L'activazione di i Recepturi Dopamine in u Nucleus Accumbens Sugiornu Sucosse-Reinforced Cued Behavior d'Approach (2016)

animali

Ottu Long-Evans maschili chì pesavanu 275-300 g sò stati acquistati da Harlan è allughjati singolamenti nantu à un ciclu di luce / scuru di 12 h. Tutti l'esperimenti sò stati fatti in a fase di luce. A cura di l'animali era identica à i cunti publicati prima (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann è Nicola, 2014; Morrison è Nicola, 2014). À l'arrivu, i rati anu datu 1 settimana di riposu è sò stati poi abituati à esse trattati da l'esperimentatore. Dopu l'abitudine, l'animali sò stati alimentarii limitati à ~ 90% di u pesu di u corpu di alimentazione gratuitu prima di inizià e fasi iniziali di furmazione. Dopu à i primi stadi di furmazione, l'animali sò stati datu l'accessu liberu à u labchow standard in a so gabbia di casa. Tutte e prucedure di l'animali eranu coherenti cù l'Istituti Naziunali di Salute di i Stati Uniti Guide for the Care and Use of Laboratory Animals è sò stati appruvati da u Cumitatu Istituzionale per a Cura è l'Usu di l'Animali in l'Albert Einstein College of Medicine.

Camere operanti

A furmazione di cumportamentu hè stata fatta in camere operanti (30 × 25 cm) acquistate da Med Associates. L'esperimenti sò stati realizati in cabinetti attenuanti di u sonu cù luci blu di casa illuminate. Un rumore biancu constantu (65 dB) hè statu ghjucatu in a camera per limità e distrazioni da u sonu esternu. E camere operanti eranu dotate di un recipiente di ricumpensa nantu à un muru. Un photobeam situatu à traversu u fronte di u recipiente misurava i tempi d'entrata è di uscita di u recipiente. Una pompa di siringa, situata fora di a camera, hè stata aduprata per furnisce una recompensa di saccarosi liquida in u recipiente di ricumpensa. I timbri di tempu di cumportamentu sò stati registrati cù una risoluzione di 1 ms.

Formazione à u travagliu 2CS

L'animali eranu alimentariu limitatu durante e fasi iniziali di furmazione. U primu stadiu di furmazione hà bisognu chì l'animali entranu in u recipiente di l'alimentariu, chì hà attivatu a consegna di 10% di saccarosi liquidu. Dopu un ritardu di 10 s per permette u cunsumu di ricumpensa, l'animali anu da abbandunà u recipiente è rientra in ellu per guadagnà una ricumpensa supplementaria. In i stadi di furmazione successivi, ritardi di 20 s è dopu 30 s sò stati introdotti trà a dispunibilità di ricumpensa. A prestazione di u criteriu hè stata stabilita à 100 premii guadagnati in 1 h. Dopu chì a prestazione di u criteriu hè stata stabilita cù un ritardu di 30 s trà a dispunibilità di a ricumpensa, sò stati introdotti dui segnali auditivi chì anu previstu una ricumpensa chjuca o grande (150 o 250 μl di suluzione 10% di saccarosi in acqua). I signali auditivi cunsistenu di un tonu di sirena (chì ciclava in freccia da 4 à 8 kHz nantu à 400 ms) è un tonu intermittenti (6 kHz tonu on for 40 ms, off for 50 ms); i cues sò stati attribuiti à grande è piccula ricumpensa aleatoriamente per ogni ratu è a relazione di magnitudine cue-recompensa hè stata custante in a furmazione è l'esperimenti per un ratu datu. A consegna di ricumpensa era dipendente da u ratu chì entra in u recipiente di ricumpensa durante a presentazione di u cue, à quale puntu u cue hè statu terminatu. I cues sò stati accesi finu à 5 s. L'intervallu inter-trial hè statu sceltu pseudorandomly da una distribuzione esponenziale truncata cù una media di 30 s. Quandu l'animali anu rispostu à> 80% di i cues, l'animali sò stati alimentati ad libitum in i so gabbie di casa da quellu puntu finu à a fine di l'esperimenti. Dopu à u funziunamentu di u travagliu stabilizatu, a cuncentrazione di saccarosa di a ricumpensa liquida hè stata ridutta da 10% à 3%; i volumi ùn sò micca cambiati. U cumpurtamentu era monitoratu ogni ghjornu finu à chì u rendimentu di u compitu asintoticu hè statu ottenutu.

Cirurgia

Dopu chì a prestazione comportamentale hè stata stabilizzata, i cannule di guida bilaterali destinati à u core NAc sò stati impiantati cronicamente cum'è descrittu prima (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). In breve, l'animali sò stati anestesiati cù isofluoranu è posti in un quadru stereotaxicu cù a testa flat. Picculi buchi sò stati perforati bilateralmente in u cranu à 1.4 mm anteriore è ± 1.5 mm lateral da Bregma. Un bracciu stereotaxicu hè stata utilizata per pusà precisamente e cannule in questi buchi è poi calà in u cervellu à una prufundità finali di 6 mm da a cima di u cranu (2 mm sopra u NAc). I cannule sò stati tenuti in u locu cù viti d'osse è cimentu dentale. Dui posti filati sò stati posti verticalmente nantu à u cranu è incrustati in cimentu dentale. Questi posti interfacciati cù viti à un palcuscenicu chì cuntene dui LED, chì permettenu u seguimentu video automatizatu durante l'esperimenti. L'animali anu ricevutu l'antibioticu enrofloxacin prima è 1 ghjornu dopu a cirurgia. Dopu a cirurgia, i rati sò stati dati 1 settimana per ricuperà prima di un brevi periodu di ricuperazione post-chirurgia in u travagliu 2CS.

droga

A droga hè stata acquistata da Sigma è dissolta di novu in 0.9% saline sterile u ghjornu chì anu usatu. E dosi di droga per parte eranu: "D1 agonist low", 0.1 μg SKF81297; "D1 agonist high", 0.4 μg SKF81297; "D1 antagonist", 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist low", 1 μg quinpirole; "D2 agonist high", 10 μg quinpirole; "Antagonista D2", 2.2 μg raclopride.

Prucedura di microinjection

Comme décrit précédemment (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), i rati sò stati ristretti cù una spugna mentre l'injectors 33 ga sò stati inseriti in i cannule di guida in modu chì l'injector stende 2 mm più ventral da u fondu di a guida, righjunghjendu u centru di u core NAc. Dopu à 1 min, 0.5 μL di suluzione di droga hè stata iniettata in 2 min cù una pompa di siringa di precisione. A droga hè stata data 1 min per diffondere, dopu chì l'animali sò stati immediatamente posti in e camere operanti. L'ordine di iniezioni di droga hè stata randomizzata à traversu i rati. L'iniezioni sò state eseguite duie volte à settimana (marti è ghjovi o vennari), cù una sessione intervenente senza iniezione eseguita u ghjornu prima di ogni iniezione per assicurà chì u cumpurtamentu ricuperatu da l'iniezione precedente.

Video tracking

In i ghjorni di prova, a pusizione di u ratu hè stata registrata cù una camera sopraelevata (30 frames / s) è un sistema di seguimentu automatizatu (o Plexon Cineplex o Noldus Ethovision). Stu sistema hà tracciatu e pusizioni x è y di LED rossi è verdi attaccati à a testa di u ratu. Comme décrit précédemment (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann è Nicola, 2014; Morrison è Nicola, 2014), per determinà a pusizione di u ratu in a camera operante avemu calculatu un centroide (u puntu centru) trà i LED per ogni quadru video. I posti mancanti finu à 10 frames successivi sò stati interpolati linearmente; se> 10 frames successivi mancavanu i dati sò stati scartati. Per ogni quadru, avemu calculatu u SD di e distanze di e pusizioni di centroidi in una finestra temporale di 200 ms. Quandu u logu trasfurmatu, sti valori SD sò stati distribuiti bimodale, cù u piccu più bassu chì rapprisenta l'epoche di non-muvimentu è u muvimentu di u piccu superiore. Allora aghjustemu duie funzioni gaussiana à queste distribuzioni è u limitu di u muvimentu hè statu determinatu cum'è u puntu induve e distribuzioni superiore è inferiore si sovrapponenu u minimu. U muvimentu hè statu definitu cum'è 8 frames consecutivi sopra à stu limitu.

