Cunsigliu miccanicu è moleculari cumuni in l'obesità è l'addiction di droga (2011)

Natura Neuroscience 12, 638-651 (Nuvembre 2011) | dui: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Doppu l'autore

I propietati ponti di l'alimentu pò stimulà a cumpurtamentu di alimentazione ancu quandu e so cumpurte energetichi sò stati scontri, cuntribuiscenu à l'averi di pesu è à l'obesità. In u stessu, l'effetti di l'effettu currusicu di l'abusu ponu motivà a so ingrossu excessiu, culminating in addiction. I sustrati di u cori di u latinu regulanu e proprietà hedonici di l'alimenti palatables è di droghe additivi, è l'informazioni recenti suggerenu chì u cunsumu eccessivu di l'alimentu o di l'abbuffu induce risposti neuroadaptifs simili in circuiti di ricerchi di cerebrali. Eccu, avemu a rivista evidenza chì suggerenu chì l'obesità è l'addiccioni di droga pò cumunu miccanichi cumulari di u mulitarii è di i mudelli.

Una di e funzioni primarie di u cervellu in i periodi di u bilanciu energeticu negativu hè di reprioritizzare l'uscimentu comportamentale per procurà è cunsumendu l'alimentu, rifornendu in casali di energia chì si calanu per e spese calorie. Molti si cunniscenu nantu à i circuiti ipotalamichi è di u cervellu posteru chì controllanu l'omeostasi energetica è i regolatori ormonali di a fame è di a sazietà, cume leptina, ghrelin (cunnosciuta ancu cum'è hormone regolatrice di l'appetitu) è l'insulina nantu à questi circuitiFig. 1). Oltre à sti sistemi di energia homeostatica, i sistemi di ricompensazione anu ancu i roli chiave in a regulazione di u comportamentu di l'alimentazione. In particulare, i sistemi di ricumpensa cerebrale controllanu l'apprendimentu nantu à e prupietà hedoni di l'alimentu, cambià l'attenziazione è u sforziu versu l'otteni premii alimentari è chì regulanu u valore di incentivazione di stimuli alimentari o ambientali chì prevede a disponibilità di ricompense alimentari. I regolatori hormonali di l'omeostasi energetica ponu ancu agisce nantu à i circuiti di ricompensa di u cervellu, in particulare in u sistema dopamina mesoaccumbens1, aumentà o diminuisce u valore di incentivu di l'alimentu, in dependenza di e richieste di energia. Tuttavia, a stimolazione elettrica o chimica di e zone cerebrali chì regolanu a ricetta alimentaria pò fà fà esprimere a surintura cumuna in animali animali recentemente nutriti in cui hè stata impegnata a cunnizzioni homeostatiche di sazietà2, 3. Questo suggerisce chì l'upperazione di l'effetti piacevuli di l'alimentu hè una forza forti motivatrice chì pò annullà i segnali homeostatichi di a sazietà, è in concordanza cu stu, i pasti chì consistenu in alimenti saporiti sò generalmente cunsumati cù più frequenza è in quantità più grande di quelli chì consistenu in menu palatable cibo4. Cum'è una sola mancia di quantità aumentata di porzione pò scantu una ingesta di alimenti in più ghjorni5, un tali manghjatu hedonicu hè probabilmente un impurtante contribuente à l'aumento di pesu è u sviluppu di l'obesità.

figura 1 | Panoramica di i circuiti di alimentazione homeostatica.

Figura 1: Prugramma di i circuiti di alimentazione homeostatica. Sfortunatamente, ùn pudemu micca esse u testu alternativu accessibile per questu. Sì avete bisognu d'aiutu per accede à sta immagine, o per avè una descrizione testu, cuntattate npg@nature.coma | I regolatori hormonali di a fame, a sazietà è l'adiposità sò liberati da a periferia. Questi includenu a leptina è altri adipocini, è dinò citocine infiammatorie, da u tessutu cumplessu. L'insulina è u polipeptide pancreaticu (PP) sò secretati da u pancreas. Inoltre, ghrelin (cunnisciutu ancu cum'è ormone chì regula l'appetitu), peptide pancreasu YY3-36 (PYY3-36), Peptide glugagonu asimismatu 1 (GLP1, un pruduttu di scissura di glucagonu) è cholecttokinina (CCK) hè liberatu da u tractu gastrointestinale. Quessi regulatori ormonali di u bilanciu energeticu agenu nantu à i siti cerebrali hindullu è ipotalamichi per influenzà a fame è a sazietà. b | I segnali ormonali da i visceri chì regulanu u bilanciu energeticu, è l'entrata di u nervu vagale chì sò lìcata à a distensione di u stomacu dopu l'ingestione di i pasti, alteranu l'attività neuronale in u nucleo tractus solitarius (NTS). U NTS trasmette l'infurmazioni relative à u bilanciu energeticu à i circuiti di l'alimentu homeostaticu in l'ipotalamo. c| In u nucleo arcuatu di l'ipotalamo mediubale, i neurondi detti di u primu ordine chì cuntenenu un peptidicu legatu agouti (AgRP) è neuropeptide Y (NPY) sò attivati ​​da segnali orexigenici è inibite i neuroni di u second ordine chì esprimenu melanocortin u recettore (MC4R), è questu tonicamente impedisce u comportamentu di l'alimentazione. À l'inversu, i segnali anorexigeni attivanu neuroni di primu ordine contenenti transcritta regolata per cocaina è anfetamina (CART) e proopiomelanocortin (POMC), che stimola il rilascio di l'ormone stimolante α-melanociti (αMSH), un prodotto di scissione di POMC. Quì risulti in l'attivazione di neuroni MC4R è inibizione di u comportamentu di l'alimentazione.


Cum'è i circuiti cerebrali cumuni regulanu e prupietà edoniche di l'alimentu gustosu è droghe di l'abusu, è chì ci sò e similarità fenomenologiche impressionanti tra a mangeru in eccessu in obesità è u prublemu eccessivu di droghe in a dipendenza, ùn hè micca sorprendente chì sti disturbi sò stati pruposti per sparte a cumuna meccanismi neurobiologichi1. Tuttavia, hè impurtante signalà chì ci hè assai dibattitu in corso nantu à l'idea chì l'alimentu pò esse "dipendente" in u listessu sensu cum'è droghe di abusu6, 7. Quì, furnemu una visione d'insieme di i sistemi cerebrali chì trattanu informazioni chì sò in relazione cù e proprietà hedoniche è u valore d'incentivazione di l'alimentu gustosu, è discutemu cumu e droghe dipendenti ponu "dirottà" questi sistemi. Inoltre, mettimu in evidenza i meccanismi cellulari è moleculari cumuni in questi circuiti chì ponu cuntribuisce à l'obesità è à a dipendenza da droghe.

Sistemi cerebrali chì codificanu l'arburabilità

I fattori genetici svolgenu una parte primaria in a regolazione di a vulnerabilità à l'obesità, è i livelli di adiposità sò dimostrati per esse un caratteru altamente ereditabile (Box 1). In molti casi, i geni chì sò associati à u pesu eccessivu di u corpu contribuiscenu à l'obesità aumentendu a preferenza di l'alimentu gustosu. Hè ben stabilitu chì l'alimentu gustosu chì hè riccu in zuccheri grassi è raffinati pò provocà iperfagia. L'alimentu palatable alto-grassu prumove quantità larghe di pasti, menu sazie postprandiale è ingrugliu caloricu più grande di diete chì sò alti in carboidrati ma pochi in grassi8. Dunque, a palatabilità perceptuta di l'alimentu cuntribuisce impurtante à u surincunzione è di l'aumento di pesu. E carattere sensoriale di l'alimentu, in particulari u so gustu, odore, struttura è apparenza, anu un rol primu in determinà a so palatabilità. L'informazione sensoriale deriva da l'ingestione di alimenti gustosi hè integrata in a curice gustativa primaria è secondaria (Fig. 2). Neurone chemosensory in a cavità orale chì sò coinvolti in prugettu di rilevazione di sapori à u nucleo tractus solitarius (NTS) in u so fascia9. A NTS a sua volta projetta à u talamus gustativo (nucleu talamicu ventroposteromedial (VPM))10, chì innervates a corticale gustativa primaria (PGC) in l'ula e operculum10. Come indica u nome, u PGC hè implicatu criticu in u prucessu di l'infurmazioni relative à u gustu di a mancia è a so valutazione hedonica11. Afferenti da u prugettu PGC à una regione di a corticale orbitofrontale caudolaterale (OFC) chjamata corteccia gustativa secondaria (SGC). In più di u gustu, altre modalità d'entrata sensoriale in u gustu di a palatabilità di l'alimentu (per esempiu, l'odore, a vista è a textura) convergu ancu nantu à u PGC è u SGC10. I prugrammi PGC è SGC versu u striatum, in particulare u nucleo accumbens (NAc), modificendu cusì l'attività neuronalizata in i filii striato-hypothalamic è striatopallidal1. Questi circuiti d'alimentazione striatali sò inveci influenzati da entrate dopaminergichi mesolimbichi è nigrostriatali1. Hè ben stabilitu chì u striatum regula u consumu di l'alimentu gustoso è di droghe di abusi1, 12. A descrivemu in dettaglio qui à seguitu, evidenze recente suggerisce chì altri componenti di i circuiti cerebrali chì sò implicati in u trattatu palatability alimenti - in particulare u NTS, insula è OFC - regulanu u consumu di droghe addictive.

figura 2 | A neurocircuitry chì controlla l'alimentu gustoso è u cunsumu di droghe.

