surghjente
Dipartimentu di Cell & Neurobiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, USA.
astrattu
L'abusu di steroidi anabulichi-androgeni (AAS) hè spargugliatu. Inoltre, AAS sò rinfurzati, cum'è mostratu da l'auto-amministrazione in i roditori. Tuttavia, i receptori chì trasducenu l'effetti di rinforzu di AAS ùn sò micca chjaru. L'AAS pò ligà à i receptori androgeni nucleari classici (AR) o à i receptori di membrana. Avemu usatu dui approcci per esaminà u rolu di l'AR nucleari in l'autoamministrazione di AAS. Prima, avemu pruvatu l'auto-amministrazione di l'androgenu in i rati cù a mutazione di feminizazione testicular (Tfm), chì interferiscenu cù l'androgenu. Se l'AR nucleari sò indispensabili per l'autoamministrazione di l'AAS, i masci Tfm ùn deve micca autoamministrari androgeni. I masci Tfm è i littermates di tipu salvaticu (WT) si auto-amministravanu l'androgen dihydrotestosterone non aromatizable (DHT) o u veiculu intracerebroventricularly (ICV) à scheduli à ratio fissu (FR) finu à FR5. I ratti Tfm è WT anu acquistatu una preferenza per u nasu attivu durante l'auto-amministrazione DHT (66.4 +/-9.6 risposte / 4 h per Tfm è 79.2 +/-11.5 per risposte WT / 4 h), è i poke nasali aumentanu. cum'è l'esigenza FR aumentava. I punteggi di preferenza eranu significativamente più bassi in i ratti auto-amministratori (42.3 +/-5.3 risposte / 4 h per Tfm è 19.1 +/-4.0 risposte / 4 h per WT). Avemu ancu pruvatu l'auto-amministrazione di DHT cunjugatu à l'albumina di serum bovina (BSA) in C3 è C17, chì hè limitata à l'azzioni à a superficia cellulare. I hamsters sò stati permessi di autoamministrare i conjugati DHT, BSA è DHT-BSA per 15 ghjorni à FR1. I hamsters anu dimustratu una preferenza significativa per DHT (18.0 +/-4.1 risposte / 4 h) o conjugates DHT-BSA (10.0 +/-3.7 risposte / 4 h è 21.0 +/-7.2 risposte / 4 h), ma micca per BSA. (2.5 +/-2.4 risposte / 4 h). Inseme, sti dati dimustranu chì l'AR nucleari ùn sò micca necessarii per l'auto-amministrazione di androgeni. Inoltre, l'auto-amministrazione di l'androgeni pò esse mediata da i receptori di a membrana plasmatica.
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I steroidi anabulichi-androgeni (AAS) sò droghe d'abusu. Questi derivati di testosterone (T) sò usati per scopi sportivi è estetici (Yesalis et al., 1993). L'effetti collaterali varianu da l'ipogonadismu è a ginecomastia à a disfunzione cardiaca è epatica (Leshner, 2000). Inoltre, l'evidenza s'accumula chì l'abusu di AAS provoca alterazioni di l'umore (Papa è Katz, 1994), aggressione (Choi è Papa, 1994, Kouri et al., 1995), è pò pruduce a dipendenza (Brower et al., 1991, Navigatore, 2002). Malgradu a crescente preoccupazione, i meccanismi sottostanti di l'abusu di AAS ùn sò micca stati bè capitu.
In l'omu, hè sustinutu chì l'iniziu di l'usu AAS hè largamente motivatu da effetti anabulichi, ma alcuni abusers eventualmente sviluppanu a dependenza (Navigatore, 2002). L'evidenza da a ricerca in animali sustene sta ipotesi. AAS induce una preferenza di locu cundizionatu (CPP) in i topi (Arnedo et al., 2000) è ratti (Packard et al., 1997, Packard et al., 1998, Frye et al., 2002). Inoltre, i hamsters cunsumanu voluntariamente AAS per via orale (Legnu, 2002), intravenosa (Wood et al., 2004), è l'auto-amministrazione intracerebroventricular (ICV) (DiMeo è Wood, 2004, Triemstra è Wood, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo è Wood, 2006b).
Mentre chì l'auto-amministrazione di ICV suggerisce siti cintrali d'azzione, l'hormone è i receptori specifichi chì medianu u rinfurzamentu AAS ùn sò micca chjaru. L'evidenza attuale suggerisce chì l'effetti di rinfurzà di T sò mediati da l'androgeni, invece di l'estrogeni dopu l'aromatizazione. I hamsters maschili si autoamministranu diidrotestosterone (DHT; DiMeo è Wood, 2006b) è altri androgeni non aromatizzabili (Ballard è Wood, 2005). Inoltre, l'auto-amministrazione di T hè bluccata da l'anti-androgen flutamide (Peters è Wood, 2004). A quistione diventa avà: cumu si trasduce u signale androgenicu in u core?
U receptore di l'androgeni (AR) hè un receptore steroidu nucleare classicu chì funziona cum'è un fattore di trascrizione. L'AR sò sparse in strutture assuciate à l'abusu di droghe, cum'è u nucleus accumbens (Acb) è l'area tegmentale ventrale (VTA; Simerly et al., 1990, Wood è Newman, 1999). Ci hè ancu evidenza per i steroidi gonadici chì agisce via i receptori di a superficia cellulare (Mermelstein et al., 1996, Zhu et al., 2003, Thomas et al., 2006, Vasudevan è Pfaff, 2007).
