Mudelli d'animali di l'alcoolù è a droga dipendenza (2013)

La tossicità hà gravi conseguenze sanitarie è sociali. In l'ultimi anni 50, un'ampia gamma di tecniche sò state sviluppate per modellà aspetti specifici di cumportamenti di droghe è hà contribuitu assai à a cunniscenza di e basi neurobiologiche di l'abuso di droghe è di a dipendenza. In i duie ultime decine di ghjorni, novi mudelli sò stati pruposti in un pruvucu di catturà l'aspetti più genuini di i comportamenti cum'è a dipendenza in animali di laboratorio. L'obiettivo di sta revisione hè di furnisce una visione generale di i procedimenti precliniichi impiegati per studià l'abuso di droghe è a dipendenza è descrivite i recenti progressi fatti in u studiu d'aspetti più specifici di u comportamentu addictive in animali.

I MUVRINI

La tossicità hè una sfida sociale immensa, micca solu per e so conseguenze sanitarie, ma dinò per u so impattu socio-economicu è giuridicu per a sucietà. A dipendenza hè un fenomenu umanu chì ùn pò esse riproduttu in un ambientu di laboratorio senza vincoli inevitabili. Tuttavia, alcune di e caratteristiche comportamentali di sta sindrome ponu esse pienu bè in modellazione in animali di laboratorio. In questu modu, un ampule gamma di tecniche sò state sviluppate per modellà aspetti specifici di cumportamenti di droghe. ^1,2 A possibilità di studiare questi cumportamenti in l'animali hà cuntribuitu à a cunniscenza di a basa neurobiologica di a prelazione di droghe è di i sistemi cerebrali coinvolti in e prupietà di ricompensazione di sostanze psicoactive. Tuttavia, u principali scopu di a ricerca di l'abuso di droghe hè di scopre i meccanismi di a dipendenza; in questu situ, in l'ultimi dui decennie, i mudelli novu sò stati prumessi pè pruvà l'aspetti più genuini di i comportamenti cum'è a dipendenza in animali di laboratorio. ²

L'obiettivo di sta revisione hè di furnisce una visione generale di i procedimenti precliniichi impiegati per studià l'abuso di droghe è a dipendenza è descrivite i recenti progressi fatti in u studiu d'aspetti più specifici di u comportamentu addictive in animali.

U mudellu di scelta di cumpressione libera

U mudellu di a bottiglia di scelta libera hè un metudice di autocuniunazione senza travagliu limitata à a via orale di amministrazione è più spesso usata in a ricerca di dipendenza da l'alcol. Stu metudu hè micca invasivu, tecnicamente semplici, è utilizza u via di amministrazione chì l'umani cunsumma etanol. I metudi di a proprie auto-amministrazione di etanulu orale presenti a validità di faccia è custruita cum'è mudellu di u consumu d'alcool umanu, da chì i sughjetti ponu sceglie di beva l'alcol è ancu a quantità ingerita durante u tempu di esposizione. Questu mudellu pò esse adupratu per investigà e conseguenze à breve o lungu tempu di esposizione à l'etanol, è à i meccanismi neurobiologichi relativi à l'abusu d'alcool è à a dipendenza. ¹ Inoltre, questi metodi ponu ancu esse utili per prospettà trattamenti farmacologichi per a prevenzione di l'alcoolu eccessivu, chì precede a so validità di prediczione. ³

Richter & Campbell, ⁴ in1940, sò stati i primi à riferisce chì i topi di laboratorio cunsumanu volontariu etanolu. Hè dimustrati chì i topi attribuiscenu u so bevande fra una bottiglia d'acqua è una bottiglia chì cuntene una soluzione diluita di etanolu, chì uriava u test di preferenza di duie bottiglie. U cunsumu di l'alcolu da i roditori hè spessu valutatu da questu tecnicu, in u chì solu di l'alcol è l'acqua sò dispunibuli in e so gabbie d'abitazione, cù l'alimentu disponibile ad libitum. In alternativa, l'animali ponu accede simultaneu à l'acqua è parechje altre bottiglie chì cuntenenu diverse concentrazioni d'etanol. U prughjettu di scelta libera, aduprendu una o più bottiglie per prupone l'etanol, hè utile per stimà l'assunzione volontaria è spontanea, cum'è l'animali ùn hè micca bisognu à beve u liquidu. ⁵ In generali, hè statu dimustratu chì u cunsumu di l'alcolu aumenta quandu un numeru più elevatu di soluzioni alternative di alcool sò presentate. ⁶

