùn sò micca esposti à una sperienza stressante. (34). Questa scuperta hè stata replicata più recentemente in scimmie marmoset usendu un paradigma di intruso residente, un mudellu di stress psicosociale simili à quellu di u mudellu subordinatu dominante per i musaragni d'arburu. (36). À questu tempu, ùn sapemu micca a natura di i cambiamenti neuroplastichi in u cervellu di i zitelli umani cù i primi signali è sintomi di l'ansietà suciale; cusì, l'implicazioni di traduzzione di a diminuzione indotta da u stress in a produzzione di cellule di granule in mudelli animali hè scunnisciuta. Tuttavia, un studiu recente hà dimustratu chì i neuroni granulati sò potenzialmente implicati in attività di apprendimentu dipendente da l'ippocampu. (37) è chì a conseguente diminuzione di u nùmeru di neuroni granuli sò probabili di cambià a furmazione di l'ippocampu adultu. (37). Esperienze stressanti, chì aumentanu i livelli di glucocorticoidi circulanti è stimulanu a liberazione di glutamate di l'ippocampu (38), puderia cusì inibisce a neurogenesi di e cellule granule. In l'ansietà suciale adulta, ipotisemu chì a trasmissione glutamatergica eccessiva in e regioni ippocampali è corticali puderia esse un cumpunente chjave di i circuiti disfunzionali, è i trattamenti riesciuti puderanu serve per prevene l'inibizione di a neurogenesi mentre mudificanu a neurotrasmissione glutamatergica.

Ancu se a maiò parte di i studii animali anu focu annantu à a furmazione di l'ippoampali, ci hè evidenza chì i stressors afectanu ancu i neuroni corticali. (39). I cambiamenti neuroplastichi sò ancu dipendenu da i livelli di neurotrofine, cum'è u fattore di crescita di nervi, chì hè cunnisciutu per esse modulatu in modu differenziale da l'esperienza. (40). In fatti, droghe cum'è l'inhibitori selettivi di reuptake di serotonina (SSRI), utili in u trattamentu di l'ansietà suciale, sò cunnisciuti per aumentà l'espressione di u fattore neurotroficu derivatu da u cervellu in l'ippocampu. (41, 42).

Cursu è Circuitu Neurale di Precursori

Data a plasticità di u sviluppu notevule di e strutture neurali chjave, ci hè un interessu considerableu à delineà i circuiti di paura è ansietà in tutte e tappe di sviluppu. (43, 44). Longitudinalmente, i travaglii recenti anu cunfirmatu chì un numeru significativu di zitelli classificati cum'è "inhibited" sviluppanu l'ansietà suciale generalizata da u ghjovanu adultu. (45, 46). Kagan (47) hà nutatu chì i zitelli di 4 mesi chì avianu un sogliu bassu per esse angosciati è suscitati motoricamente à stimuli micca familiari eranu probabili di diventà teme è sottumessi in a prima zitiddina. In listessu modu, i zitelli identificati cum'è inibiti di cumportamentu à 21 mesi chì sò stati inibiti à i visiti di seguitu successivi à l'età di 4, 5.5, è 7.5 anni, dimustranu tassi più alti di disordini d'ansietà cà i zitelli chì ùn eranu micca inibiti di cumportamentu. (48), anche se i risultati ùn eranu micca specifichi per l'ansietà suciale. Tuttavia, un studiu pruspettiva più recente da Pine et al. (43) hà suggeritu una associazione più specifica trà a fobia suciale di a zitiddina è di l'adulti, una scuperta coherente cù quelli di studii di famiglia trà l'adulti. (49).