In u studiu attuale, avemu usatu dui approcci per determinà u rolu di l'AR nucleare classicu in u rinfurzamentu di l'androgeni. Per minimizzà l'attivazione pussibule di i receptori di l'estrogeni (ER), avemu pruvatu l'auto-amministrazione di DHT. In u primu esperimentu, i rati cù a mutazione di feminizazione testicular (Tfm) sò stati pruvati per l'auto-amministrazione ICV di DHT. Tfm hè una sustituzione di basa unica chì si traduce in AR difettuosi cù ligandi limitati (Yarbrough et al., 1990). I ratti Tfm maschili mostranu un fenotipu femminile esternu per via di una stimulazione androgenica insufficiente durante u sviluppu (Zuloaga et al., 2008b). Se l'AR nucleari funzionali sò necessarii per u rinfurzamentu di l'AAS, i ratti Tfm ùn devenu micca autoamministrari DHT. Invece, i ratti Tfm anu pussutu acquistà l'autogestione di DHT. In u sicondu esperimentu, avemu pruvatu l'auto-amministrazione ICV di forme impermeable di membrana di DHT in hamsters. Quandu a DHT hè cunjugata à l'albumina di serum bovina (BSA), e so azzioni sò limitate à i receptori di a superficia cellulare. Se l'AR nucleari sò necessarii per u rinfurzamentu di l'androgeni, i hamsters ùn devenu micca autoamministrari DHT conjugated to BSA. À u cuntrariu, i hamsters dimustranu una preferenza clara per DHT cunjugatu à BSA. Inseme, sti studii mostranu chì l'AR nucleari ùn sò micca necessarii per l'auto-amministrazione di androgeni. Invece, u rinfurzamentu di l'androgeni pò esse mediatu da AR di membrana.
Metodi è Materiali
Subjects
Ratti
I ratti Tfm maschi adulti è i littermates di tipu salvaticu (WT) sò stati ottenuti da una culunia in l'Università di u Statu di Michigan. U so genotipu hè statu verificatu da PCR, simili à i metudi descritti prima (Fernandez et al., 2003). In breve, i clips di l'orechja sò stati digeriti durante a notte à 55 ° C in un buffer di lisi chì cuntene proteinasi K, dopu u calore inattivatu à 95 ° per 30 minuti. L'AR hè stata amplificata utilizendu primer 5'-GCAACTTGCATGTGGATGA-3' è primer inversu 5'-TGAAACCAGGTCAGGTGC-3', rendendu un pruduttu 135bp. I campioni amplificati sò stati poi digeriti cù l'enzima di restrizione Sau96I (R0165L, New England BioLabs, Ipswich, MA) durante a notte à 37 ° C è eseguite nantu à un gel di agarose 3%. Solu u WT AR hè tagliatu cù questa enzima di restrizzione, lascendu duie bande sottu à 100bp, mentre chì u Tfm AR resta senza taglia. L'animali Tfm sò stati ancu verificati da u fenotipu, da a prisenza di i capezzoli, a distanza ano-genitale femminile è i testiculi addominali. I ratti Tfm sò stati utilizati prima per dimustrà effetti androgeni non genomici in l'ippocampu (MacLusky et al., 2006). À l'iniziu di l'esperimentu, i rati WT eranu trà 75 à 140 ghjorni, è i rati Tfm eranu trà 75 à 138 ghjorni.
Hamsters
Criceti siriani maschi adulti (130 - 150 g) sò stati ottenuti da Charles River Laboratories (Wilmington, MA). L'animali sò stati allughjati singolamenti nantu à un ciculu di luce inversa (14L: 10D) cù cibo è acqua dispunibili. ad libitum. Tutte e prucedure sperimentali sò state appruvate da i cumitati istituzionali di cura è usu di l'animali di e rispettive istituzioni è realizate in cunfurmità cù u Guide for Care and Use of Laboratory Animals (Cunsigliu Naziunale di Ricerca, 1996).
Cirurgia
Tutti l'animali sò stati impiantati cù una cannula di guida in acciaio inox 22g (Plastic One, Roanoke, VA) in u ventriculu laterale [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ~ -5.0 (Paxinos è Watson, 1998); hamster: AP: +1.0, ML, +1.0, DV: -3.0 ∼ -5.0 (Morin è Wood, 2001), mm da bregma], sottu Na+ anestesia pentobarbital (rat: 50 mg/kg, hamster: 100mg/kg) cum'è descrittu prima (Wood et al., 2004). Tutte e prucedure chirurgiche sò state realizate in cundizioni asettiche secondu Principi di Cura di l'animali di laboratoriu (NIH, 1985). L'animali sò stati permessi di ricuperà per almenu una settimana dopu à a cirurgia prima di pruvà.