A misurazione di l'ingressu di l'etanolu hè di solitu effettuata pesendu acqua è bottiglie di etanulu una volta ogni 24 ore. A preferenza di l'alcolu hè definita in termini di assunzione di etanolu in g etanolu / kg di pesu corpu / ghjornu è a percentuale di u fluidu totalu consumatu. ⁷ Tuttavia, i effetti di etanolu dipindenu micca solu di a quantità totale di etanolu consumatu da un ratu o da un mouse in l'orme 24, ma dinò u parcorsu di tempu è u mudellu di beverazione, misurati rispettivamente per a frequenza di l'apprunimentu da una soluzione di etanolu è da a quantità consumatu per appruntera di beverazione. ⁸ L'utilizazione di dui criteri hà intitulatu per eliminà u preghjudiziu di l'animali cun apparente cunghju d'alcol in quantu à u picculu pesu di u corpu o un ingaghju assai alto. ⁷

I roditori studiati sottu a condizione di accesso continuu à e soluzioni generalmente ùn bevanu abbastanza per arricchire concentrazioni sanguine di etanunu sopra 80 mg / dL (ratti) o 100 mg / dL (topi), che si pò considerare eccessivi in ​​ratti e topi . ^9,10 Hè dimustratu chì u consumu di etanolu aumenta cù l'accessu intermittente. U mudellu di l'accessu intermittente (ogni altru periodu di 24-ora) à l'etanol in ratti hà da u so patrunu di beveru di altu consumu di etanol (9 g / kg / die). ¹¹ Parechje evidenze sustenu chì permittendu l'accessu à etanulu à basa intermittente pò fornisce un mezu metodulogicu per arricchisce u ingestu. ¹²

L'entità di l'alcolu hè un'altra questione critica in queste procedure, cume e concentrazioni povere puderianu esse consumate a causa di u so gustu dolce dolce è alta concentrazione rifiutata per u so gustu avversivu. Dunque, si pò cunsiderà chì e concentrazioni di etanu sà u 4% (v / v) ùn crei micca concentrazioni sanguine abbastanza altru per causà effetti farmacologichi pertinenti, è chì una concentrazione in u spaziu di 8-12% hè un standard adatto per u consumu di i roditori . Cum a maggior parte di i ceppi di rodenti di solitu ùn bevanu micca da e soluzioni altamente concentrate di etanolu, parechje procedure sò state sviluppate per furmà i roditori per autoreadministranti oralmente quantità farmacologicamente pertinenti di l'alcol, cum'è a presentazione di concentrazioni ascendenti d'etanol è a restrizzione di un periodu di tempu di forzatu esposizione à l'etanol. ^1,6

Un altru modu per aumentà u consumu di etanolu implica a manipolazione di u valore d'incentivu di a soluzione aumentendu a so palatabilità; questu si pò ottene aghjunghendu un agente aromatizante dolce, cum'è saccarosu o saccarina, per a soluzione di etanolu. A concentrazione di u dolcificante pò esse mantenuta constante o diminuita progresivamente nant'à u periodu di esposizione. ¹²

Hè impurtante notateva chì, da u tardu 1940, i ceppi di rodenti sò stati creati da l'allevu selettivu per una preferenza alta di etanol. Da quì, parechji ceppi di ratti è parechji sò stati scelti per e preferenze elevate vs. bassu di etanol è usate in centinaia di pubblicazioni in u campu di a dipendenza da l'alcol. ¹³

Dieta liquida

In u studiu classicu di Lieber & DeCarli, ¹⁴ L'etanolu hè statu aghjunghjatu in alti concentrazioni à una dieta liquida chì era l'unica fonte di nutrizzione, costringendu i toparu o i topi à piglià l'etanol contenuta in a dieta. A dieta era composta in un modu chì u so valore nutrizionale superava e prufessiunale gustative di l'alcol è producevule assai alcoliche fino à 14-16 g / kg / die.