Figura 2: U neurocircuitry chì controlla l'alimentu gustoso è u cunsumu di droghe. Sfortunatamente, ùn pudemu micca esse u testu alternativu accessibile per questu. Sì avete bisognu d'aiutu per accede à sta immagine, o per avè una descrizione testu, cuntattate npg@nature.comA gustu di l'alimentu hè pussibule legatu da u so tattuliu è di a so temperatura, è hè prucessu principalmente da i murdorecettori in a cavità buccale chì prughjettanu à u tallamu gustativo. A trama contribuisce ancu à a gustu, è pò ghjucà un parte impurtante in a rilevazione di u contenutu di grassi in alimenti. U gustu hà una parte primaria di a palatabilità di l'alimentu, cù i chemorecettori chì identificanu cunfusioni in a lingua prughjendu à u nucleo tractus solitarius (NTS). L'odore di a mancia hè trasformatu in u lampadario olfattivu (OB) è in cortex pyriform. L'aspettu di l'alimentu gustosimentu hè processatu per mezu di i curti visivi (V1, V2 è V4) è dopu da a corticale visuale temporale interiore (ITVc). L'informazioni relative à a palatabilità di l'alimentu da sti differenti modalità di entrata sensoriale convergu nantu à l'amigdala, a cortex insulare è a cortex orbitofrontale (OFC), è da quì in circondi di alimentazione in u striatum è l'ipotalamo laterale (LH). E prupietà sensuale di e droghe abusive ponu attivà i stessi sistemi cerebrali cum'è l'alimentu gustativu. Inoltre, e droghe di abusu penetrano nant'à u SNC è agenu directu in sti sistemi di cervelli. I siti d'agirimentu di a maggior parte di e classi principali di droghe addictive nantu à a palatabilità cunveniente di u neurocircuitory sò indicati (dimustratu da e frecce trattricate). Inoltre, u NTS hà un rolu primu in a regulazione di a ricompensa di oppiacei è u sviluppu di a dependenza.


Nucleus tractus solitarius in premiazione alimentare è droga

Neuroni chì producenu neurotrasmettitori di catecolammina sò una classe principale in u NTS chì hè implicatu in a regulazione di u comportamentu di l'alimentazione (Fig. 3). U NTS riceve informazioni da neurone chemosensory in a cavità buccale chì prucede u gustu di l'alimentu, è e proiezioni ascendenti trasmettenu sta infurmazione à i siti di u cervellu talamici. Inoltre, i neuroni di a catecolammina di NTS sò attivati ​​da afferenti da u tractu gastrointestinale chì cunsultanu ingestiu di farine o distensioni gastriche, è da segnali di sazietà circulanti cumu u colecistochinina (CCK)13. U NTS trasmette quest'informazione viscerale à i centri d'alimentazione homeostatica in l'ipotalamo. E curiosità, i topi o i topi chì sò mantinuti nantu à una dieta alta e grassa o surcaghjini chì sò pruscenu geneticamente à sviluppà obesità mostranu una diminuzione di a reattività di i neuroni di a catecolammina NTS à l'ingestione di lipidi.14, 15. Questo suggerisce chì l'iperfagia chì hè associata à u cunsumu di l'alimentu palatable alto-grassi pò esse relatatu à risposte adattabili in u NTS, causendu una diminuzione di sensibilità à hormoni intestinali chì signali a sazietà.

figura 3 | U nucleo tractus solitarius in cunsumazione di l'alimentu è di i farmaci.

Figura 3: U nucleo tractus solitarius in cunsumazione di l'alimentu è di droghe. Sfortunatamente, ùn pudemu micca esse u testu alternativu accessibile per questu. Sì avete bisognu d'aiutu per accede à sta immagine, o per avè una descrizione testu, cuntattate npg@nature.comU núculu tractus solitarius (NTS) riceve input da u tratto gastrointestinale da u nervu vagal, è à prughjetta à regioni cerebrali midbrain, thalamic, hypothalamic, limbic è cortical chì sò implicate in u trasfurmentu palatability alimenti, aspetti hedoni di alimenti è droghe di abusi , è l'effetti di u stress in a cunsumazione di l'alimentu è di i farmaci. U NTS esprime diverse popolazioni di neuroni chì sò implicate in a regulazione di a mangiata di alimenti è di droghe, ingluturendu neuroni catecolaminergici chì esprimenu l'enzima tyrosine hydroxylase (TH+), quiddi chì esprimenu proopiomelanocortin (POMC) è quelli chì esprime peptide simili à glucagone 1 (GLP1, un pruduttu di scissione di glucagonu). BNST, nucleo di lettu di a stria terminalis.


Oltre à i centri di alimentazione talamica è ipotalamoica, i neuroni catecolaminergici NTS - in particulare quelli in a regione A2 di i NTS chì producenu a noradrenalina - prughjenu dinù à e regioni cerebrali limbiche chì sò implicate in a trasfurmazione di u stress è di a ricumpensa, annantu à a regione di shell di NAc, a central nucleu di l'amigdala (CeA) è u nucleo di u lettu di a stria terminalis (BNST)16 (Fig. 3). Stesse regioni cerebrali, cumpartitu una parte di un cluster aghjunto più grande di strutture cerebrali funziunamente, strutturalmente è chimicu chjamati Amygdala allargata, anu primature di regolazione di e proprietà di rinforzamentu acute di droghe di abusu è di sviluppu di dependenza di droghe durante l'esposizione cronica di i farmaci.17 (vede Box 2 per una discusione di u rolu di u stress in obesità è a dipendenza). A curiosità, a nicotina chì hè applicata à a lingua di ratti eccita i neuroni gustativi in ​​u NTS è simultaneamente scende u so rispunsabilità à una larga gamma di gustosi18. Questu suggerisce chì l'azzioni di a nicotina è d'altre droghe di abusu nantu à i sistemi sensorii periferichi cunverghjenu nantu à i neuroni NTS19, 20, o l'azione diretta di sti droghe in u NTS, pò cuntribuisce à u so potenziale di abusu. Cume cù sta possibilità, e pruprietà gratificanti di a morfina sò in tuttu ablated in i toghjetti NF-hydroxylase dopamina (DBH) knockout, chì ùn pò sintetizza a noradrenalina21. Tuttavia, a ri-espressione mediata da virus di DBH in NTS di i scumetti knockout ri-stabilitu a so sensibilità à a rigida di morfina21. Oltre à a ricompensa di droghe, u NTS hà ancu un primu parti in u sviluppu di a dependenza di i droghi è di e conseguenze avversive di a ritirata di droghe. L'attività di NTS aumenta in ratti sottu à un ritruvamentu di oppiacei, resultendu in alti livelli di trasmissione di noradrenalina in l'amigda estesa22, ciò chì contribuisce à l'espressione di aspetti avversivi di ritruvamentu22. Attivazione persistente di i NTS durante i periodi di Prutina di u medicamentu prolungatu in ratti dipendenti aumenta ancu a sensibilità à e proprietà motivazionali di droghe addictive è aumenta vulnàbilità à a restituzione indotta da u stress di comportamenti di ricerca di droghe (vale à dire, ricaduta)16. A crescita di sensibilità à a ricumpensa di droghe in ratti sottu à periodi di abstinenza prolungata hè associata à una diminuzione di a sensibilità à a ricetta alimentaria23. Hè cusì, alterazioni à longu andine in a funzione di NTS pò cuntribuisce à l'aumento di e proprietà motivazionale di droghe addictive è u valore diminuitu di alimenti è d'altri naturali rinforzatori chì sò evidenti in l'indipende di droghe23.

Insegne ghjunghjenu à emergenti in i eventi di segnalazione moleculare in i SNT chì contribuiscenu à l'obesità è a dependenza di i farmaci. Per esempiu, u nervu vagu trasmette infurmazioni chì sò relative à a distensione gastrica à u NTS24, è l'attivazione di u nervu vagale sopprende l'ingrò di alimenti in ratti25 è l'omi26. Studii di imaging cerebrale umanu anu mustratu chì un dispositiu impiantabile chì scatena l'espansione di u stomacu in risposta à a stimolazione di u nervu vagale aumenta u metabolismu in e zone di u cervellu chì sò implicate in a ricompensa alimentaria è in a gustazione, cum'è u OFC, u striatum è l'ippocampu27. Intriguering, a chirurgia bariatrica in individui in sovrappesu pò aumentà aduprate l'alcol28. Queste scoperte supportanu l'idea chì u NTS influenza l'attività in i circuiti di ricumpensa cerebrale è riesce cusì a mangiata di alimenti è di droghe. In ratti, a stimolazione di u nervu vagale ripetutu aumenta l'espressione di u fattore di trascrezioni ΔFOSB in NTS29. Simili, u sviluppu di a dependenza à oppiacei in ratti hè ancu associatu cù l'aumentata espressione di NTS di FOSB30. ΔFOSB hè una varianta di sporgenza di u pruduttu di gene FOSB piena31 è sapiutu per accumularu in u striatum è altre zone cerebrali ricumpunate in ratti è suri durante l'esposizione cronica à varie classi di droghe addictive, è persista assai dopu chì l'esposizione à u medicamentu hà cessatu. Inoltre, FOSB aumenta a prupietà di motivazione di e droghe addictive, probabilmente causendu alterazioni strutturali è funzionale in i circuiti di ricompensa chì aumentanu a so rispunsabilità à droghe è stimuli asociati à droghe32. Dunque, hè possibile chì a segnalazione di BFOSB in u NTS potrebbe contribuire à u sviluppu di l'obesità. In più, l'accumulazione di BFOSB in u NTS potrebbe tene per l'accunsentu di l'incremento simultaneu di a sensibilità à u primu medicamentu è di una diminuzione di a sensibilità à a ricompensa alimentaria, descritta sopra, in animali chì sò sottu di un'astinenza prolungata da l'esposizione cronica di i farmaci.