L'identificazione di correlati neurobiologichi à u disordine d'ansietà suciale di l'adultu in i zitelli aiuta à cunvalidà l'osservazioni cliniche è epidemiologiche chì liganu i zitelli inibiti comportamentali cù i pazienti adulti. (50). I correlati neurobiologichi più notevuli di l'osservazioni cliniche sò stati i studii di lateralità cerebrale realizati in i zitelli altamente reattivi è inibiti. (51, 52) è in l'animali (53). Davidson (52, 54) dimustratu in i zitelli è l'adulti chì l'emozioni ligati à a retirazzione, cum'è l'ansietà, eranu assuciati cù l'attivazione di a regione frontale destra, mentre chì l'attivazione di a corteccia prefrontale sinistra era ligata à l'emozioni di avvicinamentu. I pazienti adulti cun disordine d'ansietà suciale anu dimustratu un grande aumentu di l'attivazioni in e regioni prefrontali di u scalp temporale anteriore è laterale destra quandu anticipanu fà un discorsu in relazione à i sughjetti di paragone. (52, 55). In u travagliu preclinicu cunnessu, e registrazioni EEG in macachi rhesus spaventosi dimustravanu attività relativamente più alta di u lobu frontale drittu, concentrazioni elevate di cortisol è CSF CRF, è risposte difensive più intense. (53, 56). Ancu s'è sti scuperti sò interessanti, puderanu esse relativamente disordine nonspecificu, in questu Rauch et al. (57) hà dimustratu una attivazione aumentata in a corteccia frontale inferiore destra, frà altre regioni, in trè diagnostichi d'ansietà (disordine obsessive-compulsive [OCD], PTSD, è fobia simplice) in un paradigma di pruvucazione di sintomi PET. Cusì, ancu s'è i ligami epidemiologichi trà l'inibizione di u cumportamentu è u disordine d'ansietà suciale di l'adulti parenu esse validati da alterazioni regiunale cumuni in l'attività cerebrale, l'associazioni biologiche puderanu esse disordine inspecificu.

I tassi di cuncordanza genetica bassa per u disordine d'ansietà suciale in i gemelli monozigoti (62) anu suggeritu chì a genetica ghjoca un rolu limitatu in u so sviluppu. Cumu avemu suggeritu per u disordine di panicu (1), Ciò chì pare esse ereditatu hè una suscettibilità à l'ansietà suciale, micca u disordine stessu. Ancu s'ellu ùn hè micca statu fattu un studiu sistematicu di cunnessione genetica chì impieganu una scansione genomica o una ricerca trà i geni candidati per u disordine d'ansietà suciale finu à avà, tali studii sò in corso per u disordine di panicu. (63) è OCD (64). In listessu modu, studii genetichi moleculari di i geni candidati per i diversi sistemi di neurotrasmettitori implicati in l'ansietà suciale, in particulare u trasportatore di serotonina è u receptore di dopamina è i so varii sottotipi, anu permessu associazioni trà geni specifichi è tratti comportamentali, cum'è l'evitazione di danni è a ricerca di novità. (65, 66)- caratteristiche pertinenti à u fenotipu di u disordine d'ansietà suciale. Cusì, studii genetichi è famigliali in u disordine d'ansietà suciale sò sempre in a so zitiddina, ma sustenenu dati clinichi longitudinali chì suggerenu ligami trà a zitiddina è varianti adulti di u disordine.

Sonde farmacologiche

Studi di sfida anu dimustratu anormalità in a neurotransmission monoamine (dopamina, norepinephrine) è indoleamine (serotonina). Di i studii serotoninergici, Tancer et al. (10) hà riportatu una risposta di cortisol aumentata à fenfluramine in i malati cù l'ansietà suciale relative à i sughjetti di paraguni, una scuperta simile à quella osservata in i sughjetti cù u disordine di panicu. Hollander et al. (67) hà riportatu risposti d'ansietà aumentati à a sonda serotoninergica m-CPP, ma ùn ci era micca alterazioni neuroendocrine notevuli. In studià a funzione dopamine, u gruppu di Tancer (10) Ùn truvò micca anormalità di a funzione dopaminergica durante l'usu l-dopa cum'è a sonda farmacologica (vede F1 per un riassuntu di l'anormalità dopaminergiche osservate in u disordine d'ansietà suciale [68-72]). Altre sonde comunemente usate in studii di disordine di panicu, cum'è CO₂, lactate, pentagastrina è epinefrina, generalmente anu pruduciutu una risposta intermedia, trà quelli di i malati cù u disordine di panicu è i sughjetti di paraguni, in i malati cù u disordine d'ansietà suciale. (73, 74). Un rapportu recente di Pine et al. (75) palesa una mancanza di associazione trà CO₂ a sensibilità è a fobia suciale di a zitiddina, chì hè coherente cù studii chì ùn anu micca associazione trà a fobia suciale di a zitiddina è u disordine di panicu adultu. (76). Concludemu da questi studii limitati chì esiste una neurobiologia sovrapposta ma distinta di u disordine d'ansietà suciale è u disordine di panicu.  