In un studiu più recente fattu da Gilpin et al., ¹⁵ i topi avianu permessi di ad libitum à un 9.2% (v / v) di a dieta etanolu-liquida in cui 41% di calorie di dieta sò deriva da etanolu. L'autori anu rivelatu chì l'assunzione media di i ghjorni di a dieta 9.2% (v / v) alcool-liquido era 79.04 ± 3.64 mL per tutti i ghjorni di l'esperimentu, chì era uguale à un apniu di etanol di 9.52 ± 0.27 g / kg / die. A cuncezione media di l'alcol in u sangui era di 352 mg / dL, misurata duie ore dopu à l'iniziu di u ciclu scuru, è vicinu à 80 mg / dL 8 ore dopu u principiu di u ciclu di luce. Cusì, ancu u cunsumu di a dieta liquida hè inferiore durante a fase luce, i ratti cunsumendu abbastanza per mantene concentrazioni di l'alcol in u sangue farmacologicu pertinenti. L'assunzione di etanolu durante l'esposizione à a dieta liquida hà ancu capitu elevà l'alcool operante chì risponde à i testi chì eranu testati durante a ritruzione da a dieta liquida.

Oltre à a capacità di pruduce una costellazione specifica di sintomi di ritruvamentu somaticu in animali altrimenti sani, ^16,17 è permette a studiu di e proprietà di rinfurzamentu è di motivazione di etanulu, ¹⁵ a tecnica di l'alimentazione di l'alcool cum'è una dieta liquida porta à calori di alcool in u sangue chì imitanu e spezie cliniche è permette duie sperimentali di parechje cumplicazioni patologiche causate da l'alcol, cume a malattia di fegate grassi alcoliche, vari abusi metabolici indotti da l'alcol, è l'interazione di etanolu cun solventi industriali, parechji droghe cumunate è nutrienti. ¹⁸

Vapore d'alcol

U mudellu inalazione di vapori d'alcool hè statu sviluppatu cù un tentativu di induce un statu di dipendenza da l'alcol. ^19,20 U protocolu impieghja sistemi di inalazione di vapori d'alcool chì sò dispunibuli di cumerciu per spuntà i topi o i topi à u vapori di etanu. Inalazione di vapori d'alcool hè una pratica non invasiva chì permette di cuntrullà a dose, a durata è u mudellu di l'esposizione, determinata da u sperimentatore, è ùn hè micca limitata da a predisposizione di un animali à cunsumà voluntariu l'alcol. À a fine di l'esposizione à u vapori d'alcol, l'animali mostra segni di tolleranza è di dependenza fisica è pò esse testatu per una folla di cumpurtamentu prucessiunale, avventuroso di rigore di u abstinenza. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ ratti esposti a vapori di alcol per ore 4 e misurato la concentrazione di alcool in dialisi e cervelli campioni di sangue raccolti dalla vena coda ad intervalli 30-minuto durante l'esposizione 4-ora, così come 8 ore dopo la fine dell'esposizione al vapore alcolico. Hè trovu chì i livelli massimi di l'alcool truvati in u sangue è u cervellu durante l'esposizione à u vapore sò stati 208 ± 15 mg / dL è 215 ± 25 mg / dL, rispettivamente. Otto ore dopu à a fine di l'esposizione à u vapore d'alcol, i livelli di sangue è altruu u cervellu ritornu à a basa di u pre-vapore, circa 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ ha espositu ancu à i ratti in vapori crudi di alcool intermittenti per modellà a condizione umana in cui l'esposizione à l'alcol accade in una serie di assunzioni prolungate seguita da periodi di ritruvazione. Vapor hè statu fattu in un pianu intermitente (nantu à 6: 00 pm, fora à 8: 00 am) per un periodu di settimane 4. L'esposizione cronica à u vapore intermittente provoca una maghjina cimentata di l'alcolu cà l'esposizione continua à u vapore. ²² I livelli di alcool in sangue sò stati valutati per mezu di un campionu di vene di coda è valori di etanol evaporati (mL / h) in a camera di vapori sò stati adattati cum'è necessariu per mantene i livelli sanguini di l'alcol in a gamma 125-250 mg / dL. I autori anu impiegatu prucedure operanti per testà l'aspetti motivazionale di a dipendenza d'alcol. L'esposizione di vapori hà aumentato risposte operanti per l'alcol% c / v alcol per via orale quando i topi vennero testati à 10-6 ore di ritiro durante i giorni di prova rappresentativi di post-vapore. Studii precedenti chì utilizanu u mudellu di vapori d'alcol in Cumpagnia intermitente hà mostratu chì i sintomi di motivazione di a dipendenza sò presenti in ratti in i punti di ritruvamentu acuti, cum'è evidenziati da un comportamentu anuvianu più, di l'alcolu, è di una vuluntà di travagliu per l'alcol prima di u ritiratu. ancu quandu l'animali anu sempre l'alcol in u sangue da l'esposizione à u vapore. ^21-25 Tutti i mudelli animali di a dipendenza alcolica sò in fatti mudelli di i cumpunenti di a dipendenza d'alcol.

