BMI Modulates Calorie-Dependent Dopamine Changes in Accumbens da Glucose Intake (2014)

Citation: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) L'IMC modula i cambiamenti di dopamina dipendente di calori in Accumbens da l'ingesta di glucose. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi:10.1371/journal.pone.0101585

Scrittori: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Stati Uniti d'America

Received: Aprile 21, 2014; Accettate: Ghjugnu 9, 2014; Publicatu: Lugliu 7, 2014

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Disponibilidad di data: L'autori cunfirmanu chì tutti i dati sottumessi à i risultati sò cumplettamente dispunibili senza restrizioni. Tutte e dati sò in u manuscrittu.

Funding: Dipartimentu di l'Energia di i Stati Uniti OBER: DE-ACO2-76CH00016 per u sustegnu di l'infrastruttura di u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven è i Fondi di Royalty à GJW. Istitutu Naziunale di Salute: Z01AA000550 à NDV, R01DK064087-09 à AC, K01DA025280 à ES. I finanziatori ùn anu avutu un rolu in u disignu di studiu, a raccolta di dati è l'analisi, a decisione di publicà, o a preparazione di u manuscrittu.

Interessi rivali: L'autori anu dichjaratu chì ùn esce micca interessi cuncurrenti.

I MUVRINI

A dopamina cerebrale (DA) modula i cumpurtamenti alimentari attraversu a so modulazione di a ricompensa è a salienza d'incentivazione [1]. L'attivazione di DA in u nucleus accumbens (NAc) si trova cù l'esposizione à novi premii alimentarii, ma cù esposizioni ripetute, DA aumenta invece di trasfurmà à i segnali chì predicanu a ricumpensa alimentaria. [2]. U sistema mesolimbicu DA hè criticu per rinfurzà a palatabilità di l'alimentu è l'alimenti altamente gustosi aumentanu DA in NAc. [3], mentri l'antagonisti DA attenuanu u valore hedonic di saccarosi [4]. DA media ancu l'effetti gratificante di l'alimentariu chì sò guidati da u cuntenutu energeticu [5]. Studi di roditori anu revelatu l'amministrazione intragastrica di glucose aumentatu DA in NAc [6], chì era un effettu dipendente da l'utilizazione di glucose, postu chì l'amministrazione di un analogu di glucose anti-metabulicu hà diminuitu DA. Questu indica chì i neuroni DA rispundenu à u valore energeticu di i nutrienti indipindente da u gustu è implica fattori postingestivi in ​​l'aumentu di DA in caloria in NAc. Inoltre, in l'omu, studii di neuroimaging anu dimustratu chì a suluzione di saccarosi, ma micca una suluzione dolce non calorica, attiva u midbrain, chì hè induve si trovanu i neuroni DA. [7]. I neuroni DA sò ancu attivati ​​da stimuli visuali, auditivi è somatosensoriali chì predicanu a ricumpensa alimentaria [8]. U cunsumu eccessivu di l'alimentariu pò purtà à l'obesità, chì, à u turnu, attiva l'adattazioni metaboliche chì perpetuanu ancu u cunsumu eccessivu di l'alimentariu. Alcune di sti neuro-adattamenti si verificanu in i percorsi DA, cum'è pruvucatu da studii clinichi è preclinici chì documentanu una riduzione di i receptori DA D2 in striatum cù obesità. [9].

Quì avemu l'ipotesi chì in l'obesità a risposta à u cunsumu di caloria seria attenuata cum'è hè statu dimustratu per u cunsumu di droghe in addiction. [10]-[12]. Per questu scopu avemu usatu tomografia à emissione di positroni (PET) è [¹¹C] raclopride (radiotracciante di receptore D2/D3 sensibile à a cumpetizione cù DA endogena) [13] per valutà se l'aumentu di DA indottu da caloria in u striatum ventrale (induve NAc si trova) dipendenu di l'indice di massa corporea (IMC). Questu hè pussibule perchè [¹¹U ligame di C]raclopride à i receptori D2/D3 hè sensibile à a cuncentrazione di DA endogenu; tali chì quandu i livelli DA aumentanu u ligame specificu di [¹¹C] raclopride diminuisce è quandu i livelli di DA diminuite [¹¹U ligame specificu di C] raclopride aumenta [12], [14]. Per cuntrullà l'effetti di a palatabilità (dolcezza) di u glucose, avemu cuntrastatu l'effetti di a sucralose (edulcificante artificiale senza calori) à quelli di u glucose. Cusì u cuntrastu trà e duie suluzioni dolci (una cù calori è una senza calori) ci hà permessu di misurà i cambiamenti in DA chì sò attribuiti à e calori indipindentamente da a palatabilità di l'alimentu.