Nucleus tractus solitarius neuropeptidi in ricumpensa di droga. Oltre à i neuroni catecolaminergici in u NTS, populazioni neuronali separati producenu neuropeptidi cum'è proopiomelanocortin (POMC) o peptide simu di glucagone 1 (GLP1, un pruduttu di prudenza di glucagonu). In un modu simile à i neuroni chì tenenu a noradrenalina, i neuroni POMC di NTS sò attivati ​​da afferi vagali da i segni di traccia gastrointestinale è di sazietà circundanti, è contribuiscenu à limità l'ingressu di alimenti33. L'aumentà a trasmissione POMC in u NTS pò induce perdita di pesu è pruteghja da obesità indotta da l'alimentu34. Incuriosamente, l'infusione di NTS di oppiaciuti, chì si pò sapè aumentà l'assunzione di alimenti, inibisce i neuroni POMC33, annunzendu chì queste cellule possu esse u rispettu di a ricumpensa è a dipendenza di oppiacei. GLP1 hè primarie sintetizzato da e cellule L intestinali, è serve per riduce i livelli di glicemia è stimuli a secrezzione di insulina35. GLP1 hè ancu produttu da un pochi di neuroni in i NTS chì inibiscenu l'assunzione di alimenti36, in particulare in risposta à a distensione gastrica37, u stress è a malattia38. A disfunzione di a pruduzzioni GLP1 in u NTS o GLP1 segnalazione di recettori in u cervellu risulta in iperfagia in ratti38, annunzendu chì a mangiava eccessiva pò induce scrupolosità in a segnalazione di un recettore centrale di GLP1 chì contribuiscenu à l'obesità. L'attivazione di i recettori GLP1 in u NTS probabilmente diminuisce l'ingimentu di l'alimentu attraverso un meccanismu chì include a proteina kinase C (PKC) inibita simultaneamente di a proteina kinase attivata AMP (AMPK) è a stimolazione di cascate di proteine ​​kinase attivate da mitogene (MAPK)39. Finchè, i ruoli di i recettori GLP1 in u cervello, è AMPK è MAPK in u NTS, per regulà a ricompensa di droghe è a dependenza ùn sò stati investigati.

A cortex insulare in obesità è a tossicità

L'insula è l'operculum primu codificà è aghjusta l'infurmazioni relative à a valenza (appetitivu o nocivu) è a magnitudine di e prupietà hedoni di l'alimentu gustu1, 10 (Fig. 2). In più cù u so rolu in a memoria di u gustu, l'insula pò ancu regularizà l'esperienza di urge di cunniscenza è di cravings40. L'umanità o i roditori chì anu accede à un cibo gustoso mostranu una marcata diminuzione di consumu quandu l'alimentu menu gustosimu di u previsto hè messa à dispusizione, un fenomenu chjamatu cuntrastu negativu41, 42. Questu cambiamentu in preferenza à l'alimentu più hedonicu dispunibile, è u rigettu d'opzioni menu gustose, pò avè un impurtante primu per u sviluppu di l'obesità contribuendu à a surcunzione persistenti di alimenti energeticamente dense41, 42. Assai più impurtante, e lesioni à l'insula aboliscenu l'effetti di u cuntrastu negativu associati à a dieta43. Similmente, una lesione à u talamariu gustativo, chì hè innervatu da u NTS è in prughjetta turnu à l'insula, annulla u scintreziu negativamente associatu à a dieta.44. I soggetti umani obesi mostranu una forza di connettività funzionale diminuita in a cortex insulare in condizioni di riposa45, forse riflette un diminuitu cuntrollu di l'attivazione insulare. Cume cun quest'interpretazione, l'individui obese mostra una attivazione insulare migliorata in risposta à l'alimentu gustosu46. Inoltre, i ghjovani adulti chì sò in risicu di sviluppà obesità (entrambi i genitori avianu un punteggio di indice di massa corporeu (BMI) di ≥27) anu mostratu una attivazione aumentata di l'insula è di l'operculu in risposta à i vantaggi monetari o alimentari paragunati à l'adolescenti chì anu un risicu bassu di sviluppà obesità (entrambi i genitori cun un punteggio di l'indice di massa corporea di <25)47. Questu suggerisce chì a reattività inaltita di l'insula, chì pò cuntribuisce à una maghjine sensibilità à u gustu di l'alimentu gustosimentu è un cambiamentu di preferenza di l'alimentu versu tali alimenti, aumenta a vulnerabilità à l'ubesità1.

Oltre à u so rolu in a memoria di gustu è a preferenza di l'alimentu, l'ula insula hà ancu un primu parti in a tossicità. U desideriu di cigarette indotta da l'astinenza in fumatori hè nettamente correlatu cù l'attivazione di a corticale insulare48. Più notevolmente, i danni adesivi à l'ictu à l'insula in fumatori umani pò dà una rottura di a dipendenza di u tabacumu, carattarizata da a cessazione spontanea di l'abitudine di fumatori è da un bassu urguenza di fumà dopu à49. In i ratti, l'inattivazione chimica di l'insula, o distruzione di u receptoru di l'ipocretina di u tipu 1 (cunnisciutu ancu cum'è ricettivu di orexina di u tipu 1), segna in questa struttura, riduce u comportamentu di a autocuduzione di nicotina per via endovenosa50 è cumportamentu di ricerca di anfetamine51. In neuroni insulari, cocaina52 o esposizione à spezii ambientali chì prevede a disponibilità di alimenti gustosi53 aumentà l'espressione di u gene immediatamente pricessu è a proteina di a risposta di a cresta di u primu transcriptional 1 (cunnisciutu ancu cum'è fattore di trascrezioni ZIF268), chì funziula in a plasticità neuronale è a furmazione di memoria. Questu suggerisce chì l'alimentu gustosu è droghe di abusu ponu induce risposte adattabili simili in a corteccia insulare. I topi chì sò permessi à consumà alimenti altamente gustosi mostranu un marcatu aumentatu di segnalazione MAPK in a corteccia insulare54. Inoltre, stu incrudimentu di a segnalazione MAPK insulare, forse cume una conseguenza di NMDA è di glutammatu metabotropicu Attivazione di u recettore 555, controlla l'induzione di una memoria di u gustu à longu andà56. Ci hè pocu à sapè per l'effetti di i farmaci di l'abusu nantu à a segnalazione di MAPK in l'insula è a so participazione in cumpurtamenti di ricerca di droghe.

Curtex orbitofrontale in obesità è a dipendenza

A cuntrastu à l'insula, chì codifica l'infurmazioni relative à a valenza è a magnitudine di e prupietà hedoni di l'alimentu, l'OCU pare cuntene di aggiornà l'infurmazioni relative à u valore relativu di a motivazione di l'alimentu gustu chì si basa nantu à l'infurmazioni da i circuiti metabolichi o hedoni in u cervello.57. Hè cusì, l 'OFC hà probabilmente a parte primaria in u sviluppu di a sazietà specifica-sensuale durante i pasti basata nantu à u valore di incentivu diminuitu di ogni articulu datatu, indipendente da cambiamenti in a percezione di a so palatabilità57. In un recente studiu, i volontarii chì sò stati dumandati di immaginà à più o menu di manghjà un tipu particulare di alimenti desiderabili (cioccolata o furmagliu) anu cunsumatu assai menu di quellu cibo, chì era dispunibule pussibule cù i quantità manghjàe da l'individui chì avia imaginatu manghjà micca di u cibo Quelli chì anu vighjerendu manghjà un tippu diversu di piatti gustosi o quessi chì ùn anu micca cunsideratu u manghjà à tutti58. U consumu di l'alimentu diminuitu ùn hè micca riferutu à cambiamenti di valore hedonicu subjectivu, i participanti l'anu puramente desideratu di menu (vale à dì chì avianu sperimentatu una sazietà specifica di u sensuale à causa di u consumu imu-58. Queste scoperte mostranu quantu pussibule u valore d'incentivu di l'alimentu pò esse dissociatu da e so assolute proprietà hedoniche58, è mostranu l'importanza di i centri cerebrali di l'altu cunfernu chì sò implicati in rappresentanze mentali in l'attribuzione di u valore relazionale di motivazione di qualunqui articulu d'alimentu. Cume u rolu primu di l'OFF in a attribuzione di u valore à l'alimentu59, tali risultati è cullucati suggeriscono chì a perturbazione di a funzione OFC pò cunduce in una attribuzione inappropriata di u valore d'incentivu à l'alimentu, dendu à a perdita di pesu.60. Cume cù sta possibilità, l'obesità in umani hè associata à marcati deficit in u metabolismo di l'OFC60. Inoltre, demenza frontotemporal chì si verifica in atrofia di l'OCU è insula innesca a surdimentu di mangiava in spinta di mangia bè gustosa in umani61. Di recente, hè statu dimustratu chì l'attivazione di i recettori opioidi mu in l'OCT induce iperfagia in ratti62. Questu suggerisce chì a trasmissione di i recettori oppioidi lucali in l'OFC62, chì puderebbenu influenzà l'attività di i circuiti di l'alimentu di vene in u striatum (veda sottu), controlla u comportamentu di l'alimentazione.