Noradrenalina in Fobia Sociale

Siccomu l'iperarousal autonomicu (manifestatu da flush, tachycardia è tremulousness) hè un sintomu cumuni di i pazienti cun ansietà di panicu è ansietà suciale in situazioni di rendiment, capiscenu a funzione di u sistema nervoso autonomu in questi pazienti puderia spiegà a luce nantu à i circuiti disfunzionali implicati in u disordine d'ansietà suciale. Stein et al. (77) hà realizatu una prova di sfida ortostatica in i malati cù u disordine d'ansietà suciale, u disordine di panicu è i sughjetti di paraguni sani è truvaru chì u primu gruppu avia livelli di plasma più altu di noradrenalina prima è dopu a sfida. Questa scuperta ùn hè micca stata replicata in un studiu sussegwente paragunendu sughjetti cù fobia suciale cù sughjetti normali di paraguni, è in fattu ci era un suggerimentu di attività parasimpatica (micca simpatica) in u gruppu cù un disordine d'ansietà suciale generalizata in relazione à i sughjetti di paraguni. (78).

Des données limitées ont suggéré que l'α₂ L'antagonista adrenergicu yohimbine aumenta l'ansietà suciale in i malati cù disordine d'ansietà suciale è hè assuciatu cù l'aumentu di a concentrazione plasmatica di 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol. (79). In cuntrastu, Papp et al. (80) infused epinephrine intravenous in i malati cù u disordine d'ansietà suciale è hà osservatu chì solu unu di 11 pazienti anu sperimentatu ansietà observable, chì suggerisce chì un incrementu di i livelli di epinephrine plasma solu hè inadegwatu per causà ansietà suciale. In particulare, Tancer et al. (81) osservatu una risposta ridutta di GH à a clonidina intravenosa, ma micca orale, un α₂ agonistu adrenergicu. A risposta di GH smussata à a clonidina hè ancu osservata in i sughjetti cù u disordine di panicu, u disordine depressivu maiò è u disordine d'ansietà generalizata è hè pensatu chì possibbilmente riflette u funziunamentu di u receptor adrenergic-2 postsinapticu ridottu per via di l'iperattività di norepinephrine. In alternativa, Coplan et al. (16) ipotisatu chì a risposta di GH smussata à a clonidina o à altri secretagogi di GH pò riflette una attività centrale aumentata di u neuropeptide CRF chì induce a paura. In riassuntu, ancu s'ellu ci sò dati limitati nantu à u rolu di a disfunzione di u sistema nervu autonomu in l'ansietà suciale, l'iperarousal autonomicu osservatu clinicamente in certi pazienti indica una disregulazione sottostante di u sistema nervu autonomu.

Ci sò parechje dumande senza risposta in quantu à a neurobiologia di u disordine d'ansietà suciale. Data a nostra affirmazione chì u disordine d'ansietà suciale deve esse conceptualizatu cum'è una malatia di neurosviluppu cronica chì principia in a zitiddina, parechji prublemi necessitanu più indagazione. Prima, ùn avemu micca cunniscenze di studii chì esaminanu l'usu di l'identificazione precoce è u trattamentu di u disordine d'ansietà suciale è i so disordini comorbidi è i precursori di a zitiddina. U disordine d'ansietà suciale di a zitiddina hè spessu comorbidu cù u disordine d'ansietà generalizata o u disordine d'ansietà di separazione. (91), è queste forme comorbidi di a malatia anu una associazione più grande cù u disordine di panicu (92). I paraguni di e misure neurobiologiche è di neuroimaging di laboratoriu di pazienti trattati cù successu cù intervenzione precoce è pazienti trattati cun successu chì sò stati gestiti solu in l'età adulta sarianu d'interessu, cum'è l'analisi di a rispunsibilità di trattamentu in i sottogruppi di comorbidità. Tali studii di prevenzione secundaria puderanu esse l'estensione naturali di studii longitudinali di i zitelli inibiti cumportamenti.