Analisi di dati

Un ratu ùn hà micca righjuntu i livelli di prestazione pre-chirurgia dopu l'implantazione di cannula è cusì ùn era micca sottumessu à microinjections. I cannule da un secunnu ratu s'imbuttanu è per quessa alcune microinjections ùn sò micca state realizate. Cusì, i dati sò stati ottenuti da 7 microinjections per certi esperimenti è 6 per altri. I timbri di u tempu di cumportamentu è i dati di a pusizione di traccia di u video crudu sò stati esportati è l'analisi hè stata realizata cù rutini persunalizati in l'ambiente di calculu statisticu R (R Core Team, 2013).

In Cifre 1B-E, avemu calculatu u rapportu di risposta cue dividendu u nùmeru di cues risposti à u nùmeru di cues presentati in 15 min o 1 h bins è i plotted them as cross-session means. Per valutà e variàbili di u compitu chì influenzanu u rendiment in ogni droga, avemu usatu misure ripetute ANOVA cù u rapportu di risposta cum'è a variabile dipendente contr'à dui fattori, intervallu di tempu (1 è 2 h) è tipu di cue (grande è chjucu). Post-hoc accoppiatu à duie code t-I testi sò stati utilizati in ogni cundizione di droga per pruvà se u tempu di sessione è u tipu di cue (grande è chjucu) hà influinzatu significativamente u rapportu di risposta. Welch à duie code t-i testi sò stati usati per paragunà i rapporti di risposta per ogni droga à saline. p valori per post-hoc t-i testi sò stati curretti cù a prucedura di currezzione di parechje comparazioni Sidak. U limitu di significazione per tutti i testi statistichi hè statu stabilitu à p < 0.05. I risultati di tutti i testi statistichi ponu esse truvati in a Tabella Table11.

  

figura 1

Agonisti è antagonisti di i recettori D1 è D2, rispettivamente prumove è attenuanu l'approcciu cued per ricumpensa. (A) Schema di attività 2CS +. U tempu ùn hè micca à scala. (B, C) Rapportu di risposta media di a sessione unica (% di i cuesi risposti à) in 15 min time bins per cues that ...

  

Table 1

I risultati statistichi.

In Cifre 2F,G, i cues senza risposta sò stati prima marcati, è "pause" sò definite cum'è ≥2 prucessi successivi senza risposta. A durata di a pausa hè stata definita cum'è l'intervallu di tempu trà e cues cù risposte. U tempu cumulativu passatu in pause hè tracciatu contr'à u numeru di pausa sequenziale (pannelli di manca), è u tempu cumulativu mediu passatu in pause à a fine di a sessione hè mostratu in i trame di barre (pannelli di diritta). L'ANOVA unidirezionale cù u tipu di droga cum'è un fattore sò stati utilizati per valutà se u numeru di pause o u tempu cumulativu passatu in pause differenu trà droghe. Post-hoc Welch à dui coda corretta da Sidak t-i testi sò stati usati per paragunà u numeru di pause è u tempu tutale passatu in pause in ogni droga è salina.

  

figura 2

L'agonisti di u receptore D1 è D2 diminuinu u tempu passatu in u statu non-responsive. (A-E) I rasters mostranu cinque sessioni di esempiu, una per ogni droga (solu dosi elevate). Ogni linea rapprisenta u tempu à quale un cue predice una grande (negra) o una piccula recompensa (aranciu) ...

In Figure 4A,C,F,H, ogni prucessu t hè stata codificata cum'è eliciting una risposta (R+) o fallimentu di suscitarà una risposta (R-). Dopu avemu calculatu a probabilità empirica di l'occurrence di R+ o R− at t+1. Questa prucedura si traduce in 4 misure di probabilità, ognuna di e quali hè assuciata à un mudellu unicu di risposta è senza risposta nantu à i dui prucessi consecutivi, t e t+ 1: P_(R+R+), P_(R+R−), P_(R-R-), P_(R-R+). Quandu sti probabilità sò disposti in modu chì ogni coppiu chì principia cù u listessu tipu di risposta (R+ o R−) hè nantu à a listessa fila di una matrice 2 × 2, ogni fila suma à unu; vale à dì, a matrice hè ghjustu stochastic. In Figure 4A,C,F,H, avemu tracciatu (separatamente per ogni droga) a probabilità media per ogni coppula cù i valori di fila di sti matrici nantu à u stessu assi. Per esempiu, P_(R+R+), P_(R+R−) sò nantu à l'assi verticali perchè ogni disticu principia cù un R+. Perchè ogni fila di ogni matrice suma à unu, i valori di a matrice sò tutti pusitivi, è u ratu pò passà liberamente da un statu responsive (R+) à un statu non-responsive (R-), è vice versa, a matrice stochastica pò descriverà un Markov. Chaîne pour laquelle un vecteur de probabilité stationnaire π peut être calculé. Questi vettori di probabilità sò stime di a probabilità di truvà u ratu in u statu responsive è non-responsive in un statu stabile di a catena di Markov (Figura (Figure3) .3). Pour calculer les composantes de π, on a transposé chaque matrice, on a trouvé les valeurs propres à gauche des matrices transposées et on a ensuite divisé ces valeurs par leur somme (ce qui assure que les composantes de π soient égales à 1). U vettore di probabilità media per ogni gruppu di trattamentu hè tracciatu in Figure 4B,D,G,I. Cusì, avemu dui modi unichi di caratterizà u cumpurtamentu: da a matrice stochastica, chì mostra graficamente e probabilità di transizione media, è da u vettore di probabilità stazionarie, chì rende una stima di a probabilità chì u ratu sia in u responsive o non-responsive. statu. Per paragunà sti vettori di probabilità à traversu droghe è tempu, avemu sottrattu i dui cumpunenti di π, un approcciu chì conserva l'infurmazioni nantu à a direzzione relativa di a coppia di estimi di probabilità. In Cifre 4E, J, avemu tracciatu a mediana di sessione trasversale è quartile media di sti differenzi in ogni droga separatamente per ogni sessione hr. Per determinà per ogni droga se sti vettori di probabilità differiscenu trà a prima è a seconda ora di e sessioni, avemu paragunatu e so differenze cù testi di classificazione firmati Wilcoxon. In seguitu, avemu realizatu testi di classificazione firmati Wilcoxon non-paired (saline vs. drug) in ogni ora è currettu i valori 6 p (unu per ogni droga versus saline) cù una correzione Sidak.

  

figura 3

Schema di un mudellu Markov à dui stati. In un prucessu determinatu, un ratu pò stà in u responsive (circulu di manca è freccia di looping) o di u statu non-responsive (circulu di diritta è freccia di looping) o transizione à l'altru statu (frecce trà i circles). Ognunu ...

  

figura 4

L'agonisti di u receptore D1 è D2 prumove a transizzioni da u statu micca responsive à responsive. (A,C,F,H). Questi grafici mostranu e probabilità di transizione assuciata per tutte e 4 coppie di risposta / senza risposta pussibuli, calculate cù l'equazione data in u ...