U mudellu di esposizione à i vapori hà a validità di u faccia debitu, postu chì l'animali sò costretti à consumà etanolu. L'aspettu più interessante di stu mudellu hè a so validità di prognosi (quantu a modella animali predica meccanismi è trattamenti potenziali per a condizione umana). Per esempiu, l'acamprosate, un medicamentu chì blocca u refetivu bè in alcolisti umani per mezu di una suppressione di a brama, sopprime in maniera efficace u beveru d'alcool da ratti fatti dipinduti da l'alcol à causa di inalazione di vapore, ma micca in controlli nè dipendenti chì ùn anu avutu espositi à vapori d'alcool. ²⁶

Operazione self-administration

A prucedura più diretta per valutà e pruprietà di rinfurzamentu di una sostanza hè di testà se l'animali funzioneranu (in generale, questu significa sfruttà a pressa) per uttene a sostanza. L'usu di mudelli d'autogestionamentu di droghe per studià a dipendenza hè basatu annantu à l'ipotesi chì e droghe agiscenu cum'è rinfurzatori; vale à dì, aumentanu a probabilità di u cumpurtamentu chì dà risultati à a so consegna. Cusì, l'autoamministrazione di a droga hè vista cum'è una risposta operante rinfurzata da l'effetti di a droga, è hè una prucedura cumuna per studià l'ingestione vuluntaria di droga in animali di laburatoriu. Sutta sta prucedura, un animale face una risposta, cum'è pressà una leva, chì furnisce una dose di una droga. Si suppone chì e droghe anu similarità funziunali cù altri rinforzatori - cum'è l'alimentu - chì sò stati tradiziunalmente studiati in u campu di u condizionamentu operante da Skinner in l'anni 1930. ²⁷

A condizionazione di l'operatori hè stata applicata cume un mudellu animale di a tossicità da a droga da a 1960. Settimane ²⁸ ha descrittu, in 1962, una tecnica per l'autogestione intravenosa di morfina in ratu. Da quì, l'automessu operante hè statu dimustratu per l'eroina, ^29,30 cocaina, ^31-33 anfetamina, ³⁴ nicotina, ^35-37 etanolu, ^38-40 e delta-9-THC. ⁴¹

L'auto-amministrazione intravenosa hè cunsiderata u mudellu sperimentale più affidabile è prognosticu per a valutazione di effetti di rinforzamentu di droghe in animali. ²⁷ Questu metudu mostra una visibilità elevata è una validità prognutta per a valutazione di e proprietà di rinfurzamentu di e droghe. Tuttavia, a valutazione di a validità prognostica di i modelli di autocustrazioni per dettaverà i potenziali effetti terapeutici di sostanze in a curazione di a tossicità hè limitata da u fattu chì assai pochi medicamenti sò dispunibuli à u scopu, è attualmente sò guasi cumpletamente restrittu à l'alcool o à a fimenera. ^1,27