mètudi

Stu studiu hè statu realizatu in u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven (BNL) è u Cumitatu di l'Università di Stony Brook nantu à a Ricerca chì Involucranu Sughjetti Umani appruvatu u protokollu. Un accunsentu infurmatu scrittu hè statu ottenutu da i participanti prima di l'iniziu di studiu. Diciannove sughjetti sò stati inclusi in u studiu s'elli eranu destri, 40-60 anni, sani è avianu 21 ≤ BMI ≤ 35 kg/m². I criterii di esclusione includenu a storia o a prisenza di qualsiasi cundizione medica chì pò cambià a funzione cerebrale; diabete mellitus; Storia presente o passata di un diagnosticu di l'Axis I (cumpresa di depressione o disordine d'ansietà) secondu DSM IV; disordini alimentari; l'abusu di l'alcoolu o di droghe o dipendenza (cumpresa a nicotina). I sughjetti anu dumandatu à avè u so ultimu pastu cumpletu da 7 PM a sera prima di u ghjornu di e visite di l'imaghjini è sò stati scanati trà 15 è 17 ore dopu l'ultimu pastu. I sughjetti anu infurmatu chì i livelli di zuccaru in sangue seranu cuntrollati durante u studiu per aiutà à assicurà ch'elli si ritenevanu di manghjà.

Studiu studiu

I sughjetti avianu duie visite d'imaghjini: in un ghjornu di studiu (Day A) u sughjettu hà pigliatu una bevanda di glucose orale di 75 grammi (Trutola, VWR, PA); l'altru ghjornu (Day B) u sughjettu hà pigliatu una bevanda placebo orale (sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] chì hè di uguali voluminu è u nivellu di dolcezza à a suluzione di glucose). A PET hà iniziatu à 10 minuti dopu à a fine di a bevanda di glucose / placebo. E scansioni PET sò state eseguite nantu à un Siemens ECAT HR+ è [¹¹C] raclopride hè stata preparata secondu i metudi publicati prima [15]. I scans sò stati iniziati immediatamente dopu l'iniezione di traccia di 8 mCi o menu di [¹¹C] raclopride è realizatu per un totale di 60 minuti. I campioni di sangue per i livelli di glucose sò stati ottenuti prima di e bevande, immediatamente dopu à a fine di a bevanda di glucose / placebo, dopu ogni 5 minuti per 30 minuti, à 60, 90 è 120 minuti. A PET hè stata realizata à a stessa ora apprussimativa di u ghjornu per tutti i sugetti. I sughjetti sò stati dumandati à prestu è stà idratati per a notte (almenu 12 ore) prima di l'iniziu di qualsiasi prucedure di studiu in ogni ghjornu di studiu di l'imaghjini. I ghjorni A è B sò stati randomizzati trà i sughjetti. Questi dui ghjorni di scansione sò stati siparati trà 2-42 ghjorni cù una media di 16 ± 10 ghjorni.