In Cifre 5A, B, i cues à quale l'animali hà rispostu sò stati prima isolati. In figura Figura 5A, 5A, i latenzi di l'animali per inizià u muvimentu direttu versu u receptacle (bars left) è per ghjunghje à u receptacle di ricumpensa (bars right) sò stati calculati è tracciati cum'è a media di sessione trasversale. In figura Figura 5B, 5B, avemu calculatu, per ogni prucessu, a lunghizza di u percorsu (in cm) chì l'animali hà pigliatu à u receptacle da a so pusizioni à l'iniziu di cue. Dopu avemu calculatu u rapportu di dui valori: (A) a distanza in linea retta trà a pusizione di u ratu à l'iniziu di u cue è u receptacle, è (B) a lunghezza di a strada reale pigliata per ghjunghje à u recipiente. Questi rapporti A: B sò chjamati valori di "efficienza di strada"; varianu da 0 à 1, cù valori più vicinu à 1 chì indicanu percorsi più efficaci (menu circuitu). L'efficienza di a strada sò stati tracciati cum'è mezi di sessione trasversale per ogni tipu di droga. Per valutà se ognuna di sti valori di latenza o a misura di l'efficienza di a strada differisce trà e droghe, avemu realizatu ANOVA in un modu cù a droga cum'è fattore. In figura Figura 5C, 5C, per ogni prucessu cù una entrata di u recipiente premiatu avemu cuntatu u numeru di entrate di u recipiente 5 s prima di l'iniziu di cue è 5 s dopu l'iniziu di cue. Questi cunti sò stati cunvertiti in tassi (entrate per s) suminendu à tutti i prucessi ricumpensati in a sessione è dividendu stu valore per u numeru di prucessi ricumpensati multiplicatu per 5 s (a durata di prova più longa pussibule). I tassi medii di sessione trasversale per ogni droga sò mostrati in i diagrammi di a barra in Figura Figura 5C.5C. Per paragunà sti dui tassi, per ogni droga, avemu utilizatu misure ripetute ANOVA cù intervalli di tempu (intervalli pre è post cue) cum'è una variabile indipendente. Per paragunà i tassi di ingressu di u recipiente trà saline è droga in ogni intervallu di tempu, avemu realizatu Welch's currettu da Sidak. t- testi. In figura Figura 5D, 5D, avemu ordenatu prucessi per a durata di l'intervallu inter-trial (ITI) precedente è raggruppati questi valori in 10 s bins. Dopu avemu calculatu i rapporti di risposta per i prucessi cù ITI chì eranu in ogni bin è hà calculatu a media di sessione trasversale per ogni droga. Avemu usatu u numeru di bin ITI cum'è un fattore in una misura ripetuta ANOVA per valutà se, in ogni droga, a probabilità di risposta variava in a durata di l'ITI. In figura Figura 5E, 5E, per ogni prucessu avemu calculatu a distanza tutale viaghjata (in cm) durante l'ITI chì precede l'iniziu di cue. Dopu avemu calculatu a distanza media in a sessione percorsa in l'ITI chì precedenu i segnali chì l'animali hà rispostu, è in modu simile per i segnali à i quali l'animali ùn hà micca rispostu. Per valutà s'ellu a distanza tutale viaghjata differiva trà prucessi cù è senza una risposta cued successiva, in ogni droga avemu usatu misure ripetute ANOVA cù u tipu di risposta cum'è un fattore. Dopu, avemu fattu post-hoc Sidak currettu Welch's t-teste per paragunà e lunghezze di caminu mediu viaghjate per ogni tipu di risposta (droga versus saline).

  

figura 5

L'agonisti di dopamina aumentanu a locomozione, ma l'aumentu di a risposta di cue ùn hè micca attribuibile à una locomozione aumentata. (A) U gruppu di barra di manca mostra l'effetti di l'iniezione di saline, agonisti D1 è D2 nantu à a latenza media per inizià u muvimentu dopu. ...

Histologia

L'animali sò stati profondamente anestesiati cù Euthasol è decapitate cù una guillotina. I cervelli sò stati sguassati rapidamente da u cranu è dopu fissi in formalin. Prima di slice cù un criostatu, i cervelli sò stati crioprotetti per immersione in 30% di saccarosi per parechji ghjorni. Sezioni (50 μm) sò state macchiate per a sustanza Nissl per visualizà e tracce di cannula è iniettore. L'estimi di i siti di iniezione per ogni animali sò mostrati in Figura Figure66.

  

figura 6

Ricostruzione istologica di siti di iniezione. A figura raffigura duie sezioni coronali di u cervellu di ratu chì includenu a maiò parte di l'estensione antero-posteriore di u NAc (0.8-2.8 mm anteriore da Bregma). I punti neri rapprisentanu stimi di u locu ...

Probabilità di risposta

Avemu addestratu 8 ratti per risponde à i segnali auditivi distinti chì predichevanu una ricumpensa di saccarosi petite o grande (Figura (Figure1A) .1A). Ancu s'è l'animali ùn eranu micca limitati à l'alimentariu, anu rispostu à quasi ogni cue predictive di 10% di saccarosi liquidu (Figure). 1B, C, linee nere) senza discriminà sostanzialmente trà grandi (Figura (Figura 1B) 1B) è chjucu (Figura (Figura 1C) 1C) dispunibilità di ricumpensa. In cuntrastu, da u primu ghjornu chì a cuncentrazione di ricumpensa di saccarosi hè stata ridutta da 10% à 3%, hè stata osservata una diminuzione pronunciata di risposti cued in e 2 h di teste (Figure). 1B, C, linee grigie). Ci hè almenu duie spiegazioni pussibuli per questu effettu. Prima, puderia esse dovutu à un statu di sazietà cum'è l'animali accrue nutriente cù risposti cue successivi. Tuttavia, questu hè improbabile perchè u nutriente s'accumula più veloce cù u 10% di u 3% di saccarosi di u stessu voluminu, ma u run-down era assai più pronunciatu cù u 3% di saccarosi. A seconda pussibilità, chì avemu favuritu, hè chì, mentri u 10% di saccarosi hè abbastanza rinfurzatu per mantene a risposta in tutta a sessione, volumi equivalenti di 3% di saccarosi ùn sò micca. Qualunque sia a so causa, l'effettu run-down ci hà permessu di dumandà se l'attivazione di i receptori di dopamina cù agonisti esogeni aumenta u rapportu di risposta. Sta quistione ùn pò micca esse risposta cù 10% di ricumpensa di saccarosi o in animali ristretti à l'alimentariu perchè a risposta di basa hè vicinu à u 100% in queste cundizioni è cusì ùn pò esse aumentata.

À u tempu chì u rendimentu hè stabilizatu, 4 ghjorni dopu avè cambiatu à 3% di ricumpensa di saccarosia, una diferenza in risponde à i segnali di ricumpensa grande è chjuca era evidenti versu u principiu di a sessione (paragunate Figura Figure1B1B cù a figura Figura 1C); 1C); sta differenza diminuì mentre a sessione avanzava è risponde à i dui tipi di cue diminuì. Questa differenza significativa trà a risposta di cue grande è chjuca hè ancu evidenti in u rapportu di risposta mediu nantu à a prima ora di a sessione dopu iniezioni saline (cuntrollu di u veiculu) in u NAc: i sughjetti rispundenu à 54 ± 5% di grandi cues associati à ricumpensa è à 33 ± 3% di picculi spunti assuciati à ricumpensa (Figure 1D, E, cerchi neri lasciati). A probabilità di risponde à i dui cues era più bassu in a seconda ora; Inoltre, u rapportu di risposta per i grandi è picculi cues era statisticamente indistinguibile durante stu periodu (Figure 1D, E, cerchi neri dritta; vede Table Table11 per i risultati statistici). Per quessa, l'animali rispundenu più à i segnali chì predicanu grandi ricumpinsi chè picculi solu in a prima mità di a sessione.

Per esaminà u mudellu tempurale di risponde in più dettagliu, avemu custruitu raster plots chì mostranu u tempu di ogni presentazione di cue è se l'animali hà rispostu (top raster, Figura Figure2A) 2A) o micca (raster in fondu). Cum'è mostratu in una sessione d'esempiu prima di a quale era stata iniettata una soluzione salina, e risposti è i fallimenti di risponde sò generalmente accaduti in clusters di parechji segnali successivi (Figura). (Figure2A) .2A). Questu suggerisce chì ci sò dui stati chì dettanu a probabilità di risposta: responsive è non-responsive. Inoltre, cum'è a sessione avanzava, a riduzzione di a probabilità di risposta era duvuta à periudi più longu di tempu passati in u statu non-responsive (Figura (Figura 2A, 2A, raster superiore). Per quantificà a durata cambiante di i stati non-responsive, avemu tracciatu, per ogni sessione, u tempu cumulativu passatu in u statu di pausa (non-responsive) contru à u numeru di pausa sequenziale. In essenzialmente tutte e sessioni di iniezione salina, queste linee sò diventate più ripide versu a fine di a sessione, chì indicanu chì i stati individuali chì ùn rispundenu sò diventati più longu à u tempu di e sessioni (Figure). 2F,G, linee nere).

Per valutà a cuntribuzione di a dopamina core NAc à a decisione di risponde à i segnali predittivi di ricumpensa, avemu aumentatu o diminuitu farmacologicamente a signalazione di u receptore di dopamina D1 o D2 microinjecting l'agonista di u receptore D1 SKF 81297 o l'antagonista SCH 23390, o l'agonista di u receptore D2 quinpirole o raclopride antagonista. Avemu trovu chì i dui agonisti D1 è D2 anu aumentatu significativamente risponde à i cues (Figura (Figura 1D, 1D, quadrati rossi chjaru; Figura Figura 1E, 1E, quadrati azzurri); in particulare, a dosa bassa di ogni agonista hà aumentatu risponde solu in a seconda ora, mentre chì e dosi elevate anu aumentatu rispondendu in tutta a sessione (Figura (Figura 1D, 1D, quadrati rossi aperti luminosi; Figura Figura 1E, 1E, quadrati turchini aperti). In generale, a risposta à i segnali di ricumpensa grande è chjuca hè stata aumentata à gradi quasi equivalenti, è questu era u casu per l'agonisti di u receptore D1 è D2 (Figure). 1D, E è Tavola Table11).