L'apparatu utilizzatu per conduce un prucedimentu operante di autoguministrazione di droghe consiste in camere di u cumunamentu cunnisciuti cum'è scatuli operanti o scatule Skinner. A cammara hà un pannellu equipanu di leve chì sò pressate da l'animale è trasmettenu a risposta chì attiverà una pompa di infusione è trasmette una dose di u medicamentu. Altri sistemi basati nantu à altre risposte, cume u nasu per i topi o per picchjerini di discu per i piccioni, ponu esse ancu usati. A consegna di u medicamentu pò esse programmatu à u pari di l'occasu di altri eventi, cume luci o toni, cume stimuli discriminatori è / o rinforzatori secondari. U medicu hè spessu inviatu per mezu di un catetere intravenuu, ancu se altri viaghje ponu ancu aduprà, cume a via orale per l'etanol o inalazione per a nicotina. ^27,36

L'amministrazione intravenosa implica l'implantazione chirurgica di un cateteru in a vena jugulare. U cateteru hè passatu sottucutaneu à u spinu di u topu, induve esce per una piccula incisione è hè appiccicatu à un pedistallu di plastica chì pò esse muntatu in un sistema di imbracatura. Dopu a cirurgia, l'animali sò permessi di ricuperà per parechji ghjorni in e so gabbie di casa, cù accessu liberu à l'alimentu è l'acqua, prima di l'iniziu di a procedura di condizionamentu. Un foru in u tettu di a camera operante permette u passaghju è u muvimentu liberu di u cateteru attaccatu, chì hè cunnessu à un giratoghju controbilanciatu è una pompa d'infusione. ^27,36

A prima fase di stu mudellu hè l'acquistu di u cumpurtamentu operante. À questu scopu, l'animali sò addestrati in un rinforzu continuu in u quale ogni risposta (pressione di leva) hè rinfurzata cù a consegna di una infusione di a droga (auto-amministrazione endovenosa) o una goccia di a soluzione (auto-amministrazione orale). L'acquistu di l'autoamministrazione di a droga hè sensibile à manipulazioni ambientali è farmacologiche. Per esempiu, Covington & Miczek ⁴² riferitu chì una percentuale significativamente più grande di ratti precedentemente espositi à cocaina (15.0 mg / kg intraperitoneale, una volta ghjornu per i ghjorni 10) ha guaragnatu l'auto-amministrazione di cocaina di animali di controllo chì avianu ricevutu pretrattamentu cù salè.

In u paradigma di autoamministrazione, i prugrammi di u prugressivu (PR) sò aduprati per valutà a motivazione per uttene una droga. Un calendariu PR di rinforzu hè messu in opera cù un aumentu di u numeru di risposte necessarie per uttene a consegna di l'infusione di droga. Per esempiu, Richardson & Roberts ⁴³ hà prupostu un algoritmu per ogni infusione successiva di cocaina per pruduce una serie di richieste crescenti di risposta chì cumincianu cù un rapportu di unu è scalanu abbastanza rapidamente da chì u topu ùn risponde micca à un criteriu di risposta successiva in 60 minuti, durante una 5-ora sessione. A ratio di progressione hè stata 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... infuzione, hè definita cum'è u puntu di rumpitura. In u protocolu di auto-amministrazione, u puntu di rumpitura in i prugrammi PR riflette a motivazione di l'animali per auto-amministrà a droga.

Recentemente, avemu adupratu u calendariu PR per valutà elevazioni possibili in u puntu di rottura per a fornitura di nicotina intravenosa in animali pre-esposti à u stress variabile. Dopu à a fase di acquisizione è mantenimentu, hè stata valutata l'autoamministrazione secondu un calendariu PR di rinfurzamentu di droghe. A progressione di i requisiti di risposta hà seguitu l'algoritmu 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... I topi anu avutu 60 minuti per cumplettà cù successu ogni esigenza di ratio. L'infuzione finale mandata hè stata definita cum'è u puntu di rumpitura. ^36,37 In u nostru studiu, l'orientazione PR hà rivelatu un aumentu significativu di punti di rottura in ratti pre-esposti à u stress in rapprentimentu di i controlli, suggerendu chì l'esposizione à u stress pò aumentà a motivazione per l'auto-amministrazione di nicotina. Questi dati sò in quantu cun altri risultati chì mostranu chì l'esposizione à quattru episodi di u stress à a sconfitta aumenta u puntu di rupture di cocaina in un calendario di PR. ⁴² Altrimenti, hè statu dimustratu chì i ratti esposti à u stress di u shock di u piedu anu aumentatu di i punti di frattura di PR per l'eroina relativu à i so controlli. ⁴⁴