droga
DHT, DHT-carboxymethyl-oxime (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisuccinate (Hemis) è DHT-Hemis-BSA sò stati ottenuti da Steraloids (Newport, RI). In DHT-CMO-BSA, DHT hè cunjugatu à BSA à a pusizione C3 cù CMO cum'è linker. In listessu modu, DHT hè ligatu à BSA à a pusizione C17 via Hemis per furmà DHT-Hemis-BSA. Tanti DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) è DHT-Hemis-BSA (Braun è Thomas, 2003) sò stati utilizati prima per investigà i pussibuli effetti di l'androgeni à a membrana plasmatica. DHT hè stata dissoluta in una suluzione aquosa di 13% β-ciclodestrina (βCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) à 1μg/μl. Cum'è determinatu da u nostru studiu precedente in hamsters, sta dosa produce una risposta operante robusta durante l'autoamministrazione di ICV (DiMeo è Wood, 2006b). I derivati di DHT sò stati dissolti in u stessu veiculu à a concentrazione molare equivalente di DHT (DHT-CMO: 1.25 μg/μl, DHT-CMO-BSA: 8.7 μg/μl, DHT-Hemis: 1.34 μg/μl, DHT-Hemis-BSA). : 8.83 μg/μl). BSA (Sigma-Aldrich) hè stata dissoluta in u stessu veiculu à 7.45 μg/μl per ottene a concentrazione molare equivalente di BSA cum'è in DHT-CMO-BSA è DHT-Hemis-BSA. I droghe chì cuntenenu BSA sò stati preparati ogni ghjornu immediatamente prima di l'usu per evità a degradazione, è tutte e suluzione sò state filtrate per un filtru 0.22 μm. Studi precedenti anu dimustratu chì solu una piccula proporzione di steroidi dissociate da BSA (Stevis et al., 1999), è sta quantità hè insufficiente per induce effetti androgeni significativi (Lieberherr è Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). De même, notre étude précédente a montré que la DHT s'auto-administre à 1.0 μg/μl, mais pas à 0.1 μg/μl (DiMeo è Wood, 2006b). Dunque, hè improbabile chì a DHT libera (> 10%) si dissocie da BSA in quantità sufficiente per sustene l'auto-amministrazione.
apparatu
L'animali sò stati permessi di auto-amministrari a suluzione di droga o di veìculu 4 hrs / day, 5 days / week in una camera operante (Med Associates, St. Albans, VT) chjusu in una camara d'attenuazione di u sonu cù ventilazione forzata. Ogni camera era dotata di una casa-luce, 2 buchi di u nasu, è una pompa di siringa cuntrullata da l'urdinatore cunnessa à una rotazione di liquidu nantu à un bracciu d'equilibriu. Soluzioni da una siringa di vetru 100 μl sò state consegnate à l'animali attraversu un tubu Tygon cunnessu à u pivot. U tubu chì cunnetta u rotativu è a cannula ICV hè stata prutetta da una molla metallica. A suluzione di droga o u veiculu hè stata mandata via una cannula interna 28-ga inserita in a cannula guida immediatamente prima di a prova. Ogni infusione hà purtatu 1 μl di suluzione à 0.2 μl/s. I buchi di u nasu sò stati situati à 6 cm da u pianu sottu à a luce di a casa. Unu di i buchi di u nasu hè statu designatu cum'è u burcu di u nasu attivu. Una risposta nantu à questu pirtusu hè stata registrata cum'è un nasu attivu (R: rinfurzatu attivu) è cuntatu versu u requisitu di risposta (FR1 à 5) per attivà una infuzione. Una volta chì una infuzione hè stata attivata, a luce di a casa hè stata spenta è u pirtusu attivu illuminatu durante l'infuzione di 5 s per aiutà à a discriminazione di a fossa attiva di u nasu. A puntata di u nasu in u burcu attivu durante stu periodu di timeout di 5 s hè stata registrata ma ùn hà micca cuntatu per un rinfurzamentu ulteriore (NR: attivu-non-rinfurzatu). Una risposta nantu à l'altru pirtusu di u nasu hè statu registratu cum'è un nasu inattivu (I) ma ùn hà micca risultatu in infuzione. U locu di u pirtusu di u nasu attivu à u fronte o u spinu di a camera hè stata equilibrata per cuntrullà e preferenze laterali. I dati sò stati registrati da u software WMPC (Med Associate) in un PC Windows.
L'autogestione di l'ICV
Ratti
L'auto-amministrazione di DHT in i ratti Tfm è WT hà seguitu un calendariu ascendente à ratio fissu (FR) da FR1 à FR5. I rati sò stati inizialmente furmatu nantu à FR1, induve ogni risposta nantu à u nasu attivu hè stata rinfurzata. Dopu, u nùmeru di risposti necessarii per ottene una infuzione hè stata risuscitata da una ogni 5 ghjorni. À FR5, cinque risposti nantu à a fossa attiva di u nasu era necessariu per una infuzione. In generale, i rati sò stati pruvati nantu à FR1 per 10 ghjorni è FR2 à FR5 (5 ghjorni ognunu), per un totale di 30 ghjorni. I ratti di ogni genotipu sò stati assignati aleatoriamente à i gruppi di DHT o di veiculi (Veh), è permessi di autoamministrare DHT o u veiculu βCD, rispettivamente. Trentasei topi (nWT = 19, nTfm = 17) sò stati usati in questu esperimentu.
Hamsters
Hamsters sò stati pruvati sottu un schedariu FR1 per 15 ghjorni. In studii previ, 15 ghjorni di ICV T auto-amministrazione hè abbastanza per acquistà una preferenza per u nasu attivu. I criceti sò stati assignati aleatoriamente à DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8). ), o gruppi BSA (n = 9).
Analisi di dati
Ratti
I punteggi di preferenza di ogni ghjornu per u nasu-poke attivu sò stati determinati da sottrazione di u nasu inattivu da a somma di u nasu rinfurzatu attivu è attivu non rinfurzatu (R + NR-I). U puntu di preferenza mediu hè statu calculatu per ogni animali da l'ultimi 5 ghjorni di FR1 è durante FR2 à FR5. Inoltre, u numeru mediu di rinforzi per sessione per ogni animali in ogni FR hè statu paragunatu.