Siconda, una megliu comprensione di a neurobiologia di u sviluppu di e regioni cerebrali impurtanti in l'ansietà suciale, cum'è l'amigdala è u striatum, è e so interazzione cù a corteccia, i sistemi monoaminergici ascendenti è l'ippocampu, hè chjaramente necessariu. In relazione à questa ricerca genetica di u neurosviluppu obiettivu, duvemu pruvà à indirizzà i geni di suscettibilità per u fenotipu largu di l'ansietà suciale. Avemu una cunniscenza limitata di l'interazzione trà a vulnerabilità genetica è l'esposizione à u stress in individui socialmente ansiosi. Paradigmi cross-fostering in quale i primati cresciuti sottu a cundizione di dumanda variabile di foraggiamenti sò assegnati aleatoriamente à a prole di e mamme socialmente ritirate o socialmente competenti puderanu aiutà à risponde à a quistione di se l'esposizione à u stress hà un effettu più perniciosu nantu à l'individui geneticamente suscettibili.

Terzu, l'imaghjini MRS pò esse usatu per studià i sistemi di neurotransmitter chì ùn anu micca ricivutu una grande attenzione in l'ansietà suciale, cum'è u sistema glutamatergicu. I mudelli di roditori preclinici sustenenu chì l'efferenti corticali prefrontali, direttamente o per mezu di efferenti di nuclei talamici, utilizanu u sistema glutamatergicu cum'è una fonte primaria di stimulazione neuronale di u neurocircuito di "paura", chì vene da u nucleu cintrali di l'amigdala è u nucleu di u lettu. a stria terminalis (93, 94). Situazioni stressanti affruntate da una persona cù un disordine d'ansietà suciale puderanu stimulà a liberazione di glutamate in l'ippocampu. (38) è altre regioni di u cervellu. In questa luce, l'agenti chì attenuanu a neurotrasmissione glutamatergica duveranu riduce i livelli d'ansietà, è ancu l'alterazioni biochimiche cuncomitanti assuciate à u stress. L'investigazioni cliniche di l'antagonisti glutamatergichi ponu esse ghjustificate, postu chì i SSRI sò stati solu parzialmente successu in u trattamentu di stu disordine. MRS permette ancu à l'investigatore di scopre l'interazzione di i neurotransmitter in vivo, cum'è l'interazzione trà serotonina è glutamate, eleganti recentemente esplorati da Rosenberg et al. (95) in l'OCD pediatricu.

Infine, una limitazione impurtante di a nostra cunniscenza di a neurobiologia di l'ansietà suciale hè a difficultà à discriminà ciò chì i risultati sò una risposta à l'ansietà o l'estresse è chì sò veri fatturi di risichi per u sviluppu di l'ansietà. Hè d'impurtanza chì a neuroendocrinologia clinica di l'ansietà suciale suggerisce un statu cumplettamente compensatu in l'età adulta, in chì nisuna patologia perifèrica (ie, l'assi HPA) hè evidenti. In questa luce, saria d'interessu studià i pazienti cun un iniziu recente di disordine d'ansietà suciale versus i pazienti cun iniziu distante per calibre quali risultati neuroendocrini persistanu è quali cambianu in u cursu di a malatia. Un altru cuntrastu impurtante seria di studià i pazienti cun disordine d'ansietà suciale attivu versus i pazienti in remissione. Una cunniscenza più raffinata di stu fenomenu compensatori puderia offre insights preziosi micca solu in u disordine d'ansietà suciale, ma ancu in altri disordini psichiatrici cù anormalità neuroendocrine prominenti.

Ricevutu u 13 di lugliu di u 2000; rivisione ricevuta u 10 di ghjennaghju di u 2001; accettatu u 18 di ghjennaghju di u 2001. Da u New York State Psychiatric Institute, i Dipartimenti di Psichiatria è Psicobiologia Clinica, College of Physicians and Surgeons, Columbia University. Indirizzu e dumande di ristampa à u duttore Mathew, Dipartimentu di Psichiatria, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [email prutettu] (e-mail). Finanziatu in parte da NIH Grant MH-00416 è Center for the Neural Systems of Fear and Anxiety concede MH-58911 è MH-00416 (à Dr Gorman), un Scientist Development Awards for Clinicians cuncede MH-01039 (à Dr Coplan) , è una Allianza Naziunale per a Ricerca nantu à Schizofrenia è Depressione Young Investigator Award è una borsa di sustegnu di ricerca di l'Istitutu Psichiatricu (à u duttore Mathew). L'autori ringrazianu Marc Laruelle, MD, per i so cuntributi.