Scale cliniche

I questionarii di cumportamentu di l'alimentariu sò stati ottenuti durante a visita di screening utilizendu l'Inventariu di l'Eating Questionnaire-Eating Inventory (TFEQ-EI) per evaluà e trè dimensioni seguenti di u cumpurtamentu alimentariu: prucessi cognitivi; adattazione cumportamentale; è u cuntrollu è a Scala Gormally Binge Eating Disorder (GBEDS) per vede u cumpurtamentu di l'abbuffata è a psicopatologia assuciata [16]. Per valutà a palatabilità di e bevande di glucose è di sucralose, i sughjetti sò stati dumandati à valutà a qualità di u dolce, u nivellu di dolcezza è a somiglianza di a dolcezza cù l'auto-rapporti [valutatu da 1 (menu) à 10 (a maiò)] immediatamente dopu avè cunsumatu u dolce. beie. L'analisi di regressione lineale hè stata aduprata per analizà l'associazione trà sti autore-rapporti è BMI. Parech t-tests sò stati utilizati per paragunà e differenze in questi auto-rapporti trà e bevande di glucose è sucralose.

Misurazione di a cuncentrazione di glucose in u sangue

I campioni di plasma sò stati analizati per a cuncentrazione di glucose cù un Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, California), chì determina u glucose per mezu di u metudu di a tarifa di l'ossigenu utilizendu un elettrodu di ossigenu Beckman. Un volume misuratu di mostra hè pipettatu in un reattivu enzimaticu in una tazza chì cuntene un elettrodu chì risponde à e cuncentrazione di l'ossigenu in mg di glucose / 100 mL. T-testi accoppiati sò stati usati per analizà e differenze in i livelli di glucose in sangue, indipindentamente per ogni puntu di tempu. L'analisi di regressione lineale hè stata utilizata per valutà l'associazione trà u nivellu di glucose in sangue è l'IMC.

Analisi di Dati

Le curve tempo-attività per a concentrazione tissutale in striatum e in cerebellum insieme alle curve di attività di tempo per [¹¹C] raclopride sò stati utilizati per calculà u voluminu di distribuzione (DV) in i pixelli per tutta l'imaghjini. In particulare, avemu stimatu per ogni voxel u DV, chì currisponde à a misurazione di l'equilibriu di u rapportu di a cuncentrazione di tissutu di u radiotracer à quella di a so concentrazione di plasma utilizendu una tecnica d'analisi grafica per sistemi riversibili. [17]. Un mudellu persunalizatu di l'Istitutu Neurologicu di Montreal, chì avemu sviluppatu prima utilizendu l'imaghjini di volumi di distribuzione da 34 sughjetti sani acquistati cù [¹¹C] raclopride è a stessa sequenza di scanning, hè stata utilizata per a normalizazione spaziale di l'imaghjini DV. Per u putenziale di legame (BP_ND) l'imaghjini avemu normalizatu u DV in ogni voxel à quellu in u cerebellum (regioni d'interessu di manca è destra), chì currispondenu à a dispunibilità di u receptore D2 / D3 di dopamina (DA) [17]. U BP_ND L'imaghjini sò stati allora spazialmente lisciati utilizendu un kernel gaussian di 8 mm per minimizzà a variabilità di l'anatomia cerebrale trà i sughjetti. Differenzi in BP_ND trà glucose è sucralose sò stati usati per stimà i cambiamenti in DA attivati ​​da calori.

Analisi statistiche

L'analisi di regressione multilineare hè stata utilizata per analizà l'associazione trà BP_ND Différences entre le glucose et le sucralose (ΔBP_ND), chì riflettenu cambiamenti in DA secundariu à u cuntenutu caloricu di glucose. A Cartografia Parametrica Statistica (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK) hè stata utilizata per questu scopu. A significazione statistica hè stata stabilita cum'è P_FWE <0.05, currettu per parechje paraguni à u nivellu di voxel cù un errore di famiglia è correzioni di pocu voluminu in una regione sferica d'interessu (ROI) di 10 mm. L'analisi di seguitu sò state realizate nantu à e misure di ROI mediu chì sò state estratte utilizendu e coordenate ottenute da SPM per valutà l'effettu di e misure comportamentali (cumprese punteggi di restrizione cognitiva di manghjà, disinhibizione è fami cù TFEQ-EI è u puntu di binge eating usendu GBEDS), livelli di glucose in sangue, età è genere. In particulare, sti variàbili eranu correlati cù a media ΔBP_ND signali in u ROI dopu cuntrullatu da BMI. A significazione statistica per queste analisi di correlazione hè stata stabilita cum'è P <0.05, senza correzione.