I dati sò stati analizati da 3-way ANOVA, cù genotipu (WT o Tfm), droga (DHT o veiculu) è schedu FR (1 ∼ 5) cum'è fattori trà sugetti. U calendariu FR hè statu trattatu cum'è un fattore trà, postu chì certi animali ùn anu micca cumpletu i 30 ghjorni interi di teste per via di l'otturazione di a cannula di guida ICV. In quelli casi, solu i dati da i schedari cumpleti sò stati inclusi in l'analisi. U numeru di animali inclusi in ogni cundizione hè indicatu Table 1. Un ANOVA à trè vie hè statu seguitu da ANOVA d'ordine inferiore adattatu per effetti simplici. A prova di Newman-Keuls per paraguni post-hoc par-sàviu hè stata utilizata quandu hè necessariu.
Table 1
Hamsters
I mezi individuali di R, NR è I sò stati utilizati per l'analisi di dati. U puntu di preferenza per ogni animali hè stata determinata sottraendu a media inattiva di u nasu (I) da a media attiva di u nasu (R + NR-I). A puntuazione media di preferenza hè stata analizata cù una mostra t-test contru 0 (vale à dì senza preferenza) per ogni gruppu. Inoltre, u numeru di rinforzi ricevuti hè statu mediu per ogni animali. U rinfurzamentu mediu ricevutu per ogni gruppu di droga hè statu paragunatu à quellu di i cuntrolli BSA cù 2 campioni indipendenti. t- prova. L'animali chì ùn anu micca cumpletu un minimu di sessione 5 sò stati esclusi da l'analisi (1 ognunu da i gruppi DHT-Hemis è DHT-Hemis-BSA).
Tutte l'analisi statistiche sò state realizate cù SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL). Per tutte l'analisi, p < 0.05 hè statu cunsideratu statisticamente significativu. I dati sò presentati cum'è una media ± SEM per sessione di 4h.
Risposte alla lingua
I ratti WT è Tfm si autoamministranu DHT
Operante chì risponde
Figgi. 1 illustra a preferenza media per i nose-poke attivu (R + RN - I) in ogni FR per i gruppi DHT è Veh. Rats auto-amministratori DHT dimustratu una preferenza più grande per u nasu attivu (73.1±7.6 resp / 4h), paragunatu à i cuntrolli di i veiculi (29.8±3.5 resp / 4h; F).1,145 = 31.77, p < 0.001). Il y avait aussi un effet principal de l'horaire FR (F4,145 = 4.25, p < 0.01), interazione genotipu-droga (F1,145 = 5.27, p = 0.02) et une interaction entre le médicament et le schéma FR (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Ùn ci era micca effettu principale di genotipu, è altre interazzione ùn eranu micca significativu.
I testi post-hoc anu revelatu chì i rati chì si autoamministranu DHT dimustravanu una preferenza significativamente più grande nantu à u calendariu FR (F4,73 = 4.18, p < 0.01), aumentà a preferenza da FR1 (33.4±4.4 resp/4h) à FR4 (110.8±26.7 resp/4h) è FR5 (106.4±18.9 resp/4h). Nisun effettu di u genotipu hè statu osservatu in questu gruppu (schedu genotipu-FR: F4,73 = 0.13, ns; genotipu: F1,73 = 0.86, ns).
In cuntrastu, i rati chì si autoamministravanu Veh ùn anu micca cambiatu in preferenza annantu à u calendariu FR (F4,72 = 0.31, ns), e nessuna interazione tra genotipo-FR (F4,72 = 0.12, ns). A cuntrariu di DHT, i ratti Tfm anu dimustratu una preferenza più grande cà WT in questu gruppu (42.3±5.3 è 19.1±4.0 resps/4h, rispettivamente; F4,72 = 11.81, p <0.01).
Infusioni
U numeru mediu di infusioni DHT è Veh ricevuti in ogni FR hè mostratu in Fig. 2. In generale, i rati anu ricivutu più infusioni quandu anu permessu di autoamministra DHT (26.9±2.2 μg/4h) versus veiculu (15.4±1.9 μl/4h, F).1,145 = 14.70, p < 0.001). Il y avait aussi un effet principal de l'horaire FR (F1,145 = 3.32, p = 0.01), è l'interazione genotipu-droga (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Tutti l'altri interazzione è effetti principali ùn eranu micca significativi.
L'assunzione media di u ghjornu di DHT in tutti i schemi FR era simile in i ratti Tfm (24.3±2.9 μg/4hr) è WT (29.4±3.4 μg/4h). In i dui gruppi, l'assunzione di droga hè rimasta custante cum'è l'schedu FR aumentava (F4,73 = 0.54, ns). Durante FR1, i maschi Tfm e WT si autoamministravano DHT a 24.5±2.3 μg/4h e 37.3±6.7 μg/4h, rispettivamente. Sutta un schedu FR5, l'auto-amministrazione di DHT mediava 18.3±4.5 μg/4h per Tfm e 23.9±5.9 μg/4h per i ratti WT. Stu gruppu ùn mostrava micca differenze basate in u calendariu di genotipu o genotipu FR (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, rispettivamente).
À u cuntrastu, in i ratti Tfm è WT, u numeru di infusioni di veiculi hè diminuitu significativamente cum'è l'esigenza FR aumentava (F4,72 = 4.73, p < 0.01). Un pocu surprisante, i ratti Tfm si autoamministravanu circa duie volte più veiculu (20.7 ± 2.4 μl / 4 h) chì i ratti WT (10.7 ± 1.4 μl / 4 h, F).1,72 = 7.77, p < 0.01). In i ratti Tfm à FR1, u nùmeru di infusioni di veiculi (39.9±13.2 μl/4h) superava u nùmeru di infusioni DHT (24.5±2.3 μl/4h). Tuttavia, à a fine di l'esperimentu, l'auto-amministrazione di u veiculu avia diminuitu à 10.3±2.4 μl/4h. De même, les rats WT se sont auto-administrés 18.6 ± 4.1 μl/4 h de véhicule à FR1, qui est descendu à 6.6 ± 1.8 μl/4 h à FR5.