Questi aumenti in u rapportu di risposta sò stati accumpagnati da un mudellu di risposta diversu cumparatu cù l'animali trattati cù salina (Figure 2B, C). In cuntrastu à a cundizione di cuntrollu, induve u tempu passatu in u statu non-responsive aumentava cum'è a sessione avanzava, i risposti di l'animali trattati cù agonisti sò stati comparativamente sustinuti per tutta a sessione, cù transizioni brevi ma relativamente frequenti à u statu non-responsive. (Figura (Figura 2F, 2F, D1 agonist, linee rosse chjaru; Figura Figura 2G, 2G, D2 agonist, linee blu chjaru). I dui agonisti anu riduciutu significativamente u tempu cumulativu passatu in u statu di pausa non-responsive è largamente impeditu l'aumentu di u tempu cumulativu passatu in pause chì si sò accaduti in a seconda ora di a sessione in animali trattati cù saline.

L'antagonisti à i dui receptori D1 è D2 anu avutu l'effettu oppostu di l'agonisti. L'antagonisti riduttanu fermamente a risposta à i cues in a prima mità di a sessione, mentre chì lassendu a risposta in a seconda mità invariata (probabilmente per via di un effettu di pavimentu) (Figura). (Figura 1D), 1D), trianguli rossi scuri; (Figura (Figura 1E, 1E, trianguli blu scuru). I dui antagonisti anu prolungatu ancu significativamente u tempu cumulativu passatu in u statu non-responsive (Figure 2D,E,F,G).

Probabilità di transizione

L'aumentu di risposti cue causati da l'agonisti D1 è D2, è ancu u più tempu passatu in u responsive chì u statu non-responsive, puderia esse spiegatu sia per una probabilità aumentata di transizione da u non-responsive à u responsive state. o à u cuntrariu, una probabilità diminuita di transizione da u statu responsive à u statu non-responsive (o i dui). Per determinà quale di questi era u casu, avemu implementatu un mudellu simplice di Markov à dui stati (Figura (Figura 3) 3) calculendu matrici di probabilità di transizione empirica per i 4 coppie pussibuli di avvenimenti successivi: duie risposte cued successive (R+R+), una risposta à un cue seguita da una non-risposta à u cue prossimu (R+R−), un non -risposta seguita da una risposta (R-R+), è una non-risposta seguita da una non-risposta (R-R-). Nota chì R + R + è R - R - currispundenu à u restu in i stati responsive è non-responsive, rispettivamente; è chì R+R− è R−R+ currispondenu à a transizione da un statu à un altru. A probabilità di ognuna di queste coppie di risultati hè stata calculata dividendu u nùmeru di volte chì a coppia hè accaduta in una data finestra di tempu (per esempiu, a prima ora di a sessione) da u numeru di volte chì u primu membru di a coppia hè accadutu (per esempiu, P_(R+R−) = N_(R+R−) / N_{(R +)}; vedi Metudu sezione Analisi di dati). Nota chì a probabilità di passà da un statu hè dunque 1 minus a probabilità di stà in un statu (per esempiu, P_(R+R−) = 1 - P_(R+R+)). Cusì, in Figures 4A,C,F,H, I dati nantu à l'assi verticale di i grafici di manca mostranu a probabilità media (attraversu i rati) di mantene o di transizione fora di u statu responsive, mentri a dati nantu à l'assi horizontale mostra a probabilità di mantene o transizione fora di u statu non-responsive. .

In a prima ora di teste di cumportamentu, i rati trattati cù saline tendenu à raggruppà i so cue chì rispundenu: se rispundenu à un cue, a probabilità di una risposta à u prossimu cue era più grande di quella di una non-risposta (P_(R+R+) > P_(R+R−); Figura Figura 4A, 4A, assi verticale); à l'inverse, s'ils ne répondaient pas à un signal, la probabilité d'une non-réponse à l'indice suivant était plus grande que celle d'une réponse (P_(R-R-) > P_(R-R+); Figura Figura 4A, 4A, assi horizontale). U trattamentu cù l'agonistu D1 o D2 ùn hà micca cambiatu assai a probabilità di stà in u statu responsive (R + R +) [o, equivalentemente, a probabilità di transizione à u statu non-responsive (R + R-)] paragunatu à saline. iniezioni (Figura (Figura 4A, 4A, assi verticale). In ogni casu, l'animali trattati cù agonisti anu transizione significativamente più frequentemente da u statu micca responsive à u statu responsive (è, equivalently, restò in u statu non-responsive menu frequentemente; Figura). Figura 4A, 4A, assi horizontale).

In a seconda ora di a sessione, i rati trattati cù saline anu dimustratu una marcata diminuzione di a probabilità chì passanu da u statu non-responsive à u responsive statu paragunatu à a prima ora (Figura). (Figura 4C4C vs figura Figura 4A, 4A, assi horizontale). Inoltre, eranu più prubabile di passà da u statu responsive à u statu non-responsive in a seconda ora cà a prima (Figura (Figura 4C4C vs figura Figura 4A, 4A, assi verticale). Dunque, cum'è a sessione avanzava, in cundizioni di cuntrollu, a diminuzione di a risposta (Figure 1B, D) hè stata duvuta à i stati più longu chì ùn sò micca risposti è stati più brevi. U trattamentu cù l'agonisti D1 o D2 hà cambiatu e probabilità di risposta in a seconda ora longu i dui assi (Figura (Figura4C) .4C). Dunque, mentre chì in a prima ora l'agonisti anu aumentatu a probabilità di transizione fora di u statu non-responsive senza affettà e transizioni fora di u statu responsive, in a seconda ora, l'agonisti anu aumentatu transizioni fora di u statu non-responsive è diminuite transizioni. fora di u statu responsive-significatu chì l'agonisti sia aumentatu a durata di stati rispunsevuli è diminuite a durata di stati non-responsive. In particulare, questi effetti di l'agonisti anu causatu a probabilità di transizione di a seconda ora per s'assumiglia à quelli in a prima ora in a cundizione di cuntrollu. Questu hè, l'agonisti impediscenu a diminuzione di a risposta in a seconda ora impediscendu u cambiamentu normale versu e probabilità di transizione chì favurizanu u statu non-responsive.

L'antagonistu D1 è D2 anu cambiatu rispunsenu in a prima ora longu à i dui assi, chì indicanu chì anu incuraghjitu e transizioni versu u statu micca responsive è impediscenu transizioni à u statu responsive (Figura). ​(Figura 4F). 4F). Curiosamente, in a seconda ora, e probabilità di transizione in antagonista è in salina eranu quasi identiche (Figura (Figura 4H), 4H), è e probabilità di transizione in l'animali trattati cù antagonisti ùn eranu micca significativamente diffirenti in a prima è a seconda ora (Figura (Figura 4F4F vs figura Figura 4H).4H). Questi risultati indicanu chì l'antagonisti D1 è D2 inducenu, in a prima ora, un inseme di probabilità di transizione chì hè quasi identica à quella chì si verifica normalmente in a seconda mità di a sessione in cundizioni di cuntrollu, chì currisponde à longu tratti di non-reattività à i cues. .

Per paragunà statisticamente queste probabilità di transizione in droga è saline, avemu risoltu ogni matrice in vettori di probabilità; Vale à dì, avemu stimatu, da e matrici di transizione, a probabilità di ogni ratu in ogni cundizione esse in un statu responsive è micca responsive à u statu stazionariu di una catena di Markov (vede Methods, sezione Analisi di dati, è Figura). Figure3) .3). In Cifre 4B, D, hè evidenti chì in a cundizione di cuntrollu (saline), i distribuzioni di probabilità per u statu responsive è non-responsive shift forte versu u statu non-responsive in a seconda ora. In cuntrastu, queste probabilità sò relativamente stabili in i dui agonisti in tutta a sessione. In antagonista (Figure 4G, I), A distribuzione di e probabilità di ogni statu sò forti sposti versu u statu non-responsive in i dui hr è questi probabilità sò quasi identica à quelli in a seconda ora in animali trattati saline. In Cifre 4E, J avemu sottrattu, per ogni sessione hr è ogni droga, i cumpunenti di i vettori di probabilità mostrati in Figure 4B,D,G,I. Cusì, i valori sopra è sottu à cero indicanu una probabilità maiò di esse in u statu responsive è non-responsive, rispettivament. Duranti a prima ora in saline, ci era una probabilità quasi uguale di esse in i stati responsive è non-responsive. In a seconda ora, sta distribuzione di probabilità statali hà cambiatu significativamente versu u statu non-responsive (Figura (Figura 4E, 4E, punti neri manca versus punti neri destra). In a dosa alta di l'agonisti, ci era un aumentu significativu di a probabilità di esse in u statu responsive in a prima ora paragunatu à a salina (Figura. (Figura 4E, 4E, punti lasciati) è questu hè statu mantinutu in a seconda ora di a sessione (Figura (Figura 4E, 4E, punti dritti). Cusì, l'attivazione costitutiva di i receptori di dopamine hè abbastanza per prumove è mantene u statu responsive in cundizioni di sazietà normativa. L'antagonisti anu avutu l'effettu oppostu; anu cambiatu fermamente è significativamente a distribuzione di probabilità statali versu u statu non-responsive in a prima è a seconda ora di sessione. Inoltre, ùn ci era micca differenza statisticamente trà e distribuzioni di probabilità statali in antagonista è in salina durante a seconda ora di a sessione. Cusì, u bloccu di l'attivazione di u receptore di dopamina induce un statu micca responsive cù a listessa efficacità cum'è l'esperienza di u travagliu cù u tempu in a cundizione di cuntrollu. Inoltre, l'attivazione di sti stessi receptori prumove in forza di una transizione à u statu responsive à i segnali chì predicanu a ricumpensa di l'alimentariu ancu in l'absenza di necessità calorica.