Risposte alla lingua

La différence de concentration de glucose sanguin n'a pas varié en fonction de l'IMC après l'épreuve de sucralose et de glucose (r<0.18, R).²<0.03). Ùn ci era micca differenze trà e bevande di glucose è di sucralose nantu à l'autore-rapporti per a qualità di dolcezza (glucose: 5.4±2.6. sucralose: 5.4±2.6); u nivellu di dolcezza (glucose: 6.8±2.5. sucralose: 6.2±2.5) è a similitudine di a dolcezza (glucose: 4.7±2.8. sucralose: 4.8±3.0) è sti auto-rapporti ùn sò micca influinzati da l'IMC di u sughjettu. In cuntrastu, avemu osservatu una correlazione significativa trà i cambiamenti DA indotti da calorie cum'è valutatu da ΔBP_ND (glucose - sucralose) in u striatu ventrale (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) è l'IMC, cusì chì u più bassu l'IMC u più grande u DA aumenta è u più altu l'IMC più grande u DA diminuisce in u striatum ventral. A correlazione hè stata significativa dopu a covaring cù a diferenza di a concentrazione di glucose in sangue (glucose - sucralose) (Fig.1b).

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Figura 1. a: L'imaghjini SPM di i cambiamenti di dopamine cerebrale.

I clusters attivati ​​significativi mostranu cambiamenti di dopamina (DA) in nucleus accumbens per u cuntrastu di glucose> intake di sucralose (ΔBP_ND). Nota chì aumenta in BP_ND riflette una diminuzione di DA (menu cumpetizione di DA per [¹¹C] raclopride à lier aux récepteurs D2/D3) alors que diminue la BP_ND riflette l'aumentu di DA cù u glucose (in cunfrontu cù a sucralose) L'imaghjini SPM sò stati superposti nantu à l'imaghjini MR ponderati T2 in vista sagittale (superiura sinistra), coronale (superiura destra) è trasversali (bassu). A barra di culore indica t- i valori di puntuazione. b: Correlazione trà l'IMC è i cambiamenti DA di u cervellu. A diffarenza trà a dispunibilità di DRD2 dopu à u glucose è l'ingesta di sucralose (ΔBP_ND) sò stati paragunati cù l'IMC (kg/m²). I sughjetti più magri anu dimustratu a più grande diminuzione di DRD2 cù u glucose in nucleus accumbens (coerente cù l'aumenti di DA) mentre chì i sughjetti più pesanti mostranu aumenti di DRD2 (coerente cù diminuzioni di DA). ΔBP*: currettu per i cambiamenti in i livelli di glucose in sangue (glucose - sucralose) in l'acquistu PET (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA cambia in risposta à l'ingesta calorica (ΔBP_ND) sò stati ancu significativamente correlati cù punteggi nantu à e misure di cumportamentu di manghjà. In particulare, delta BP_ND in u striatu ventrale hè stata significativamente correlata cù e misure di i comportamenti alimentari, i punteggi TEFQ-EI di disinhibition (r = 0.52, p <0.02) è a fame (r = 0.6, p <0.006) è i punteggi GBES di binge eating (r = 0.61). , p<0.006), cusì chì i sughjetti cù puntuazioni più grande nantu à a disinhibizione, a percepzione di a fame è l'abbuffate anu mostratu diminuzioni in DA cù l'ingesta calorica. Tuttavia, sti correlazioni ùn eranu micca significativi dopu a covaring per l'IMC è u sessu.