U OFC pò ancu avè un impurtante primu per attribuire u valore di a motivazione à a cocaina è à altre droghe di abusu. L'attivazione chimica di l'OCU hà fattu chì i so ratti ùn eranu micca insensibili à l'alterazioni di u valore di rinforzamentu relativu di e diverse dosi unitarie di cocaina chì eranu dispunibili per l'autogestione intravenosa.63. Le lesioni di l'OFF blocanu ancu a capacità di segni ambientali accatastati da droghe chì prevede l'alimentu gustativu o a disponibilità di droghe à guidà a ricerca di cumportamenti.64, 65, forse interrumpendu l'attribuzione di salience à i segni di cunsumazione-in u medicamentu66. A storia di u comportamentu da autocustumazione di cocaína intravenosa in ratti, o esposizione ripetuta à l'anfetamina, induce alterazioni strutturali è funzionale in l'OFF di ratti chì sò correlati à deficit in performance cogenti cognitive OFC67, 68. Basatu annantu à sti risultati simile, hè statu piazzatu chì a rimodurazione indotta da droghe di l'OCU foru contribuendu à a transizione da u cuntrollu in u sfruttamentu di u drogheru incontrollatu in a dipendenza67, 69. I meccanizii molecolari sottostanti chì contribuiscenu à a disfunzione OFC cumincianu à emergere. In i ratti, u cunsulimentu volituu di cocaina o d'alcool aumenta l'espressione di u fattore di trascrezzione ΔFOSB in l'OFC70. L'aumentazione di l'espressione FOSB in OFC agrava l'incremento di un comportamentu cumunu impulsivu chì si pò observà durante u ritiratu da a self-administration cronica di cocaina71. L'augmentazione di a scelta impulsiva hè pensata per aumentà a vulnerabilità à a dipendenza, l'augmentazioni indotti da droghe in BFOSB in l'OFC pò guidà u sviluppu di a dipendenza. Sarà dunque impurtante determinà se u sfruttamentu eccessivu di alimenti gustosi aumentanu similmente l'espressione di OS FOSB in l'OFC, è sì questu influenza a vulnerabilità à l'obesità.

Sistema mesostriatale in obesità è dipendenza

L'infurmazioni relative à e pruprietà sensoriali di l'alimentu gustosu, chì sò trasfurmate in OFC è in altre strutture corticali, sò trasmesse à i circuiti ligati à l'alimentazione in u striatu, in particulare à i cosiddetti "punti caldi edonici" in a regione di cunchiglia di u NAc. I punti caldi edonici in accumbens prughjettanu, è controllanu l'attività di i siti laterali di u cervellu ipotalamicu è pallidale. Questi sistemi striatohipotalamichi è striatopallidali, chì sò regolati lucalmente da a segnalazione opioide è endocannabinoide è ancu da a trasmissione di dopamina derivanti da mesoaccumbens è input nigrostriatal, controllanu a reattività à stimuli ambientali chì prevedenu a disponibilità è u gustu di l'alimentu, i comportamenti di avvicinamentu è l'attribuzione di valore d'incentivazione à l'alimentu gustosu1.

Oltre à e prufessiunale sensuale di l'alimentu gustosimentu, u striatum hà ancu un primu passu per risponde à l'effetti post-ingestivi di u metabolismu di l'alimentu72. In particulare, u liberazione di macronutrienti da l'alimentu dense di energia po pò attivà strade di segnalazione metabolica in i visceri è cusì stimulà l'ingressi di dopamina nant'à i circuiti di alimentazione di u striatum, indipendente da e prufesse sensuali di u cibanu73, 74. U membri sottumuniale di u subsettamentu di u M recettore di travagli funzionale 5 (TRPM5) hè necessariu per a rilevazione di gustosi, dolci amari è amami (umami)75. Tind-blind Trpm5 i topi di knockout ùn mostranu micca una preferenza per saccarosio nantu à l'acqua, una volta presentata breve una scelta tra e duie soluzioni73, 74, cunfirmendu a so incapacità di capisce e soluzioni gustive. Tuttavia, quandu Trpm5 i topi knockout fù cusu ripetutamente più àveri à l'accessu à l'acqua o diluizioni di saccarosu in lochi discreti in l'ambiente di sperimentazione, è dunque capace d'associu effetti post-ingestivi di l'acqua o saccarosu cù u so comportamentu consumatorio, dimostrau una clara preferenza per i soluzioni di saccarosio. Assai, i Trpm5 i topi knockout ùn anu sviluppatu una preferenza per l'azzuratore di natura senza calore sucralosu ind'è e stesse condizioni di prova, dimostrendu chì l'epidacali calorie post-ingerenti di saccarosu eranu u rispondente di a crescita preferenza per saccarosu in topi knockout73, 74. U sacarossu hà aumentatu i livelli di dopamina in NAc è u striatum dorsale di u Trpm5 Surci73, 74, suggerendu chì i signali metabolichi non gustativi in ​​i topi di knockout eranu abbastanza per stimuli i neuroni dopaminatichi midbrain chì dà preferenza per e soluzioni densamente calorie. A curiosità, Trpm5 i canali in a lingua regulanu ancu a risposta di u gustu à a nicotina è l'alcol, è contribuiscenu à u so consumo volitionale76, 77. Hè cusì chì, in più di e so azzioni dirette in u cervellu, l'infurmazioni sensoriali chì si lighe à droghe abusate o urali consumate diabusu contribuisce à a so presa.

Eventi di segnalazione à valle di i recettori di dopamina. L'alimentu palese oi droghe di abusu, è e spunti d'ambiente chì prevede u so parto, aumentanu a trasmissione di dopamina in u striatum, influenzendu cusì i filii striatoipotamichi è striatopallidi chì controllanu e prublemi hedoni è di incentivi di alimenti è droghe abusate.1. U rolu di a trasmissione di dopamina striatale in obesità, cumpresu i contributi di alterazioni costitutive è indette da a dieta in a funzione di i recettori dopamina, hè stata rivista in dettu altrove1, 12, 78. Quì, u focus sarà nantu à evidenze emergenti chì suggerenu chì droghe di abusu è alimenti gustosi convergu in cascate intracellulari cumuni di segnalazione in u striatum è in i neuroni dopaminari duvei chì prughjettanu à u striatum, chì contribuiscenu à a tossicità è a obesitàFig. 4). A cocaina è altre droghe di abusu aumentanu l'espressione di FOSB in tuttu u striatum, in particulare in u receptoru dopamina D1 è i neuroni medii spinenti dynorphin di u via diretta79. Inoltre, l'accumulazione graduale di FOSB in u striatum in risposta à u consumu di droghe aumenta e so proprietà di motivazione, chì pensanu chì contribuiscenu à u sviluppu di a tossicità80. A curiosità, i topi chì sò stati esposti à una dieta alta contenuta in grassi durante u primu sviluppu post-natale (i ghjorni post-natali 21 – 28) per a settimana 1 avevanu una crescente preferenza per l'ingestu di grassu in a dieta adulta81, è questu aumentu di preferenza per l'alimentu densamente caluricu era associatu cù alterazioni in trasduttori molecolari intracellulari di segnalazione di recettori di dopamina81. In particulare, i livelli di OSFOSB sò stati aumentati in a Nac di sti topi81. Altrimenti, l'aumentata espressione di FOSB in u striatum hè stata rilevata in i topi adulti aduprati chì avianu permessu à manghjà l'alimentu gustosu cù forti grassu o saccarosu82, 83, 84, è quellu effettu era associatu cù una maghjina di motivazione à cunsumà mance gustose. Inoltre, i surcati cun accessu restrittu à l'alimentu, è chì avianu per quessa fame è altamente motivatu à cunsumà l'alimentu, anu mustratu aumentà l'espressione alFOSB di u striatale.85.

figura 4 | Cascate intracellulari di segnalazione in u striatum è mesoaccumbens percorso di dopamina chì regulanu l'assunzione di alimenti è l'usu di droghe.