U pesu mediu di u corpu à l'iniziu di ogni schema FR è u numeru di animali in ogni cundizione hè indicatu Table 1. I ratti WT eranu significativamente più pesanti cà i ratti Tfm (F1,174 = 144.62, p < 0.001), è tutti i gruppi anu guadagnatu pesu cù u tempu (F5,174 = 5.59, p < 0.001). Ùn ci era micca effettu di a cundizione di droga (DHT vs Veh) nantu à u pesu di u corpu (F1, 174 = 0.31, ns), o qualsiasi interazione. L'assunzione di DHT adattata per u pesu di u corpu era simile in i dui genotipi in FR1 (WT: 77.9 μg/kg, Tfm: 65.4 μg/kg) è FR5 (WT: 46.5 μg/kg, Tfm: 42.6 μg/kg).
I criceti siriani si autoamministranu DHT cunjugatu à BSA
Operante chì risponde
Hamsters auto-amministrati DHT è DHT cunjugati à BSA, ma micca BSA solu. Fig. 3a mostra a preferenza media (attivu - inattivu nose-pokes) per DHT, BSA, DHT-CMO-BSA, è DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis. In cunfurmità cù i nostri studii precedenti, i hamsters anu sviluppatu una preferenza per u nasu attivu durante l'autoamministrazione di DHT (t7 = 4.34, p < 0.01), ma ùn hà micca dimustratu preferenza quandu si autoamministrava BSA (t8 = 1.03, ns). In listessu modu, i hamsters anu dimustratu una preferenza per u nasu attivu cù dui DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) è DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). Cù DHT attaccatu solu à i linkers, i hamsters si autoamministravanu DHT-CMO (t8 = 3.91, p < 0.01), ma ùn hà micca dimustratu una preferenza significativa quandu si autoamministrava DHT-Hemis (t10 = 1.87, p = 0.09). Cù DHT-Hemis, risposti nantu à u nasu attivu (40.5±10.3 resp / 4h) eranu simili à quelli per DHT-Hemis-BSA (41.2±11.4 resp/4h), ma sti masci anu ancu mostratu risposti aumentati per u nasu inattivu. -poke (28.7±6.6 resp/4h) paragunatu à quelli per DHT-Hemis-BSA (20.3±4.4 resp/4h).
Infusioni
U numeru di infusioni ricevuti per ogni gruppu hè indicatu in Fig. 3b. I hamsters anu ricevutu significativamente più infusioni di DHT chè di BSA (t15 = 3.04, p = 0.01). In listessu modu, i hamsters anu ricivutu più infusioni quandu anu permessu di autoamministra DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) o DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) paragunatu à BSA. I numeri di infusioni ricevuti per i gruppi DHT-CMO-BSA (17.2±3.2 μl/4hr) è DHT-Hemis (22.7±5.9 μl/4hr) eranu simili à quelli chì si autoamministranu DHT, DHT-Hemis-BSA è DHT- CMO. Tuttavia, i hamsters ùn anu micca ricevutu significativamente più DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96, p = 0.07) o DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) paragunatu à BSA.
Hot
Undici di 55 hamsters sò morti prima di cumpiendu tutte e 15 sessioni di teste. I morti per l'overdose di androgeni durante l'auto-amministrazione di testosterone sò stati descritti prima (Peters è Wood, 2005). In u presente studiu, 2 di 8 masci (25%) morse durante l'auto-amministrazione di DHT, simile à u 24% informatu per a sobredose di testosterone (Peters è Wood, 2005). L'auto-amministrazione di DHT-CMO è DHT-Hemis sò stati assuciati cù i più alti perditi (ogni 3 di 8 per gruppu, 38%), mentre chì ci sò stati pochi morti trà i hamsters chì si autoamministravanu BSA (1 di 9, 11%) o DHT. -Hemis-BSA (0 di 8). Cum'è cù l'overdose di testosterone, nimu di i hamsters in u presente studiu hè mortu durante l'auto-amministrazione. Invece, i hamsters murìu parechje ore dopu in a so gabbia di casa, cù una depressione locomotoria è respiratoria severa.
L'overdose di testosterone hè strettamente correlata cù l'ingesta di testosterone, in particulare l'ingesta massima per sessione (Peters è Wood, 2005). Fig. 4 compara i punteggi di preferenza, u numeru di rinforzi ricevuti è l'assunzione massima per i hamsters chì anu cumpletu tutte e 15 sessioni di teste, è quelli chì ùn anu micca. I dui gruppi anu dimustratu una preferenza significativa per u nasu attivu (p < 0.05). Tuttavia, a preferenza era significativamente più grande in i hamsters chì sò morti durante l'auto-amministrazione (25.7 ± 5.2 resp / 4h) cumparatu cù quelli chì sò sopravvissuti (9.5 ± 2.0 resp/4h, t53 = 3.42, p < 0.01). Hamsters chì ùn anu micca cumpletu 15 sessioni anu ricivutu più di duie volte più infusioni per sessione (31.2 ± 5.0 inf/4h) chì quelli chì anu cumpletu tutte e sessioni (14.8 ± 1.1 inf/4h, t53 = 5.05, p < 0.001). Inoltre, per i hamsters chì sò morti durante u studiu, l'ingaghjamentu massimu per sessione era significativamente più altu (77.0 ± 9.8 inf / 4h) cà per i masci chì sopravvivevanu (36.1 ± 2.9 inf / 4h, t53 = 5.41, p <0.001).