Locomozione cued e uncued

Hè pussibule chì l'effetti agonisti risultanu da entrate più grande di receptacle non direttu per un aumentu non specificu di locomozione piuttostu cà un aumentu di risposti di avvicinamentu direttu di receptacle. Per paragunà sti ipotesi, avemu usatu dati di seguimentu di video per esaminà i paràmetri di u muvimentu post-cue in prucessi induve l'animali hà rispostu à u cue. Ùn ci era micca una differenza statisticamente significativa trà e sessioni di cuntrollu è agonisti trattati in a latenza per inizià a locomozione dopu l'iniziu di cue (Figura (Figura 5A, 5A, barre di manca) o a latenza per ghjunghje à u recipiente (Figura (Figura 5A, 5A, barre dritte). Inoltre, l'efficienza di u percorsu di u muvimentu cued (u rapportu di a lunghezza di una linea recta trà l'animali è u recipiente à a lunghezza di u percorsu chì l'animali hà seguitu) ùn hè micca cambiatu da trattamenti agonisti (Figura). (Figura 5B) .5B). Perchè i muvimenti non diretti, casuali chì risultevanu in l'entrata di u recipiente, si aspettevanu esse menu diretti (è dunque menu efficaci) è / o si verificanu à una latenza più longa, queste osservazioni suggerenu chì l'animali trattati cù agonisti anu fattu movimenti diretti versu u recipiente di ricumpensa dopu. cue iniziu in una manera simile à i so movimenti di avvicinamentu cued in saline.

Dopu avemu valutatu se l'aumentu induvatu da l'agonisti in e entrate cued puderia esse dovutu à un aumentu non specificu. Esaminendu solu prucessi cù una risposta, avemu paragunatu u ritmu di entrate di u recipiente in i 5 s prima di l'iniziu di cue à a rata di entrata in i 5 s dopu l'iniziu di cue. L'agonisti ùn anu micca aumentatu significativamente a tarifa media di entrate spontanee o cued (Figura (Figura 5C) 5C) chì suggerisce chì l'entrata di u recipiente ferma sottu u cuntrollu di cue in agonist. Inseme, i risultati in Figures 5A – C dimustrà chì l'aumentu di probabilità di avvicinamentu cued causatu da l'agonisti ùn hè micca attribuibile à fatturi non specifichi, cum'è un incrementu di locomozione non diretta o a rata di entrate di receptacle uncued.

Locomozione durante l'ITI

Ancu s'è l'aumentu induvatu da l'agonisti in a risposta cued ùn era micca attribuibile à un aumentu di a locomozione non diretta, sta cunclusione ùn impedisce micca a pussibilità chì l'agonisti anu induttu un aumentu concomitante di locomozione micca diretta versu u receptacle. Per quantificà a locomozione durante l'ITI, avemu prima dumandatu se a probabilità di una risposta cue variava in funzione di a lunghezza ITI. Comu mostra in a figura Figura 5D, 5D, u rapportu di risposta (collapsed through large and small cues) era abbastanza custante in tutta a gamma di lunghezze ITI sia in agonista è salina. In seguitu, avemu calculatu a distanza media percorsa per s di l'ITI per ognunu di i gruppi di trattamentu, è hà paragunatu stu ritmu di locomozione à traversu prucessi induve i rati rispundenu è ùn anu micca rispostu à u cue sussegwenti. Curiosamente, in a cundizione di cuntrollu (saline), ci era significativamente più locomozione durante l'ITI seguita da un accostu di receptacle cued (Figura (Figura 5E, 5E, barra nera dritta) chè quandu l'animali ùn anu micca pussutu fà un accostu di u recipiente cued sussegwente (Figura (Figura 5E, 5E, barra nera sinistra). Questi risultati suggerenu chì a locomozione senza cure si trova cù una frequenza più grande quandu l'animali hè in u statu responsive.

Per determinar se stu prucessu implica l'attivazione di u receptore di dopamina in NAc, avemu valutatu l'effetti di l'agonisti di dopamina nantu à a locomozione durante l'ITI. L'agonista D1 hà aumentatu significativamente a locomozione durante l'ITI sia cù è senza una risposta sussegwente; simile, l'agonistu D2 hà causatu un incrementu significativu (pruvi senza risposta) o una tendenza à un aumentu (pruvi di risposta) (Figura). ​(Figura 5E).5E). Cusì, l'agonisti di dopamine anu causatu un aumentu generale di locomozione durante l'ITI. In a prisenza di agonisti, sta locomozione hè accaduta à livelli simili alti sia chì l'animali hà rispostu o micca in seguitu, chì suggerenu chì a locomozione ITI hè più sensibile à l'attivazione di u receptore di dopamina chè à a risposta cue. In summa, i risultati mostrati in a figura Figure55 suggerenu chì, per via di un mecanismu in u NAc, l'attivazione di u receptore di dopamina preghjudicheghja l'animali sia versu una probabilità più alta di risponde à i segnali è tassi più alti di locomozione spontanea, è chì ancu s'è a dopamina hà dui effetti, a probabilità di risposta più alta guidata da a dopamina ùn hè micca. una cunsequenza spuria di tassi più elevati di locomozione spontanea.

A dopamina NAc hè necessaria è abbastanza per l'approcciu taxicu cued

L'approcciu cue-elicited hè fortemente dipendente da a proiezione di dopamina mesolimbica da u VTA à u NAc solu in circustanze assai specifiche: quelli in quale risponde implica "approcciu flessibile" (Nicola, 2010) [ancu chjamatu "taxic" (Petrosini et al., 1996) o "guidance" (O'keefe è Nadel, 1978) avvicinamentu; u terminu "approcciu tassicu" serà usatu quì]. L'approcciu di taxi si riferisce à a locomozione chì hè diretta versu un oggettu visibile da i lochi di partenza chì varienu in l'occasioni di avvicinamentu. Impurtante, l'approcciu tassicu richiede chì u cervellu calcule un novu percorsu di muvimentu per ogni avvenimentu di avvicinamentu [cuntrariu di l'approcciu "prassicu", "orientazione" o "inflessibile", chì si trova quandu i lochi di partenza è di fine sò custanti in l'avvenimenti di avvicinamentu (O'keefe). è Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. U presente studiu estende a cunclusione chì a dopamina NAc hè necessaria per l'approcciu taxicu in quattru modi. Prima, mentri a dipendenza di l'approcciu taxicu nantu à a dopamina mesolimbica hè stata prima stabilita utilizendu un compitu di stimulu discriminativu (DS) chì esigeva chì l'animali s'avvicinassi à un operandum (lever o poke di nasu) per ottene una ricumpensa di saccarosi consegnata in un recipiente vicinu (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), in u travagliu attuale, l'animali avianu solu à avvicinà à u recipiente di ricumpensa stessu. Cum'è in u compitu DS, i segnali sò stati presentati à intervalli longu è variabili, risultatu in diversi lochi di partenza à l'iniziu di cue per via di u muvimentu di l'animali annantu à a camera durante l'intervallu intertrial (micca mostratu) - cundizioni in quale u cumpurtamentu di avvicinamentu hè necessariamente taxi. A nostra osservazione chì l'iniezione di l'antagonista di u receptore di dopamina D1 è D2 in u core NAc hà riduciutu a proporzione di segnali à i quali l'animali hà rispostu paralleli à l'osservazioni precedenti cù u compitu DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Simile à i risultati precedenti cù un compitu di ritardu progressiu (Wakabayashi et al., 2004), i nostri risultati cunfirmanu, in un compitu assai più simplice, chì l'inclusione di una contingenza operante esplicita in un locu chì difiere da u situ di consegna di ricumpensa ùn hè micca una funzione di compitu criticu chì rende u cumpurtamentu di l'approcciu taxicu dipendente da a dopamina NAc.