Figura 4: cascate di segnalazione intracellulare in u striatum è mesoaccumbens pathway dopamina chì regulanu l'assunzione di alimenti è l'usu di droghe. Sfortunatamente, ùn pudemu micca esse u testu alternativu accessibile per questu. Sì avete bisognu d'aiutu per accede à sta immagine, o per avè una descrizione testu, cuntattate npg@nature.comI recettori di leptina, insulina è fattore neurotropicu derivai di u cervellu (TRKB) sò espressi in neurone dopamina di a zona tegmentale ventrale (VTA), in cui regulanu u fosfinositidiu 3-kinase (PI3K) -serina / treonina kinase AKT-a destinazione di rapamycin mTOR) cascata di segnalazione. A Leptin pò ancu regularizà a via di segnalazione JAK-STAT (sinuu di sinu di Janus è attivatore di trascrizione). La segnalazione di leptina, insulina è BDNF hè necessaria per mantene l'omeostasi dopamina, probabilmente per l'azione chì implichi a cascata di segnalazione PI3K. I farmaci di l'abusu, cume a cocaina, ponu ancu potenzialità di a segnalazione PI3K – AKT-mTOR in neuroni dopaminari duà di u zitellu. I recettori d'insulina sò ancu prubabili espressamente presynaptically nantu à i terminali dopamina in u nucleo accumbens, è postinaptically in neuroni medii spinali, chì esprime o dopamina D1 o D2 recettori, i cosiddetti neuroni diretta è indiretta, rispettivamente. I recettori d'insulina in i accumbens prumove a liberazione di dopamina è di arricchisce l'attività di u trasportatore di dopamina (DAT), è in questu guntanu un impurtante partitu in l'omeostasi doppia di dopamina. Questa azzione contribuisce probabilmente à e azioni cuncepite di a sazietà di l'insulina è a so capacità di diminuerà l'alimentu gustosu. À l'inversu, tutti i farmaci principali di l'abusu stimanu a liberazione di dopamina in l'accumbens, un'azione chì hè cunsiderata critica per e so proprietà motivazionale. La segnalazione di dopamina in l'accumbens modula l'attività di ΔFOSB, proteina vinculante di elementi di risposta amp ciclica (CREB), proteina fosfatasi 1 subunità regolatoria 1B (DARPP32) e kinase 5 (CDK5) dipendente da ciclina in neuroni spinosi medi, e di conseguenza influenza e prupietà di motivazione di l'alimentu è di e droghe addictive. I neuropeptidi chì si producenu in l'ipotalamo laterale (LH) ponu dinò modularu l'attività di VTA dopamina e neuroni striatali. Neurone LH chì producenu l'ipocretina (cunnisciutu ancu cum'è orexin), prughjettendu à u VTA è regulanu i neuroni doppia doppia VTA è a so capacità di risposta à l'alimentu gustosu è droghe addictive. Neurone LH chì producenu hormone concentrante melanina (MCH) dighjà à l'accumbens è cuntrullanu e prupietà di motivazione di l'alimentu è di droghe addictive, è ancu a reattività di neuroni spinosi mediani, passendu per i recettori MCH in questu area. I principali siti di azzione di a maggior parte di e classi principali di droghe addictive sò indicati (dimostratu da i caselli rossi). IRS, substratu receptoru di l'insulina; HCRTR1, hypocretin receptor type 1; S6K, proteina ribosomale S6 kinase β1.


A sovraespressione transgenica di FOSB in u striatum, in particulare in neuroni di a via diretta, hà datu risposte più forti per e ricompense alimentari sottu schedulazioni fissi è progressive di u rinforzamentu, suggerendu chì ΔFOSB aumenta i prupietà di motivazione di l'alimentu86. Queste scoperte sò chjappeabilmente simili à e risposte avanzate à a cocaina in i prugrammi di rinfurzamentu fissu è progressive chì sò indotti da una sovraespressione striatale di ΔFOSB87. U consumu di una dieta adatta à l'alti gras in alluntanamentu pò normalizà parechji di i deficit in cascate di segnalazione associate à i receptori di dopamina in u striatum di i topi sovraprimenti OSFOSB88. Questi deficit includenu diminuzioni in u fattore transcription ciculica di a proteina di cunnessione di l'elementu AMP-responsive (CREB), proteina fosfatasi 1 subunità regolatoria 1B (DARPP32) è u fattore neurotrophic deriva da u cervellu (BDNF)88. In più, i marcatori di a pruduzzioni è di a liberazione di dopamina, in particulare a tirosina hydroxilasi, l'enzima chì limita a tassi in a produzzione di dopamina è u proteinu trasportatore di dopamina (DAT) sò stati diminuiti in a area tegmentale ventrale (VTA) - assi striatum di ΔFOSB- toghjii in eccessione88, annunzendu chì haveFOSB-sur-espressione di i surcapu hè diminuita a produzione di dopamina in i sistemi midbrain è diminuita liberazione di dopamina in u striatum. L'espressione di trasmissione di dopamina striatale disturbata in topi FOSB-sovrpressprimenti è stata migliorata cù l'accessu à una dieta ad alto contenuto di grassi per settimane 688. Hè u prucadimentu di chì l'alimentu gustosu pò avè un valore maghjificativo aumentatu in questi topi perchè pò normalizà i deficit in a segnalazione di dopamina. Insemi, questi dati parizzanu forte chì u segnalamentu striatale BFOSB controlli e pruprietà motivazionali di alimenti è droghe d'usu abusu. Hè impurtante notà, tuttavia, chì l'augmentazione di pesu hè simile in tippu salvatariu è OSFOSB-sovraprisente supra un toccu chì accede à un chow standard o à una dieta alta88. Hè dunque una possibilità intrigante chì l'usu caloricu o altri aspetti di metabolismu ponu esse aumentati in OS FOSB-surreprimere in sovraprisava per compensà a so motivazione aumentata à circà l'alimentu, una possibilità chì ùn hè ancu stata testata.

Altri componenti di a segnalazione di i recettori di dopamina in u striatum regulanu ancu e proprietà di motivazione di e droghe di l'abuso è di l'alimentu. Per esempiu, l'espressione di a kinase dependente di ciclina 5 (CDK5) in u striatum hè regolata da ΔFOSB è da cocaina89, 90. A interruzzione farmacologica o genetica di a segnalazione CDK5 in striatum aumenta cumempiu di cocaina in i topi91, 92. Questu suggerisce chì l'incrudizioni indotti da u medicu in l'espressione CDK5 in striatum pò esse una risposta adattabile in i circuiti di ricompensazione di u cervellu per contrastà à l'effetti di a cocaina è cusì proteggere da a dipendenza93. A sminuzione di a segnalazione di CDK5 in u cervellu aumenta ancu e proprietà motivazionali di incentivazione di l'alimentu92, annunzendu una volta chì i meccanismi biochimici cumuni in u striatum regolanu e pruprietà motivazionali di droghe addictive è di l'alimentu. Infine, l'attivazione di i segni di ricevitore di dopamina D1 in u striatum hè causatu a dephosphorylation di DARPP32 à u residu serina 97. U rimpiazzamentu di serina 97 cù una alanina risiede, impedendu di quessa a regolazione mediata da fosforilazione di DARPP32 da questo situ, si ottiene in diminuzioni profonde di sensibilità alle proprietà motivazionali di cocaina e ricompense alimentari94. Insemi, queste osservazioni dighjanu evidenze convincenti chì simili cascate di segnalazione attivate dopamina dopu in u striatum cuntrullanu e pruprietà motivazionali di droghe abusi è alimenti, è chì a rotazione di queste cascate può contribuire à u sviluppu di obesità o dipendenza.

Neuropeptide è segnalazione ormonale

In più di eventi di segnalazione di valle chì sò relativi à l'attivazione di i recettori di dopamina, alimenti gustosi è droghe di abusu ponu innesco a neuroplasticità in circuiti d'alimentazione striatal attraverso i regolatori hormonali è neuropeptide di u bilanciu energeticu. Due neuropeptidi maiò chì sò produttu in l'ipotalamo laterale è chì sò cunnisciuti per modulà i circuiti di alimentazione striatale è l'entrata di dopamina in queste vie, sò l'ormone concentrante di melanina (MCH) è l'ipocretina (cunnuscula dinò cumu orexin). U MCH è l'ipocretina sò produtti in l'ipotalamo laterale95 - Una regioni di u cervellu chì hè implicata in a regulazione di l'umidità è a trasfurmazione di premiazione - è aumentazione di MCH è di segnalazione di l'ipocretina stimanu u comportamentu di l'alimentazione96, 97. A curiosità, l'ablazione genetica di neurone ipocretina in l'ipotalamo laterale porta à mangerei troppu, aumento di pesu è obesità in i topi98, annunzendu chì a trasmissione di l'ipocretina svolge una parte cumplessa in a regulazione di l'assunzione di alimenti è di a panatura. I recettori MCH sò espressi in a NAc, cù l'attivazione di questi recettori stimuli u comportamentu di l'alimentazione99 è inibisce u focu neurunale di NAc100. Questi effetti sò propinati à implicà una diminuzione in l'attività di adenyilil ciclasi, è i conseguenti riduzioni di l'attività CREB, è un'espressione di superficie ridotta di a subunità di u receptoru di glutamato AMPA 1 (GluR1)100. A rotazione di a segnalazione di i recettori MCH in a CNA blocca i effetti stimulanti è di premiu determinatu di a cocaina in i topi101. Inoltre, l'ablazione di a segnalazione di i recettori MCH in a Ccv diminuisce ancu l'auto-amministrazione di cocaina intravenosa è blocca u comportamentu cumunale di ricaduta101. I neuroni contenenti ipocretina prughjettenu da l'ipotalamo laterale à l'VTA, chì u receptoru hypocretin di u tipu 1 (HCRTR1; cunnisciutu ancu cum'è ricettore di orexin di u tipu 1) svolge un impegamentu fondamentale in regulà a trasmissione di dopamina mesolimbica è le proprietà gratificanti di vari farmaci abusi e cibi probabilmente da a regolazione di cascate di segnalazione di PKC-dependente102, 103, 104. Riassuntu, i neuropeptidi alimentarii, cum'è MCH è ipocretina, anu un ruolo di primu passatu in u sfruttamentu di l'attività di sistema di ricompense, è probabilmente contribuiscenu à u sviluppu di a obesità è di a dipendenza.