U prugettu di autogestione pò esse adupratu ancu per misurà gli effetti di rinfurzamentu di droghe sottu a condizioni di accesso prolungatu (di solitu ore 24) in un pianu di rinforzamentu continuu, chì si chjama cumplore. I risultati di u nostru laboratorio dimustruvanu chì un pretrattamentu cù cocainu hà aumentatu l'assunzione di nicotina in una sessione di binge 24-ora di auto-amministrazione di nicotina intravenosa. ³⁷

U svantaggiu principale di e procedure di autoregolamentazione hè chì sò tempu-dispunienti è relativamente costosi in comparazione cun altri metodi. In più, studii à longhi chì utilizanu a via intravenosa in roditori sò limitati per a durata di i cateteri impiantati. ²⁷

Lu situamentu condizionatu

In a procedura di preferenza condizionata, l'effetti di u medicamentu, chì sò presunti di agisce soprattuttu cum'è stimulu incondizziunatu (US), sò parechili parechje cù un stimulu anteriormente neutru. In stu prucessu, chì hè di natura pavloviana, u stimulu neutru acquista a capacità di agisce cume un stimulu condizionatu (CS). Dopu, questu CS puderà sfruttà cumportamentu di avvicinamentu quandu u medicamentu hà proprietà appetitive. I metodi più cumuni per studia e preferenze condizionate applicanu un stimulu ambientale cum'è a CS è riferiti à preferenza di postu condizionatu (CPP). L'apparecchju di prova per u paradigma di u CPP di solitu consiste in scatule cù dui compartimenti distinti, separati da e guillotine chì differenu da e dimensioni di u stimulu. Per esempiu, i scuppioni pò differisce per pavimentazione, colore di a parete, u mudellu o i segnali olfattivi. ⁴⁵ Un terzu scompartimentu (neutru) chì ùn sia micca accugliatu cù u medicamentu hè ancu cumunimenti presente in l'apparetu. ⁴⁶

Un tipulupulu CPP tipicu hè cuntene di tre fasi: pre-condizionamentu, condizionamentu, è post-condizionamentu (test). In a fase di precondizionamentu, ogni animale (ratu o mouse) hè piazzatu in u compartimentu neutru cù a guillotina totata per permessa l'accessu à tuttu l'apparatu per i minuti 15 per i ghjorni 3. U ghjornu 3, l'animale hè messu in l'apparecchimentu è u tempu passatu in ogni scomparsa hè impurtatu. Per a fase di condizionamentu, i scupioli sò isolati da e guillotine è e listessa animale riceve iniezioni alternative di u medicu è di u so veìculu. L'iniezione di u medicamentu hè accoppiata cù un scompartimentu specificu è l'injezione di u veìculu cù l'alternu. Subitu dopu à ogni iniezione, l'animale hè chjeratu per i minuti 30-40 in u scompartimentu corrispondente. Per a prova di condizionamentu, l'animali hè piazzatu in u compartimentu neutru cù a guillotina porti quittate per permettere l'accessu à tuttu l'apparatu. U tempu passatu in ogni scomparsa hè impurtatu per i minuti 15 cumu descrittu per a fase di precondizionamentu; a prova hè effettuata in una situazione senza droghe. ⁴⁶ Un incremento di u tempu passatu in u compartimentu accatastatu cù l'effettu di u medicamentu indica u sviluppu di CPP è, dunque, l'effettu appetitiu di u medicamentu.