Articulu discussione
L'auto-amministrazione di l'androgeni pò esse mediata da a membrana associata, ma micca da i receptori androgeni nucleari
U studiu attuale dimostra chì l'AR nucleari classici ùn sò micca essenziali per l'auto-amministrazione di l'androgeni. I ratti Tfm è WT anu sviluppatu una preferenza per u nasu attivu durante l'autoamministrazione di DHT. Inoltre, anu sappiutu risponde à l'urganizazione FR ascendente aumentendu u nasu attivu, mantenendu cusì un livellu stabile di ingesta di droga indipendentemente da u calendariu FR. In cuntrastu, i rati chì ricevenu u veiculu ùn anu micca rispostu à i cambiamenti in u schedariu FR. I so nose-pokes attivi ùn anu micca aumentatu significativamente in risposta à i cambiamenti in u calendariu FR, è anu ricivutu menu infusioni cum'è u requisitu di risposta aumentava. Perchè u ligandu ligandu à u receptore di androgeni nucleari "classicu" hè cumprumissu in i mutanti Tfm, questu sustene a nostra ipotesi chì u rinfurzamentu di l'androgeni hè mediatu per via alternata.
A risposta inespettatamente alta per u veiculu da i ratti Tfm hè improbabile chì sia dovuta à u veiculu stessu. Avemu osservatu fenomeni simili in un gruppu separatu di ratti Tfm chì ùn anu micca ricevutu infusioni (dati micca mostrati). Invece, pò esse ligata à i tratti di cumportamentu feminizati in i masci Tfm. L'aumentu di u nasu di i ratti Tfm pò esse analogu à i dips di testa esploratori più altu osservati in i rati femminili (Brown è Nemes, 2008). In alternativa, i topi è i topi Tfm sò cunnisciuti per esibisce cumportamenti d'ansietà elevati (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga et al., 2008a). Forsi, l'effetti sedattivi / ansiolitici di DHT (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye è Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters è Wood, 2005) hà sbulicatu i cumpurtamenti d'ansietà quandu i ratti Tfm si autoamministravanu DHT.
Inoltre, l'auto-amministrazione di i conjugati DHT-BSA in i hamsters maschili furnisce evidenza chì l'androgeni ponu agisce à a membrana plasmatica neuronale per avè l'azzione di rinfurzà. Hamsters mostranu una preferenza significativa per i dui conjugati DHT-BSA. E dosi auto-amministrate sò in linea cù i nostri studii precedenti nantu à T, DHT è steroidi cumunimenti abusati (Ballard è Wood, 2005, DiMeo è Wood, 2006b). In cuntrastu, i hamsters ùn anu micca preferenza per BSA solu. I dati nantu à a mortalità è l'assunzione di droghe dimustranu DHT è i so derivati puderanu esse letali, allargendu i nostri dati previ nantu à a sobredose di T.Peters è Wood, 2005).
U studiu attuale palesa un mudellu specificu di spezie di risposta operante. I hamsters ùn anu micca preferitu u nasu attivu mentre u veiculu auto-amministrativu, cum'è dimustratu prima (Johnson è Wood, 2001, Legnu, 2002, DiMeo è Wood, 2004, Triemstra è Wood, 2004, Wood et al., 2004, Ballard è Wood, 2005, DiMeo è Wood, 2006b). In i rati, però, ci era una preferenza chjara per u nasu attivu, indipendentemente da a droga ricevuta. Avemu osservatu una tendenza simile in u nostru studiu precedente nantu à l'auto-amministrazione IV di T in i rati, ancu s'ellu ùn era micca statisticamente significativu (Wood et al., 2004). Basatu nantu à una tale diffarenza di cumportamentu specificu di e spezie in l'auto-amministrazione, una prudenza deve esse presa quandu paragunate i dati di cumportamentu da i rati è i hamsters.
Ci hè parechje caveats chì deve esse cunsideratu in l'interpretazione di u studiu attuale. Prima, AR nucleari cù ligandi significativamente deteriorati sò sempre presenti in i ratti Tfm (Yarbrough et al., 1990), a differenza di i topi Tfm (È et al., 1991). Hè pussibule chì questi AR nucleari mutati sò abbastanza per mediate l'effetti di l'androgeni à dosi supra-fisiologichi. Siconda, i cunjugati DHT-BSA ponu degrada in vivo, risultatu in DHT gratuitu. Ancu s'ellu ùn pare micca esse un prublema significativu in vitro (Lieberherr è Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), u gradu è u tempu-corsu di degradazione DHT-BSA in vivo in u cervellu hè attualmente scunnisciutu. Infine, i conjugati DHT-BSA ùn ponu micca penetrà significativamente in u tessulu cerebrale. DHT-BSA hè significativamente più grande di DHT, cusì l'effetti di DHT-BSA osservati in u studiu attuale sò prubabilmente mediati in siti vicinu à i ventriculi.
Malgradu questi caveats, sti dui approcci diffirenti pruducianu risultati coerenti chì sustenenu fermamente contru à a necessità di AR nucleari in u rinfurzamentu di l'androgeni. Inoltre, l'auto-amministrazione di i conjugati BSA suggerisce chì l'androgeni ponu agisce à a membrana plasmatica in u rinfurzamentu di l'androgeni. À a nostra cunniscenza, u studiu attuale furnisce u primu in vivo evidenza per l'effetti comportamentali pertinenti di l'androgeni à a membrana plasmatica.