Segnalazione di leptina in a zona tegmentale ventrale. In più di i neuropeptidi ipotalamichi, i regulatori ormonali di l'appetitu chì sò produtti in i visceri ponu modularà a funzione di ricumpensa di u cervellu. Per esempiu, a ghrelin, chì hè produttu in u stomacu è u pancreas, pò aumentà a appetita è l'ingressu di alimenti. Ghrelin agisce in parte stimulendu a trasmissione di dopamina di mediancusu è aumenta cusì motivazione per l'alimentu o droghe d'abuso105. Un altru regulatore ormonale impurtante di u bilanciu energeticu chì modula l'attività di ricumpensa cerebrale hè a leptina. A carenza di leptina congenitale dà una incisione aumentata di u striatale in risposta à e immagini di alimenti106, è a terapia di rimpiazzamentu di leptina attenenu l'attivazione di u striatale di simpatia autostata di u manghjà in questi individui106. A leptina pò modulate risposte striatali à l'alimentu cuntrullendu e vie di dopamina mesolimbica. I recettori di leptina sò espressi in neuroni dopaminosa di midbrain107, 108, 109, è l'infusione di leptina in VTA inibisce l'attività di neurone dopamina109, diminuisce l'ingimentu di l'alimentu109, 110, 111 è induce diminuzioni generalizzate in a sensibilità à u premiu in ratti111. L'indirizzamentu di u ricettivu di leptina in VTA di ratti aumenta a preferenza per l'alimentu gustosu109 è migliora e prupietà di motivazione di l'alimentu112. In i circuiti ipotalamichi, a cascata JAK-STAT (tradutore di segnale di Janus kinase-è activatore di trascrezione) hè una via principale chì permette a leptina di cunnosce anorexigenic effetti113. L'infusione di leptina in VTA, à e dosi chì diminuiscenu u comportamentu di l'alimentazione, attiva a cascata JAK-STAT109, 110, è l'inibizione di a segnalazione JAK-STAT in VTA attenua gli effetti anoreksigeni di a leptina110. U trattamentu cronuicu di cocaina hè statu dimustratu à potenzialità di a segnalazione JAK-STAT in u VTA114. Hè cusì dunque propositu chì l'amplificazione indotta da a cocaina di a segnalazione JAK-STAT in a VTA pò cuntribuisce à l'adattazioni di lunga durata in i circuiti di ricompense cerebrali chì sò à u livellu di a dipendenza da cocaina. In più, agì in maniera simile à leptina, hè pussibule chì l'incremento indotto da a cocaina in i segnali JAK-STAT in u VTA possa contribuire à e proprietà anorexigeniche di u medicamentu.

Insignamentu d'insulina in a zona tegmentale ventrale. L'insulina hè un altru regulatore ormonale di u bilanciu energeticu chì pò influenzà l'ingimentu di l'alimentu modulendu i circuiti di alimentazione striatal è l'ingressu di dopamina di mezu caccia nantu à questi circondi. L'insulina attiva u receptoru di l'insulina è una cascata di segnalazione chì implica attivazione mediata di u substratu di u receptoru di l'insulina (IRS) di a fosfininossidiu 3-kinase (PI3K). PI3K successivamente attiva tyrosine-protein kinase BTK (cunnisciutu ancu cum'è ATK), chì attiva dunque u destinu di mammali di rapamicina (mTOR) è a so proteina ribosomale efector sottostante S6 kinase β1 (S6K1). I recettori d'insulina sò espressi in u striatum115 è in neurone dopaminosa du mediu cervu107. L'infusione di l'insulina in u VTA diminuisce l'ingimentu di alimenti in ratti111, 116, è viceversa, l'eliminazione selettive di i recettori d'insulina in neurone dopaminosa duferente di cervu in i topi si traduce in iperfagia è aumentu di guadagnu di pesu rispetto à i topi di controllo.117. Quessi effetti sò legati à una perdita di segnalazione PI3K stimulata da l'insulina in neurone dopamina117. Ratti diabetichi anu diminuitu assai i livelli di dopamina in i siti mediatrii di cervu è striatale è sò menu sensibili à e soie preziose di metamfetamina rispetto à i topi di cuntrollu cù i livelli fisiologichi di insulina.118, 119, dimustrendu chì a segnalazione di l'insulina hè necessariu per mantene a trasmissione di dopamina. Quessi dati suggerenu chì l'attivazione acuta di i recettori d'insulina in a VTA pò diminuire l'attività di neuroni chì cuntenenu dopamina in stu situ cerebrale. Tuttavia, l'insulina pare agisce in modu neurotrofu in u VTA cume a perturbazione di a segnalazione di l'insulina tira in deficit in a trasmissione di dopamina.

L'interruzione di l'espressione di BDNF in u primu cervellu, o specificamente in u VTA, si traduce in iperfagia è aumento di pesu in i topi, in particulare quandu permessi l'accessu à una dieta palatable alto-grassu120, simile à l'effetti di caccia è scappà i recettori d'insulina in u VTA. In più, a smarchimentazione centrali di BDNF hè assuciata cù un prufessu deficit di segnalazione di dopamina in a CcA, suggerendu chì, cum'è l'insulina, u BDNF hè di primura per mantene i livelli adatti di segnalazione di dopamina mesolimbica120. Incuriosamente, in più di l'effetti inibitori acuti di leptina nantu à neurone chì tenenu dopamina VTA è u comportamentu di l'alimentazione chì sò descritte sopra109, 121, hyperphagic ob / ob i topi, in i quali u segnu di leptina hè distruttu, anu i livelli più bassi di tirosina idrossilasi in neuroni dopaminari di cavie intermedii, un enzima chiave in la biosintesi di dopamina108. ob / ob i topi hanno ancu ridutu a liberazione di dopamina evocata in u NAc108 e sminuzzati somatodendritici vesciculi vesciculi di dopamina in VTA122. Queste carenze in a segnalazione di dopamina sò normalizzati da un trattu cù leptina esogena108. Inseme, sti scuperti suggerenu chì l'insulina, BDNF è leptina, chì ponu signalà tutti attraversu a cascata PI3K – serina / treonina kinase AKT – mTOR, sò necessarie per una pruduzzione adatta di dopamina è trasmissione di segnale. I deficit in e so azzioni disturbanu u sistema dopamine mesoaccumbens è aumentanu a propensione di l'animali à cunsumà eccessivamente cibi gustosi ricchi di grassi è sviluppanu l'obesità. In cuntrastu à e pruprietà motivazionali di l'alimentu gustativu è di l'aumento di pesu in topi cun insulina disturbata, BDNF o leptina in segnalazione in u VTA, questi topi mostranu diminuita sensibilità à l'effetti stimulanti motivazionali è psicomotori di cocaina è anfetamina108, 117. Inoltre, a perturbazione di a cascata di segnalazione PI3K-AKT-mTOR in u VTA, realizzata da l'espressione mediata da virus di un substratu dominante di u receptoru insulinu negativu dominante 2 (IRS2), attenua le qualità di gratificante di cocaina è morfina in i topi123, 124. Dunque, hè possibile chì a perturbazione di l'insulina, BDNF è a segnalazione di leptina in VTA aumenta micca a tendenza à diventà obese, chì puderà riflettà in eccessione hedonica per superà un statu affettivu negativu associatu à u segnu1, ma dinù diminuisce a sensibilità à e pruprietà gratificanti di droghe addictive cume cocaina o morfina.