Siconda, mentri studii precedenti sò stati realizati in animali ristretti à l'alimentariu, u presente travagliu dimustra chì l'approcciu taxicu hè alteratu da l'iniezione di antagonista di dopamina NAc ancu in animali dati. ad libitum accessu à chow. A dipendenza di l'approcciu taxicu nantu à a dopamina mesolimbica ùn hè dunque micca una funzione di deficit di nutrienti o di u statu di fame di u sughjettu. Infatti, i risultati attuali sustenenu un rolu per a dopamina mesolimbica in a prumuzione di l'approcciu cue-elicitu à l'alimentu à alta caloria ancu in l'absenza di un bisognu omeostaticu di calorie, sustene l'ipotesi chì stu circuitu cuntribuisce à l'eccessivu è l'obesità (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye è Adan, 2014).

In terzu, mentri studii precedenti anu utilizatu antagonisti di dopamina per dimustrà chì a dopamina NAc hè necessaria per l'approcciu taxicu cued, in u presente travagliu dimustremu chì l'aumentu di l'attivazione di u receptore di dopamina NAc D1 o D2 per iniezione di agonisti di sti receptori hè abbastanza per aumentà a probabilità chì un cue suscitarà l'approcciu tassicu. Stu esperimentu ùn era micca pussibule in a maiò parte di i studii precedenti, perchè i ratti ristretti à l'alimentariu rispundenu à vicinu à u 100% di i segnali chì predicanu in modu affidabile u nutriente, impone un tettu à l'effetti potenziali agonisti. Tuttavia, quandu a prediczione di saccarosi hè stata fatta menu affidabile in un compitu di "stimolu probabilisticu" (PS) in quale u PS hà previstu 10% di ricumpensa di saccarosi in solu 15% di prucessi, a probabilità di risposta era più bassu, è u bloccu farmacologicu di a ricaptazione di dopamina hà aumentatu sta probabilità. (Nicola et al., 2005). In u presente studiu, i rati sò stati alimentati cù chow ad libitum è a ricumpensa per a risposta cue era di 3% invece di 10% di saccarosi. In queste cundizioni, ancu s'è i segnali predicanu in modu affidabile a recompensa, l'animali rispundenu à una frazione più chjuca di segnali cà in cundizioni di restrizioni alimentari o 10% di saccarosi, eliminendu l'effettu di u tettu è ci permette di valutà l'effetti di l'agonisti nantu à l'approcciu taxicu cued. In cunfurmità cù i risultati di u compitu PS, l'iniezione di agonistu di dopamina in u core NAc hà pruduttu un aumentu robustu in a risposta di cue. I risultati attuali stabiliscenu dunque chì l'attivazione di u receptore di dopamina core NAc hè necessaria è abbastanza per prumove l'approcciu taxicu cued, sustenendu a nostra cunclusione precedente chì a dopamina mesolimbica face parte di u mecanismu causale per l'iniziu di l'approcciu taxicu (du Hoffmann è Nicola, 2014).

Quartu, a nostra osservazione chì l'agonisti D1 è D2 anu effetti assai simili chì sò u cuntrariu di l'effetti di l'antagonisti D1 è D2 hà implicazioni impurtanti per e cunclusioni nantu à a specificità di l'effetti di a droga. In a maiò parte di i studii precedenti, l'antagonisti D1 è D2 microinjected avianu un cumpurtamentu assai simili (Hiroi è White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex è Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) è elettrofisiologicu (du Hoffmann è Nicola, 2014) effetti. Perchè a cuncentrazione di l'antagonisti injectati necessarii per osservà l'effetti hè assai più altu ch'è i custanti di ubligatoriu di sti droghe per i so receptori di destinazione, a similitudine di l'effetti antagonisti D1 è D2 mette in dubbitu a so specificità: hè pussibule chì e droghe si ligate à u listessu. u receptore di dopamina, o à una terza classe di receptore chì ùn hè micca un receptore di dopamina. In l'anzianu casu, l'attivazione di unu di i receptori ùn deve micca pruduce un effettu di cumportamentu; in l'ultimu casu, l'attivazione di i receptori ùn deve pruduce un effettu comportamentale. In ogni casu, truvamu chì l'agonisti D1 è D2 producenu effetti comportamentali, è chì i so effetti sò identici l'un à l'altru è precisamente opposti à quelli di l'antagonisti. Saria notevuli se 4 droghe diverse agisanu tutte à u stessu receptore off-target. Dunque, u scenariu più prubabile hè chì tutte e droghe agiscenu specificamente à i so receptori di destinazione.

L'effetti di l'agonisti di dopamine ùn sò micca dovuti à un aumentu generalizatu di locomozione

Una cumplicazione potenziale cù l'interpretazione chì l'agonisti di dopamine prumove a risposta di cue hè chì l'effettu puderia esse dovutu à un aumentu generalizatu di locomozione, risultatu in entrate spuri di recipienti chì si sò accaduti sia o micca un cue hè statu presentatu. Infatti, in a cundizione di cuntrollu, i dati di seguimentu di video ottenuti durante a sessione anu revelatu chì a freccia di locomozione durante l'intervallu intertiziale era correlata nantu à una basa di prova per prova cù a probabilità di ingressu di u recipiente durante a presentazione di cue successiva. Inoltre, l'agonisti anu aumentatu a locomozione durante l'intervalli inter-trial è a probabilità di risposta cue. Una manera di escludiri un effettu di u mutore generalizatu hè di utilizà un stimulu predittivu senza ricumpensa (NS) per dimustrà chì a risposta à a presentazione NS ùn hè micca aumentata da l'agonisti. Ùn avemu micca inclusu un NS in u nostru disignu. Ipotisemu chì, se l'avemu fattu, averiamu osservatu un aumentu di locomozione durante a NS (cum'è accadutu durante l'intervallu intertrial) ma micca un aumentu di l'entrate di u recipiente. Questa ipotesi hè basatu annantu à parechje osservazioni chì indicanu chì a probabilità di ingressu aumentata dopu a presentazione di u cue ùn era micca u risultatu di una locomozione generalizzata aumentata. Prima, l'aumentu di locomozione durante l'intervallu inter-trial causatu da l'agonisti hè stata disociata da l'aumentu di a risposta di cue, accadutu ancu in intervalli chì eranu seguiti da una non-risposta à u cue (Figura). ​(Figura 5E).5E). Siconda, a probabilità di una entrata di un recipiente senza cudifica durante l'ITI ùn hè micca aumentata da l'agonisti (Figura (Figura5C) .5C). Infine, paragunatu à l'entrate dirette, l'entri chì risultanu da un aumentu generalizatu di locomozione avissiru esse accadutu à una latenza più longa dopu à l'iniziu di u cue, è l'animali avissi da seguità un percorsu più circuitu da u so locu à l'iniziu di cue à u receptacle; Tuttavia, l'agonisti ùn anu aumentatu nè latenze di cue-entry (Figura (Figura 5A) 5A) nè diminuzione di l'efficienza di u percorsu di u muvimentu (Figura (Figura 5B) .5B). Inseme, sti risultati indicanu chì l'aumentu di l'entrata di u recipiente cued causatu da l'agonisti ùn hè micca dovutu à l'aumentu concomitante di locomozione. Una spiegazione più prubabile hè chì certi avvenimenti locomotori spontanei eranu avvicinamenti taxichi versu l'uggetti in a camera, è a probabilità di tali avvicinamenti hè stata aumentata da l'agonisti cum'è a probabilità di l'avvicinamentu taxicu in risposta à i nostri spunti esplicitamente presentati hè stata aumentata.