U CPP hè statu riportatu à tutti i farmaci chì causanu dipendenza in l'umanu; in ogni casu, i risultati sò più robusti per oppiacei è psicostimolanti. ⁴⁵

Studii animali di comportamentu addictive

L'utilizazione di i mudelli descritti sopra hà aumentatu significativamente a nostra comprensione di a basa neurobiologica di a prelevamentu di droghe. Tuttavia, u scopu principale di a ricerca ad abusu di droghe hè di focalizà nantu à i meccanismi di a dipendenza. A dipendenza ùn hè micca solu a presa di droghe, ma u mantenimentu di l'usu di droghe cum'è impurtante. A perdita di cuntrollu hà un cuntrollu in più alto consumu di droghe, in cerca di farmaci compulsivu, è in incapacità di asteghje da u so usu. Sò, in l'ultimi anni, impurtanti sforzi sò stati pruvati ad aduprà u metudu di autoguministrazioni per modellà elementi più specifici di un comportamentu addictive contrapone puramente à investigà u rinfurzamentu di droghe. In particulare, sò stati fatti sforzi per identificà se u criteriu di DSM-IV per a diagnosi di a tossicità hè pussibulatu in un animali. ²

U studiu di fruntiere di Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ hè un esempiu di sta nova strategia per l'investigazione di a tossicità. L'autori usavanu autogestione per via endovenosa di cocaina per investigà s'è cum'è comportamentu simu di dipendenza puderia esse osservatu in rodenti. Hè dimostratu chì i cumportamenti chì ricordanu tri di i criteri di diagnosi essenziali per a dipendenza (difficoltà à fermà o limitazione di l'apprimentu di droghe; a motivazione estremamente alta per piglià u medicamentu, cù attività focalizzate nantu à a so acquizia è u consumu; è l'usu continuu di l'usu di a sostanza, malgradu e so conseguenze avverse). modellatu in ratti furmati per l'automicrazia cocaina.

L'elevamentu di l'usu di droghe hè tipicu di a transizione da l'usu occasionali à a tossicità. L'accessu à parechje lunghe (binge, veda sopra) hè statu ampiamente adupratu per dimustrà l'incremento di a presa di droghe, in particulare di cocaina è etanol. I pedi chì anu da l'accessu allargatu à l'auto-amministrazione di u medicamentu aumentanu gradatamente u so assunzione di u passatu di i ghjorni, in un modu chì ùn hè micca direttamente connessu à a tolleranza. Per esempiu, i ratti cun accessu allargatu (6 ore / ghjornu) à l'auto-amministrazione di cocaina hà cresce graduunu a so presa di cocaina in ghjornu, mentre quelli cu l'accessu medicamentu limitatu (1 ora / ghjornu) anu conservatu percentuali notevolmente stabili di auto-amministrazione di droghe, ancu dopu parechji mesi di sperimentazione. ^48,49 L'aumentazione di l'ingressu di a cocaina cù l'accessu allargatu à a droga da esse autaricata hè stata riportata in parechji relazioni. ^50-52 E i ratti chì mostranu l'auto-amministrazione di cocaina cresciuta hà mostratu ancu una maggiore motivazione per u medicamentu, cum'è evidenziatu l'incremento di punti di rottura in orari di PR. ⁵³ chì modella un'altra caratteristica comportamentale di un comportamentu addictive.

U sfruttamentu compulsivu di i farmaci, malgradu conseguenze avversi, hè statu mudificatu in studii precliniichi. In sti studii, u comportamentu di a ricerca o di piglià droghe hè accumpagnatu cù un stimulu negativu. Per esempiu, Vanderschuren et al. ⁵⁴ hà dimustratu chì accumpagnà un CS avversivo (scossa in u piedi) cù l'auto-amministrazione di cocaina hà soppressu u comportamentu di ricerca di droghe in ratti cun esperienza limitata di self-administration di cocaina, ma micca in ratti chì avianu avutu l'accessu latu in passatu.

Nè studii chì utilizanu l'ingestione per via orale di farmaci, in particulare etanolu, l'ingressu di una soluzione chì cuntene una kinina cunfida amara hè usata cum'è stimulu avversivo. ⁵⁵ L'aggiudicazione di quinina à una soluzione di etanolu chì era prubabilmente dispunibile per i ratti per i mesi 3-4 ùn hà micca diminuitu l'ingimentu di etanol malgradu u gustu amare di quinina. ⁵⁶ Simili, Lesscher et al. ⁵⁷ hà riportatu chì i topi si eranu indifferenti à u quininu dopu l'accessu prolungatu (settimane 8) à l'etanol, chì beve quantità uguale di etanolu da e bottiglie cù e senza quinina à una concentrazione avversiva.