Insulina segnalazione in u striatum. L'insulina aumenta l'espressione di DAT è a funzione in u striatum per via di a via canonica IRS – PI3K125. D'altronde, l'insulina potenzia gli effetti inibitori di a cocaina in a liberazione di dopamina da parte di fette striatali, un effettu chì hè chjappu per l'inibizione di PI3K125. Incuriosamente, l'infusione diretta di l'insulina in a Nac aggrota l'affurzamentu di un comportamentu cumunu impulsivu in ratti chì sò trattati cu cocaina125, cum'è misuratu in un compitu seriale di reazione seriale cù cinque scelte. A sti livelli elevati di impulsività in sta missione sò cunnisciutu per prognede a vulnerabilità di sviluppà comportamenti cumulativi-casulari di ricerca di cocaina in ratti126, è l'umani cù i livelli elevatissimu d'impulsività sò in risicu aumentatu di sviluppà a tossicità o l'ubesità127. Dunque, a segnalazione di l'insulina localmente in u striatum pò influenzà a vulnerabilità à a dipendenza da a cascata IRS – PI3K – AKT – mTOR. L'idea chì a cascata PI3K-AKT-mTOR hà un rolu in a dipendenza hè ancu supportata da a ricerca chì l'inibizazioni farmacologiche di a segnalazione di mTOR cù rapamycin, in particulare in a NAc, diminuisce e qualità di motivazione di a cocaina in ratti è mouse128. Infine, a strada PI3K – AKT-mTOR hà un fattu impurtante in a depressione di longu andà (LTD)129, u prucessu da chì a forza sinaptica trà e neurone hè di poca diminuzione. Striatal LTD dipende ancu da a segnalazione di receptoru endocannabinoidi è metabotropi di u glutamatu è di u canale 1 (TRPV1) membru di u canare di cationi di u receptoru transitorio, chì sò tutti noti per regulà e pruprietà gratificanti di droghe addictive è a motivazione à cunsumà u manghjatore. Incuriosamente, u ritiratu da a self-administration di cocaina pò induce carenze in l'induzione di LTD in u striatum130 è una diminuzione concomitante di l'espressione striatale di i componenti principali di a cascata di segnalazione PI3K – AKT-mTOR131. Questu deficit in LTD si ripiega lentamente durante i periodi allungati di astinenza da u comportamentu di autocessione di cocaina in ratti130. Tuttavia, a mancanza di recuperà striatale LTDE dopu à un periodu di accessu allargatu à a cocaina hè associata cu l'emergenza di comportamenti-dipendenza.130. Infine, i micca chjamati diumine occidentali, chì sò ricchi di zuccheri raffinati è di grassi, anu carenti in acidi grassi omega 3, è di conseguenza l'individui obese hè assai mancatu in questo nutriente essenziale132. A carenza omega 3 in i topi induce un deficit deficitariu in LTD in u striatum132, annunzendu chì u deficit di striatale LTD chì resultanu da mancanze dietetiche puderebbenu cuntribuisce à u sviluppu di a tossicità è l'obesità.

Inflammazione in obesità è a tossicità

L'evidenza emergente suggerisce chì l'induzione di PI3K – AKT-mTOR-dependent LTD in cervello dipende criticamente da caspase 3, una molecola di segnalazione coinvolta in infiammazione e apoptosi. In particulare, l'attivazione di i recettori NMDA in risposta à l'attività sinaptica aumenta i livelli di calciu intracellulare chì attiva a fosfatasi calciu-dipende di a calcineurina133. A so volta, aumenta u liberamentu di u citocromo c da i mitocondri passendu da un meccanismo chì dipende da i fattori pro-apoptotichi BCL-XL (antagonista di BCL2 di a morte cella), XIAP (proteina Xulum baculovirale ripetendu 4) è u regolatore apoptosi BAX133, 134. Citocromo c a so volta attiva caspase 3, chì regula allora l'espressione superficiale di sottunità di u receptoru AMPA è induce LTD da a via di l'AKT133, 134. Impurtantissimu, caspase 3 svolge un elementu di primu parte in a segnalazione infiammatoria in u cervellu, cumprendi i siti di dopamina striatal è midbrain135, 136, annunzendu chì i camini infiammatori in u cervellu puderebbenu cuntribuisce à a dipendenza da droghe è obesità.

Fattore nucleare-κB segnalazione in obesità è a dipendenza. L'iniziazione di cascate di segnalazione infiammatoria piglia in scena l'attivazione di u fattore nucleare-κB (NF-κB), un fattore di trascrezione chì aumenta a trascrizione di citochine proinflammatorie è d'altri geni chì sò coinvolti in risposte cellulari à danni, infezioni è u stress.Fig. 5). I adipociti producenu una serie di citoquinas infiammatorie, è l'obesità hè generalmente associata à un stato cronicu di infiammazione in u tessuti periferici137. L'infiammazione in i siti cerebrali chì sò implicate in a regulazione di l'assunzione di alimentu pò ghjucà un rughjonu primu in u sviluppu di obesità. In i scummi chì sò permessi di cunsumare una dieta alta-grassu è in u sovrapunzione ob / ob i topi, inibitori di a subunità-β kinile NF-κB subunità-β (IKKB) –NF-κB, sò anormalmente elevati in neuroni dell'ipotalamo mediobale (MBH)138. In più, a perturbazione genetica di IKKB-NF-κB di segnalazione in MBH, è specificamente in neuroni peptidi cumuni-agouti (AgRP) in stu situFig. 1), prutege i topi da l'ubesità quandu l'autorizati à manghjà una dieta alta in grassi138, mentre l'attivazione ectopica di a segnalazione di IKKB-NF-κB in MBH scatila resistenza centrali à l'insulina è à a leptina (funzioni fisiologiche di u obesu)138. L'eliminazione di MYD88, specifica del cervello, una importante proteina adattatrice per i quali i recettori di tolleranza (i componenti principali di u sistema immunitario innatu) attivano la segnalazione di NF-κB, proteggono anche i topi da l'aumento di peso e da sviluppà resistenza a leptina quando si usa una dieta ad alto contenuto di grassi.139, purtà sostenendu un rolu per a segnalazione infiammatoria in u cervellu in obesità. Oltre à mangerà troppu, a salientà di NF-κB in l'ipotalamo, in particulare nant'à i neuroni POMC in l'MBH, pò scatenare altri disordini assurtiti da a obesità, cume l'ipertensione.140. L'obesità era ancu assuciata cù l'infiammazione in siti cerebrali extraipitamichi chì sò implicati in aspetti hedoni di u comportamentu di l'alimentazione. Usendu MRI, soggetti umani obesi sò stati mustrati chì annu una infiammazione cronica di l'OCU, un postu cerebrale impurtante chì hè implicatu in l'attribuzione di u valore d'incentivu à l'alimentu gustosu (vedi sopra)141. Basatu nantu à sta scuperta, hè statu piazzatu chì l'infiammazione in i siti cerebrali corticali, è forse ancu in siti limbici, striatali è mediane, chì sò implicati in a regolazione di u cunsumazione gustosa di l'alimentu, pò contribuire à u sviluppu di l'obesità.

figura 5 | Fatturatu nucleare-κB segnalazione è a so regolazione da SIRT1.

Figura 5: Fatturatu nucleare-κB segnalazione è a so regolazione da SIRT1. Sfortunatamente, ùn pudemu micca esse u testu alternativu accessibile per questu. Sì avete bisognu d'aiutu per accede à sta immagine, o per avè una descrizione testu, cuntattate npg@nature.comI segnali immuni, infiammatori è u stress in u striatum cunverghjanu nantu à l'inibitore di u fattore Nuclear-κB (NF-κB) subunità-β (IKKB). L'attività neuronale attivata in risposta a cocaina, neurotrofini o trasmissione di glutammatu attiva ancu IKKB. L'IKKB allora fosforila IκB. IκB è il fattore inibitorio maggiore che mantene NF-κB (di solitu un complesso dimerico comprenendu a subunità p65 e p50) nel citoplasma e previene l'attivazione e la traslocazione verso il nucleo. A fosforilazione di IκB da IKKB porta a ubiquitylazione di IκB e proteolisi, rendendo NF-κB libero di traslocare al nucleo. IκB pò esse fosforilatu da altri kinasi implicati in a plasticità sinaptica, a tossicità da droghe è in comportamentu di nutrizione, inclusu a proto-oncogene serina / proteina kinase RAF1, proteina chinasi A (PKA), caseina chinasi 2 (CK2), proteina chinasi C (PKC) e proteina chinasi calciu / calmodulinu-dipendente tipul II (CaMKII). In u nucleo, NF-κB attivatu si leva à elementi di risposta in i promotori di geni reattivi di NF-κB quali istone deacetilasi (HDACs), proteina vinculante CREB (CBP) è p300. U recettore-γ attivatu da u proliferatore di perossisomi (PPARγ) hà effetti antiinflamatori da un'azione inibitoria nantu à l'attività di NF-κB, probabilmente da sequestirendu i co-attivatori transcriptionali chiave cum'è p300 è CBP. Similmente, a siriacina deacetilasi NN-dipendente 1 (SIRT1) hà azzioni anti-infiammatorie per via di a so capacità di deacetilare a subunità p65 di NF-κB è inibisce a so attività. Ac, acetil; NEMO, NF-κB modulator essenziale; Ub, ubiquitin.


A cocaina è altri farmaci di abusu ponu ancu scatenà risposte infiammatorie in u cervellu. In i mouse, a cocaina attiva NF-κB segnalazione in a NAc142, 143, cunduce à un incremento di livelli di BDNF è di una maghjine sensibilità à a ricumpensa di cocaina142. A segnalazione di NF-κB indotta da cocaina hà ancu causatu un rimodellamentu strutturale in a CNA, causendu un incremento di u numeru di spine dendritiche nantu à i neuroni NAc.142, chì pò esse una risposta adattabile chì aumenta a vulnerabilità à a dipendenza142. Oltre à a cocaina, u cunsumu di l'alcool attiva ancu a NF-κB segnalazione in u cervellu, è hè statu suggeritu chì questu contribuisce à u sviluppu di l'alcolismu144.