Mancanza di una diffarenza pronunciata in risponde à i segnali chì predicanu grandi è picculi ricompense

Un'altra diffarenza trà u travagliu attuale è i nostri studii precedenti chì utilizanu DS è PS compiti hè chì avemu prisentatu dui segnali predittivi di ricumpensa, chì predichevanu volumi grossi è picculi di saccarosi, piuttostu cà un cue predictivu di ricumpensa è un stimulu non-predictive di ricumpensa ( NS). Avemu inclusu duali segnali predittivi di ricumpensa in u disignu di u compitu per valutà se e manipulazioni di i receptori di dopamina NAc influenzanu in modu differenziale u cumpurtamentu attivatu da segnali predittivi di diverse magnitudini di ricumpensa. Tuttavia, ùn pudemu micca fà un tali analisi perchè l'animali ùn anu micca differenziatu robustamente trà i dui cues. Quandu a ricumpensa era 10% saccarosia, ùn ci era micca differenzi significativi in ​​u rapportu di risposta trà e cues predictive di grande è piccula recompensa; è quandu a ricumpensa era 3% di saccarosi, una piccula differenza (~ 20%) hè stata osservata solu in a prima ora di a sessione (Figura (Figure1) .1). Queste osservazioni cuntrastanu cù u cumpurtamentu tipicu in u compitu DS utilizendu esattamente i stessi stimuli auditivi, in quale l'animali rispundenu à> 80% di presentazioni DS è < 10% di presentazioni NS (Nicola, 2010). Più ricenti, avemu trovu chì in un compitu simile à u presente, utilizendu i stessi dui stimuli auditivi, ma cun un signale predittivu di ricumpensa contingente à l'entrata di u recipiente è un NS, risponde à u NS era abbastanza altu (> 20%; micca mostratu). ). Questa alta risposta (paragunata à u bassu rapportu di risposta NS in i travaglii DS cù un esigenza operante esplicitu) hè prubabilmente dovutu à un certu gradu di generalizazione trà i segnali predittivi è micca predittivi, è ancu à a mancanza di una contingenza di risposta operante. L'absenza di una tale contingenza significa chì a risposta di cue hè menu difficiuli è richiede menu sforzu di cue risponde in u compitu DS, spieghendu potenzialmente a diffarenza in a probabilità di risposta NS. Se i rapporti di risposta > 20% per un NS sò cumuni, allora duveranu esse ancu più altu quandu u cue predice una piccula quantità di ricumpensa, precisamente cum'è osservatu in u presente studiu.

A diminuzione di a risposta à u tempu pò esse un effettu cum'è l'estinzione

Una caratteristica impressiunanti di u cumpurtamentu osservatu in u nostru ad libitum L'animali alimentati da u chow era una diminuzione di a probabilità di risposta cue in a sessione di 2 h, chì era assai più pronunciata quandu a ricumpensa era 3% saccarosia cà quandu era 10% saccarosia. I rati chì anu accessu liberu à u saccarosi mostranu una diminuzione simile in a freccia di leccata da u principiu di a sessione, chì hè attribuita à a sazietà: i meccanismi di rilevazione di nutrienti post-ingestivi signalanu à u cervellu, risultatu in cunsumu ridutta (Smith, 2001). Tuttavia, a sazietà hè improbabile di cuntà a diminuzione di a risposta di cue osservata quì, perchè a più grande ingesta di nutrienti quandu u 10% di saccarosa era a ricumpensa si s'aspittava à pruduce una diminuzione più rapida di a risposta chì quandu u 3% di saccarosi hè statu mandatu, ma u cuntrariu hè accadutu. (Figura (Figure1) .1). Un'altra spiegazione pussibule hè chì u declinu hè un effettu cum'è l'estinzione chì hè dovutu à a consegna di rinforzi chì sò di magnitudine insufficiente per mantene a risposta à i segnali in prucessi successivi. Ancu s'ellu ùn avemu micca evidenza diretta chì questu hè u casu, simpricimenti cessendu di furnisce saccarosi ancu risultati in una diminuzione di risponde (micca mostrata). Ancu s'ellu stu veru effettu di l'estinzione hè più rapidu di quellu osservatu quì, u cursu di l'estinzione più lento in u presente casu hè aspittatu perchè una piccula quantità di saccarosi hè stata mandata. Inoltre, quandu una concentrazione più alta di saccharose (10%) hè stata consegnata, quasi nisuna diminuzione hè stata osservata, in cunfurmità cù l'idea chì i rinforzi di saccharose 3% eranu di magnitudine insufficiente per mantene a risposta.

Chì 3% di saccharose hè menu rinforzante di 10% ùn hè micca surprisante, datu micca solu chì 3% di saccharose hè menu preferitu à l'acqua di 10% (Sclafani, 1987), ma ancu chì u 10% di saccarosi hè prubabile di attivà più forte i prucessi post-ingestivi chì rilevanu l'ingesta di nutrienti, chì ponu cuntribuisce à u rinfurzamentu ancu in l'absenza di gustu (de Araujo et al., 2012; Sclafani et Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Questi prucessi prumove a signalazione di dopamina è in fattu parenu esse rispunsevuli di l'abilità di i rinforzi di saccarosi nutritivi per sustene u rendimentu di u travagliu di rapportu progressiu in una misura assai più grande di i rinforzi dolci non nutritivi (Beeler et al., 2012). Infatti, i segnali predittivi di saccarosi provocano più liberazione di dopamina in NAc che i segnali predittivi di dolcificante non nutritivo (McCutcheon et al., 2012) è, in certi cundizioni, u saccarosi stessu provoca più liberazione di dopamina chè dolcificante (Beeler et al., 2012). Questi risultati suggerenu chì un signalu di dopamine attenuatu durante a sessione di saccarosi 3% (vs. 10%) puderia esse rispunsevuli di a diminuzione di l'estinzione cum'è a risposta quandu a concentrazione di saccarosi più bassa hè stata utilizata.

In cunfurmità cù questa ipotesi, l'attivazione è l'inibizione di i receptori di dopamina interagiscenu cù l'effettu di l'estinzione. L'iniezione di l'agonistu di u receptore di dopamina D1 o D2 hà aumentatu a tarifa iniziale (prima ora) di risponde è hà riduciutu assai a magnitudine di a diminuzione normale di risponde da a prima à a seconda ora cumparatu cù a cundizione di cuntrollu (Figure). 1D, E), essenzialmente impediscendu l'effettu di l'estinzione. In cuntrastu, l'iniezione di l'antagonista D1 o D2 hà riduciutu u ritmu di risposta in a prima ora di a sessione à i valori indistinguibili da quelli chì sò normalment osservati in a seconda ora, essenzialmente mimitendu è / o acceleranu l'estinzione. Una pussibilità hè chì a dopamina core NAc face parte di u mecanismu di rinfurzamentu chì impedisce l'estinzione. Questa idea hè coherente cù u rolu prupostu per a dopamina cum'è un signalu d'errore di prediczione di ricumpensa, chì si pensa à esse a basa per i cambiamenti amparati in a rapprisintazioni neurale di u valore previstu da stimuli (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Hè ancu coherente cù u rolu di a dopamina in "reboosting" tali rappresentazioni di valore (Berridge, 2012). Per d 'altra banda, l'agonisti di a dopamina si spetta di attivà in modu costitutivu i receptori di dopamina, imitando cusì a dopamina chjamata "tonica"; anche se l'agonisti attivanu i receptori di dopamina à u mumentu chì a ricumpensa hè consegnata, attivanu ancu i receptori à un gradu simili in tutti l'altri tempi. Hè difficiuli di cuncettualizà cumu un tali signale constantu puderia esse interpretatu cum'è un errore di prediczione o cum'è un signalu di "reboosting" chì serve per indicà chì un avvenimentu di rinforzu discretu hè accadutu.

Una ipotesi alternativa hè chì e droghe dopamine ùn anu micca interferitu cù u rinfurzamentu, ma cun un mecanismu neurale chì attiva direttamente u cumpurtamentu di l'approcciu cued. Questa pruposta hè sustinuta da i nostri studii precedenti chì dimustranu chì una grande proporzione (quasi a mità) di i neuroni NAc sò eccitati da spunti in un compitu DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann è Nicola, 2014; Morrison è Nicola, 2014); Inoltre, in un compitu di avvicinamentu cued receptacle simili à quellu utilizatu quì (vale à dì, senza una contingenza di risposta operante), una proporzione simili di neuroni NAc hè eccitata (Caref è Nicola, 2014). Utilizendu u seguimentu video, avemu stabilitu chì queste excitazioni precedenu l'iniziu di a locomozione d'avvicinamentu è predichendu a latenza à a quale si verificarà (McGinty et al., 2013; du Hoffmann è Nicola, 2014; Morrison è Nicola, 2014). Inoltre, l'iniezione di antagonisti di dopamina in u NAc hà riduciutu a magnitudine di queste eccitazioni mentre impediscenu a capacità di inizià l'approcciu cued (du Hoffmann è Nicola, 2014). Questi risultati suggerenu chì a dopamina facilita direttamente l'eccitazione cue-evocata di i neuroni NAc chì guidanu l'avvicinamentu, forse rendenduli più eccitabili in risposta à l'input glutamatergicu (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Cusì, u trattamentu di i neuroni NAc cù agonisti di u receptore di dopamina pò avè aumentatu a probabilità di u cumpurtamentu di l'approcciu cued imitando un effettu neuromodulatore eccitatoriu di a dopamina endogena è cusì aumentendu a magnitudine di l'excitazioni cue-evocate.