L'androgeni esercitanu rapidi effetti nucleari indipendenti di l'AR nantu à a ricumpensa
Diversi altri studii nantu à a ricumpensa di l'androgeni anu dimustratu risultati cunsistenti cù effetti non genomici o di membrana plasmatica. CPP si sviluppa in 30 minuti di iniezione sistemica di T (Alexander et al., 1994), un cursu di u tempu cunsistenti cù l'effetti aguti non genomici di T. CPP pò ancu esse induce cù infusioni intra-Acb di T o u so metabolite (Packard et al., 1997, Frye et al., 2002), ancu se Acb hà pocu AR genomicu. Inoltre, u VTA esprime Fos in risposta à l'infusione T ICV (Dimeo è Wood, 2006a), malgradu a mancanza di espressione AR classica significativa quì. U studiu attuale ùn furnisce micca infurmazioni nantu à u situ di l'azzione in u core. Tuttavia, indica chì a mancanza relativa di AR nucleari solu ùn hè micca un mutivu abbastanza per escludiri strutture cum'è Acb è VTA da i siti potenziali chì ponu mediate l'effetti androgeni.
L'effetti rapidi di a membrana plasmatica di i steroidi in u striatum dorsale è ventrale ùn sò micca limitati à l'androgeni. I progestins sò cunnisciuti per induce CPP, possibbilmente per via di i receptori di l'acidu gamma-aminobutyric (GABA) in Acb.Fry, 2007). L'estrogeni anu ancu effetti rapidi, mediati da i receptori di a membrana in u striatum dorsale (Mermelstein et al., 1996, Becker è Rudick, 1999). Un receptore associatu à a membrana hè digià statu isolatu per i progestins (Zhu et al., 2003), è l'evidenza s'accumula per i receptori di a superficia cellulare per l'estrogeni (revisatu in Vasudevan è Pfaff, 2007) è androgeni (rivista in Thomas et al., 2006). Mentre l'estrogeni sò ancu rinfurzati (DiMeo è Wood, 2006b), l'effetti di rinfurzà di T parevanu esse principarmenti androgeni. I hamsters si autoamministranu androgeni non aromatizzabili, cum'è drostanolone è DHT (Ballard è Wood, 2005, DiMeo è Wood, 2006b). Inoltre, u flutamide anti-androgenu pò bluccà l'auto-amministrazione di T (Peters è Wood, 2004). Mentre chì questu pò esse cuntradite u rolu di a membrana AR riportata in stu studiu, a flutamide hè stata rappurtata per bluccà ancu l'attivazione di a membrana AR (Braun è Thomas, 2003, Braun è Thomas, 2004).
E proprietà di i receptori androgeni di a membrana
Stòricamente, l'effetti di i steroidi, cumpresi l'androgeni, sò stati cunsiderati per esse trasduti da prucessi mediati da u receptore nucleare. In ogni casu, i rapporti di l'effetti rapidi di l'androgeni, presumibbilmente mediati da i receptori associati à a membrana, sò stati dispunibili per parechji decennii. Per esempiu, in l'area preottica mediale, l'androgeni ponu alterà u focu neuronale in pochi seconde (Yamada, 1979) à minuti (Pfaff è Pfaffmann, 1969). En outre, Orsini et ses collègues (Orsini, 1985, Orsini et al., 1985) anu dimustratu una mudificazione rapida di a freccia di u focu neuronale da androgeni in l'ipotalamo laterale (LHA). Stu effettu di l'androgeni in LHA pò esse di rilevanza particulare per u presente studiu, postu chì l'LHA hè cunnisciutu per esse implicatu in i circuiti di ricumpensa (Olds è Milner, 1954) è LHA orexin/hypocretin hè regulatu da i steroidi gonadici (Muschamp et al., 2007).
I tipi di cellule cù pussibuli AR di membrana includenu gliali (Gatson et al., 2006), gonadale (Braun è Thomas, 2003, Braun è Thomas, 2004), e cellule immunitarie (Benten et al., 1999, Guo et al., 2002), miociti (Estrada et al., 2003), e osteoblasti (Lieberherr è Grosse, 1994). Ancu s'è l'identità moleculare ùn hè ancu esse determinata, i candidati per a membrana AR includenu receptori di membrana cù siti cunnisciuti di steroidu, cum'è GABA-A (revisatu in Lambert et al., 2003) è subunità NR2 di i receptori di l'acidu N-metil-D-asparticu (Malayev et al., 2002). In alternativa, Thomas è i culleghi (2004) anu riportatu evidenza per un novu receptore accoppiatu à a proteina G cum'è una membrana AR. Inoltre, l'effetti di l'androgeni chì ùn sò micca ligati à un receptore specificu ùn ponu esse esclusi in u studiu attuale.
Ùrtimi in vitro i studii suggerenu chì ci sò parechje AR di membrana, o più di un situ di ubligatoriu nantu à un receptore unicu, cum'è prupostu per u receptore di progesterone di membrana (Ramirez et al., 1996). Dans de nombreux types de cellules, la membrane AR semble être un récepteur membranaire couplé à Gq/o (Lieberherr è Grosse, 1994, Benten et al., 1999, Zhu et al., 1999, Guo et al., 2002, Estrada et al., 2003). Tuttavia, e caratteristiche di u ligame di i steroidi è a sensibilità à l'anti-androgeni di a membrana putativa AR varienu assai sicondu u tipu di cellula. Per esempiu, l'anti-androgeni ponu bluccà l'effetti di DHT nantu à e cellule ovariche croaker (Braun è Thomas, 2003, Braun è Thomas, 2004), mentri ùn sò micca efficaci in altri tipi di cellule (Lieberherr è Grosse, 1994, Benten et al., 2004, Gatson et al., 2006), o pò ancu esercite effetti agonisti simili à e cellule di l'ippocampu (Pike, 2001, Nguyen et al., 2007) è parechje linee di cellule cancerose (Peterziel et al., 1999, Zhu et al., 1999, Evangelou et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003). Inoltre, diverse caratteristiche di T-binding sò state signalate per diversi organi in i pesci (Braun è Thomas, 2004).