Articulu discussione

In questu studiu, u cuntrastu di glucose cù sucralose ci hà permessu di valutà l'effetti di u cunsumu di calorie in a signalazione striatale DA dopu à cuntrullà e risposti di ricumpensa assuciati cù palatabilità. Tcusì i cambiamenti DA in u striatum ventrale da questu cuntrastu riflettenu risposti da u cuntenutu energeticu di u cunsumu di glucose. I mudelli opposti di risposti DA in u striatum ventrale in individui magri chì anu mostratu aumenta DA in cuntrastu cù i diminuzioni DA osservati in i sughjetti obesi. puderia riflette e differenze trà a risposta prevista è a risposta attuale à l'ingesta calorica postu chì e risposte DA sò influenzate da distribuzioni di probabilità di ricumpensa [18]. In particulare, una ricumpensa chì hè megliu cà prevista provoca l'attivazione di i neuroni DA è una ricumpensa chì hè peggiore di a prevista induce l'inibizione. [19]. Ancu s'è e cuncentrazioni di glucose in u sangue eranu simili trà i sughjetti magri è obesi, a risposta à u cuntenutu caloricu in i sughjetti obesi avissi avutu risultatu in menu di a risposta prevista, risultatu in inibizione di neuroni DA è riduzzione di liberazione DA dopu a bevanda di glucose.. In ogni casu, perchè ùn avemu micca ottenutu misure di dispunibilità di u receptore D2 / D3 senza l'amministrazione di una suluzione dolce (misura di basa) ùn pudemu micca escludiri a pussibilità chì a risposta anormale in u sughjettu obesu hè ancu guidata da una risposta anormale à a dolcezza è micca solu. una risposta anormale à calori.

In i topi mancanti di receptori funziunali di u gustu dolce saccarosiu ma micca un edulcorante artificiale hà aumentatu DA in NAc [20], chì hè coherente cù i nostri scuperti chì mostranu DA aumenta in u striatum ventral attivatu da l'ingesta calorica in individui magri. Tuttavia, una tale risposta ùn hè micca osservata in individui obesi chì indicanu una disrupzione di e risposte DA di u cervellu à u cuntenutu caloricu.

I punteggi più alti nantu à a disinhibizione di TEFQ sò assuciati cù un cuntrollu indebolitu di l'ingesta alimentaria [21] è sò stati ligati cù peghju funzione esecutiva frontale [21], [22]. Sò ancu coherenti cù i nostri scuperti precedenti chì mostranu una correlazione significativa trà i punteggi di restrizione di l'alimentariu è l'aumenti di DA striatale indotti da l'esposizione à i segnali alimentari. [23], cusì sustene una associazione trà a diminuzione di a signalazione striatale DA è l'autocontrollu indebolitu [24]. A correlazione di a fame nantu à u TFEQ cù u cambiamentu DA in NAc cù caloria furnisce più evidenza per u rolu di DA in a percepzione di a fame in l'omu. [25]. Infine, l'associazione trà a diminuzione di DA dopu à u glucose è i più grandi punteggi di binge eating ricorda a diminuzione di l'aumenti di DA indotti da stimulanti in abusers di cocaina chì u so cumpurtamentu hè carattarizatu da l'ingesta compulsiva di cocaina. [10], [12], [26]. Ancu s'ellu hè tentatore di invucà una ipo-responsibilità di u circuitu di ricumpensa DA in sughjetti obesi, questu hè un descrittore inadegwatu; perchè avemu osservatu specificamente una ipo-responsibilità à u cunsumu di caloria, ma hè plausibile chì puderanu avè iper-responsibilità à l'esposizione à l'alimenti. Hè dunque più prubabile chì una discrepanza trà una aspettativa rinfurzata è una risposta ridutta à i calori cunsumati in a persona obesa puderia attivà l'impulsu di cuntinuà à manghjà per cumpensà stu deficit.

Acknowledgments

U studiu PET hè statu realizatu in u Laboratoriu Naziunale di Brookhaven. Ringraziemu à J. Rotrosen di l'Università di New York per a riferimentu di u sughjettu; D. Schlyer è M. Schueller per l'operazioni di ciclotroni; D. Warner, D. Alexoff è P. Vaska per l'operazioni PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench è P. King per a preparazione è l'analisi di radiotracer, K. Torres per a preparazione di protokollu di studiu, è B. Hubbard M. Jayne è P. Carter per a cura di i pazienti.

Contributions Autor

Cuncepitu è ​​cuncepitu l'esperimenti: GJW NDV. Eseguite l'esperimenti: GJW AC CTW JSF. Analizatu i dati: GJW DT JL ES. Cuntribuitu à a scrittura di u manuscrittu: GJW NDV.