U mudellu di risposta cluster pò esse dovutu à fluttuazioni in i livelli di dopamina tonica

Un'altra caratteristica di u funziunamentu di u travagliu di l'animali hè chì e risposte è e non-risposte à i cues ùn sò micca distribuite in modu aleatoriu, ma parevanu raggruppati in scoppi di parechje risposte consecutive o non-risposte. In i cundizioni di cuntrollu (injezione di veiculi o senza iniezione), i gruppi di risposta eranu più longu è più frequenti versu u principiu di a sessione, diventendu più brevi è menu frequenti versu a fine di a sessione; è necessariamente viceversa per i clusters senza risposta. Stu mudellu suggerisce chì ci sò dui stati, responsive è non-responsive (Figura (Figura 3), 3), chì fluttuanu cù un cursu di tempu di minuti, è chì passanu da un preghjudiziu iniziale versu u statu responsive à un preghjudiziu più tardi versu u statu non-responsive. L'iniezione di l'agonistu di dopamina hà prumuvutu u statu responsive diminuendu a probabilità di transizione à u statu non-responsive (allungamentu di i cluster di risposta) è aumentendu a probabilità di transizione à u statu responsive (scurtening clusters non-response), mentri l'antagonisti anu avutu l'effettu oppostu. E cunsequenze più impressiunanti di l'effetti agonisti sò accaduti in a seconda ora di a sessione, quandu i droghe parenu avè impeditu u preghjudiziu nurmale aumentatu versu u statu non-responsive: e probabilità di transizione di a seconda ora cuntinuavanu à s'assumiglia à quelli in a prima ora piuttostu cà. spostendu versu favurizà u statu non-responsive. In cuntrastu, l'antagonisti anu avutu i so effetti maiò in a prima ora, quandu anu causatu e probabilità di transizione per favurizà u statu non-responsive, simili à e probabilità di transizione chì sò normalmente in a seconda ora.

L'effetti di l'agonisti è l'antagonisti di dopamina nantu à e probabilità di transizione sò coerenti cù l'ipotesi chì u statu di risposta hè una funzione di l'occupazione di u receptore di dopamina. Cusì, quandu i livelli di dopamina NAc righjunghjenu è superanu un limitu, l'animali hè in u statu responsive; sottu à stu limitu, l'animali hè in u statu non-responsive. A prova di sta ipotesi avissi bisognu di misurà i livelli di dopamina tonica cum'è l'animali facenu questu o un compitu simili; l'ipotesi predice chì i livelli di dopamina duveranu esse più altu durante i clusters di risposta cà i clusters senza risposta. Ancu s'è à a nostra cunniscenza studii precedenti di microdialisi ùn anu micca esaminatu se i fluttuazioni in u livellu di dopamina correlanu cù a probabilità di l'approcciu tassicu lucale, una investigazione precedente hà truvatu chì i livelli di dopamina NAc eranu più alti quandu i pellets alimentari sò stati sbulicati in recipienti à intervalli di 45 s o 4 min (e duie cundizioni probabili). Necessità di un approcciu taxicu per ottene l'alimentu in ogni prucessu) cà quandu l'alimentu era dispunibule liberamente (una situazione chì minimizza a necessità di un approcciu taxicu) (McCullough è Salamone, 1992). Studi chì anu variatu esigenze di risposta operante anu pruduciutu risultati un pocu cunflitti, cù alcuni chì anu osservatu una correlazione positiva trà a rata di risposta operante è u livellu di dopamina (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) è altri chì trovanu eccezzioni à sta relazione pruposta (Salamone et al., 1994; Cugini è Salamone, 1996; Ahn è Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Una spiegazione potenziale per questa discordanza hè chì e diverse attività operanti implicanu a necessità di un approcciu taxicu à diversi gradi (Nicola, 2010); e correlazioni cù u nivellu di dopamina ponu esse più robuste per a probabilità di approcciu taxicu chè per a tarifa di risposta operante.

Una pruposta cunnessa hè chì i livelli di dopamina tonica ùn solu guidanu ritmi di risposta più veloci (o forse una probabilità più grande di avvicinamentu taxicu), ma ancu chì i livelli di dopamina sò stabiliti da a tarifa di rinfurzamentu (Niv et al., 2005, 2007), una idea chì hà guadagnatu recentemente un sustegnu sperimentale (Hamid et al., 2016). Di conseguenza, i livelli di dopamina in animali chì travaglianu per i rinforzi nutritivi duveranu esse più bassi ad libitum-alimentati cà in animali affamati [cum'è in fattu u casu (Ostlund et al., 2011)], è più bassu quandu u rinforzu hè 3% di saccarosi chì quandu hè un voluminu equivalente di 10% di saccarosi. I livelli pruposti di dopamina bassu in 3% di saccarosi puderanu risultatu in una reazzione in catena, cù una dopamina bassu chì risulta in una probabilità bassa di risponde à qualsiasi cue; I fallimenti di risponde à u turnu guidanu a rata di rinforzu è dunque u livellu di dopamina hè ancu più bassu, è dunque a probabilità di risposta à a prossima presentazione di cue diventa ancu più bassa. U risultatu seria una riduzione progressiva di a rata di risposta simili à quella osservata quì.

Conclusioni: L'approcciu taxicu Cued hè un mudellu per l'investigazione di a regulazione di a dopamina mesolimbica da u statu di nutriente.

A bassa probabilità di risposta dipendente da dopamina in ad libitum-Fed animali osservatu quì hè coherente cù parechji studii recenti di regulazione di neuroni dopamine da messageri, cum'è cholecystokinin, orexin, ghrelin, leptin, insulina è glucagon-like peptide 1, chì signalanu u statu di nutriente di u corpu rilevatu attraversu varii miccanismi. In generale, i segnali chì riportanu un deficit di nutrienti aumentanu l'attività neuronale di dopamina, mentre chì i segnali chì segnalanu a sazietà o l'insufficienza di nutrienti diminuinu (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leininger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; Spagna et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). A sensibilità squisita di a signalazione di dopamina mesolimbica à u statu di nutrimentu hè coherente cù a pruposta chì a probabilità di un cumpurtamentu dipendente da dopamina mesolimbica pò cambià istantaneamente per via di u valore, relative à u statu di nutriente, di u rinforzu (Berridge, 2012). Avemu osservatu chì i rinforzi di pocu valore consegnati à l'animali relativamente sati risultanu in probabilità di risposta fluttuanti sovrapposte à una diminuzione generale di a probabilità di risposta. Queste osservazioni, accumpagnate da i cambiamenti drammatici in e probabilità di risposta è di transizione prodotte da l'iniezione di agonisti è antagonisti di dopamina in u NAc, suggerenu chì, in e nostre cundizioni, u livellu di dopamina hè tenutu à bassi livelli da i meccanismi di sensazione di nutrienti. U cuntrollu di i livelli di dopamina da questi è altri parametri (cum'è a tarifa di rinfurzamentu recente) pò pruduce livelli di dopamina chì fluttuanu intornu à u sogliu per suscitarà una risposta, causendu risposti cue è non-risposte in clusters. U paradigma comportamentale chì usemu quì - approcciu tassicu cued rinforzatu da saccarosi dipendente da dopamina mesolimbica in ad libitum-fed animals-hè dunque ideale per più investigazione di a regulazione di a dinamica di dopamina per statu di nutrimentu, tassu di rinfurzamentu è altri parametri, è di u miccanisimu da quale sti variàbili influenzanu u cumpurtamentu dipendente da dopamina NAc.

Declarazione di cunflittu d'interessu

I autori dicianu chì a ricerca hè stata capunanzata in l'assenza di qualsiasi relazioni cummerciale o finanziarii chì puderia esse interpretatu com'è un cunflittu di interessu interessanti.

Stu travagliu hè statu sustinutu da cuncessioni da u NIH (DA019473, DA038412, DA041725), a Fundazione di a Famiglia Klarman, è NARSAD à SN.

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