A difficilità di abbandunà di l'usu di droghe hè ancu tipica di a tossicità; questu pò esse studiatu in animali di laboratorio, valutendu a ricerca di droghe in u mudellu di autucunità quando u medicamentu ùn hè più liberatu in risposta à una pressa di lever da l'animale. Questa resistenza à l'extinction de u comportamentu operante hè stata osservata in ratti cun storia di accessu allargatu à l'auto-amministrazione di l'eroina o di a cocaina. ^47,58

A dipendenza hà caratteristiche di un disordine cronicu recidivante. In effetti, un numeru significativu di individui dipendenti ricadenu in a presa di droghe ancu dopu un periodu prolungatu di ritruvamentu; cusì, un mudellu preclinicu per a ricaduta hè ancu impurtante in u studiu di i meccanismi di a dipendenza. In questu sensu, de Wit & Stewart ⁵⁹ ha riportatu chì l'iniezioni non primigine d'irrigazione di cocaina o di riesposizione à spezie accoppiati da cocaina ripresenta u comportamentu à pressione di a leva in seguito à l'extinctione della risposta operante. Basanduli nantu à sti risultati, anu suggeritu chì u so mudellu di ripresentazione puderia esse adupratu per studia i fattori impurtati in a ricaduta d'usu di droghe.

Due modelli animali anu pussutu sfruttà à u studiu di e ricadute. ⁶⁰ Unu hè di rigalità di a self-administration. ^61,62 U secondu mudellu sperimentale chì studia i recessus in animali hè a ripruduzione di CPP. ^46,63,64 In questi mudelli, l'animali sò prima furmati à acquistà a risposta condizionata, è dopu passanu un prucessu di estinzione di stu comportamentu. Una volta chì u comportamentu hè spente, manipolazioni sperimentali (ie, esposizione contingente à stimuli di droghe o di droghe) sò imposti e cunduce à a ripresa di un comportamentu anzianu-rinforzatu da droghe. L'apparente similaranza di stu risultatu è a ricaduta hà purtatu à l'usu di sta procedura cum'è mudellu di reciduta è cum'è una valutazione di a brama. ⁶⁰

Un aspettu pertinente di u mudellu di ripresentazione hè l'osservazione chì fatturi chì provocanu recidive è ancevule in umani sò riportati chì restituiscenu a ricerca di droghe in animali di laboratorio. Questi fattori includenu a ri-esposizione à i segni di u medicamentu o di u farmu assunsu è l'esposizione à i fattori di stress. ^65,66

L'esposizione à eventi stressanti hè cunsiderata un fattore impurtante chì si pone in responsabilità per a ricaduta di droghe. ^67,68 Studi precliniichi mostrano chì u stress pò ripresentà a nicotina, a cocaina, l'eroina è l'auto-amministrazione di etanulu. ^69-71 Altrimenti, parechji studii mustrà chì l'esposizione à u stress induce a riprova di CPP opioidi, anfetamine, cocaina è nicotina. ^64,71-74

Ci hè evidenza ragionevuli per supportà a validità di u visu di u mudellu di ripresentazione, ma a so validità di prediczione, nè a so equivalenza funzionale, sò state pienu stabilite. ⁶⁰

Cumminzioni ultimi

Questa revisione hà riassuntu alcune procedure chì vene comunemente usate per a valutazione di l'abusu è da a responsabilità di a dipendenza. Quessi mudelli animali sò largamente impiegati per studia i meccanismi neurobiologichi è molecolari di a pignatta. Inoltre, i recenti progressi in a modellazione di i sintomi di a dipendenza in studi di animali, basatu annantu à i criteri DSM-IV, presentanu una opportunità eccitante per studia u cultura neurale è genetica di a tossicità. Queste nuove approccie sò ancu ottimi strumenti per a ricerca di agenti terapeutici per megliu u strategia di coping in u paziente dipendente.

Cleopatra S. Planeta hè un ricercatore di Conselho Nacional de Desenvolucimentu Científico è Tecnológico (CNPq).

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Correspondenza: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasile. E-mail: [email prutettu]

Disclosure L'autori ùn reportu nenti cunflitti di interessu.