A nostra sperienza cù l'AAS cumunimenti abusati indicanu chì e modificazioni maiò à l'A-ring (à C2 è / o C3) è à C17 tendenu à interferiscenu cù l'auto-amministrazione (Ballard è Wood, 2005). Per esempiu, stanozolol, chì hà una mudificazione maiò in C2 è C3, è ancu un gruppu di metile attaccatu à C17, ùn hè micca autoamministratu. In u studiu attuale, i hamsters si autoamministravanu sia BSA conjugated in C3 (DHT-CMO-BSA) è C17 (DHT-Hemis-BSA). Più ricerca hè necessaria per elucidare e caratteristiche di l'androgeni auto-amministrati.
Significazione clinica
AAS, in particulare T, sò di granu l'agenti di rinfurzà u rendimentu più cumuni utilizati da l'atleti, chì rapprisentanu quasi a mità di i testi di doping pusitivi (Agenzia Mondiale Antidoping, 2006). Data l'usu largamente diffuso, l'abusu di AAS hà cunsequenze di salute larga. L'effetti secundari cardiaci è epatichi di l'abusu di AAS sò ben stabiliti (Leshner, 2000). Questi è l'effetti anabulichi di AAS sò stati pensati per esse mediati per l'AR nucleari. Tuttavia, i pussibuli effetti nucleari indipendenti di l'androgeni suggerenu chì l'influenza di l'AAS pò estenderà assai oltre strutture cù l'espressione AR nucleare.
In quantu à a ressemblanza à l'altri droghe di l'abusu, l'AAS producenu effetti diffirenti è anu meccanismi d'azzione diffirenti da stimulanti. Contrairement aux stimulants (Graybiel et al., 1990), AAS induce l'attivazione di c-Fos solu in u VTA è micca in Acb (Dimeo è Wood, 2006a). Inoltre, l'AAS attenua a liberazione di Acb DA indotta da stimulanti (Birgner et al., 2006), è inibisce a liberazione di DA acutamente (Triemstra et al., 2008). Cumportamentu, AAS ùn induce micca l'attivazione locomotore caratteristica di stimulanti (Peters è Wood, 2005).
Invece, e risposti cumportamentali à l'AAS acuta s'assumiglia à quelli di opioids o benzodiazepines, possibbilmente esercite effetti additivi quandu sò assuciati inseme. L'esposizione acuta à l'AAS deprime e funzioni autonome, cumprese a respirazione è a temperatura di u corpu (Peters è Wood, 2005). A depressione autonomica indotta da AAS ricorda i sintomi di l'overdose di opioidi, è hè bluccata da l'antagonista opioide naltrexone.Peters è Wood, 2005). Inoltre, a nandrolone, un AAS comunmente utilizatu, potenzia l'effetti ipotermichi di a morfina è aggrava i sintomi di ritirata di morfina precipitata da naloxone.Celerier et al., 2003). Inoltre, hè ben stabilitu chì l'AAS aguti sò sedattivi / ansiolitici (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye è Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters è Wood, 2005), possibbilmente mediati da i so effetti diretti nantu à i receptori GABA-A (Masonis è McCarthy, 1995, Masonis è McCarthy, 1996). L'aumentu di u cunsumu di etanolu in i rati trattati cronicamente cù AAS pò ancu esse un riflessu di a funzione GABAergica alterata (Johansson et al., 2000).
I nostri scuperti nantu à l'overdose susciteghjanu un prublema di salute supplementu. Attualmente, a classificazione di AAS cum'è sustanzi di cuntrollu hè basatu annantu à e so proprietà anabuliche (Attu di Sustanze Controlled, 1991). In ogni casu, u studiu attuale dimostra chì l'efficacità anabolica di AAS ùn hè micca necessariamente currisponde à e so proprietà di rinfurzà è risichi d'overdose. In più di i conjugati DHT-BSA, DHT-CMO utilizatu in stu studiu ùn hè micca una sustanza cuntrullata, ancu s'è e so proprietà di rinfurzà è a mortalità da a so sobredose pare esse abbastanza simili à DHT è T (Peters è Wood, 2005). U mudellu di overdose s'assumigliava ancu à quellu chì hà dettu prima per T (Peters è Wood, 2005), induve un altu ingesta hà risultatu in a mortalità 24 à 48 ore dopu. In vista di sti scuperti, i criteri utilizati per scheduling un steroidu cum'è una sustanza cuntrullata pò esse bisognu di rivisioni per cuntà a so responsabilità di abusu è a toxicità, in più di a so putenza anabolica.
I risultati di u studiu attuale suggerenu chì l'AR nucleare, l'unicu AR isolatu finu à avà, ùn hè micca essenziale per u rinfurzamentu di l'androgeni. Invece, i risultati suggerenu chì u rinfurzamentu androgenu hè trasduciutu à a membrana plasmatica. Cusì, più inchiesta nantu à l'identità di a membrana putativa AR, e so caratteristiche funziunali è a distribuzione anatomica sò necessarie per elucidare u mecanismu sottostante di l'abusu di AAS è e so implicazioni cliniche.
Footnotes
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