SIRT1 in obesità è a dipendenza. Vista l'importanza di a segnalazione di NF-κB in a perdita di pesu è a ricumpensa di droghe, hè micca sorprendente chì proteine ​​chì regulanu a segnalazione di NF-κB - cum'è u NAD-sireatina di-deacetilasi NN-dipendente 1 (SIRT1). . SIRT1 hà azzioni anti-infiammatorie, in primu passatu da deacetylating è inibiting the p65 NF-κB subunit145. Variazione genetica in SIRT1 u gene hè associatu cù puntuazione inferiore di l'IMC in l'umanu145, è l'ablazione genetica di SIRT1 in neuroni ipotalamichi POMC aumenta a vulnerabilità di i topi per a obesità indotta da l'alimentu diminuendu a spesa di energia146. A cocaina aumenta l'espressione di SIRT1 in u striatum147 è l'attivazione indotta da resveratrol di l'attività SIRT1 aumenta e so proprietà motivazionale di a cocaina147. Queste scoperte suggerenu chì SIRT1 in l'ipotalamo è in striatum regula l'alimentu di l'alimentu è di droghe, rispettivamente. Sarà interessante determinà sì queste azioni sò relative à NF-κB segnalazione, è sì attività SIRT1 in u striatum regulà ancu e prublemi hedonicu di alimenti gustosi.

Novi prospettive in obesità è a ricerca di dipendenza

Tantalizing novu osservazioni sò sguardo luccancrizzanti di novu sistemi è processi biologichi chì ponu dinò esse implicati in obesità è a dipendenza. Per esempiu, i ritmi circadiani ponu esse influenzati da a sensibilità di i circuiti di ricompensazione di u cervello è cusì regulare u comportamentu di l'alimentazione è l'usu di droghe. I fattori di trascrezioni CLOCK è BMAL1 sò i componenti principali di l'orologio maestru circadianu, chì si trova in u nucleo suprachiasmaticu (SCN) di l'ipotalamo. I mouse à mutante CLOCK sò obesi148, sò più sensibili à a ricumpensa di cocaína ch'è i topi salvatichi è mostranu una maghjabile eccitabilità di i neuroni dopamina di u cefuicà149. Sarà dunque interessante determinà cumu i geni regolati da CLOCK-BMAL aghjenu influenze in a pattu di alimenti è di droghe.

U editazione di l'ARN hè un prucessu post-trascrizzionale per mezu chì i residui d'adenosina sò rializati in inosina in a sequenza di transcripts di mRNA maturi, chì ponu in risultu alterazioni in u codu di aminoacidi di a proteina tradotta150. U editazione di l'ARN hè catalizata da RNA-adenossina deaminasi (ADARs) specifichi à doppia catena, è forse chì a transcrittura di l'ARNm più cunnisciutu sottu à l'editing di RNA in u cervellu hè a serotonina 2C (5-HT)2C) receptoru151. A sminuzione di l'attività di ADAR2 in i topi (ADAR2 hè cunnisciutu per edità i sottunità di u receptoru di glutamate AMPA è kainate) chì deriva in iperfagia è obesità in i topi. Inoltre, u picciu RNA nucleulare HBII 52 controlla a montazione di 5HT2C Receptors152, è microdelezzioni cromosomichi di HBII 85 contribuiscenu à e funzioni di u disordine di u neuru sviluppu Prutria-Willi153, un maiò sintumu di cui hè obesità. MicroRNAs sò ancu coinvolti in a regolazione post-trascrizionali di l'espressione genica è emergenti un rolu di primu per microRNAs in regolazione delle proprietà motivazionali di cocaina in ratti è topi.154. Anu stati implicati assai in adipogenesi, metabulismu di glucosio è segnalazione di l'insulina. Tuttavia, assai pocu hè cunosciutu di u rolu in u comportamentu di l'alimentazione.

Agonisti di u receptoru-γ attivatu di proliferatore di perossisoma (PPARγ), cume rosiglitazone (Avandia; GlaxoSmithKline plc), servenu per agenti sensibilizzanti à l'insulina per trattà u diabete tipul 2. PPARγ regulà ancu adipogenesi è unu di i principali effetti secondari di agonisti PPARγ hè l'aumentu di pesu, in particulare dandosi PPARγ chì si esprime in u cervellu.155, 156. PPARγ interagisce cù i regolatori cunnisciuti di l'azione di droghe, cum'è NF-κB (Fig. 5), SIRT1 è CDK5, è agonisti PPARγ diminuiscenu u cunsumu di l'alcool è attenenu u comportamentu cumunale157. Dunque, serà impurtante capisce i meccanismi precisi per i quali PPARγ è altri recettori hormonali nucleari regulanu u cunsumazione di l'alimentu è di i farmaci, è di determinà s'elli agitanu nantu à e stesse vie di segnalazione.

Infine, i farmaci di l'abusu diminuiscenu a neurogenesi, u prucessu per i quali i neuroni sò nati è maturanu, in u creu di i roseri adulti158. Altrimenti, apoptosi di neuroni appena natu in u bulinu olfattivu, un prucessu chì pò regulà a memoria cunganiata di l'odore, aumenta in i topi durante u postu prandiale159. Chistu suggerisce chì a neurogenesi in u bululu olfattivu è forse altre regioni di u cervellu pò contribuire à l'aspetti di u comportamentu di l'alimentazione è di l'usu di droghe. Dopu, serà impurtante investigà i cuntribuzioni di i meccanismi emergenti di neuroplasticità è a regolazione di i geni in u cervellu per i aspetti hedoni di u comportamentu di l'alimentazione è e prumietà gratificante di droghe addictive.

Suntu

Cumu discu tesi in sta Revisione, parechji di i stessi sistemi cerebrali regulanu l'assunzione di alimenti è l'usu di droghe, è simili risposte adattabili ponu esse scatenate in i sistemi di ricompense di u cervellu da droghe d'abusu è da manghjà gustu. Di conseguenza, l'obesità hè oghje spessu conceptualized cum'è una forma di cumportamentu cumportamentu consummatory assai cum'è a tossicità. Cusì, a nostra comprensione di i meccanismi neurobiologichi di a tossicità, pò fornisce un quadru euristicu per decifrare i motori motivazionali in obesità. Infine, un impurtamentu assai messu in guardia nantu à definisce l'effetti di l'alimentu gustativu nantu à i circuiti di ricumpensa cerebrale chì sò implicati in a tossicità. Tuttavia, merita dinò considerazione a relazione inversa chì esiste tra i circuiti di alimentazione homeostatica in l'ipotalamo è in u pulmunu cerebrale in a regulazione di u consumu di droghe addictive. A nicotina è altri farmaci di abusu ponu stimulà i circuiti di l'alimentu ipotalamicu è cusì influenzà l'aumento di peso160. Hè una possibilità intrigante chì sti circuiti di nutrizzione ipotalamoica possu regulà ancu a ricumpensa di droghe è cuntribuisce à a perdita di cuntrollu di l'usu di droghe chì caratterizeghja a dipendenza.

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Acknowledgements

L'autore hè supportatu da l'aiutu da l'Istitutu Naziunale americanu nantu à l'abuso di droghe (NIDA). Questu hè u manoscritte n ° 21309 da u Scripps Research Institute.

Statutazione interessi competenti

L'autore dichiara ùn sceglie interessi finanziari cunfrontali.

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    Un ritrovu interessante chì suggerisce chì e rappresentazioni mentali di cunsumendu un oggiuolu manghju particulare ponu esse sufficienti à scansà a sazietà in mancanza di manghjà daveru u manghjà. U articulu mette in evidenza l'importanza di i siti cerebrali di l'altu cunfernu corticale in a regolazione di u valore d'incentive relativu di particulari elementi.

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    Un cartu impurtante chì dimostra chì a densità di recettori alterata di D2 in u striatum hè associata à un'attività corticale alterata in individui obesi, ciò chì pò influenzà a so capacità di cuntrullà l'assunzione di cibo.

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    Una dimostrazione elegante chì e risposte adattabili in l'OFC in risposta à droghe di abusu ponenu impattu su stati comportamentali cumplessi, chì ponu à u cuntrà a vulnerabilità à sviluppà comportamenti compulsivi di ricerca di droghe.

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    Questu articulu è ancu riferimentu di 156 mostranu chì PPARγ in u cervellu pò cuntrullà l'ingressu di alimenti.

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    Una scussione assai impurtante chì suggerisce chì l'altitudini in a metilazione di u DNA pò influenzà a vulnerabilità à a dipendenza.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Effetti di dieta materna alta in grassi nantu à a dimensione corporeu femina di terza generazione per via di a lignatura paterna. Endocrinologie 152, 2228 – 2236 (2011).
    Questu ghjornu impurtante suggerisce chì a dieta pò fà scopre alterazioni epigenetiche chì pudè influenzà a preferenza di a dieta è esse trasmessi per e generazioni.

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Pubblicatu in linea 20 Octobre 2011